Türkiye Klinikleri Sağlık Bilimleri Dergisi

.: DERLEME
Yaşlanma ve Sirkadiyen Ritmin Moleküler Mekanizmaları
Molecular Mechanisms of Aging and Circadian Rhythms
Hilal FINDIK KIYANa, Toros KIYANb
aMoleküler Tıp AD, İstanbul Üniversitesi Aziz Sancar Deneysel Tıp Araştırma Enstitüsü, İstanbul, TÜRKİYE
bTıbbi Biyokimya Kliniği, Erzincan Binali Yıldırım Üniversitesi Mengücek Gazi Eğitim ve Araştırma Hastanesi, Erzincan, TÜRKİYE
Turkiye Klinikleri J Health Sci. 2019;4(3):400-10
doi: 10.5336/healthsci.2018-63684
Makale Dili: TR
Tam Metin
ÖZET
 Organizmalar 24 saatlik gündüz-gece döngüsüne adapte olmuşlardır. Bu sirkadiyen ritimler, fizyolojik ve metabolik süreçleri kontrol eden içsel bir hücresel mekanizma tarafından üretilmişlerdir. Bilindiği üzere yaşlanma sürecinde sirkadiyen sistem zayıflamakta ve biyolojik değişimler yavaşlamaktadır. Sirkadiyen genlerin genetik olarak değişimi ve moleküler saatin bozulması yaşlanma süreciyle ilişkilidir. Ayrıca çevresel koşullar da (Örn; Kalori kısıtlaması) yaşlanma sürecine etki eden önemli faktörlerdendir. Besinsel sensörleri içeren hücre içi yolaklar, yaşlanma sürecini kontrol eden hücresel ve epigenetik mekanizmaları etkilemektedirler. Yapılan çalışmalarla bu yolakların hem yaşlanma sürecinin düzenlenmesinde hem de moleküler saatin kontrolünde görev aldığı gösterilmiştir. Bu nedenle, sirkadiyen saatin ve besin algılama yolaklarının kontrolüne yönelik terapötik stratejiler, yaşlanma sürecindeki olumsuz etkileri azaltarak, bu sürecin daha verimli olmasını sağlayacak gibi görünmektedir.

Anahtar Kelimeler: Sirkadiyen ritim; yaşlanma; epigenetik
ABSTRACT
 Organizations have been adapting to the 24-hour day/night cycle. These circadian rhythms are produced by an internal cellular mechanism that controls physiological and metabolic processes. In the aging process the circadian system is weakening and biological changes are slowing down. The genetic change of circadian genes and the deterioration of the molecular clock are related to the aging process. In addition, environmental conditions (eg; calorie restriction) are important factors affecting the aging process. Intracellular pathways involving nutritional sensors influence cellular and epigenetic mechanisms that control the aging process. Studies have shown that these pathways are involved in both the modulation of the aging process and the control of the molecular clock. Therapeutic strategies focused at controlling the circadian clock and the nutrient sensing pathways might beneficially influence the negative effects of aging and make more efficient this process.

Keywords: Circadian rhythm; aging; epigenetics
REFERANSLAR:
  1. Atger F, Mauvoisin D, Weger B, Gobet C, Gachon F. Regulation of mammalian physiology by interconnected circadian and feeding rhythms. Front Endocrinol (Lausanne). 2017;8;8:42. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  2. Lim C, Allada R. Emerging roles for post-transcriptional regulation in circadian clocks. Nat Neurosci. 2013;16(11):1544-50. [Crossref]  [PubMed] 
  3. Foster RG, Peirson SN, Wulff K, Winnebeck E, Vetter C, Roenneberg T. Sleep and circadian rhythm disruption in social jetlag and mental illness. Prog Mol Biol Transl Sci. 2013;119:325-46. [Crossref]  [PubMed] 
  4. Damiola F, Le Minh N, Preitner N, Kornmann B, Fleury-Olela F, Schibler U. Restricted feeding uncouples circadian oscillators in peripheral tissues from the central pacemaker in the suprachiasmatic nucleus. Genes Dev. 2000;14(23):2950-61. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  5. Saper CB, Scammell TE, Lu J. Hypothalamic regulation of sleep and circadian rhythms. Nature. 2005;437(7063):1257-63. [Crossref] 
  6. Hatori M, Vollmers C, Zarrinpar A, DiTacchio L, Bushong EA, Gill S, et al. Time-restricted feeding without reducing caloric intake prevents metabolic diseases in mice fed a high-fat diet. Cell Metab. 2012;15(6):848-60. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  7. Bell-Pedersen D, Cassone VM, Earnest DJ, Golden SS, Hardin PE, Thomas TL, et al. Circadian rhythms from multiple oscillators: lessons from diverse organisms. Nat Rev Genet. 2005;6(7):544-56. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  8. Mohawk JA, Green CB, Takahashi JS. Central and peripheral circadian clocks in mammals. Annu Rev Neurosci. 2012;35:445-62. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  9. Weger M, Diotel N, Dorsemans AC, Dickmeis T, Weger BD. Stem cells and the circadian clock. Dev Biol. 2017;431(2):111-23. [Crossref] 
  10. Hosoda H, Kato K, Asano H, Ito M, Kato H, Iwamoto T, et al. CBP/p300 is a cell type-specific modulator of CLOCK/BMAL1-mediated transcription. Mol Brain. 2009;2:34. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  11. Lande-Diner L, Boyault C, Kim JY, Weitz CJ. A positive feedback loop links circadian clock factor CLOCK-BMAL1 to the basic transcriptional machinery. Proc Natl Acad Sci U S A. 2013;110(40):16021-6. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  12. Stashi E, Lanz RB, Mao J, Michailidis G, Zhu B, Kettner NM, et al. SRC-2 is an essential coactivator for orchestrating metabolism and circadian rhythm. Cell Rep. 2014;6(4):633-45. [Crossref]  [PMC] 
  13. Takahashi JS. Molecular components of the circadian clock in mammals. Diabetes Obes Metab. 2015;17 Suppl 1:6-11. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  14. Bugge A, Feng D, Everett LJ, Briggs ER, Mullican SE, Wang F, et al. Rev-erb? and Rev-erbβ coordinately protect the circadian clock and normal metabolic function. Genes Dev. 2012;26(7):657-67. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  15. Cho H, Zhao X, Hatori M, Yu RT, Barish GD, Lam MT, et al. Regulation of circadian behaviour and metabolism by REV-ERB-? and REV-ERB-β. Nature. 2012;485(7396):123-7. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  16. Preitner N, Damiola F, Lopez-Molina L, Zakany J, Duboule D, Albrecht U, et al. The orphan nuclear receptor REVERBalpha controls circadian transcription within the positive limb of the mammalian circadian oscillator. Cell. 2002;110(2):251-60. [Crossref] 
  17. Sato TK, Panda S, Miraglia LJ, Reyes TM, Rudic RD, McNamara P, et al. A functional genomics strategy reveals Rora as a component of the mammalian circadian clock. Neuron. 2004;43(4):527-37. [Crossref]  [PubMed] 
  18. Everett LJ, Lazar MA. Nuclear receptor Rev-erb?: up, down, and all around. Trends Endocrinol Metab. 2014;25(11):586-92. [Crossref]  [PMC] 
  19. Bollinger T, Schibler U. Circadian rhythms-from genes to physiology and disease. Swiss Med Wkly. 2014;144:w13984. [Crossref]  [PubMed] 
  20. Wu Y, Tang D, Liu N, Xiong W, Huang H, Li Y, et al. Reciprocal regulation between the circadian clock and hypoxia signaling at the genome level in mammals. Cell Metab. 2017;25(1):73-85. [Crossref]  [PubMed] 
  21. Liu F, Chang HC. Physiological links of circadian clock and biological clock of aging. Protein Cell. 2017;8(7):477-88. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  22. Adamovich Y, Ladeuix B, Golik M, Koeners MP, Asher G. Rhythmic oxygen levels reset circadian clocks through HIF1?. Cell Metab. 2017;25(1):93-101. [Crossref]  [PubMed] 
  23. Peek CB, Levine DC, Cedernaes J, Taguchi A, Kobayashi Y, Tsai SJ, et al. Circadian Clock interaction with HIF1? mediates oxygenic metabolism and anaerobic glycolysis in skeletal muscle. Cell Metab. 2017;25(1):86-92. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  24. Reddy AB, Rey G. Metabolic and nontranscriptional circadian clocks: eukaryotes. Annu Rev Biochem. 2014;83:165-89. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  25. Liu F, Chang HC. Physiological links of circadian clock and biological clock of aging. Protein Cell. 2017;8(7):477-88. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  26. Lopez-Otin C, Blasco MA, Partridge L, Serrano M, Kroemer G. The hallmarks of aging. Cell. 2013;153(6):1194-217. [Crossref]  [PMC] 
  27. Kondratova AA, Kondratov RV. The circadian clock and pathology of the ageing brain. Nat Rev Neurosci. 2012;13(5):325-35. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  28. Halberg F, Bittner JJ, Gully RJ, Albrecht PG, Brackney EL. 24-hour periodicity and audiogenic convulsions in I mice of various ages. Proc Soc Exp Biol Med. 1955;88(2):169-73. [Crossref]  [PubMed] 
  29. Halberg J, Halberg E, Regal P, Halberg F. Changes with age characterize circadian rhythms in telemetered core temperature of stroke-prone rats. J Gerontol. 1981;36(1):28-30. [Crossref] 
  30. Descovich GC, Montalbetti N, Kuhl JF, Rimondi S, Halberg F, Ceredi C. Age and catecholamine rhythms. Chronobiologia. 1974;1 (2):163-71.
  31. Nelson W, Bingham C, Haus E, Lakatua DJ, Kawasaki T, Halberg F. Rhythm-adjusted age effects in a concomitant study of twelve hormones in blood plasma of women. J Gerontol. 1980;35(4):512-9. [Crossref] 
  32. Cugini P, Scavo D, Halberg F, Schramm A, Pusch HJ, Franke H. Methodologically critical interactions of circadian rhythms, sex and aging characterize serum aldosterone of the female adrenopause. J Gerontol. 1982;37(4): 403-11. [Crossref] 
  33. Otsuka K, Cornelissen G, Halberg F. Chronomics and continuous ambulatory blood pressure monitoring-vascular chronomics: from 7-day/24-hour to lifelong monitoring. University of Minnesota. Doi: 10.1007/978-4-431-54631-3. [Crossref] 
  34. Jirtle RL, Skinner MK. Environmental epigenomics and disease susceptibility. Nat Rev Genet. 2007;8(4):253-62. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  35. Weindruch R. The retardation of aging by caloric restriction: studies in rodents and primates. Toxicol Pathol. 1996;24(6):742-5. [Crossref]  [PubMed] 
  36. McCay CM, Crowell MF, Maynard LA. The effect of retarded growth upon the length of life span and upon the ultimate body size. J Nutr. 1935;10(1):63-79. [Crossref] 
  37. Halberg F, Visscher MB. A difference between the effects of dietary calorie restriction on the estrous cycle and on the 24-hour adrenal cortical cycle in rodents. Endocrinology. 1952;51(4):329-35. [Crossref]  [PubMed] 
  38. Chang HC, Guarente L. SIRT1 mediates central circadian control in the SCN by a mechanism that decays with aging. Cell. 2013;153(7):1448-60. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  39. Cao R, Robinson B, Xu H, Gkogkas C, Khoutorsky A, Alain T, et al. Translational control of entrainment and synchrony of the suprachiasmatic circadian clock by mTOR/4E-BP1 signaling. Neuron. 2013;79(4):712-24. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  40. Tevy MF, Giebultowicz J, Pincus Z, Mazzoccoli G, Vinciguerra M. Aging signaling pathways and circadian clock-dependent metabolic derangements. Trends Endocrinol Metab. 2013;24(5):229-37. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  41. Orozco-Solis R, Sassone-Corsi P. Circadian clock: linking epigenetics to aging. Curr Opin Genet Dev. 2014;26:66-72. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  42. Nakahata Y, Kaluzova M, Grimaldi B, Sahar S, Hirayama J, Chen D, et al. The NAD+-dependent deacetylase SIRT1 modulates CLOCK-mediated chromatin remodeling and circadian control. Cell. 2008;134(2):329-40. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  43. Hirayama J, Sahar S, Grimaldi B, Tamaru T, Takamatsu K, Nakahata Y, et al. CLOCK-mediated acetylation of BMAL1 controls circadian function. Nature. 2007;450(7172):1086-90. [Crossref]  [PubMed] 
  44. Asher G, Gatfield D, Stratmann M, Reinke H, Dibner C, Kreppel F, et al. SIRT1 regulates circadian clock gene expression through PER2 deacetylation. Cell. 2008;134(2):317-28. [Crossref]  [PubMed] 
  45. Gomes AP, Price NL, Ling AJ, Moslehi JJ, Montgomery MK, Rajman L, et al. Declining NAD(+) induces a pseudohypoxic state disrupting nuclear-mitochondrial communication during aging. Cell. 2013;155(7):1624-38. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  46. Nakahata Y, Sahar S, Astarita G, Kaluzova M, Sassone-Corsi P. Circadian control of the NAD+ salvage pathway by CLOCK-SIRT1. Science. 2009;324(5927):654-7. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  47. Ramsey KM, Yoshino J, Brace CS, Abrassart D, Kobayashi Y, Marcheva B, et al. Circadian clock feedback cycle through NAMPT-mediated NAD+ biosynthesis. Science. 2009;324 (5927):651-4. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  48. Herskovits AZ, Guarente L. SIRT1 in neurodevelopment and brain senescence. Neuron. 2014;81(3):471-83. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  49. Satoh A, Brace CS, Rensing N, Cliften P, Wozniak DF, Herzog ED, et al. Sirt1 extends life span and delays aging in mice through the regulation of Nk2 homeobox 1 in the DMH and LH. Cell Metab. 2013;18(3):416-30. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  50. Ramadori G, Fujikawa T, Anderson J, Berglund ED, Frazao R, Michan S, et al. SIRT1 deacetylase in SF1 neurons protects against metabolic imbalance. Cell Metabol. 2011;14(3):301-12. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  51. Ramadori G, Fujikawa T, Fukuda M, Anderson J, Morgan DA, Mostoslavsky R, et al. SIRT1 deacetylase in POMC neurons is required for homeostatic defenses against diet-induced obesity. Cell Metab. 2010;12(1): 78-87. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  52. Chang HC, Guarente L. SIRT1 mediates central circadian control in the SCN by a mechanism that decays with aging. Cell. 2013;153(7):1448-60. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  53. Masri S, Patel VR, Eckel-Mahan KL, Peleg S, Forne I, Ladurner AG, et al. Circadian acetylome reveals regulation of mitochondrial metabolic pathways. Proc Natl Acad Sci U S A. 2013;110(9):3339-44. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  54. Peek CB, Affinati AH, Ramsey KM, Kuo HY, Yu W, Sena LA, et al. Circadian clock NAD+ cycle drives mitochondrial oxidative metabolism in mice. Science. 2013;342(6158): 1243417. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  55. Brown K, Xie S, Qiu X, Mohrin M, Shin J, Liu Y, et al. SIRT3 reverses aging-associated degeneration. Cell Rep. 2013;3(2):319-27. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  56. Tamaru T, Hattori M, Ninomiya Y, Kawamura G, Vares G, Honda K, et al. ROS stress resets circadian clocks to coordinate pro-survival signals. PLoS One. 2013;8(12):e82006. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  57. Lamming DW, Ye L, Katajisto P, Goncalves MD, Saitoh M, Stevens DM, et al. Rapamycin-induced insulin resistance is mediated by mTORC2 loss and uncoupled from longevity. Science. 2012;335(6076):1638-43. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  58. Lipton JO, Yuan ED, Boyle LM, Ebrahimi-Fakhari D, Kwiatkowski E, Nathan A, et al. The circadian protein BMAL1 regulates translation in response to S6K1-mediated phosphorylation. Cell. 2015;161(5):1138-51. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  59. Khapre RV, Kondratova AA, Patel S, Dubrovsky Y, Wrobel M, Antoch MP, et al. BMAL1-dependent regulation of the mTOR signaling pathway delays aging. Aging (Albany NY). 2014;6(1):48-57. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  60. Cao R, Robinson B, Xu H, Gkogkas C, Khoutorsky A, Alain T, et al. Translational control of entrainment and synchrony of the suprachiasmatic circadian clock by mTOR/4E-BP1 signaling. Neuron. 2013;79(4):712-4. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  61. Um JH, Yang S, Yamazaki S, Kang H, Viollet B, Foretz M, et al. Activation of 5-AMP-activated kinase with diabetes drug metformin induces casein kinase Iepsilon (CKIepsilon)-dependent degradation of clock protein mPer2. J Biol Chem. 2007;282(29):20794-8. [Crossref]  [PubMed] 
  62. Lamia KA, Sachdeva UM, DiTacchio L, Williams EC, Alvarez JG, Egan DF, et al. AMPK regulates the circadian clock by cryptochrome phosphorylation and degradation. Science. 2009;326(5951):437-40. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  63. Lopez M, Nogueiras R, Tena-Sempere M, Dieguez C. Hypothalamic AMPK: a canonical regulator of whole-body energy balance. Nat Rev Endocrinol. 2016;12(7):421-32. [Crossref]  [PubMed] 

.: Güncel

Giriş

 Parolanızı mı unuttunuz?

 Yeni Kullanıcı  

İletişim

Ortadoğu Reklam Tanıtım Yayıncılık Turizm Eğitim İnşaat Sanayi ve Ticaret A.Ş.

.: Adres

Türkocağı Caddesi No:30 06520 Balgat / ANKARA
Telefon: +90 312 286 56 56
Faks: +90 312 220 04 70
E-posta: info@turkiyeklinikleri.com

.: Yazı İşleri Servisi

Telefon: +90 312 286 56 56/ 2
E-posta: yaziisleri@turkiyeklinikleri.com

.: İngilizce Dil Redaksiyonu

Telefon: +90 312 286 56 56/ 145
E-posta: tkyayindestek@turkiyeklinikleri.com

.: Reklam Servisi

Telefon: +90 312 286 56 56/ 142
E-posta: reklam@turkiyeklinikleri.com

.: Abone ve Halkla İlişkiler Servisi

Telefon: +90 312 286 56 56/ 118
E-posta: abone@turkiyeklinikleri.com

.: Müşteri Hizmetleri

Telefon: +90 312 286 56 56/ 118
E-posta: satisdestek@turkiyeklinikleri.com

1. KULLANIM KOŞULLARI

1.1. http://www.turkiyeklinikleri.com alan adından veya bu alan adına bağlı alt alan adlarından ulaşılan internet sayfalarını (Hepsi birden kısaca "SİTE" olarak anılacaktır) kullanmak için lütfen aşağıda yazılı koşulları okuyunuz. Bu koşulları kabul etmediğiniz takdirde "SİTE"yi kullanmaktan vazgeçiniz. "SİTE" sahibi bu "SİTE"de yer alan veya alacak olan bilgileri, formları, içeriği, "SİTE"'yi, "SİTE" kullanma koşullarını dilediği zaman değiştirme hakkını saklı tutmaktadır.

1.2. Bu "SİTE"'nin sahibi Türkocağı cad. No:30, 06520 Balgat Ankara adresinde ikamet eden Ortadoğu Reklam Tanıtım Yayıncılık Turizm Eğitim İnşaat Sanayi ve Ticaret A.Ş.'dir (bundan böyle kısaca "Türkiye Klinikleri" olarak anılacaktır). "SİTE"'de sunulan hizmetler "Türkiye Klinikleri" tarafından sağlanmaktadır.

1.3. Bu "SİTE"'de sunulan hizmetlerden belirli bir bedel ödeyerek ya da bedelsiz olarak yararlananlar veya herhangi bir şekilde "SİTE"ye erişim sağlayan her gerçek ve tüzel kişi aşağıdaki kullanım koşullarını kabul etmiş sayılmaktadır. İşbu sözleşme içinde belirtilen koşulları "Türkiye Klinikleri" dilediği zaman değiştirebilir. Bu değişiklikler periyodik olarak "SİTE"'da yayınlanacak ve yayınlandığı tarihte geçerli olacaktır. "Türkiye Klinikleri" tarafından işbu sözleşme hükümlerinde yapılan her değişikliği "SİTE" hizmetlerinden yararlanan ve "SİTE"ye erişim sağlayan her gerçek ve tüzel kişi önceden kabul etmiş sayılmaktadır.

1.4. İşbu "SİTE Kullanım Koşulları" 30.03.2014 tarihinde en son değişiklik yapılarak ve web sitesi üzerinden yayınlanarak; "SİTE"yi kullanan her kişi tarafından erişimi mümkün kılınıp yürürlülüğe konmuştur. İşbu "SİTE Kullanım Koşulları" ayrıca, "Türkiye Klinikleri" hizmetlerinden belli bir bedel ödeyerek veya ödemeden yararlanacak olan kullanıcılarla yapılmış ve/veya yapılacak olan her türlü "KULLANICI Sözleşmesi"nin de ayrılmaz bir parçasıdır.

2. TANIMLAR

2.1. "SİTE" : "Türkiye Klinikleri" tarafından belirlenen çerçeve içerisinde çeşitli hizmetlerin ve içeriklerin sunulduğu çevrimiçi (on-line) ortamdan http://www.turkiyeklinikleri.com alan adından ve/veya bu alan adına bağlı alt alan adlarından erişimi mümkün olan web sitesi.

2.2. KULLANICI : "SİTE"ye çevrimiçi (on-line) ortamdan erişen her gerçek ve tüzel kişi.

2.3. LİNK : "SİTE" üzerinden bir başka web sitesine, dosyalara, içeriğe veya başka bir web sitesinden "SİTE"ye, dosyalara ve içeriğe erişimi mümkün kılan bağlantı.

2.4. İÇERİK : "Türkiye Klinikleri" "SİTE"yi ve/veya herhangi bir web sitesinden yayınlanan veya erişimi mümkün olan her türlü bilgi, dosya, resim, rakam, fiyat v.b görsel, yazınsal ve işitsel imgeler.

2.5. "KULLANICI SÖZLEŞMESİ" : "Türkiye Klinikleri"nin sunacağı özel nitelikteki hizmetlerden yararlanacak olan gerçek ve/veya tüzel kişilerle "Türkiye Klinikleri" arasında elektronik ortamda akdedilen sözleşme.

3. HİZMETLERİN KAPSAMI

3.1. "Türkiye Klinikleri", "SİTE" üzerinden sunacağı hizmetlerin kapsamını ve niteliğini belirlemekte tamamen serbesttir.

3.2. "Türkiye Klinikleri" "SİTE" bünyesinde sunulacak servislerden yararlanabilmek için, "KULLANICI"nın "Türkiye Klinikleri" tarafından belirlenecek özellikleri taşıması gereklidir. "Türkiye Klinikleri", bu gerekliliği tek taraflı olarak dilediği zaman değiştirebilir.

3.3. "Türkiye Klinikleri"nin "SİTE" üzerinden belirli bir ücret karşılığı veya ücretsiz olarak vereceği hizmetler sınırlı sayıda olmamak üzere;

- Sağlık sektörüne yönelik bilimsel makaleler, kitaplar ve bilgilendirici yayınları sağlamak.

- - Bilimsel dergilere yönelik makale hazırlama aşamasında biçimsel, istatistikî ve editöryal destek sağlamak.

4. GENEL HÜKÜMLER

4.1. "Türkiye Klinikleri", "SİTE" dâhilinde erişime açtığı hizmetler ve içeriklerden hangisinin ücrete tabi olacağını belirlemekte tamamen serbesttir.

4.2. "Türkiye Klinikleri"'nin sunduğu hizmetlerden yararlananlar ve siteyi kullananlar, yalnızca hukuka uygun ve şahsi amaçlarla "SİTE" üzerinde işlem yapabilirler. Kullanıcıların, "SİTE" dâhilinde yaptığı her işlem ve eylemdeki hukuki ve cezai sorumluluk kendilerine aittir. Her KULLANICI, "Türkiye Klinikleri"nin ve/veya başka bir üçüncü şahsın haklarına tecavüz teşkil edecek nitelikteki herhangi bir iş ve eylemde bulunmayacağını; yazılı, görsel ve işitsel bilgileri açıklamayacağını, "Türkiye Klinikleri"ne açıkladığı ve/veya "SİTE"ye gönderdiği her türlü yazılı, görsel ve işitsel bilginin "Türkiye Klinikleri"ne açıkladığı ve/veya "SİTE"ye gönderdiği sırada her türlü biçimde kullanılması, işlenmesi, saklanması, açıklanması ve üçüncü kişilere karşı ifşa edilmesi konusunda münhasır hak sahibi olduğunu kabul, beyan ve taahhüt eder. "KULLANICI" "SİTE" dâhilinde bulunan resimleri, metinleri, görsel ve işitsel imgeleri, video klipleri, dosyaları, veritabanları, katalogları ve listeleri çoğaltmayacağı, kopyalamayacağı, dağıtmayacağı, işlemeyeceğini, gerek bu eylemleri ile gerekse de başka yollarla "Türkiye Klinikleri" ile doğrudan ve/veya dolaylı olarak rekabete girmeyeceğini kabul ve taahhüt etmektedir.

4.3. "SİTE" dâhilinde üçüncü kişiler tarafından sağlanan hizmetlerden ve yayınlanan içeriklerden dolayı "Türkiye Klinikleri"nin, işbirliği içinde bulunduğu kurumların, "Türkiye Klinikleri" çalışanlarının ve yöneticilerinin, "Türkiye Klinikleri" yetkili satıcılarının sorumluluğu bulunmamaktadır. Herhangi bir üçüncü kişi tarafından sağlanan ve yayınlanan bilgilerin, içeriklerin, görsel ve işitsel imgelerin doğruluğu ve hukuka uygunluğunun taahhüdü bütünüyle bu eylemleri gerçekleştiren üçüncü kişilerin sorumluluğundadır. "Türkiye Klinikleri", üçüncü kişiler tarafından sağlanan hizmetlerin ve içeriklerin güvenliğini, doğruluğunu ve hukuka uygunluğunu taahhüt ve garanti etmemektedir.

4.4. "KULLANICI"lar, "SİTE"yi kullanarak, "Türkiye Klinikleri"nin, diğer "KULLANICI"ların ve üçüncü kişilerin aleyhine hiçbir faaliyette bulunamazlar. "KULLANICI"ların işbu "SİTE Kullanım Koşulları" hükümlerine ve hukuka aykırı olarak gerçekleştirdikleri "SİTE" üzerindeki faaliyetler nedeniyle üçüncü kişilerin uğradıkları veya uğrayabilecekleri zararlardan dolayı "Türkiye Klinikleri"nin doğrudan ve/veya dolaylı hiçbir sorumluluğu yoktur.

4.5. "KULLANICI"lar, "SİTE" dâhilinde kendileri tarafından sağlanan bilgilerin ve içeriklerin doğru ve hukuka uygun olduğunu kabul ve taahhüt etmektedirler. "Türkiye Klinikleri", "KULLANICI"lar tarafından "Türkiye Klinikleri"ne iletilen veya "SİTE" üzerinden kendileri tarafından yüklenen, değiştirilen ve sağlanan bilgilerin ve içeriklerin doğruluğunu araştırma; bu bilgi ve içeriklerin güvenli, doğru ve hukuka uygun olduğunu taahhüt ve garanti etmekle yükümlü ve sorumlu değildir.

4.6. "KULLANICI"lar, "SİTE" dâhilinde Türk Ticaret Kanunu hükümleri uyarınca haksız rekabete yol açacak faaliyetlerde bulunmayacağını, "Türkiye Klinikleri"nin ve üçüncü kişilerin şahsi ve ticari itibarı sarsacak, kişilik haklarına tecavüz ve taarruz edecek fiilleri gerçekleştirmeyeceğini kabul ve taahhüt etmektedir.

4.7. "Türkiye Klinikleri", "SİTE" dâhilinde sunulan hizmetleri ve içerikleri her zaman değiştirebilme hakkını saklı tutmaktadır. "Türkiye Klinikleri", bu hakkını hiçbir bildirimde bulunmadan ve önel vermeden kullanabilir. "KULLANICI"lar, "Türkiye Klinikleri"nin talep ettiği değişiklik ve/veya düzeltmeleri ivedi olarak yerine getirmek zorundadırlar. "Türkiye Klinikleri" tarafından talep edilen değişiklik ve/veya düzeltme istekleri gerekli görüldüğü takdirde "Türkiye Klinikleri" tarafından yapılabilir. "Türkiye Klinikleri" tarafından talep edilen değişiklik ve/veya düzeltme taleplerinin, "KULLANICI"lar tarafından zamanında yerine getirilmemesi sebebiyle doğan veya doğabilecek zararlar, hukuki ve cezai sorumluluklar tamamen kullanıcılara aittir.

4.8. "SİTE" üzerinden, "Türkiye Klinikleri"nin kendi kontrolünde olmayan ve başkaca üçüncü kişilerin sahip olduğu ve işlettiği başka web sitelerine ve/veya "İÇERİK"lere ve/veya dosyalara link verebilir. Bu link'ler sadece referans kolaylığı nedeniyle sağlanmış olup ilgili web sitesini veya işleten kişiyi desteklemek amacıyla veya web sitesi veya içerdiği bilgilere yönelik herhangi bir türde bir beyan veya garanti niteliği taşımamaktadır. "SİTE" üzerindeki linkler vasıtasıyla erişilen web siteleri, dosyalar ve içerikler, bu linkler vasıtasıyla erişilen web sitelerinden sunulan hizmetler veya ürünler veya bunların içeriği hakkında "Türkiye Klinikleri"nin herhangi bir sorumluluğu yoktur.

4.9. "Türkiye Klinikleri", "SİTE" üzerinden "KULLANICILAR" tarafından kendisine iletilen bilgileri "Gizlilik Politikası" ve "KULLANICI Sözleşmesi" hükümleri doğrultusunda kullanabilir. Bu bilgileri işleyebilir, bir veritabanı üzerinde tasnif edip muhafaza edebilir. "Türkiye Klinikleri" aynı zamanda; KULLANICI veya ziyaret edenin kimliği, adresi, elektronik posta adresi, telefonu, IP adresi, "SİTE"nin hangi bölümlerini ziyaret ettiği, domain tipi, tarayıcı (browser) tipi, tarih ve saat gibi bilgileri de istatistiki değerlendirme ve kişiye yönelik hizmetler sunma gibi amaçlarla kullanabilir.

5. FİKRİ MÜLKİYET HAKLARI

5.1. Bu "SİTE" dâhilinde erişilen veya hukuka uygun olarak kullanıcılar tarafından sağlanan bilgiler ve bu "SİTE"nin (sınırlı olmamak kaydıyla tasarım, metin, imge, html kodu ve diğer kodlar) tüm elemanları (Hepsi birden "Türkiye Klinikleri"nin telif haklarına tabi çalışmaları olarak anılacaktır) "Türkiye Klinikleri"ne aittir. Kullanıcılar, "Türkiye Klinikleri" hizmetlerini, "Türkiye Klinikleri" bilgilerini ve "Türkiye Klinikleri"nin telif haklarına tabi çalışmalarını yeniden satmak, işlemek, paylaşmak, dağıtmak, sergilemek veya başkasının "Türkiye Klinikleri"nin hizmetlerine erişmesi veya kullanmasına izin vermek hakkına sahip değildirler. İşbu "SİTE Kullanım Koşulları" dâhilinde "Türkiye Klinikleri" tarafından sarahaten izin verilen durumlar haricinde "Türkiye Klinikleri"nin telif haklarına tabi çalışmalarını çoğaltamaz, işleyemez, dağıtamaz veya bunlardan türemiş çalışmalar yapamaz veya hazırlayamaz.

5.2. İşbu "SİTE Kullanım Koşulları" dâhilinde "Türkiye Klinikleri" tarafından sarahaten yetki verilmediği hallerde "Türkiye Klinikleri"; "Türkiye Klinikleri" hizmetleri, "Türkiye Klinikleri" bilgileri, "Türkiye Klinikleri" telif haklarına tabi çalışmaları, "Türkiye Klinikleri" ticari markaları, "Türkiye Klinikleri" ticari görünümü veya bu SİTE vasıtasıyla sağladığı başkaca varlık ve bilgilere yönelik tüm haklarını saklı tutmaktadır.

6. SİTE KULLANIM KOŞULLARINDA DEĞİŞİKLİKLER

"Türkiye Klinikleri", tamamen kendi takdirine bağlı olarak işbu "SİTE Kullanım Koşulları"nı herhangi bir zamanda "SİTE"'da ilan ederek değiştirebilir. İşbu "SİTE Kullanım Koşulları"nın değişen hükümleri, ilan edildikleri tarihte geçerlilik kazanacaktır. İşbu "SİTE Kullanım Koşulları" kullanıcının tek taraflı beyanları ile değiştirilemez.

7. MUCBİR SEBEPLER

Hukuken mücbir sebep sayılan tüm durumlarda, "Türkiye Klinikleri" işbu "SİTE Kullanım Koşulları", gizlilik politikası ve "KULLANICI Sözleşmesi"nden herhangi birini geç ifa etme veya ifa etmeme nedeniyle yükümlü değildir. Bu ve bunun gibi durumlar, "Türkiye Klinikleri" açısından, gecikme veya ifa etmeme veya temerrüt addedilmeyecek veya bu durumlar için "Türkiye Klinikleri"nin herhangi bir tazminat yükümlülüğü doğmayacaktır. "Mücbir sebep" terimi, ilgili tarafın makul kontrolü haricinde ve "Türkiye Klinikleri"nin gerekli özeni göstermesine rağmen önleyemediği olaylar olarak yorumlanacaktır. Bunu yanında sınırlı olmamak koşuluyla, doğal afet, isyan, savaş, grev, iletişim sorunları, altyapı ve internet arızaları, elektrik kesintisi ve kötü hava koşulları gibi durumlar mücbir sebep olaylarına dâhildir.

8. UYGULANACAK HUKUK VE YETKİ

İşbu "SİTE Kullanım Koşulları" uygulanmasında, yorumlanmasında ve bu "SİTE Kullanım Koşulları" dâhilinde doğan hukuki ilişkilerin yönetiminde yabancılık unsuru bulunması durumunda Türk kanunlar ihtilafı kuralları hariç olmak üzere Türk Hukuku uygulanacaktır. İşbu sözleşmeden dolayı doğan veya doğabilecek her türlü ihtilafın hallinde Ankara Mahkemeleri ve İcra Daireleri yetkilidir.

9. YÜRÜRLÜLÜK VE KABUL

İşbu "SİTE Kullanım Koşulları" "Türkiye Klinikleri" tarafından "SİTE" içersinde ilan edildiği tarihte yürürlülük kazanır. Kullanıcılar, işbu sözleşme hükümlerini "SİTE"yi kullanmakla kabul etmiş olmaktadırlar. "Türkiye Klinikleri", dilediği zaman iş bu sözleşme hükümlerinde değişikliğe gidebilir ve değişiklikler sürüm numarası ve değişiklik tarihi belirtilerek "SİTE" üzerinde yayınlandığı tarihte yürürlülüğe girer.

30.03.2014

Gizlilik Bildirimi

→  Sitemizi ziyaret etmeden önce aşağıda yazılı kullanım ilkelerini mutlaka okumanızı öneririz. Bu şartları kabul etmeniz halinde sitemizden faydalanırken kurallarımıza uymanız yararınıza olacaktır. Lütfen Kullanım İlkelerimizin tamamını okuyunuz.

→  www.turkiyeklinikleri.com Ortadoğu Reklam Tanıtım Yayıncılık Turizm Eğitim İnşaat Sanayi ve Ticaret A.Ş.'ye ait hekimleri sağlık alanında bilgilendirmeye yönelik hazırlanmış bir web sitesidir.

→  www.turkiyeklinikleri.com kullanıcılarının kimliklerine, adreslerine, hizmet sağlayıcılarına ve benzeri bilgilerine erişemez. Bu bilgileri kullanıcılar isterse formlar yoluyla siteye gönderebilirler. Ancak, www.turkiyeklinikleri.com donanım ve yazılım bilgilerinizi toplayabilir. Bu bilgiler arasında şunlar yer alır: IP adresiniz, tarayıcı türü, işletim sistemi, etki alan adı, erişim süreleri ve ilgili web adresleri. www.turkiyeklinikleri.com kullanıcılardan aldığı kişisel bilgileri (isminiz, elektronik posta adresiniz, ev ve iş adresiniz, telefon numaranız, vb.) üçüncü bir kuruma satamaz, kamuoyuna yayınlayamaz, site içinde tutamaz. Alınan bilgiler sitenin ziyaretçi profili, raporlama ve hizmetlerin tanıtımına kaynak olması için yönlendirici özellik taşır.

→  www.turkiyeklinikleri.com sizden aldığı bilgileri şu amaçlar için kullanır:

-Web sitesini iyileştirmek,geliştirmek ve kaliteyi korumak,

-Ziyaretçi profili ve genel istatistik veriler oluşturmak,

-Ziyaretçilerin sitemizi nasıl kullandığı ile ilgili eğilimlerini belirlemek,

-Asılı yayınlar/yazışmalar göndermek,

-Elektronik posta yoluyla basın bültenleri veya bildirimler göndermek,

-Etkinlik ya da yarışma için liste oluşturmak.

→  www.turkiyeklinikleri.com adresini kullanmakla;

-Herhangi bir kullanıcının yasal ve ahlaki olmayan davranışlarından Ortadoğu Reklam Tanıtım Yayıncılık Turizm Eğitim İnşaat Sanayi ve Ticaret A.Ş.'nin sorumlu tutulamayacağını,

-Kullanım ilkelerinin zaman zaman değiştirebileceğini,

-Diğer bağlantı sağladığı ama denetleyemediği sitelerin içeriklerinden veya bilgisayarınıza verecek zararlardan sorumlu olmadığını kabul etmiş sayılırsınız.

→  Aşağıda belirtilen durumlarda Ortadoğu Reklam Tanıtım Yayıncılık Turizm Eğitim İnşaat Sanayi ve Ticaret A.Ş. sitesini kullanıcılara kapatabilir:

-Yanlış, eksik, yanıltıcı ve genel ahlak kurallarına uygun olmayan ifadeleri içeren bilgilerin siteye kaydedilmesi durumunda,

-İstenilen bilgilerin içine ilan, reklam, duyuru, özel veya tüzel kişiliklere hakaret içeren ifadeler kullanıldığında,

-Çeşitli yollarla siteye yapılan saldırılar sırasında

-Virüs nedeniyle sitenin yapısının bozulması durumunda.

→  Kod ve yazılım da dahil, sitede yer alan yazılı, görüntülü ve sesli fikir ürünleri Telif Hakları ile ilgili yasal mevzuat uyarınca güvence altındadır.

→  Ortadoğu Reklam Tanıtım Yayıncılık Turizm Eğitim İnşaat Sanayi ve Ticaret A.Ş.in yazılı izni olmadığı sürece sitede yer alan bilgiler; başka bir bilgisayara yüklenemez, değiştirilemez, çoğaltılamaz, kopyalanamaz, yeniden yayınlanamaz, postalanamaz, dağıtılamaz.

→  Sitede bulunan yazılım ve tasarımların her hakkı Ortadoğu Reklam Tanıtım Yayıncılık Turizm Eğitim İnşaat Sanayi ve Ticaret A.Ş.’ye aittir.

→  Ortadoğu Reklam Tanıtım Yayıncılık Turizm Eğitim İnşaat Sanayi ve Ticaret A.Ş. kullanım ilkelerimizle ilgili yorumlarınızı almaktan memnuniyet duyacaktır. Sitemizi zenginleştirebileceğini düşündüğünüz konuları ya da sitemizle ilgili yaşadığınız bir problem olursa lütfen bizimle paylaşın.

info@turkiyeklinikleri.com

04.04.2014