Türkiye Klinikleri Biyoistatistik Dergisi

.: ORİJİNAL ARAŞTIRMA
Whole Genome microRNA Expression Data in Childhood Acute Lymphoblastic Leukemia and Evaluation of microRNA Pathways Using Fuzzy C-means
Çocukluk Çağı Akut Lenfoblastik Lösemide Tüm Genom mikroRNA İfade Verileri ve Bulanık C-ortalamaları Kullanılarak mikroRNA Yolaklarının Değerlendirilmesi
Su ÖZGÜRa, Mehmet Nurullah ORMANa, Bakiye GÖKER BAĞCAb, Muhterem DUYUc, Özgür ÇOĞULUd
aDepartment of Biostatistics and Medical Informatics, Ege University Faculty of Medicine, İzmir, TURKEY
bDepartment of Medical Biology, Ege University Faculty of Medicine, İzmir, TURKEY
cDepartment of Pediatric Health and Diseases, Medeniyet University Göztepe Training and Research Hospital, İstanbul, TURKEY
dDepartment of Medical Genetics, Ege University Faculty of Medicine, İzmir, TURKEY
Turkiye Klinikleri J Biostat. 2021;13(1):70-81
doi: 10.5336/biostatic.2020-79777
Makale Dili: EN
Tam Metin
ABSTRACT
 Objective: Hard clustering approaches may cause some of the relationships to be overlooked due to their nature of algorithms especially in genetic datasets. But hidden relationships can be revealed by fuzzy approaches. Purpose of this study was evaluating effect of microRNAs (miRNA) on children with acute lymphoblastic leukaemia (ALL) by using miRNA expression data obtained from bone marrow samples with sets containing different numbers of elements of fuzzy C-means (FCM). Material and Methods: miRNA expression levels of 43 newly diagnosed ALL patients and 14 healthy subjects were analysed via FCM. Clusters containing different numbers of miRNAs were evaluated, common properties in messenger RNA (mRNA) pathways were investigated and new pathways associated with ALL and cancer were described via miRNA target prediction tools. Results: Significant miRNA profile was compared to control cases. Only 46 out of 108 miRNAs were found to be significantly upregulated or downregulated. Of forty six miRNAs: 8 miRNAs were labelled as tumour suppressor (17.4%), 17 miRNAs were labelled as onco-miR (37.0%) and 21 miRNAs could not be labelled (45.6%) for hematological malignancy. Fourteen (%30.4) miRNAs were found to be apoptosis-related, 27 miRNAs were in leukemia-related (58.7%) and 15 labelled miRNAs were related with cancer pathways (32.6%). hsa-miR-181b, hsa-miR-146a, hsa-miR-155, hsa-miR-181c-5p, hsa-miR-7-1-3p, hsa-miR-708-5p onco-miRs constituted a set. These miRNAs targeted 801 common mRNAs (p<0.05). When this sub-cluster was searched in the literature and miRNA target prediction tools system, it was found to be involved in cancer-related pathways except ALL. Conclusion: Hidden relation-ships can be defined by fuzzy approaches and those pathways may pro-vide guidance to open up new horizons in the field of miRNA studies.

Keywords: Fuzzy C means algorithm; miRNA; childhood cancers; miRNA target prediction tools
ÖZET
 Amaç: Sert kümeleme yaklaşımları, özellikle genetik veri setle-rinde algoritmaların doğası gereği bazı ilişkilerin gözden kaçmasına neden olabilmektedir. Ancak gizli ilişkiler, bulanık yaklaşımlarla ortaya çıkarılabilir. Bu çalışmanın amacı, mikroRNA'ların (miRNA) akut lenfoblastik lösemili (ALL) çocuklar üzerindeki etkisini, bulanık C-ortalaması (FCM) ile elde edilen ve farklı sayıda kümeleri içeren setlerle kemik iliği örneklerinden elde edilen miRNA ekspresyon verilerini kul-lanarak değerlendirmektir. Gereç ve Yöntemler: Kırk üç yeni tanılı ALL hastası ve 14 sağlıklı çocuğun miRNA ekspresyon seviyeleri FCM ile analiz edilmiştir. Farklı sayıda miRNA içeren kümeler değerlendiri-lerek, mesajcı RNA (mRNA) yolaklarındaki ortak özellikler araştırılmış, ALL ve kanserle ilişkili yeni yolaklar miRNA hedef tahmin araçlarıyla tanımlanmıştır. Bulgular: Anlamlı miRNA düzeyleri, kontrol vakalarıy-la karşılaştırılmıştır. Yüz sekiz miRNA'dan sadece 46'sının önemli öl-çüde yüksek regüle veya düşük regüle edildiği bulunmuştur. Kırk altı miRNA'dan, 8 (%17,4) miRNA tümör baskılayıcı, 17 (%37,0) miRNA onco-miR olarak tanımlanırken, 21 (%45,6) miRNA hematolojik malignite için tanımlanamamıştır. Tanımlanan 14 (%30,4) miRNA apoptozla ilişkili, 27 (%58,7) miRNA lösemi ile ilişkili ve 15 (%32,6) miRNA kanser yolakları ile ilişkili saptanmıştır. hsa-miR-181b, hsa-miR-146a, hsa-miR-155, hsa-miR-181c-5p, hsa-miR-7-1-3p, hsa-miR-708-5p onko-miR'leri bir küme oluşturmaktadır. Bu miRNA'lar, 801 ortak mRNA'yı hedeflemiştir (p<0,05). Literatürde ve miRNA hedef tahmin araçları sisteminde, bu alt küme ilişkisi araştırıldığında, ALL dışındaki kansere bağlı yolaklarda rol oynadıkları görülmüştür. Sonuç: Gizli ilişkiler bulanık yaklaşımlarla tanımlanabilir ve bu yolaklar, miRNA çalışmaları alanında yeni ufuklar açmak için rehberlik sağlaya-bilir.

Anahtar Kelimeler: Bulanık C ortalamalar algoritması; miRNA; çocukluk çağı kanserleri; miRNA hedef tahmin araçları
REFERANSLAR:
  1. Greene CS, Tan J, Ung M, Moore JH, Cheng C. Big data bioinformatics. Journal of Cellular Physiology. 2014;229(12):1896-1900. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  2. Vardhan A, Sarmah P, Das A. A Comprehensive Analysis of the Most Common Hard Clustering Algorithms. In: Smys S, Bestak R, Rocha Á, eds. Inventive Computation Technologies. ICICIT 2019. Lecture Notes in Networks and Systems, Springer, Cham. vol 98. 2020. [Crossref] 
  3. Scaria T, Stephen G, Mathew J. Gene expression data analysis using fuzzy C-means clustering technique. International Journal of Computer Applications. 2016;135(8):33-6. [Crossref] 
  4. Li X, Lu X, Tian J, Gao P, Kong H, Xu G, et al. Application of fuzzy c-means clustering in data analysis of metabolomics. Anal Chem. 2009;1;81(11):4468-75. [Crossref]  [PubMed] 
  5. Shenouda SK, Alahari SK. MicroRNA function in cancer: oncogene or a tumor suppressor? Cancer Metastasis Rev. 2009;28(3-4):369-78. [Crossref]  [PubMed] 
  6. Pillai RS. MicroRNA function: multiple mechanisms for a tiny RNA? RNA. 2005;11(12):1753-61. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  7. Peterson SM, Thompson JA, Ufkin ML, Sathyanarayana P, Liaw L, Congdon CB, et al. Common features of microRNA target prediction tools. Front Genet. 2014;18;5:23. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  8. Hofacker IL, Fontana W, Stadler PF, Bonhoeffer LS, Tacker M, Schuster P. Fast folding and comparison of RNA secondary structures. Monatshefte für Chemie/Chemical Monthly. 1994;125(2):167-88. [Crossref] 
  9. Kozomara A, Griffiths-Jones S. miRBase: integrating microRNA annotation and deep-sequencing data. Nucleic Acids Res. 2011;39(Database issue):D152-7. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  10. Laganà A, Forte S, Giudice A, Arena MR, Puglisi PL, Giugno R, et al. miRò: a miRNA knowledge base. Database (Oxford). 2009;2009:bap008. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  11. Wang YF, Yu ZG, Anh V. Fuzzy C-means method with empirical mode decomposition for clustering microarray data. Int J Data Min Bioinform. 2013;7(2):103-17. [Crossref]  [PubMed] 
  12. Macneil LT, Walhout AJM. Gene regulatory networks and the role of robustness and stochasticity in the control of gene expression. Genome Research. 2011;21:645-57. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  13. Lloyd A. Bioinformatics: A Practical Guide to the Analysis of Genes and Proteins (Methods of Biochemical Analysis, 43). Briefings in Bioinformatics. 2001;2(4):407-8. [Crossref] 
  14. Bezdek J. Corrections for "FCM: the fuzzy C-means clustering algorithm." Computers & Geosciences. 1985;11(5):660. [Crossref] 
  15. Kim SY, Lee JW, Bae JS. Effect of data normalization on fuzzy clustering of DNA microarray data. BMC Bioinformatics. 2006;7:134. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  16. Duyu M, Durmaz B, Gunduz C, Vergin C, Yilmaz Karapinar D, Aksoylar S, et al. Prospective evaluation of whole genome microRNA expression profiling in childhood acute lymphoblastic leukemia. Biomed Res Int. 2014;2014:967585. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  17. [Link]  (Erişim tarihi 14.04.2021)
  18. [Link]  (Erişim tarihi 14.04.2021)
  19. KEGG Pathway Database [Internet]. Wiring diagrams of molecular interactions, reactions and relations. Available from: [Link]  (Erişim Tarihi: 14.04.2021)
  20. [Link]  (Erişim tarihi 14.04.2021)
  21. TargetScanHuman [Internet]. Search for predicted microRNA targets in mammals. © 2006-2018 Whitehead Institute for Biomedical Research. Available from: (erişim tarihi: 14.04.2021) [Link] 
  22. Del Vescovo V, Denti MA. microRNA and Lung Cancer. Adv Exp Med Biol. 2015;889:153-77. [Crossref]  [PubMed] 
  23. Iorio MV, Ferracin M, Liu CG, Veronese A, Spizzo R, Sabbioni S, et al. MicroRNA gene expression deregulation in human breast cancer. Cancer Res. 2005;15;65(16):7065-70. [Crossref]  [PubMed] 
  24. Eis PS, Tam W, Sun L, Chadburn A, Li Z, Gomez MF, et al. Accumulation of miR-155 and BIC RNA in human B cell lymphomas. Proc Natl Acad Sci U S A. 2005;8;102(10):3627-32. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  25. Gironella M, Seux M, Xie MJ, Cano C, Tomasini R, Gommeaux J, et al. Tumor protein 53-induced nuclear protein 1 expression is repressed by miR-155, and its restoration inhibits pancreatic tumor development. PNAS. 2007;104(41):16170-5. https://www.pnas.org/content/104/41/16170 [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  26. Li QJ, Chau J, Ebert PJ, Sylvester G, Min H, Liu G, et al. miR-181a is an intrinsic modulator of T cell sensitivity and selection. Cell. 2007;6;129(1):147-61. [PubMed] 
  27. Ma Z, Qiu X, Wang D, Li Y, Zhang B, Yuan T, et al. MiR-181a-5p inhibits cell proliferation and migration by targeting Kras in non-small cell lung cancer A549 cells. Acta Biochim Biophys Sin (Shanghai). 2015;47(8):630-8. [Crossref]  [PubMed] 
  28. Li Y, Kuscu C, Banach A, Zhang Q, Pulkoski-Gross A, Kim D, et al. miR-181a-5p inhibits cancer cell migration and angiogenesis via downregulation of matrix metalloproteinase-14. Cancer Res. 2015;1;75(13):2674-85. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  29. He S, Zeng S, Zhou ZW, He ZX, Zhou SF. Hsa-microRNA-181a is a regulator of a number of cancer genes and a biomarker for endometrial carcinoma in patients: a bioinformatic and clinical study and the therapeutic implication. Drug Des Devel Ther. 2015;18;9:1103-75. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  30. Korhan P, Erdal E, Atabey N. MiR-181a-5p is downregulated in hepatocellular carcinoma and suppresses motility, invasion and branching-morphogenesis by directly targeting c-Met. Biochem Biophys Res Commun. 2014;8;450(4):1304-12. [Crossref]  [PubMed] 
  31. Palamarchuk A, Efanov A, Nazaryan N, Santanam U, Alder H, Rassenti L, et al. 13q14 deletions in CLL involve cooperating tumor suppressors. Blood. 2010;13;115(19):3916-22. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  32. Pekarsky Y, Croce CM. Role of miR-15/16 in CLL. Cell Death Differ. 2015;22(1):6-11. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  33. Zanesi N, Balatti V, Bottoni A, Croce CM, Pekarsky Y. Novel insights in molecular mechanisms of CLL. Curr Pharm Des. 2012;18(23):3363-72. [Crossref]  [PubMed] 
  34. Wu J, Ji A, Wang X, Zhu Y, Yu Y, Lin Y, et al. MicroRNA-195-5p, a new regulator of Fra-1, suppresses the migration and invasion of prostate cancer cells. J Transl Med. 2015;13;289:2-15. [Link] 
  35. Xu H, Hu YW, Zhao JY, Hu XM, Li SF, Wang YC, et al. MicroRNA-195-5p acts as an anti-oncogene by targeting PHF19 in hepatocellular carcinoma. Oncol Rep. 2015;34(1):175-82. [Crossref]  [PubMed] 
  36. Luo Q, Wei C, Li X, Li J, Chen L, Huang Y, et al. MicroRNA-195-5p is a potential diagnostic and therapeutic target for breast cancer. Oncol Rep. 2014;31(3):1096-102. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  37. Luo Q, Zhang Z, Dai Z, Basnet S, Li S, Xu B, et al. Tumor-suppressive microRNA-195-5p regulates cell growth and inhibits cell cycle by targeting cyclin dependent kinase 8 in colon cancer. Am J Transl Res. 2016;15;8(5):2088-96. [PubMed]  [PMC] 
  38. Zanette DL, Rivadavia F, Molfetta GA, Barbuzano FG, Proto-Siqueira R, Silva WA Jr, et al. miRNA expression profiles in chronic lymphocytic and acute lymphocytic leukemia. Braz J Med Biol Res. 2007;40(11):1435-40. [Crossref]  [PubMed] 
  39. Zhi F, Wang Q, Deng D, Shao N, Wang R, Xue L, et al. MiR-181b-5p downregulates NOVA1 to suppress proliferation, migration and invasion and promote apoptosis in astrocytoma. PLoS One. 2014;9;9(10):e109124. [PubMed]  [PMC] 
  40. Retraction Statement: "Overexpression of miR-708 and its targets in the childhood common precursor B-cell ALL" by Xue Li, MMed, Dong Li, PhD, Yong Zhuang, MMed, Qing Shi, BSc, Wei Wei, MMed, and Xiuli Ju, MD, PhD. Pediatr Blood Cancer. 2017;64(5). [Crossref]  [PubMed] 
  41. Uzhga-Rebrov O, Kule?hova G. Problems of fuzzy clustering of microarray data. IT and Management Science. 2010;44(1):51-4. [Crossref] 

.: Güncel

Giriş

 Parolanızı mı unuttunuz?

 Yeni Kullanıcı  

İletişim

Ortadoğu Reklam Tanıtım Yayıncılık Turizm Eğitim İnşaat Sanayi ve Ticaret A.Ş.

.: Adres

Türkocağı Caddesi No:30 06520 Balgat / ANKARA
Telefon: +90 312 286 56 56
Faks: +90 312 220 04 70
E-posta: info@turkiyeklinikleri.com

.: Yazı İşleri Servisi

Telefon: +90 312 286 56 56/ 2
E-posta: yaziisleri@turkiyeklinikleri.com

.: İngilizce Dil Redaksiyonu

Telefon: +90 312 286 56 56/ 145
E-posta: tkyayindestek@turkiyeklinikleri.com

.: Reklam Servisi

Telefon: +90 312 286 56 56/ 142
E-posta: reklam@turkiyeklinikleri.com

.: Abone ve Halkla İlişkiler Servisi

Telefon: +90 312 286 56 56/ 118
E-posta: abone@turkiyeklinikleri.com

.: Müşteri Hizmetleri

Telefon: +90 312 286 56 56/ 118
E-posta: satisdestek@turkiyeklinikleri.com

1. KULLANIM KOŞULLARI

1.1. http://www.turkiyeklinikleri.com alan adından veya bu alan adına bağlı alt alan adlarından ulaşılan internet sayfalarını (Hepsi birden kısaca "SİTE" olarak anılacaktır) kullanmak için lütfen aşağıda yazılı koşulları okuyunuz. Bu koşulları kabul etmediğiniz takdirde "SİTE"yi kullanmaktan vazgeçiniz. "SİTE" sahibi bu "SİTE"de yer alan veya alacak olan bilgileri, formları, içeriği, "SİTE"'yi, "SİTE" kullanma koşullarını dilediği zaman değiştirme hakkını saklı tutmaktadır.

1.2. Bu "SİTE"'nin sahibi Türkocağı cad. No:30, 06520 Balgat Ankara adresinde ikamet eden Ortadoğu Reklam Tanıtım Yayıncılık Turizm Eğitim İnşaat Sanayi ve Ticaret A.Ş.'dir (bundan böyle kısaca "Türkiye Klinikleri" olarak anılacaktır). "SİTE"'de sunulan hizmetler "Türkiye Klinikleri" tarafından sağlanmaktadır.

1.3. Bu "SİTE"'de sunulan hizmetlerden belirli bir bedel ödeyerek ya da bedelsiz olarak yararlananlar veya herhangi bir şekilde "SİTE"ye erişim sağlayan her gerçek ve tüzel kişi aşağıdaki kullanım koşullarını kabul etmiş sayılmaktadır. İşbu sözleşme içinde belirtilen koşulları "Türkiye Klinikleri" dilediği zaman değiştirebilir. Bu değişiklikler periyodik olarak "SİTE"'da yayınlanacak ve yayınlandığı tarihte geçerli olacaktır. "Türkiye Klinikleri" tarafından işbu sözleşme hükümlerinde yapılan her değişikliği "SİTE" hizmetlerinden yararlanan ve "SİTE"ye erişim sağlayan her gerçek ve tüzel kişi önceden kabul etmiş sayılmaktadır.

1.4. İşbu "SİTE Kullanım Koşulları" 30.03.2014 tarihinde en son değişiklik yapılarak ve web sitesi üzerinden yayınlanarak; "SİTE"yi kullanan her kişi tarafından erişimi mümkün kılınıp yürürlülüğe konmuştur. İşbu "SİTE Kullanım Koşulları" ayrıca, "Türkiye Klinikleri" hizmetlerinden belli bir bedel ödeyerek veya ödemeden yararlanacak olan kullanıcılarla yapılmış ve/veya yapılacak olan her türlü "KULLANICI Sözleşmesi"nin de ayrılmaz bir parçasıdır.

2. TANIMLAR

2.1. "SİTE" : "Türkiye Klinikleri" tarafından belirlenen çerçeve içerisinde çeşitli hizmetlerin ve içeriklerin sunulduğu çevrimiçi (on-line) ortamdan http://www.turkiyeklinikleri.com alan adından ve/veya bu alan adına bağlı alt alan adlarından erişimi mümkün olan web sitesi.

2.2. KULLANICI : "SİTE"ye çevrimiçi (on-line) ortamdan erişen her gerçek ve tüzel kişi.

2.3. LİNK : "SİTE" üzerinden bir başka web sitesine, dosyalara, içeriğe veya başka bir web sitesinden "SİTE"ye, dosyalara ve içeriğe erişimi mümkün kılan bağlantı.

2.4. İÇERİK : "Türkiye Klinikleri" "SİTE"yi ve/veya herhangi bir web sitesinden yayınlanan veya erişimi mümkün olan her türlü bilgi, dosya, resim, rakam, fiyat v.b görsel, yazınsal ve işitsel imgeler.

2.5. "KULLANICI SÖZLEŞMESİ" : "Türkiye Klinikleri"nin sunacağı özel nitelikteki hizmetlerden yararlanacak olan gerçek ve/veya tüzel kişilerle "Türkiye Klinikleri" arasında elektronik ortamda akdedilen sözleşme.

3. HİZMETLERİN KAPSAMI

3.1. "Türkiye Klinikleri", "SİTE" üzerinden sunacağı hizmetlerin kapsamını ve niteliğini belirlemekte tamamen serbesttir.

3.2. "Türkiye Klinikleri" "SİTE" bünyesinde sunulacak servislerden yararlanabilmek için, "KULLANICI"nın "Türkiye Klinikleri" tarafından belirlenecek özellikleri taşıması gereklidir. "Türkiye Klinikleri", bu gerekliliği tek taraflı olarak dilediği zaman değiştirebilir.

3.3. "Türkiye Klinikleri"nin "SİTE" üzerinden belirli bir ücret karşılığı veya ücretsiz olarak vereceği hizmetler sınırlı sayıda olmamak üzere;

- Sağlık sektörüne yönelik bilimsel makaleler, kitaplar ve bilgilendirici yayınları sağlamak.

- - Bilimsel dergilere yönelik makale hazırlama aşamasında biçimsel, istatistikî ve editöryal destek sağlamak.

4. GENEL HÜKÜMLER

4.1. "Türkiye Klinikleri", "SİTE" dâhilinde erişime açtığı hizmetler ve içeriklerden hangisinin ücrete tabi olacağını belirlemekte tamamen serbesttir.

4.2. "Türkiye Klinikleri"'nin sunduğu hizmetlerden yararlananlar ve siteyi kullananlar, yalnızca hukuka uygun ve şahsi amaçlarla "SİTE" üzerinde işlem yapabilirler. Kullanıcıların, "SİTE" dâhilinde yaptığı her işlem ve eylemdeki hukuki ve cezai sorumluluk kendilerine aittir. Her KULLANICI, "Türkiye Klinikleri"nin ve/veya başka bir üçüncü şahsın haklarına tecavüz teşkil edecek nitelikteki herhangi bir iş ve eylemde bulunmayacağını; yazılı, görsel ve işitsel bilgileri açıklamayacağını, "Türkiye Klinikleri"ne açıkladığı ve/veya "SİTE"ye gönderdiği her türlü yazılı, görsel ve işitsel bilginin "Türkiye Klinikleri"ne açıkladığı ve/veya "SİTE"ye gönderdiği sırada her türlü biçimde kullanılması, işlenmesi, saklanması, açıklanması ve üçüncü kişilere karşı ifşa edilmesi konusunda münhasır hak sahibi olduğunu kabul, beyan ve taahhüt eder. "KULLANICI" "SİTE" dâhilinde bulunan resimleri, metinleri, görsel ve işitsel imgeleri, video klipleri, dosyaları, veritabanları, katalogları ve listeleri çoğaltmayacağı, kopyalamayacağı, dağıtmayacağı, işlemeyeceğini, gerek bu eylemleri ile gerekse de başka yollarla "Türkiye Klinikleri" ile doğrudan ve/veya dolaylı olarak rekabete girmeyeceğini kabul ve taahhüt etmektedir.

4.3. "SİTE" dâhilinde üçüncü kişiler tarafından sağlanan hizmetlerden ve yayınlanan içeriklerden dolayı "Türkiye Klinikleri"nin, işbirliği içinde bulunduğu kurumların, "Türkiye Klinikleri" çalışanlarının ve yöneticilerinin, "Türkiye Klinikleri" yetkili satıcılarının sorumluluğu bulunmamaktadır. Herhangi bir üçüncü kişi tarafından sağlanan ve yayınlanan bilgilerin, içeriklerin, görsel ve işitsel imgelerin doğruluğu ve hukuka uygunluğunun taahhüdü bütünüyle bu eylemleri gerçekleştiren üçüncü kişilerin sorumluluğundadır. "Türkiye Klinikleri", üçüncü kişiler tarafından sağlanan hizmetlerin ve içeriklerin güvenliğini, doğruluğunu ve hukuka uygunluğunu taahhüt ve garanti etmemektedir.

4.4. "KULLANICI"lar, "SİTE"yi kullanarak, "Türkiye Klinikleri"nin, diğer "KULLANICI"ların ve üçüncü kişilerin aleyhine hiçbir faaliyette bulunamazlar. "KULLANICI"ların işbu "SİTE Kullanım Koşulları" hükümlerine ve hukuka aykırı olarak gerçekleştirdikleri "SİTE" üzerindeki faaliyetler nedeniyle üçüncü kişilerin uğradıkları veya uğrayabilecekleri zararlardan dolayı "Türkiye Klinikleri"nin doğrudan ve/veya dolaylı hiçbir sorumluluğu yoktur.

4.5. "KULLANICI"lar, "SİTE" dâhilinde kendileri tarafından sağlanan bilgilerin ve içeriklerin doğru ve hukuka uygun olduğunu kabul ve taahhüt etmektedirler. "Türkiye Klinikleri", "KULLANICI"lar tarafından "Türkiye Klinikleri"ne iletilen veya "SİTE" üzerinden kendileri tarafından yüklenen, değiştirilen ve sağlanan bilgilerin ve içeriklerin doğruluğunu araştırma; bu bilgi ve içeriklerin güvenli, doğru ve hukuka uygun olduğunu taahhüt ve garanti etmekle yükümlü ve sorumlu değildir.

4.6. "KULLANICI"lar, "SİTE" dâhilinde Türk Ticaret Kanunu hükümleri uyarınca haksız rekabete yol açacak faaliyetlerde bulunmayacağını, "Türkiye Klinikleri"nin ve üçüncü kişilerin şahsi ve ticari itibarı sarsacak, kişilik haklarına tecavüz ve taarruz edecek fiilleri gerçekleştirmeyeceğini kabul ve taahhüt etmektedir.

4.7. "Türkiye Klinikleri", "SİTE" dâhilinde sunulan hizmetleri ve içerikleri her zaman değiştirebilme hakkını saklı tutmaktadır. "Türkiye Klinikleri", bu hakkını hiçbir bildirimde bulunmadan ve önel vermeden kullanabilir. "KULLANICI"lar, "Türkiye Klinikleri"nin talep ettiği değişiklik ve/veya düzeltmeleri ivedi olarak yerine getirmek zorundadırlar. "Türkiye Klinikleri" tarafından talep edilen değişiklik ve/veya düzeltme istekleri gerekli görüldüğü takdirde "Türkiye Klinikleri" tarafından yapılabilir. "Türkiye Klinikleri" tarafından talep edilen değişiklik ve/veya düzeltme taleplerinin, "KULLANICI"lar tarafından zamanında yerine getirilmemesi sebebiyle doğan veya doğabilecek zararlar, hukuki ve cezai sorumluluklar tamamen kullanıcılara aittir.

4.8. "SİTE" üzerinden, "Türkiye Klinikleri"nin kendi kontrolünde olmayan ve başkaca üçüncü kişilerin sahip olduğu ve işlettiği başka web sitelerine ve/veya "İÇERİK"lere ve/veya dosyalara link verebilir. Bu link'ler sadece referans kolaylığı nedeniyle sağlanmış olup ilgili web sitesini veya işleten kişiyi desteklemek amacıyla veya web sitesi veya içerdiği bilgilere yönelik herhangi bir türde bir beyan veya garanti niteliği taşımamaktadır. "SİTE" üzerindeki linkler vasıtasıyla erişilen web siteleri, dosyalar ve içerikler, bu linkler vasıtasıyla erişilen web sitelerinden sunulan hizmetler veya ürünler veya bunların içeriği hakkında "Türkiye Klinikleri"nin herhangi bir sorumluluğu yoktur.

4.9. "Türkiye Klinikleri", "SİTE" üzerinden "KULLANICILAR" tarafından kendisine iletilen bilgileri "Gizlilik Politikası" ve "KULLANICI Sözleşmesi" hükümleri doğrultusunda kullanabilir. Bu bilgileri işleyebilir, bir veritabanı üzerinde tasnif edip muhafaza edebilir. "Türkiye Klinikleri" aynı zamanda; KULLANICI veya ziyaret edenin kimliği, adresi, elektronik posta adresi, telefonu, IP adresi, "SİTE"nin hangi bölümlerini ziyaret ettiği, domain tipi, tarayıcı (browser) tipi, tarih ve saat gibi bilgileri de istatistiki değerlendirme ve kişiye yönelik hizmetler sunma gibi amaçlarla kullanabilir.

5. FİKRİ MÜLKİYET HAKLARI

5.1. Bu "SİTE" dâhilinde erişilen veya hukuka uygun olarak kullanıcılar tarafından sağlanan bilgiler ve bu "SİTE"nin (sınırlı olmamak kaydıyla tasarım, metin, imge, html kodu ve diğer kodlar) tüm elemanları (Hepsi birden "Türkiye Klinikleri"nin telif haklarına tabi çalışmaları olarak anılacaktır) "Türkiye Klinikleri"ne aittir. Kullanıcılar, "Türkiye Klinikleri" hizmetlerini, "Türkiye Klinikleri" bilgilerini ve "Türkiye Klinikleri"nin telif haklarına tabi çalışmalarını yeniden satmak, işlemek, paylaşmak, dağıtmak, sergilemek veya başkasının "Türkiye Klinikleri"nin hizmetlerine erişmesi veya kullanmasına izin vermek hakkına sahip değildirler. İşbu "SİTE Kullanım Koşulları" dâhilinde "Türkiye Klinikleri" tarafından sarahaten izin verilen durumlar haricinde "Türkiye Klinikleri"nin telif haklarına tabi çalışmalarını çoğaltamaz, işleyemez, dağıtamaz veya bunlardan türemiş çalışmalar yapamaz veya hazırlayamaz.

5.2. İşbu "SİTE Kullanım Koşulları" dâhilinde "Türkiye Klinikleri" tarafından sarahaten yetki verilmediği hallerde "Türkiye Klinikleri"; "Türkiye Klinikleri" hizmetleri, "Türkiye Klinikleri" bilgileri, "Türkiye Klinikleri" telif haklarına tabi çalışmaları, "Türkiye Klinikleri" ticari markaları, "Türkiye Klinikleri" ticari görünümü veya bu SİTE vasıtasıyla sağladığı başkaca varlık ve bilgilere yönelik tüm haklarını saklı tutmaktadır.

6. SİTE KULLANIM KOŞULLARINDA DEĞİŞİKLİKLER

"Türkiye Klinikleri", tamamen kendi takdirine bağlı olarak işbu "SİTE Kullanım Koşulları"nı herhangi bir zamanda "SİTE"'da ilan ederek değiştirebilir. İşbu "SİTE Kullanım Koşulları"nın değişen hükümleri, ilan edildikleri tarihte geçerlilik kazanacaktır. İşbu "SİTE Kullanım Koşulları" kullanıcının tek taraflı beyanları ile değiştirilemez.

7. MUCBİR SEBEPLER

Hukuken mücbir sebep sayılan tüm durumlarda, "Türkiye Klinikleri" işbu "SİTE Kullanım Koşulları", gizlilik politikası ve "KULLANICI Sözleşmesi"nden herhangi birini geç ifa etme veya ifa etmeme nedeniyle yükümlü değildir. Bu ve bunun gibi durumlar, "Türkiye Klinikleri" açısından, gecikme veya ifa etmeme veya temerrüt addedilmeyecek veya bu durumlar için "Türkiye Klinikleri"nin herhangi bir tazminat yükümlülüğü doğmayacaktır. "Mücbir sebep" terimi, ilgili tarafın makul kontrolü haricinde ve "Türkiye Klinikleri"nin gerekli özeni göstermesine rağmen önleyemediği olaylar olarak yorumlanacaktır. Bunu yanında sınırlı olmamak koşuluyla, doğal afet, isyan, savaş, grev, iletişim sorunları, altyapı ve internet arızaları, elektrik kesintisi ve kötü hava koşulları gibi durumlar mücbir sebep olaylarına dâhildir.

8. UYGULANACAK HUKUK VE YETKİ

İşbu "SİTE Kullanım Koşulları" uygulanmasında, yorumlanmasında ve bu "SİTE Kullanım Koşulları" dâhilinde doğan hukuki ilişkilerin yönetiminde yabancılık unsuru bulunması durumunda Türk kanunlar ihtilafı kuralları hariç olmak üzere Türk Hukuku uygulanacaktır. İşbu sözleşmeden dolayı doğan veya doğabilecek her türlü ihtilafın hallinde Ankara Mahkemeleri ve İcra Daireleri yetkilidir.

9. YÜRÜRLÜLÜK VE KABUL

İşbu "SİTE Kullanım Koşulları" "Türkiye Klinikleri" tarafından "SİTE" içersinde ilan edildiği tarihte yürürlülük kazanır. Kullanıcılar, işbu sözleşme hükümlerini "SİTE"yi kullanmakla kabul etmiş olmaktadırlar. "Türkiye Klinikleri", dilediği zaman iş bu sözleşme hükümlerinde değişikliğe gidebilir ve değişiklikler sürüm numarası ve değişiklik tarihi belirtilerek "SİTE" üzerinde yayınlandığı tarihte yürürlülüğe girer.

30.03.2014

Gizlilik Bildirimi

→  Sitemizi ziyaret etmeden önce aşağıda yazılı kullanım ilkelerini mutlaka okumanızı öneririz. Bu şartları kabul etmeniz halinde sitemizden faydalanırken kurallarımıza uymanız yararınıza olacaktır. Lütfen Kullanım İlkelerimizin tamamını okuyunuz.

→  www.turkiyeklinikleri.com Ortadoğu Reklam Tanıtım Yayıncılık Turizm Eğitim İnşaat Sanayi ve Ticaret A.Ş.'ye ait hekimleri sağlık alanında bilgilendirmeye yönelik hazırlanmış bir web sitesidir.

→  www.turkiyeklinikleri.com kullanıcılarının kimliklerine, adreslerine, hizmet sağlayıcılarına ve benzeri bilgilerine erişemez. Bu bilgileri kullanıcılar isterse formlar yoluyla siteye gönderebilirler. Ancak, www.turkiyeklinikleri.com donanım ve yazılım bilgilerinizi toplayabilir. Bu bilgiler arasında şunlar yer alır: IP adresiniz, tarayıcı türü, işletim sistemi, etki alan adı, erişim süreleri ve ilgili web adresleri. www.turkiyeklinikleri.com kullanıcılardan aldığı kişisel bilgileri (isminiz, elektronik posta adresiniz, ev ve iş adresiniz, telefon numaranız, vb.) üçüncü bir kuruma satamaz, kamuoyuna yayınlayamaz, site içinde tutamaz. Alınan bilgiler sitenin ziyaretçi profili, raporlama ve hizmetlerin tanıtımına kaynak olması için yönlendirici özellik taşır.

→  www.turkiyeklinikleri.com sizden aldığı bilgileri şu amaçlar için kullanır:

-Web sitesini iyileştirmek,geliştirmek ve kaliteyi korumak,

-Ziyaretçi profili ve genel istatistik veriler oluşturmak,

-Ziyaretçilerin sitemizi nasıl kullandığı ile ilgili eğilimlerini belirlemek,

-Asılı yayınlar/yazışmalar göndermek,

-Elektronik posta yoluyla basın bültenleri veya bildirimler göndermek,

-Etkinlik ya da yarışma için liste oluşturmak.

→  www.turkiyeklinikleri.com adresini kullanmakla;

-Herhangi bir kullanıcının yasal ve ahlaki olmayan davranışlarından Ortadoğu Reklam Tanıtım Yayıncılık Turizm Eğitim İnşaat Sanayi ve Ticaret A.Ş.'nin sorumlu tutulamayacağını,

-Kullanım ilkelerinin zaman zaman değiştirebileceğini,

-Diğer bağlantı sağladığı ama denetleyemediği sitelerin içeriklerinden veya bilgisayarınıza verecek zararlardan sorumlu olmadığını kabul etmiş sayılırsınız.

→  Aşağıda belirtilen durumlarda Ortadoğu Reklam Tanıtım Yayıncılık Turizm Eğitim İnşaat Sanayi ve Ticaret A.Ş. sitesini kullanıcılara kapatabilir:

-Yanlış, eksik, yanıltıcı ve genel ahlak kurallarına uygun olmayan ifadeleri içeren bilgilerin siteye kaydedilmesi durumunda,

-İstenilen bilgilerin içine ilan, reklam, duyuru, özel veya tüzel kişiliklere hakaret içeren ifadeler kullanıldığında,

-Çeşitli yollarla siteye yapılan saldırılar sırasında

-Virüs nedeniyle sitenin yapısının bozulması durumunda.

→  Kod ve yazılım da dahil, sitede yer alan yazılı, görüntülü ve sesli fikir ürünleri Telif Hakları ile ilgili yasal mevzuat uyarınca güvence altındadır.

→  Ortadoğu Reklam Tanıtım Yayıncılık Turizm Eğitim İnşaat Sanayi ve Ticaret A.Ş.in yazılı izni olmadığı sürece sitede yer alan bilgiler; başka bir bilgisayara yüklenemez, değiştirilemez, çoğaltılamaz, kopyalanamaz, yeniden yayınlanamaz, postalanamaz, dağıtılamaz.

→  Sitede bulunan yazılım ve tasarımların her hakkı Ortadoğu Reklam Tanıtım Yayıncılık Turizm Eğitim İnşaat Sanayi ve Ticaret A.Ş.’ye aittir.

→  Ortadoğu Reklam Tanıtım Yayıncılık Turizm Eğitim İnşaat Sanayi ve Ticaret A.Ş. kullanım ilkelerimizle ilgili yorumlarınızı almaktan memnuniyet duyacaktır. Sitemizi zenginleştirebileceğini düşündüğünüz konuları ya da sitemizle ilgili yaşadığınız bir problem olursa lütfen bizimle paylaşın.

info@turkiyeklinikleri.com

04.04.2014