Türkiye Klinikleri Tıp Bilimleri Dergisi

.: DERLEME
Üçlü Negatif Meme Kanserinde Nanomalzeme Temelli Tedavi Stratejileri: Geleneksel Derleme
Nanomaterial Based Treatment Strategies in Triple Negative Breast Cancer: Traditional Review
İsmail Mert ALKAÇa, Burçak VURALb
aEge Üniversitesi Sağlık Bilimleri Enstitüsü, Tıbbi Biyoloji ABD, İzmir, TÜRKİYE
bİstanbul Üniversitesi Aziz Sancar Deneysel Tıp Araştırma Enstitüsü, Genetik ABD, İstanbul, TÜRKİYE
Turkiye Klinikleri J Med Sci. 2021;41(4):491-500
doi: 10.5336/medsci.2021-84439
Makale Dili: TR
Tam Metin
ÖZET
 Malzeme bilimi ve nanoteknolojideki gelişmeler, nanomalzeme temelli ilaçları kanser tedavisi için potansiyel bir araç olarak ortaya çı- karmıştır. Böylece antikanser ilaçlarının nanomalzemeden yapılmış bir paketleme sistemine yüklenerek kanserli hücreye hedeflenmesi, antikanser ilaçların toksisitesini azaltmak, etkinliğini ve dolaşım sürecini artırmak ve hatta hücre yüzey belirtecine özgü antijenler aracılığı ile ilacı, kanser hücrelerine özgü hale getirilmesi mümkün olmuştur. Üçlü negatif meme kanseri, östrojen ve progesteron hormon reseptörlerinin olmayışı ve İnsan epidermal büyüme faktör reseptörü-2 (HER2)'nin ifade edilmemesiyle karakterize olan, tüm meme kanseri vakalarının %15-20'sini oluşturan oldukça invaziv ve metastatik özelliklere sahip kötü prognoz ile seyreden kötü huylu tümörlerden biridir. Üçlü negatif meme kan seri olan hastalar, hücre yüzeyi reseptörlerini hedef alan hormonal veya trastuzumab bazlı tedavilerden fayda görmez. Hâlâ birçok kemotera pötik ilaç, etkili dozlarda tümör bölgesine ulaşamamaktadır ve genel likle yüksek sistemik toksisite ve zayıf farmakokinetik özellik göstermektedir. Bu nedenle üçlü negatif meme kanseri tedavisindeki klinik zorlukların üstesinden gelmek için potansiyel terapötik seçenek- ler olarak geniş bir yelpazede nanoteknoloji tabanlı platformlar araştı- rılmaktadır. Terapötik ajanların, meme kanseri tümörlerine verilme etkinliğini artırmak için tümör hücrelerini, tümör vaskülarizasyonunu ve tümör mikro ortamını hedeflemek için çeşitli nanopartikül ilaç taşı- yıcıları geliştirilmiştir. Bu derlemede, üçlü negatif meme kanserinin na- nomateryaller aracılığı ile tedavi stratejilerini ayrıntılı bir şekilde tartışıyoruz ve bu konuda bir bakış açısı sunmayı hedefliyoruz.

Anahtar Kelimeler: Üçlü negatif meme kanseri; nanomalzeme; antikanser ilaç; ilaç taşıma sistemleri
ABSTRACT
 Advances in materials science and nanotechnology have revealed nanomaterial-based drugs as a potential tool for cancer treat- ment. Thus, it has been possible to target anticancer drugs to cancer cells by loading them into a packaging system made of nanomaterials, to reduce the toxicity of anticancer drugs, to increase their efficiency and circulation process, and even to make the drug specific to cancer cells by means of cell surface marker-specific antigens. Triple negative breast cancer, is one of the malignant tumors characterized by the absence of estrogen and progesterone hormone receptors and under-expression of Human epidermal growth factor receptor-2 (HER2), is highly invasive, accounting for 15-20% of all breast cancer cases, and has a poor prognosis with metastatic features. Patients with triple negative breast cancer do not benefit from hormonal or trastuzumab-based treatments that target cell surface receptors. Still, many chemotherapeutic drugs do not reach the tumor site in effective doses and generally show high systemic toxicity and poor pharmacokinetics. Therefore, a wide range of nanotechnology-based platforms are being explored as potential therapeutic options to overcome the clinical challenges of triple negative breast cancer ther apy. To increase the efficacy of delivering therapeutic agents to breast cancer tumors, various nanoparticle drug carriers have been developed to target tumor cells, tumor vascularisation and tumor microenviron ment. In this review, we discuss the treatment strategies of triple nega tive breast cancer through nanomaterials in detail and we aim to present a perspective on this issue.

Keywords: Triple negative breast cancer; nanomaterial; anticancer drug; drug delivery systems
REFERANSLAR:
  1. Ferlay J, Colombet M, Soerjomataram I, Mathers C, Parkin DM, Pi-eros M, et al. Estimating the global cancer incidence and mortality in 2018: GLOBOCAN sources and methods. Int J Cancer. 2019;144(8):1941-53. [Crossref]  [PubMed] 
  2. Goldman E, Zinger A, da Silva D, Yaari Z, Kajal A, Vardi-Oknin D, et al. Nanoparticles target early-stage breast cancer metastasis in vivo. Nanotechnology. 2017;28(43):43LT01. [Crossref]  [PubMed] 
  3. Xie Z, Zeng X. DNA/RNA-based formulations for treatment of breast cancer. Expert Opin Drug Deliv. 2017;14(12):1379-93. [Crossref]  [PubMed] 
  4. Rocha M, Chaves N, Báo S. Nanobiotechnology for breast cancer treatment. In: Van Pham P, ed. Breast Cancer: From Biology to Medicine. 1st ed. Croatia: IntechOpen; 2017. p.411-32. [Crossref] 
  5. Feng B, Niu Z, Hou B, Zhou L, Li Y, Yu H. Enhancing triple negative breast cancer ımmunotherapy by ICG-templated self-assembly of paclitaxel nanoparticles. Adv Funct Mater. 2020;30(6):1906605. [Crossref] 
  6. Wahba HA, El-Hadaad HA. Current approaches in treatment of triple-negative breast cancer. Cancer Biol Med. 2015;12(2):106-16. [PubMed]  [PMC] 
  7. Jain V, Kumar H, Anod HV, Chand P, Gupta NV, Dey S, et al. A review of nanotechnology-based approaches for breast cancer and triple-negative breast cancer. J Control Release. 2020;326:628-47. [Crossref]  [PubMed] 
  8. Siegel RL, Miller KD, Jemal A. Cancer statistics, 2020. CA Cancer J Clin. 2020;70(1):7-30. [Crossref]  [PubMed] 
  9. Khanna V, Kalscheuer S, Kirtane A, Zhang W, Panyam J. Perlecan-targeted nanoparticles for drug delivery to triple-negative breast cancer. Future Drug Discov. 2019;1(1):FDD8. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  10. T.C. Sağlık Bakanlığı Halk Sağlığı Genel Müdürlüğü. Türkiye Kanser İstatistikleri, 2016. Ankara: 2019. Erişim linki: [Link] 
  11. Baselga J, Cortés J, Kim SB, Im SA, Hegg R, Im YH, et al; CLEOPATRA Study Group. Pertuzumab plus trastuzumab plus docetaxel for metastatic breast cancer. N Engl J Med. 2012; 366(2):109-19. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  12. Early Breast Cancer Trialists' Collaborative Group (EBCTCG). Effects of chemotherapy and hormonal therapy for early breast cancer on recurrence and 15-year survival: an overview of the randomised trials. Lancet. 2005;365(9472):1687-717. [Crossref]  [PubMed] 
  13. Liedtke C, Mazouni C, Hess KR, André F, Tordai A, Mejia JA, et al. Response to neoadjuvant therapy and long-term survival in patients with triple-negative breast cancer. J Clin Oncol. 2008;26(8):1275-81. [Crossref]  [PubMed] 
  14. Miller-Kleinhenz JM, Bozeman EN, Yang L. Targeted nanoparticles for image-guided treatment of triple-negative breast cancer: clinical significance and technological advances. Wiley Interdiscip Rev Nanomed Nanobiotechnol. 2015;7(6):797-816. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  15. Isakoff SJ. Triple-negative breast cancer: role of specific chemotherapy agents. Cancer J. 2010;16(1):53-61. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  16. Lu RM, Chen MS, Chang DK, Chiu CY, Lin WC, Yan SL, et al. Targeted drug delivery systems mediated by a novel Peptide in breast cancer therapy and imaging. PLoS One. 2013;8(6):e66128. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  17. Heldin CH, Rubin K, Pietras K, Ostman A. High interstitial fluid pressure - an obstacle in cancer therapy. Nat Rev Cancer. 2004; 4(10):806-13. [Crossref]  [PubMed] 
  18. Trédan O, Galmarini CM, Patel K, Tannock IF. Drug resistance and the solid tumor microenvironment. J Natl Cancer Inst. 2007;99(19): 1441-54. [Crossref]  [PubMed] 
  19. Wicki A, Witzigmann D, Balasubramanian V, Huwyler J. Nanomedicine in cancer therapy: challenges, opportunities, and clinical applications. J Control Release. 2015;200:138-57. [Crossref]  [PubMed] 
  20. Hida K, Maishi N, Sakurai Y, Hida Y, Harashima H. Heterogeneity of tumor endothelial cells and drug delivery. Adv Drug Deliv Rev. 2016;99(Pt B):140-7. [Crossref]  [PubMed] 
  21. Sajja HK, East MP, Mao H, Wang YA, Nie S, Yang L. Development of multifunctional nanoparticles for targeted drug delivery and noninvasive imaging of therapeutic effect. Curr Drug Discov Technol. 2009;6(1):43-51. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  22. Perrault SD, Walkey C, Jennings T, Fischer HC, Chan WC. Mediating tumor targeting efficiency of nanoparticles through design. Nano Lett. 2009;9(5):1909-15. [Crossref]  [PubMed] 
  23. Albanese A, Tang PS, Chan WC. The effect of nanoparticle size, shape, and surface chemistry on biological systems. Annu Rev Biomed Eng. 2012;14:1-16. [Crossref]  [PubMed] 
  24. LaVan DA, McGuire T, Langer R. Small-scale systems for in vivo drug delivery. Nat Biotechnol. 2003;21(10):1184-91. [Crossref]  [PubMed] 
  25. Ferrari M. Cancer nanotechnology: opportunities and challenges. Nat Rev Cancer. 2005;5(3):161-71. [Crossref]  [PubMed] 
  26. Forssen EA, Ross ME. Daunoxome® treatment of solid tumors: Preclinical and clinical investigations. J Liposome Res. 1994;4(1): 481-512. [Crossref] 
  27. Allen TM, Cullis PR. Liposomal drug delivery systems: from concept to clinical applications. Adv Drug Deliv Rev. 2013;65(1):36-48. [Crossref]  [PubMed] 
  28. Torchilin VP. Recent advances with liposomes as pharmaceutical carriers. Nat Rev Drug Discov. 2005;4(2):145-60. [Crossref]  [PubMed] 
  29. Wang AZ, Langer R, Farokhzad OC. Nanoparticle delivery of cancer drugs. Annu Rev Med. 2012;63:185-98. [Crossref]  [PubMed] 
  30. Miller-Kleinhenz JM, Bozeman EN, Yang L. Targeted nanoparticles for image-guided treatment of triple-negative breast cancer: clinical significance and technological advances. Wiley Interdiscip Rev Nanomed Nanobiotechnol. 2015;7(6):797-816. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  31. Litzinger DC, Buiting AM, van Rooijen N, Huang L. Effect of liposome size on the circulation time and intraorgan distribution of amphipathic poly(ethylene glycol)-containing liposomes. Biochim Biophys Acta. 1994; 1190(1):99-107. [Crossref]  [PubMed] 
  32. Laverman P, Carstens MG, Boerman OC, Dams ET, Oyen WJ, van Rooijen N, et al. Factors affecting the accelerated blood clearance of polyethylene glycol-liposomes upon repeated injection. J Pharmacol Exp Ther. 2001;298(2):607-12. [PubMed] 
  33. Allen TM, Hansen C. Pharmacokinetics of stealth versus conventional liposomes: effect of dose. Biochim Biophys Acta. 1991;1068(2): 133-41. [Crossref]  [PubMed] 
  34. Liu J, Dong J, Zhang T, Peng Q. Graphene-based nanomaterials and their potentials in advanced drug delivery and cancer therapy. J Control Release. 2018;286:64-73. [Crossref]  [PubMed] 
  35. Yao J, Sun Y, Yang M, Duan Y. Chemistry, physics and biology of graphene-based nanomaterials: new horizons for sensing, imaging and medicine. J Mater Chem. 2012;22;14313-29. [Crossref] 
  36. Zhu Y, Murali S, Cai W, Li X, Suk JW, Potts JR, et al. Graphene and graphene oxide: synthesis, properties, and applications. Adv Mater. 2010;22(35):3906-24. Erratum in: Adv Mater. 2010;22(46):5226. [Crossref]  [PubMed] 
  37. Wei Y, Zhou F, Zhang D, Chen Q, Xing D. A graphene oxide based smart drug delivery system for tumor mitochondria-targeting photodynamic therapy. Nanoscale. 2016;8(6): 3530-8. [Crossref]  [PubMed] 
  38. Wu J, Chen A, Qin M, Huang R, Zhang G, Xue B, et al. Hierarchical construction of a mechanically stable peptide-graphene oxide hybrid hydrogel for drug delivery and pulsatile triggered release in vivo. Nanoscale. 2015; 7(5):1655-60. [Crossref]  [PubMed] 
  39. Kiew SF, Ho YT, Kiew LV, Kah JCY, Lee HB, Imae T, et al. Preparation and characterization of an amylase-triggered dextrin-linked graphene oxide anticancer drug nanocarrier and its vascular permeability. Int J Pharm. 2017;534(1-2):297-307. [Crossref]  [PubMed] 
  40. Siriviriyanun A, Tsai YJ, Voon SH, Kiew SF, Imae T, Kiew LV, et al. Cyclodextrin- and dendrimer-conjugated graphene oxide as a nanocarrier for the delivery of selected chemotherapeutic and photosensitizing agents. Mater Sci Eng C Mater Biol Appl. 2018;89:307-15. [Crossref]  [PubMed] 
  41. Das M, Mohanty C, Sahoo SK. Ligand-based targeted therapy for cancer tissue. Expert Opin Drug Deliv. 2009;6(3):285-304. [Crossref]  [PubMed] 
  42. Ying X, Wen H, Lu WL, Du J, Guo J, Tian W, et al. Dual-targeting daunorubicin liposomes improve the therapeutic efficacy of brain glioma in animals. J Control Release. 2010; 141(2):183-92. [Crossref]  [PubMed] 
  43. Kulhari H, Pooja D, Shrivastava S, V G M N, Sistla R. Peptide conjugated polymeric nanoparticles as a carrier for targeted delivery of docetaxel. Colloids Surf B Biointerfaces. 2014;117:166-73. [Crossref]  [PubMed] 
  44. Schultz JF, Bell JD, Goldstein RM, Kuhn JA, McCarty TM. Hepatic tumor imaging using iron oxide MRI: comparison with computed tomography, clinical impact, and cost analysis. Ann Surg Oncol. 1999;6(7):691-8. [Crossref]  [PubMed] 
  45. Harisinghani MG, Barentsz J, Hahn PF, Deserno WM, Tabatabaei S, van de Kaa CH, et al. Noninvasive detection of clinically occult lymph-node metastases in prostate cancer. N Engl J Med. 2003;348(25):2491-9. Erratum in: N Engl J Med. 2003;349(10):1010. [Crossref]  [PubMed] 
  46. Qiao W, Wang B, Wang Y, Yang L, Zhang Y, Shao P. Cancer therapy based on nanomaterials and nanocarrier systems. Journal of Nanomaterials. 2010:1-9. [Crossref] 
  47. Schluep T, Hwang J, Cheng J, Heidel JD, Bartlett DW, Hollister B, et al. Preclinical efficacy of the camptothecin-polymer conjugate IT-101 in multiple cancer models. Clin Cancer Res. 2006;12(5):1606-14. [Crossref]  [PubMed] 
  48. Lee SM, Ahn RW, Chen F, Fought AJ, O'Halloran TV, Cryns VL, et al. Biological evaluation of pH-responsive polymer-caged nanobins for breast cancer therapy. ACS Nano. 2010;4(9):4971-8. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  49. Deng X, Cao M, Zhang J, Hu K, Yin Z, Zhou Z, et al. Hyaluronic acid-chitosan nanoparticles for co-delivery of MiR-34a and doxorubicin in therapy against triple negative breast cancer. Biomaterials. 2014;35(14):4333-44. [Crossref]  [PubMed] 
  50. Swaminathan SK, Roger E, Toti U, Niu L, Ohlfest JR, Panyam J. CD133-targeted paclitaxel delivery inhibits local tumor recurrence in a mouse model of breast cancer. J Control Release. 2013;171(3):280-7. [Crossref]  [PubMed] 
  51. Zhou W, Zhou Y, Wu J, Liu Z, Zhao H, Liu J, et al. Aptamer-nanoparticle bioconjugates enhance intracellular delivery of vinorelbine to breast cancer cells. J Drug Target. 2014; 22(1):57-66. [Crossref]  [PubMed] 
  52. Zhang C, Zhang X, Zhao W, Zeng C, Li W, Li B, et al. Chemotherapy drugs derived nano particles encapsulating mRNA encoding tumor suppressor proteins to treat triple-negative breast cancer. Nano Res. 2019;12(4): 855-61. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  53. Soma CE, Dubernet C, Bentolila D, Benita S, Couvreur P. Reversion of multidrug resistance by co-encapsulation of doxorubicin and cyclosporin A in polyalkylcyanoacrylate nanoparticles. Biomaterials. 2000;21(1):1-7. [Crossref]  [PubMed] 
  54. Jain RK, Stylianopoulos T. Delivering nano medicine to solid tumors. Nat Rev Clin Oncol. 2010;7(11):653-64. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  55. Sykes EA, Chen J, Zheng G, Chan WC. Investigating the impact of nanoparticle size on active and passive tumor targeting efficiency. ACS Nano. 2014;8(6):5696-706. [Crossref]  [PubMed] 
  56. Shi J, Xiao Z, Kamaly N, Farokhzad OC. Self-assembled targeted nanoparticles: evolution of technologies and bench to bedside translation. Acc Chem Res. 2011;44(10):1123-34. [Crossref]  [PubMed] 
  57. Liang C, Yang Y, Ling Y, Huang Y, Li T, Li X. Improved therapeutic effect of folate-decorated PLGA-PEG nanoparticles for endometrial carcinoma. Bioorg Med Chem. 2011;19(13):4057-66. [Crossref]  [PubMed] 
  58. Sutradhar KB, Amin L. Nanotechnology in cancer drug delivery and selective targeting. ISRN Nanotechnol. 2014:1-12. [Crossref] 
  59. Jang SH, Wientjes MG, Lu D, Au JL. Drug delivery and transport to solid tumors. Pharm Res. 2003;20(9):1337-50. [Crossref]  [PubMed] 
  60. Maeda H. The enhanced permeability and retention (EPR) effect in tumor vasculature: the key role of tumor-selective macromolecular drug targeting. Adv Enzyme Regul. 2001; 41:189-207. [Crossref]  [PubMed] 
  61. Maeda H, Wu J, Sawa T, Matsumura Y, Hori K. Tumor vascular permeability and the EPR effect in macromolecular therapeutics: a review. J Control Release. 2000;65(1-2):271-84. [Crossref]  [PubMed] 
  62. Veiseh O, Gunn JW, Zhang M. Design and fabrication of magnetic nanoparticles for targeted drug delivery and imaging. Adv Drug Deliv Rev. 2010;62(3):284-304. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  63. Lammers T, Kiessling F, Hennink WE, Storm G. Drug targeting to tumors: principles, pitfalls and (pre-) clinical progress. J Control Release. 2012;161(2):175-87. [Crossref]  [PubMed] 
  64. Bregoli L, Movia D, Gavigan-Imedio JD, Lysaght J, Reynolds J, Prina-Mello A. Nano medicine applied to translational oncology: A future perspective on cancer treatment. Nano medicine. 2016;12(1):81-103. [Crossref]  [PubMed] 
  65. Wang Y, Santos A, Evdokiou A, Losic D. An overview of nanotoxicity and nanomedicine research: principles, progress and implications for cancer therapy. J Mater Chem B. 2015; 3(36):7153-72. [Crossref]  [PubMed] 
  66. Navya PN, Kaphle A, Srinivas SP, Bhargava SK, Rotello VM, Daima HK. Current trends and challenges in cancer management and therapy using designer nanomaterials. Nano Converg. 2019;6(1):23. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  67. Inoue K, Takano H. Aggravating impact of nanoparticles on immune-mediated pulmonary inflammation. ScientificWorldJournal. 2011;11:382-90. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  68. Garnett MC, Kallinteri P. Nanomedicines and nanotoxicology: some physiological principles. Occup Med (Lond). 2006;56(5):307-11. [Crossref]  [PubMed] 
  69. Baati T, Njim L, Neffati F, Kerkeni A, Bouttemi M, Gref R, et al. In depth analysis of the in vivo toxicity of nanoparticles of porous iron(iii) metal-organic frameworks. Chem Sci. 2013;4(4):1597-607. [Crossref] 
  70. Champion JA, Mitragotri S. Role of target geometry in phagocytosis. Proc Natl Acad Sci U S A. 2006;103(13):4930-4. [Crossref]  [PubMed] 
  71. Suh WH, Suslick KS, Stucky GD, Suh YH. Nanotechnology, nanotoxicology, and neuroscience. Prog Neurobiol. 2009;87(3):133-70. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  72. Elena V, Gazouli M, Ploussi A, Platoni K, Efstathopoulos EP. Nanoparticles: nanotoxicity aspects. J Phys: Conf Ser. 2017;931(1):1-6. [Crossref] 
  73. Walters C, Pool E, Somerset V. Nanotoxico-logy: a review. In: Soloneski S, Larramendy ML, et al. Toxicology: New Aspects to This Scientific Conundrum. 1st ed. Croatia: IntechOpen; 2016. p.45-64.
  74. Chitgupi U, Qin Y, Lovell JF. Targeted nanomaterials for phototherapy. Nanotheranostics. 2017;1(1):38-58. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 

.: Güncel

Giriş

 Parolanızı mı unuttunuz?

 Yeni Kullanıcı  

İletişim

Ortadoğu Reklam Tanıtım Yayıncılık Turizm Eğitim İnşaat Sanayi ve Ticaret A.Ş.

.: Adres

Türkocağı Caddesi No:30 06520 Balgat / ANKARA
Telefon: +90 312 286 56 56
Faks: +90 312 220 04 70
E-posta: info@turkiyeklinikleri.com

.: Yazı İşleri Servisi

Telefon: +90 312 286 56 56/ 2
E-posta: yaziisleri@turkiyeklinikleri.com

.: İngilizce Dil Redaksiyonu

Telefon: +90 312 286 56 56/ 145
E-posta: tkyayindestek@turkiyeklinikleri.com

.: Reklam Servisi

Telefon: +90 312 286 56 56/ 142
E-posta: reklam@turkiyeklinikleri.com

.: Abone ve Halkla İlişkiler Servisi

Telefon: +90 312 286 56 56/ 118
E-posta: abone@turkiyeklinikleri.com

.: Müşteri Hizmetleri

Telefon: +90 312 286 56 56/ 118
E-posta: satisdestek@turkiyeklinikleri.com

1. KULLANIM KOŞULLARI

1.1. http://www.turkiyeklinikleri.com alan adından veya bu alan adına bağlı alt alan adlarından ulaşılan internet sayfalarını (Hepsi birden kısaca "SİTE" olarak anılacaktır) kullanmak için lütfen aşağıda yazılı koşulları okuyunuz. Bu koşulları kabul etmediğiniz takdirde "SİTE"yi kullanmaktan vazgeçiniz. "SİTE" sahibi bu "SİTE"de yer alan veya alacak olan bilgileri, formları, içeriği, "SİTE"'yi, "SİTE" kullanma koşullarını dilediği zaman değiştirme hakkını saklı tutmaktadır.

1.2. Bu "SİTE"'nin sahibi Türkocağı cad. No:30, 06520 Balgat Ankara adresinde ikamet eden Ortadoğu Reklam Tanıtım Yayıncılık Turizm Eğitim İnşaat Sanayi ve Ticaret A.Ş.'dir (bundan böyle kısaca "Türkiye Klinikleri" olarak anılacaktır). "SİTE"'de sunulan hizmetler "Türkiye Klinikleri" tarafından sağlanmaktadır.

1.3. Bu "SİTE"'de sunulan hizmetlerden belirli bir bedel ödeyerek ya da bedelsiz olarak yararlananlar veya herhangi bir şekilde "SİTE"ye erişim sağlayan her gerçek ve tüzel kişi aşağıdaki kullanım koşullarını kabul etmiş sayılmaktadır. İşbu sözleşme içinde belirtilen koşulları "Türkiye Klinikleri" dilediği zaman değiştirebilir. Bu değişiklikler periyodik olarak "SİTE"'da yayınlanacak ve yayınlandığı tarihte geçerli olacaktır. "Türkiye Klinikleri" tarafından işbu sözleşme hükümlerinde yapılan her değişikliği "SİTE" hizmetlerinden yararlanan ve "SİTE"ye erişim sağlayan her gerçek ve tüzel kişi önceden kabul etmiş sayılmaktadır.

1.4. İşbu "SİTE Kullanım Koşulları" 30.03.2014 tarihinde en son değişiklik yapılarak ve web sitesi üzerinden yayınlanarak; "SİTE"yi kullanan her kişi tarafından erişimi mümkün kılınıp yürürlülüğe konmuştur. İşbu "SİTE Kullanım Koşulları" ayrıca, "Türkiye Klinikleri" hizmetlerinden belli bir bedel ödeyerek veya ödemeden yararlanacak olan kullanıcılarla yapılmış ve/veya yapılacak olan her türlü "KULLANICI Sözleşmesi"nin de ayrılmaz bir parçasıdır.

2. TANIMLAR

2.1. "SİTE" : "Türkiye Klinikleri" tarafından belirlenen çerçeve içerisinde çeşitli hizmetlerin ve içeriklerin sunulduğu çevrimiçi (on-line) ortamdan http://www.turkiyeklinikleri.com alan adından ve/veya bu alan adına bağlı alt alan adlarından erişimi mümkün olan web sitesi.

2.2. KULLANICI : "SİTE"ye çevrimiçi (on-line) ortamdan erişen her gerçek ve tüzel kişi.

2.3. LİNK : "SİTE" üzerinden bir başka web sitesine, dosyalara, içeriğe veya başka bir web sitesinden "SİTE"ye, dosyalara ve içeriğe erişimi mümkün kılan bağlantı.

2.4. İÇERİK : "Türkiye Klinikleri" "SİTE"yi ve/veya herhangi bir web sitesinden yayınlanan veya erişimi mümkün olan her türlü bilgi, dosya, resim, rakam, fiyat v.b görsel, yazınsal ve işitsel imgeler.

2.5. "KULLANICI SÖZLEŞMESİ" : "Türkiye Klinikleri"nin sunacağı özel nitelikteki hizmetlerden yararlanacak olan gerçek ve/veya tüzel kişilerle "Türkiye Klinikleri" arasında elektronik ortamda akdedilen sözleşme.

3. HİZMETLERİN KAPSAMI

3.1. "Türkiye Klinikleri", "SİTE" üzerinden sunacağı hizmetlerin kapsamını ve niteliğini belirlemekte tamamen serbesttir.

3.2. "Türkiye Klinikleri" "SİTE" bünyesinde sunulacak servislerden yararlanabilmek için, "KULLANICI"nın "Türkiye Klinikleri" tarafından belirlenecek özellikleri taşıması gereklidir. "Türkiye Klinikleri", bu gerekliliği tek taraflı olarak dilediği zaman değiştirebilir.

3.3. "Türkiye Klinikleri"nin "SİTE" üzerinden belirli bir ücret karşılığı veya ücretsiz olarak vereceği hizmetler sınırlı sayıda olmamak üzere;

- Sağlık sektörüne yönelik bilimsel makaleler, kitaplar ve bilgilendirici yayınları sağlamak.

- - Bilimsel dergilere yönelik makale hazırlama aşamasında biçimsel, istatistikî ve editöryal destek sağlamak.

4. GENEL HÜKÜMLER

4.1. "Türkiye Klinikleri", "SİTE" dâhilinde erişime açtığı hizmetler ve içeriklerden hangisinin ücrete tabi olacağını belirlemekte tamamen serbesttir.

4.2. "Türkiye Klinikleri"'nin sunduğu hizmetlerden yararlananlar ve siteyi kullananlar, yalnızca hukuka uygun ve şahsi amaçlarla "SİTE" üzerinde işlem yapabilirler. Kullanıcıların, "SİTE" dâhilinde yaptığı her işlem ve eylemdeki hukuki ve cezai sorumluluk kendilerine aittir. Her KULLANICI, "Türkiye Klinikleri"nin ve/veya başka bir üçüncü şahsın haklarına tecavüz teşkil edecek nitelikteki herhangi bir iş ve eylemde bulunmayacağını; yazılı, görsel ve işitsel bilgileri açıklamayacağını, "Türkiye Klinikleri"ne açıkladığı ve/veya "SİTE"ye gönderdiği her türlü yazılı, görsel ve işitsel bilginin "Türkiye Klinikleri"ne açıkladığı ve/veya "SİTE"ye gönderdiği sırada her türlü biçimde kullanılması, işlenmesi, saklanması, açıklanması ve üçüncü kişilere karşı ifşa edilmesi konusunda münhasır hak sahibi olduğunu kabul, beyan ve taahhüt eder. "KULLANICI" "SİTE" dâhilinde bulunan resimleri, metinleri, görsel ve işitsel imgeleri, video klipleri, dosyaları, veritabanları, katalogları ve listeleri çoğaltmayacağı, kopyalamayacağı, dağıtmayacağı, işlemeyeceğini, gerek bu eylemleri ile gerekse de başka yollarla "Türkiye Klinikleri" ile doğrudan ve/veya dolaylı olarak rekabete girmeyeceğini kabul ve taahhüt etmektedir.

4.3. "SİTE" dâhilinde üçüncü kişiler tarafından sağlanan hizmetlerden ve yayınlanan içeriklerden dolayı "Türkiye Klinikleri"nin, işbirliği içinde bulunduğu kurumların, "Türkiye Klinikleri" çalışanlarının ve yöneticilerinin, "Türkiye Klinikleri" yetkili satıcılarının sorumluluğu bulunmamaktadır. Herhangi bir üçüncü kişi tarafından sağlanan ve yayınlanan bilgilerin, içeriklerin, görsel ve işitsel imgelerin doğruluğu ve hukuka uygunluğunun taahhüdü bütünüyle bu eylemleri gerçekleştiren üçüncü kişilerin sorumluluğundadır. "Türkiye Klinikleri", üçüncü kişiler tarafından sağlanan hizmetlerin ve içeriklerin güvenliğini, doğruluğunu ve hukuka uygunluğunu taahhüt ve garanti etmemektedir.

4.4. "KULLANICI"lar, "SİTE"yi kullanarak, "Türkiye Klinikleri"nin, diğer "KULLANICI"ların ve üçüncü kişilerin aleyhine hiçbir faaliyette bulunamazlar. "KULLANICI"ların işbu "SİTE Kullanım Koşulları" hükümlerine ve hukuka aykırı olarak gerçekleştirdikleri "SİTE" üzerindeki faaliyetler nedeniyle üçüncü kişilerin uğradıkları veya uğrayabilecekleri zararlardan dolayı "Türkiye Klinikleri"nin doğrudan ve/veya dolaylı hiçbir sorumluluğu yoktur.

4.5. "KULLANICI"lar, "SİTE" dâhilinde kendileri tarafından sağlanan bilgilerin ve içeriklerin doğru ve hukuka uygun olduğunu kabul ve taahhüt etmektedirler. "Türkiye Klinikleri", "KULLANICI"lar tarafından "Türkiye Klinikleri"ne iletilen veya "SİTE" üzerinden kendileri tarafından yüklenen, değiştirilen ve sağlanan bilgilerin ve içeriklerin doğruluğunu araştırma; bu bilgi ve içeriklerin güvenli, doğru ve hukuka uygun olduğunu taahhüt ve garanti etmekle yükümlü ve sorumlu değildir.

4.6. "KULLANICI"lar, "SİTE" dâhilinde Türk Ticaret Kanunu hükümleri uyarınca haksız rekabete yol açacak faaliyetlerde bulunmayacağını, "Türkiye Klinikleri"nin ve üçüncü kişilerin şahsi ve ticari itibarı sarsacak, kişilik haklarına tecavüz ve taarruz edecek fiilleri gerçekleştirmeyeceğini kabul ve taahhüt etmektedir.

4.7. "Türkiye Klinikleri", "SİTE" dâhilinde sunulan hizmetleri ve içerikleri her zaman değiştirebilme hakkını saklı tutmaktadır. "Türkiye Klinikleri", bu hakkını hiçbir bildirimde bulunmadan ve önel vermeden kullanabilir. "KULLANICI"lar, "Türkiye Klinikleri"nin talep ettiği değişiklik ve/veya düzeltmeleri ivedi olarak yerine getirmek zorundadırlar. "Türkiye Klinikleri" tarafından talep edilen değişiklik ve/veya düzeltme istekleri gerekli görüldüğü takdirde "Türkiye Klinikleri" tarafından yapılabilir. "Türkiye Klinikleri" tarafından talep edilen değişiklik ve/veya düzeltme taleplerinin, "KULLANICI"lar tarafından zamanında yerine getirilmemesi sebebiyle doğan veya doğabilecek zararlar, hukuki ve cezai sorumluluklar tamamen kullanıcılara aittir.

4.8. "SİTE" üzerinden, "Türkiye Klinikleri"nin kendi kontrolünde olmayan ve başkaca üçüncü kişilerin sahip olduğu ve işlettiği başka web sitelerine ve/veya "İÇERİK"lere ve/veya dosyalara link verebilir. Bu link'ler sadece referans kolaylığı nedeniyle sağlanmış olup ilgili web sitesini veya işleten kişiyi desteklemek amacıyla veya web sitesi veya içerdiği bilgilere yönelik herhangi bir türde bir beyan veya garanti niteliği taşımamaktadır. "SİTE" üzerindeki linkler vasıtasıyla erişilen web siteleri, dosyalar ve içerikler, bu linkler vasıtasıyla erişilen web sitelerinden sunulan hizmetler veya ürünler veya bunların içeriği hakkında "Türkiye Klinikleri"nin herhangi bir sorumluluğu yoktur.

4.9. "Türkiye Klinikleri", "SİTE" üzerinden "KULLANICILAR" tarafından kendisine iletilen bilgileri "Gizlilik Politikası" ve "KULLANICI Sözleşmesi" hükümleri doğrultusunda kullanabilir. Bu bilgileri işleyebilir, bir veritabanı üzerinde tasnif edip muhafaza edebilir. "Türkiye Klinikleri" aynı zamanda; KULLANICI veya ziyaret edenin kimliği, adresi, elektronik posta adresi, telefonu, IP adresi, "SİTE"nin hangi bölümlerini ziyaret ettiği, domain tipi, tarayıcı (browser) tipi, tarih ve saat gibi bilgileri de istatistiki değerlendirme ve kişiye yönelik hizmetler sunma gibi amaçlarla kullanabilir.

5. FİKRİ MÜLKİYET HAKLARI

5.1. Bu "SİTE" dâhilinde erişilen veya hukuka uygun olarak kullanıcılar tarafından sağlanan bilgiler ve bu "SİTE"nin (sınırlı olmamak kaydıyla tasarım, metin, imge, html kodu ve diğer kodlar) tüm elemanları (Hepsi birden "Türkiye Klinikleri"nin telif haklarına tabi çalışmaları olarak anılacaktır) "Türkiye Klinikleri"ne aittir. Kullanıcılar, "Türkiye Klinikleri" hizmetlerini, "Türkiye Klinikleri" bilgilerini ve "Türkiye Klinikleri"nin telif haklarına tabi çalışmalarını yeniden satmak, işlemek, paylaşmak, dağıtmak, sergilemek veya başkasının "Türkiye Klinikleri"nin hizmetlerine erişmesi veya kullanmasına izin vermek hakkına sahip değildirler. İşbu "SİTE Kullanım Koşulları" dâhilinde "Türkiye Klinikleri" tarafından sarahaten izin verilen durumlar haricinde "Türkiye Klinikleri"nin telif haklarına tabi çalışmalarını çoğaltamaz, işleyemez, dağıtamaz veya bunlardan türemiş çalışmalar yapamaz veya hazırlayamaz.

5.2. İşbu "SİTE Kullanım Koşulları" dâhilinde "Türkiye Klinikleri" tarafından sarahaten yetki verilmediği hallerde "Türkiye Klinikleri"; "Türkiye Klinikleri" hizmetleri, "Türkiye Klinikleri" bilgileri, "Türkiye Klinikleri" telif haklarına tabi çalışmaları, "Türkiye Klinikleri" ticari markaları, "Türkiye Klinikleri" ticari görünümü veya bu SİTE vasıtasıyla sağladığı başkaca varlık ve bilgilere yönelik tüm haklarını saklı tutmaktadır.

6. SİTE KULLANIM KOŞULLARINDA DEĞİŞİKLİKLER

"Türkiye Klinikleri", tamamen kendi takdirine bağlı olarak işbu "SİTE Kullanım Koşulları"nı herhangi bir zamanda "SİTE"'da ilan ederek değiştirebilir. İşbu "SİTE Kullanım Koşulları"nın değişen hükümleri, ilan edildikleri tarihte geçerlilik kazanacaktır. İşbu "SİTE Kullanım Koşulları" kullanıcının tek taraflı beyanları ile değiştirilemez.

7. MUCBİR SEBEPLER

Hukuken mücbir sebep sayılan tüm durumlarda, "Türkiye Klinikleri" işbu "SİTE Kullanım Koşulları", gizlilik politikası ve "KULLANICI Sözleşmesi"nden herhangi birini geç ifa etme veya ifa etmeme nedeniyle yükümlü değildir. Bu ve bunun gibi durumlar, "Türkiye Klinikleri" açısından, gecikme veya ifa etmeme veya temerrüt addedilmeyecek veya bu durumlar için "Türkiye Klinikleri"nin herhangi bir tazminat yükümlülüğü doğmayacaktır. "Mücbir sebep" terimi, ilgili tarafın makul kontrolü haricinde ve "Türkiye Klinikleri"nin gerekli özeni göstermesine rağmen önleyemediği olaylar olarak yorumlanacaktır. Bunu yanında sınırlı olmamak koşuluyla, doğal afet, isyan, savaş, grev, iletişim sorunları, altyapı ve internet arızaları, elektrik kesintisi ve kötü hava koşulları gibi durumlar mücbir sebep olaylarına dâhildir.

8. UYGULANACAK HUKUK VE YETKİ

İşbu "SİTE Kullanım Koşulları" uygulanmasında, yorumlanmasında ve bu "SİTE Kullanım Koşulları" dâhilinde doğan hukuki ilişkilerin yönetiminde yabancılık unsuru bulunması durumunda Türk kanunlar ihtilafı kuralları hariç olmak üzere Türk Hukuku uygulanacaktır. İşbu sözleşmeden dolayı doğan veya doğabilecek her türlü ihtilafın hallinde Ankara Mahkemeleri ve İcra Daireleri yetkilidir.

9. YÜRÜRLÜLÜK VE KABUL

İşbu "SİTE Kullanım Koşulları" "Türkiye Klinikleri" tarafından "SİTE" içersinde ilan edildiği tarihte yürürlülük kazanır. Kullanıcılar, işbu sözleşme hükümlerini "SİTE"yi kullanmakla kabul etmiş olmaktadırlar. "Türkiye Klinikleri", dilediği zaman iş bu sözleşme hükümlerinde değişikliğe gidebilir ve değişiklikler sürüm numarası ve değişiklik tarihi belirtilerek "SİTE" üzerinde yayınlandığı tarihte yürürlülüğe girer.

30.03.2014

Gizlilik Bildirimi

→  Sitemizi ziyaret etmeden önce aşağıda yazılı kullanım ilkelerini mutlaka okumanızı öneririz. Bu şartları kabul etmeniz halinde sitemizden faydalanırken kurallarımıza uymanız yararınıza olacaktır. Lütfen Kullanım İlkelerimizin tamamını okuyunuz.

→  www.turkiyeklinikleri.com Ortadoğu Reklam Tanıtım Yayıncılık Turizm Eğitim İnşaat Sanayi ve Ticaret A.Ş.'ye ait hekimleri sağlık alanında bilgilendirmeye yönelik hazırlanmış bir web sitesidir.

→  www.turkiyeklinikleri.com kullanıcılarının kimliklerine, adreslerine, hizmet sağlayıcılarına ve benzeri bilgilerine erişemez. Bu bilgileri kullanıcılar isterse formlar yoluyla siteye gönderebilirler. Ancak, www.turkiyeklinikleri.com donanım ve yazılım bilgilerinizi toplayabilir. Bu bilgiler arasında şunlar yer alır: IP adresiniz, tarayıcı türü, işletim sistemi, etki alan adı, erişim süreleri ve ilgili web adresleri. www.turkiyeklinikleri.com kullanıcılardan aldığı kişisel bilgileri (isminiz, elektronik posta adresiniz, ev ve iş adresiniz, telefon numaranız, vb.) üçüncü bir kuruma satamaz, kamuoyuna yayınlayamaz, site içinde tutamaz. Alınan bilgiler sitenin ziyaretçi profili, raporlama ve hizmetlerin tanıtımına kaynak olması için yönlendirici özellik taşır.

→  www.turkiyeklinikleri.com sizden aldığı bilgileri şu amaçlar için kullanır:

-Web sitesini iyileştirmek,geliştirmek ve kaliteyi korumak,

-Ziyaretçi profili ve genel istatistik veriler oluşturmak,

-Ziyaretçilerin sitemizi nasıl kullandığı ile ilgili eğilimlerini belirlemek,

-Asılı yayınlar/yazışmalar göndermek,

-Elektronik posta yoluyla basın bültenleri veya bildirimler göndermek,

-Etkinlik ya da yarışma için liste oluşturmak.

→  www.turkiyeklinikleri.com adresini kullanmakla;

-Herhangi bir kullanıcının yasal ve ahlaki olmayan davranışlarından Ortadoğu Reklam Tanıtım Yayıncılık Turizm Eğitim İnşaat Sanayi ve Ticaret A.Ş.'nin sorumlu tutulamayacağını,

-Kullanım ilkelerinin zaman zaman değiştirebileceğini,

-Diğer bağlantı sağladığı ama denetleyemediği sitelerin içeriklerinden veya bilgisayarınıza verecek zararlardan sorumlu olmadığını kabul etmiş sayılırsınız.

→  Aşağıda belirtilen durumlarda Ortadoğu Reklam Tanıtım Yayıncılık Turizm Eğitim İnşaat Sanayi ve Ticaret A.Ş. sitesini kullanıcılara kapatabilir:

-Yanlış, eksik, yanıltıcı ve genel ahlak kurallarına uygun olmayan ifadeleri içeren bilgilerin siteye kaydedilmesi durumunda,

-İstenilen bilgilerin içine ilan, reklam, duyuru, özel veya tüzel kişiliklere hakaret içeren ifadeler kullanıldığında,

-Çeşitli yollarla siteye yapılan saldırılar sırasında

-Virüs nedeniyle sitenin yapısının bozulması durumunda.

→  Kod ve yazılım da dahil, sitede yer alan yazılı, görüntülü ve sesli fikir ürünleri Telif Hakları ile ilgili yasal mevzuat uyarınca güvence altındadır.

→  Ortadoğu Reklam Tanıtım Yayıncılık Turizm Eğitim İnşaat Sanayi ve Ticaret A.Ş.in yazılı izni olmadığı sürece sitede yer alan bilgiler; başka bir bilgisayara yüklenemez, değiştirilemez, çoğaltılamaz, kopyalanamaz, yeniden yayınlanamaz, postalanamaz, dağıtılamaz.

→  Sitede bulunan yazılım ve tasarımların her hakkı Ortadoğu Reklam Tanıtım Yayıncılık Turizm Eğitim İnşaat Sanayi ve Ticaret A.Ş.’ye aittir.

→  Ortadoğu Reklam Tanıtım Yayıncılık Turizm Eğitim İnşaat Sanayi ve Ticaret A.Ş. kullanım ilkelerimizle ilgili yorumlarınızı almaktan memnuniyet duyacaktır. Sitemizi zenginleştirebileceğini düşündüğünüz konuları ya da sitemizle ilgili yaşadığınız bir problem olursa lütfen bizimle paylaşın.

info@turkiyeklinikleri.com

04.04.2014