Literatür Eczacılık Bilimleri Dergisi

Tümör Gelişiminde ve Tedavisinde Dopamin ve Dopamin Reseptörlerinin Rolü
Role of Dopamine and Dopamine Receptors in Tumor Progression and Therapy
Orçun AVŞARa
aHitit Üniversitesi Fen-Edebiyat Fakültesi, Moleküler Biyoloji ve Genetik Bölümü, Çorum, TÜRKİYE
J Lit Pharm Sci. 2020;9(3):250-8
doi: 10.5336/pharmsci.2020-73635
Makale Dili: TR
Tam Metin
ÖZET
 Önemli bir katekolamin nörotransmitter olan dopamin, santral sinir sisteminde ve sindirim sistemi, dalak ve pankreas gibi periferik dokularda sentez edilmektedir. Hem santral sinir sisteminde hem de periferal sistemde dopamin, çeşitli biyolojik fonksiyonları dopamin reseptörleri aracılığıyla düzenlemektedir. Santral sinir sistemindeki dopamin reseptörleri, D1-benzeri ve D2-benzeri olmak üzere 2 alt gruba ayrılmaktadır. Diğer taraftan, periferdeki dopamin reseptörleri ise DA1 ve DA2 olmak üzere 2 alt gruba ayrılmaktadır. Dopamin reseptörlerinin ekpresyon düzeyleri, farklı tümör tiplerinde ve tümör gelişiminin farklı aşamalarında farklılık göstermektedir. Nöron kültürü çalışmalarında dopamin tarafından hücre siklusunun durmasının, DNA fragmentasyonunun ve apoptozun indüklendiği gösterilmiştir. Birçok çalışmada dopaminin anjiyogenezi baskılayarak, tümör büyümesini inhibe ettiği ve bu süreci yöneten en önemli bileşenin ise DRD2 olduğu belirlenmiştir. Matriks metalloproteinazlar (MMPs), tümör invazyonu ve metastazında önemli rol oynamaktadır. Dopamin, DRD2 aracılığıyla MMP-13 ekspresyon seviyelerinin düşmesine neden olmaktadır. Dopamin ve reseptörleri birçok immün sistem hücresinde sentez edilmektedir. Dopamin, nöral sistem ile immün sistem arasındaki iletişimi sağlayan en önemli bileşenlerdendir. Ek olarak dopamin, yardımcı T hücrelerinin farklılaşmasını, polarizasyonunu, sitokin sekresyonunu ve efektör fonksiyonunu etkilemektedir. Dopamin reseptörlerinin bloke edilerek ya da aktive edilerek hedeflenmesi, kanser tedavisinde temel bir stratejidir. Dopamin reseptörlerinin ekspresyon özelliklerinin, değişen kanserli durumlarda detaylı olarak bilinmesi kanser tedavisi açısından oldukça önemlidir. Benzer şekilde, dopamin ve immün sistem arasındaki etkileşimlerin daha iyi anlaşılması, kanser tedavisi için önem arz etmektedir. Bu derlemede, dopamin ve dopamin reseptörlerinin kanser hücre ölümü, anjiyogenez, invazyon ve metastaz ile ilişkisi açıklanmaya çalışılmıştır. Ek olarak, dopamin ve dopamin reseptörleri ile immün sistem arasındaki ilişki açıklanmıştır.

Anahtar Kelimeler: Dopamin; apoptoz; dopamin reseptörü; tümör hücresi; immün sistem; invazyon; metastaz
ABSTRACT
 Dopamine, a significant catecholamine neurotransmitter, is synthesized in the central nervous system and peripheral tissues such as the digestive system, spleen and pancreas. Dopamine both in the central nervous system and in the peripheral system modulate several biological functions via dopamine receptors. Dopamine receptors in the central nervous system are divided into two subtypes: D1-like and D2-like. On the other hand, peripheral dopamine receptors are divided into two subtypes: DA1 ve DA2. The expression levels of dopamine receptors vary across different types of tumor and at different stages of tumor progression. In studies conducted with neuron culture, cell cycle arrest, DNA fragmentation and apoptosis have been shown to be induced by dopamine. In many studies, it has been determined that dopamine inhibits tumor growth by suppressing angiogenesis and DRD2 is the most significant component governing this process. Matrix metalloproteinases (MMPs) play an important role in tumor invasion and metastasis. Dopamine downregulates MMP-13 levels via DRD2. Dopamine and the receptors are generated in several immune cells. Dopamine is one of the most important components of the interaction between neural system and immune system. Furthermore, dopamine modulates the differentiation, polarization, cytokine secretion and effector function of T helper cells. Targeting dopamine receptors by blocking or activating is a fundamental strategy in cancer treatment. It is significant to know the expression profiles of dopamine receptors in changing cancer conditions for cancer treatment in detail. Similarly, a better understanding of the interactions between dopamine and the ımmune system has the importance for cancer treatment. In this review, the relationship between dopamine and dopamine receptors and cancer cell death, angiogenesis, invasion and metastasis has been tried to clarify. Furthermore, the association between dopamine, dopamine receptors and the immune system has been elucidated.

Keywords: Dopamine; apoptosis; dopamine receptor; tumor cell; immune system; invasion; metastasis
REFERANSLAR:
  1. Beaulieu JM, Gainetdinov RR. The physiology, signaling, and pharmacology of dopamine receptors. Pharmacol Rev. 2011;63(1):182-217.[Crossref] [PubMed] 
  2. Anden NE, Carlsson A, Dahlstroem A, Fuxe K, Hillarp NA, Larsson K. Demonstration and mapping out of nigro-neostriatal dopamine neurons. Life Sci (1962). 1964;3:523-30.[Crossref] [PubMed] 
  3. Iversen SD, Iversen LL. Dopamine: 50 years in perspective. Trends Neurosci. 2007;30(5):188-93.[Crossref] [PubMed] 
  4. Ehringer H, Hornykiewicz O. [Distribution of noradrenaline and dopamine (3-hydroxytyramine) in the human brain and their behavior in diseases of the extrapyramidal system]. Klin Wochenschr. 1960;15;38:1236-9.[Crossref] [PubMed] 
  5. Beaulieu JM, Espinoza S, Gainetdinov RR. Dopamine receptors - IUPHAR Review 13. Br J Pharmacol. 2015;172(1):1-23.[Crossref] [PubMed] [PMC] 
  6. Vallone D, Picetti R, Borrelli E. Structure and function of dopamine receptors. Neurosci Biobehav Rev. 2000;24(1):125-32.[Crossref] [PubMed] 
  7. Jose PA, Raymond JR, Bates MD, Aperia A, Felder RA, Carey RM, et al. The renal dopamine receptors. J Am Soc Nephrol. 1992;2(8):1265-78.[PubMed] 
  8. Goldberg LI, Rajfer SI. Dopamine receptors: applications in clinical cardiology. Circulation. 1985;72(2):245-8.[Crossref] [PubMed] 
  9. Spano PF, Govoni S, Trabucchi M. Studies on the pharmacological properties of dopamine receptors in various areas of the central nervous system. Adv Biochem Psychopharmacol. 1978;19:155-65.[PubMed] 
  10. Wang X, Wang ZB, Luo C, Mao XY, Li X, Yin JY, et al. The prospective value of dopamine receptors on bio-behavior of tumor. J Cancer. 2019;3;10(7):1622-32.[Crossref] [PubMed] [PMC] 
  11. Howes OD, Kambeitz J, Kim E, Stahl D, Slifstein M, Abi-Dargham A, et al. The nature of dopamine dysfunction in schizophrenia and what this means for treatment. Arch Gen Psychiatry. 2012;69(8):776-86.[Crossref] [PubMed] [PMC] 
  12. Ji J, Sundquist K, Ning Y, Kendler KS, Sundquist J, Chen X, et al. Incidence of cancer in patients with schizophrenia and their first-degree relatives: a population-based study in Sweden. Schizophr Bull. 2013;39(3):527-36.[Crossref] [PubMed] [PMC] 
  13. Wu Chou AI, Wang YC, Lin CL, Kao CH. Female schizophrenia patients and risk of breast cancer: a population-based cohort study. Schizophr Res. 2017;188:165-71.[Crossref] [PubMed] 
  14. Arrillaga-Romany I, Chi AS, Allen JE, Oster W, Wen PY, Batchelor TT, et al. A phase 2 study of the first imipridone ONC201, a selective DRD2 antagonist for oncology, administered every three weeks in recurrent glioblastoma. Oncotarget. 2017;12;8(45):79298-304.[Crossref] [PubMed] [PMC] 
  15. Driver JA, Logroscino G, Buring JE, Gaziano JM, Kurth T. A prospective cohort study of cancer incidence following the diagnosis of Parkinson's disease. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2007;16(6):1260-5.[Crossref] [PubMed] 
  16. Kim J, Oh JH, Harlem H, Culler MD, Ku CR, Lee EJ, et al. Therapeutic effect of a novel chimeric molecule targeting both somatostatin and dopamine receptors on growth hormone-secreting pituitary adenomas. Endocrinol Metab (Seoul). 2020;35(1):177-87.[Crossref] [PubMed] [PMC] 
  17. Porat S, Premkumar A, Simantov R. Dopamine induces phenotypic differentiation or apoptosis in a dose-dependent fashion: involvement of the dopamine transporter and p53. Dev Neurosci. 2001;23(6):432-40.[Crossref] [PubMed] 
  18. He Q, Yuan LB. Dopamine inhibits proliferation, induces differentiation and apoptosis of K562 leukaemia cells. Chin Med J (Engl). 2007;5;120(11):970-4.[Crossref] [PubMed] 
  19. Chen J, Wersinger C, Sidhu A. Chronic stimulation of D1 dopamine receptors in human SK-N-MC neuroblastoma cells induces nitric-oxide synthase activation and cytotoxicity. J Biol Chem. 2003;25;278(30):28089-100.[Crossref] [PubMed] 
  20. Wang S, Mou Z, Ma Y, Li J, Li J, Ji X, et al. Dopamine enhances the response of sunitinib in the treatment of drug-resistant breast cancer: involvement of eradicating cancer stem-like cells. Biochem Pharmacol. 2015;15;95(2):98-109.[Crossref] [PubMed] 
  21. Gao J, Gao F. Dopamine D1 receptors induce apoptosis of osteosarcoma cells via changes of MAPK pathway. Clin Exp Pharmacol Physiol. 2017;44(11):1166-8.[Crossref] [PubMed] 
  22. Akiyama S, Shiraishi N, Kuratomi Y, Nakagawa M, Kuwano M. Circumvention of multiple-drug resistance in human cancer cells by thioridazine, trifluoperazine, and chlorpromazine. J Natl Cancer Inst. 1986;76(5):839-44.[PubMed] 
  23. Shin JH, Park SJ, Kim ES, Jo YK, Hong J, Cho DH, et al. Sertindole, a potent antagonist at dopamine D2 receptors, induces autophagy by increasing reactive oxygen species in SH-SY5Y neuroblastoma cells. Biol Pharm Bull. 2012;35(7):1069-75.[Crossref] [PubMed] 
  24. Chen J, Zhang L, Zhou H, Wang W, Luo Y, Yang H, et al. Inhibition of autophagy promotes cisplatin-induced apoptotic cell death through Atg5 and Beclin 1 in A549 human lung cancer cells. Mol Med Rep. 2018;17(5):6859-65.[Crossref] [PubMed] 
  25. Wang Z, Liu Z, Wu S. Long non-coding RNA CTA sensitizes osteosarcoma cells to doxorubicin through inhibition of autophagy. Oncotarget. 2017;9;8(19):31465-77.[Crossref] [PubMed] [PMC] 
  26. Teunis MA, Kavelaars A, Voest E, Bakker JM, Ellenbroek BA, Cools AR, et al. Reduced tumor growth, experimental metastasis formation, and angiogenesis in rats with a hyperreactive dopaminergic system. FASEB J. 2002;16(11):1465-7.[Crossref] [PubMed] 
  27. Jiang SH, Hu LP, Wang X, Li J, Zhang ZG. Neurotransmitters: emerging targets in cancer. Oncogene. 2020;39(3):503-15.[Crossref] [PubMed] 
  28. Sarkar C, Chakroborty D, Mitra RB, Banerjee S, Dasgupta PS, Basu S, et al. Dopamine in vivo inhibits VEGF-induced phosphorylation of VEGFR-2, MAPK, and focal adhesion kinase in endothelial cells. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2004;287(4):H1554-60.[Crossref] [PubMed] 
  29. Chakroborty D, Sarkar C, Mitra RB, Banerjee S, Dasgupta PS, Basu S, et al. Depleted dopamine in gastric cancer tissues: dopamine treatment retards growth of gastric cancer by inhibiting angiogenesis. Clin Cancer Res. 2004;1;10(13):4349-56.[Crossref] [PubMed] 
  30. Sarkar C, Chakroborty D, Chowdhury UR, Dasgupta PS, Basu S. Dopamine increases the efficacy of anticancer drugs in breast and colon cancer preclinical models. Clin Cancer Res. 2008;15;14(8):2502-10.[Crossref] [PubMed] 
  31. Osinga TE, Links TP, Dullaart RPF, Pacak K, van der Horst-Schrivers ANA, Kerstens MN, et al. Emerging role of dopamine in neovascularization of pheochromocytoma and paraganglioma. FASEB J. 2017;31(6):2226-40.[Crossref] [PubMed] [PMC] 
  32. Sarkar C, Chakroborty D, Dasgupta PS, Basu S. Dopamine is a safe antiangiogenic drug which can also prevent 5-fluorouracil induced neutropenia. Int J Cancer. 2015;1;137(3):744-9.[Crossref] [PubMed] [PMC] 
  33. An JJ, Cho SR, Jeong DW, Park KW, Ahn YS, Baik JH, et al. Anti-proliferative effects and cell death mediated by two isoforms of dopamine D2 receptors in pituitary tumor cells. Mol Cell Endocrinol. 2003;29;206(1-2):49-62.[Crossref] [PubMed] 
  34. Chakroborty D, Sarkar C, Basu B, Dasgupta PS, Basu S. Catecholamines regulate tumor angiogenesis. Cancer Res. 2009;1;69(9):3727-30.[Crossref] [PubMed] 
  35. Hoeppner LH, Wang Y, Sharma A, Javeed N, Van Keulen VP, Wang E, et al. Dopamine D2 receptor agonists inhibit lung cancer progression by reducing angiogenesis and tumor infiltrating myeloid derived suppressor cells. Mol Oncol. 2015;9(1):270-81.[Crossref] [PubMed] [PMC] 
  36. Basu S, Nagy JA, Pal S, Vasile E, Eckelhoefer IA, Bliss VS, et al. The neurotransmitter dopamine inhibits angiogenesis induced by vascular permeability factor/vascular endothelial growth factor. Nat Med. 2001;7(5):569-74.[Crossref] [PubMed] 
  37. Cherubini E, Di Napoli A, Noto A, Osman GA, Esposito MC, Mariotta S, et al. Genetic and functional analysis of polymorphisms in the human dopamine receptor and transporter genes in small cell lung cancer. J Cell Physiol. 2016;231(2):345-56.[Crossref] [PubMed] 
  38. Jandaghi P, Najafabadi HS, Bauer AS, Papadakis AI, Fassan M, Hall A, et al. Expression of DRD2 is increased in human pancreatic ductal adenocarcinoma and inhibitors slow tumor growth in mice. Gastroenterology. 2016;151(6):1218-31.[Crossref] [PubMed] 
  39. Yong M, Yu T, Tian S, Liu S, Xu J, Hu J, et al. DR2 blocker thioridazine: a promising drug for ovarian cancer therapy. Oncol Lett. 2017;14(6):8171-7.[Crossref] [PubMed] [PMC] 
  40. Shen J, Ma B, Zhang X, Sun X, Han J, Wang Y, et al. Thioridazine has potent antitumor effects on lung cancer stem-like cells. Oncol Lett. 2017;13(3):1563-8.[Crossref] [PubMed] [PMC] 
  41. Basu S, Nagy JA, Pal S, Vasile E, Eckelhoefer IA, Bliss VS, et al. The neurotransmitter dopamine inhibits angiogenesis induced by vascular permeability factor/vascular endothelial growth factor. Nat Med. 2001;7(5):569-74.[Crossref] [PubMed] 
  42. Asada M, Ebihara S, Numachi Y, Okazaki T, Yamanda S, Ikeda K, et al. Reduced tumor growth in a mouse model of schizophrenia, lacking the dopamine transporter. Int J Cancer. 2008;1;123(3):511-8.[Crossref] [PubMed] 
  43. Huang H, Wu K, Ma J, Du Y, Cao C, Nie Y, et al. Dopamine D2 receptor suppresses gastric cancer cell invasion and migration via inhibition of EGFR/AKT/MMP-13 pathway. Int Immunopharmacol. 2016;39:113-20.[Crossref] [PubMed] 
  44. Lu M, Li J, Luo Z, Zhang S, Xue S, Wang K, et al. Roles of dopamine receptors and their antagonist thioridazine in hepatoma metastasis. Onco Targets Ther. 2015;22;8:1543-52.[Crossref] [PubMed] [PMC] 
  45. Li H, Jia Y, Peng H, Li J. Recent developments in dopamine-based materials for cancer diagnosis and therapy. Adv Colloid Interface Sci. 2018;252:1-20.[Crossref] [PubMed] 
  46. Pulkoski-Gross A, Li J, Zheng C, Li Y, Ouyang N, Rigas B, et al. Repurposing the antipsychotic trifluoperazine as an antimetastasis agent. Mol Pharmacol. 2015;87(3):501-12.[Crossref] [PubMed] [PMC] 
  47. Kline CLB, Ralff MD, Lulla AR, Wagner JM, Abbosh PH, Dicker DT, et al. Role of dopamine receptors in the anticancer activity of ONC201. Neoplasia. 2018;20(1):80-91.[Crossref] [PubMed] [PMC] 
  48. Wu XY, Zhang CX, Deng LC, Xiao J, Yuan X, Zhang B, et al. Overexpressed D2 dopamine receptor inhibits non-small cell lung cancer progression through inhibiting NF-κB signaling pathway. Cell Physiol Biochem. 2018;48(6):2258-72.[Crossref] [PubMed] 
  49. Weissenrieder JS, Neighbors JD, Mailman RB, Hohl RJ. Cancer and the dopamine D2 receptor: a pharmacological perspective. J Pharmacol Exp Ther. 2019;370(1):111-26.[Crossref] [PubMed] [PMC] 
  50. Avsar O, Kuskucu A, Sancak S, Genc E. Are dopaminergic genotypes risk factors for eating behavior and obesity in adults? Neurosci Lett. 2017;27;654:28-32.[Crossref] [PubMed] 
  51. Avsar O, Kuskucu A, Sancak S, Genc E. Do vesicular monoamine transporter 2 genotypes relate to obesity and eating behavior? Neuropsychiatry. 2017;7(6):1020-5.[Crossref] 
  52. Zhang X, Liu Q, Liao Q, Zhao Y. Potential roles of peripheral dopamine in tumor immunity. J Cancer. 2017;25;8(15):2966-73.[Crossref] [PubMed] [PMC] 
  53. Sarkar C, Chakroborty D, Basu S. Neurotransmitters as regulators of tumor angiogenesis and immunity: the role of catecholamines. J Neuroimmune Pharmacol. 2013;8(1):7-14.[Crossref] [PubMed] [PMC] 
  54. Peters MA, Walenkamp AM, Kema IP, Meijer C, de Vries EG, Oosting SF, et al. Dopamine and serotonin regulate tumor behavior by affecting angiogenesis. Drug Resist Updat. 2014;17(4-6):96-104.[Crossref] [PubMed] 
  55. Basu S, Dasgupta PS. Dopamine, a neurotransmitter, influences the immune system. J Neuroimmunol. 2000;24;102(2):113-24.[Crossref] [PubMed] 
  56. Pacheco R, Contreras F, Zouali M. The dopaminergic system in autoimmune diseases. Front Immunol. 2014;21;5:117.[Crossref] [PubMed] [PMC] 
  57. Redelman D, Welniak LA, Taub D, Murphy WJ. Neuroendocrine hormones such as growth hormone and prolactin are integral members of the immunological cytokine network. Cell Immunol. 2008;252(1-2):111-21.[Crossref] [PubMed] [PMC] 
  58. Mikulak J, Bozzo L, Roberto A, Pontarini E, Tentorio P, Hudspeth K, et al. Dopamine inhibits the effector functions of activated NK cells via the upregulation of the D5 receptor. J Immunol. 2014;15;193(6):2792-800.[Crossref] [PubMed] 
  59. Watanabe Y, Nakayama T, Nagakubo D, Hieshima K, Jin Z, Katou F, et al. Dopamine selectively induces migration and homing of naive CD8+ T cells via dopamine receptor D3. J Immunol. 2006;15;176(2):848-56.[Crossref] [PubMed] 
  60. Nakano K, Higashi T, Takagi R, Hashimoto K, Tanaka Y, Matsushita S, et al. Dopamine released by dendritic cells polarizes Th2 differentiation. Int Immunol. 2009;21(6):645-54.[Crossref] [PubMed] 
  61. Wu J, Zhang R, Tang N, Gong Z, Zhou J, Chen Y, et al. Dopamine inhibits the function of Gr-1+CD115+ myeloid-derived suppressor cells through D1-like receptors and enhances anti-tumor immunity. J Leukoc Biol. 2015;97(1):191-200.[Crossref] [PubMed] [PMC] 
  62. Parker KH, Beury DW, Ostrand-Rosenberg S. Myeloid-derived suppressor cells: critical cells driving immune suppression in the tumor microenvironment. Adv Cancer Res. 2015;128:95-139.[Crossref] [PubMed] [PMC] 
  63. Mikulak J, Bozzo L, Roberto A, Pontarini E, Tentorio P, Hudspeth K, et al. Dopamine inhibits the effector functions of activated NK cells via the upregulation of the D5 receptor. J Immunol. 2014;15;193(6):2792-800.[Crossref] [PubMed] 
  64. Ogura K, Sato-Matsushita M, Yamamoto S, Hori T, Sasahara M, Iwakura Y, et al. NK cells control tumor-promoting function of neutrophils in mice. Cancer Immunol Res. 2018;6(3):348-57.[Crossref] [PubMed] 

.: Güncel

Giriş

 Parolanızı mı unuttunuz?

 Yeni Kullanıcı  

İletişim

Ortadoğu Reklam Tanıtım Yayıncılık Turizm Eğitim İnşaat Sanayi ve Ticaret A.Ş.

.: Adres

Türkocağı Caddesi No:30 06520 Balgat / ANKARA
Telefon: +90 312 286 56 56
Faks: +90 312 220 04 70
E-posta: info@turkiyeklinikleri.com

.: Yazı İşleri Servisi

Telefon: +90 312 286 56 56/ 2
E-posta: yaziisleri@turkiyeklinikleri.com

.: İngilizce Dil Redaksiyonu

Telefon: +90 312 286 56 56/ 145
E-posta: tkyayindestek@turkiyeklinikleri.com

.: Reklam Servisi

Telefon: +90 312 286 56 56/ 142
E-posta: reklam@turkiyeklinikleri.com

.: Abone ve Halkla İlişkiler Servisi

Telefon: +90 312 286 56 56/ 118
E-posta: abone@turkiyeklinikleri.com

.: Müşteri Hizmetleri

Telefon: +90 312 286 56 56/ 118
E-posta: satisdestek@turkiyeklinikleri.com

1. KULLANIM KOŞULLARI

1.1. http://www.turkiyeklinikleri.com alan adından veya bu alan adına bağlı alt alan adlarından ulaşılan internet sayfalarını (Hepsi birden kısaca "SİTE" olarak anılacaktır) kullanmak için lütfen aşağıda yazılı koşulları okuyunuz. Bu koşulları kabul etmediğiniz takdirde "SİTE"yi kullanmaktan vazgeçiniz. "SİTE" sahibi bu "SİTE"de yer alan veya alacak olan bilgileri, formları, içeriği, "SİTE"'yi, "SİTE" kullanma koşullarını dilediği zaman değiştirme hakkını saklı tutmaktadır.

1.2. Bu "SİTE"'nin sahibi Türkocağı cad. No:30, 06520 Balgat Ankara adresinde ikamet eden Ortadoğu Reklam Tanıtım Yayıncılık Turizm Eğitim İnşaat Sanayi ve Ticaret A.Ş.'dir (bundan böyle kısaca "Türkiye Klinikleri" olarak anılacaktır). "SİTE"'de sunulan hizmetler "Türkiye Klinikleri" tarafından sağlanmaktadır.

1.3. Bu "SİTE"'de sunulan hizmetlerden belirli bir bedel ödeyerek ya da bedelsiz olarak yararlananlar veya herhangi bir şekilde "SİTE"ye erişim sağlayan her gerçek ve tüzel kişi aşağıdaki kullanım koşullarını kabul etmiş sayılmaktadır. İşbu sözleşme içinde belirtilen koşulları "Türkiye Klinikleri" dilediği zaman değiştirebilir. Bu değişiklikler periyodik olarak "SİTE"'da yayınlanacak ve yayınlandığı tarihte geçerli olacaktır. "Türkiye Klinikleri" tarafından işbu sözleşme hükümlerinde yapılan her değişikliği "SİTE" hizmetlerinden yararlanan ve "SİTE"ye erişim sağlayan her gerçek ve tüzel kişi önceden kabul etmiş sayılmaktadır.

1.4. İşbu "SİTE Kullanım Koşulları" 30.03.2014 tarihinde en son değişiklik yapılarak ve web sitesi üzerinden yayınlanarak; "SİTE"yi kullanan her kişi tarafından erişimi mümkün kılınıp yürürlülüğe konmuştur. İşbu "SİTE Kullanım Koşulları" ayrıca, "Türkiye Klinikleri" hizmetlerinden belli bir bedel ödeyerek veya ödemeden yararlanacak olan kullanıcılarla yapılmış ve/veya yapılacak olan her türlü "KULLANICI Sözleşmesi"nin de ayrılmaz bir parçasıdır.

2. TANIMLAR

2.1. "SİTE" : "Türkiye Klinikleri" tarafından belirlenen çerçeve içerisinde çeşitli hizmetlerin ve içeriklerin sunulduğu çevrimiçi (on-line) ortamdan http://www.turkiyeklinikleri.com alan adından ve/veya bu alan adına bağlı alt alan adlarından erişimi mümkün olan web sitesi.

2.2. KULLANICI : "SİTE"ye çevrimiçi (on-line) ortamdan erişen her gerçek ve tüzel kişi.

2.3. LİNK : "SİTE" üzerinden bir başka web sitesine, dosyalara, içeriğe veya başka bir web sitesinden "SİTE"ye, dosyalara ve içeriğe erişimi mümkün kılan bağlantı.

2.4. İÇERİK : "Türkiye Klinikleri" "SİTE"yi ve/veya herhangi bir web sitesinden yayınlanan veya erişimi mümkün olan her türlü bilgi, dosya, resim, rakam, fiyat v.b görsel, yazınsal ve işitsel imgeler.

2.5. "KULLANICI SÖZLEŞMESİ" : "Türkiye Klinikleri"nin sunacağı özel nitelikteki hizmetlerden yararlanacak olan gerçek ve/veya tüzel kişilerle "Türkiye Klinikleri" arasında elektronik ortamda akdedilen sözleşme.

3. HİZMETLERİN KAPSAMI

3.1. "Türkiye Klinikleri", "SİTE" üzerinden sunacağı hizmetlerin kapsamını ve niteliğini belirlemekte tamamen serbesttir.

3.2. "Türkiye Klinikleri" "SİTE" bünyesinde sunulacak servislerden yararlanabilmek için, "KULLANICI"nın "Türkiye Klinikleri" tarafından belirlenecek özellikleri taşıması gereklidir. "Türkiye Klinikleri", bu gerekliliği tek taraflı olarak dilediği zaman değiştirebilir.

3.3. "Türkiye Klinikleri"nin "SİTE" üzerinden belirli bir ücret karşılığı veya ücretsiz olarak vereceği hizmetler sınırlı sayıda olmamak üzere;

- Sağlık sektörüne yönelik bilimsel makaleler, kitaplar ve bilgilendirici yayınları sağlamak.

- - Bilimsel dergilere yönelik makale hazırlama aşamasında biçimsel, istatistikî ve editöryal destek sağlamak.

4. GENEL HÜKÜMLER

4.1. "Türkiye Klinikleri", "SİTE" dâhilinde erişime açtığı hizmetler ve içeriklerden hangisinin ücrete tabi olacağını belirlemekte tamamen serbesttir.

4.2. "Türkiye Klinikleri"'nin sunduğu hizmetlerden yararlananlar ve siteyi kullananlar, yalnızca hukuka uygun ve şahsi amaçlarla "SİTE" üzerinde işlem yapabilirler. Kullanıcıların, "SİTE" dâhilinde yaptığı her işlem ve eylemdeki hukuki ve cezai sorumluluk kendilerine aittir. Her KULLANICI, "Türkiye Klinikleri"nin ve/veya başka bir üçüncü şahsın haklarına tecavüz teşkil edecek nitelikteki herhangi bir iş ve eylemde bulunmayacağını; yazılı, görsel ve işitsel bilgileri açıklamayacağını, "Türkiye Klinikleri"ne açıkladığı ve/veya "SİTE"ye gönderdiği her türlü yazılı, görsel ve işitsel bilginin "Türkiye Klinikleri"ne açıkladığı ve/veya "SİTE"ye gönderdiği sırada her türlü biçimde kullanılması, işlenmesi, saklanması, açıklanması ve üçüncü kişilere karşı ifşa edilmesi konusunda münhasır hak sahibi olduğunu kabul, beyan ve taahhüt eder. "KULLANICI" "SİTE" dâhilinde bulunan resimleri, metinleri, görsel ve işitsel imgeleri, video klipleri, dosyaları, veritabanları, katalogları ve listeleri çoğaltmayacağı, kopyalamayacağı, dağıtmayacağı, işlemeyeceğini, gerek bu eylemleri ile gerekse de başka yollarla "Türkiye Klinikleri" ile doğrudan ve/veya dolaylı olarak rekabete girmeyeceğini kabul ve taahhüt etmektedir.

4.3. "SİTE" dâhilinde üçüncü kişiler tarafından sağlanan hizmetlerden ve yayınlanan içeriklerden dolayı "Türkiye Klinikleri"nin, işbirliği içinde bulunduğu kurumların, "Türkiye Klinikleri" çalışanlarının ve yöneticilerinin, "Türkiye Klinikleri" yetkili satıcılarının sorumluluğu bulunmamaktadır. Herhangi bir üçüncü kişi tarafından sağlanan ve yayınlanan bilgilerin, içeriklerin, görsel ve işitsel imgelerin doğruluğu ve hukuka uygunluğunun taahhüdü bütünüyle bu eylemleri gerçekleştiren üçüncü kişilerin sorumluluğundadır. "Türkiye Klinikleri", üçüncü kişiler tarafından sağlanan hizmetlerin ve içeriklerin güvenliğini, doğruluğunu ve hukuka uygunluğunu taahhüt ve garanti etmemektedir.

4.4. "KULLANICI"lar, "SİTE"yi kullanarak, "Türkiye Klinikleri"nin, diğer "KULLANICI"ların ve üçüncü kişilerin aleyhine hiçbir faaliyette bulunamazlar. "KULLANICI"ların işbu "SİTE Kullanım Koşulları" hükümlerine ve hukuka aykırı olarak gerçekleştirdikleri "SİTE" üzerindeki faaliyetler nedeniyle üçüncü kişilerin uğradıkları veya uğrayabilecekleri zararlardan dolayı "Türkiye Klinikleri"nin doğrudan ve/veya dolaylı hiçbir sorumluluğu yoktur.

4.5. "KULLANICI"lar, "SİTE" dâhilinde kendileri tarafından sağlanan bilgilerin ve içeriklerin doğru ve hukuka uygun olduğunu kabul ve taahhüt etmektedirler. "Türkiye Klinikleri", "KULLANICI"lar tarafından "Türkiye Klinikleri"ne iletilen veya "SİTE" üzerinden kendileri tarafından yüklenen, değiştirilen ve sağlanan bilgilerin ve içeriklerin doğruluğunu araştırma; bu bilgi ve içeriklerin güvenli, doğru ve hukuka uygun olduğunu taahhüt ve garanti etmekle yükümlü ve sorumlu değildir.

4.6. "KULLANICI"lar, "SİTE" dâhilinde Türk Ticaret Kanunu hükümleri uyarınca haksız rekabete yol açacak faaliyetlerde bulunmayacağını, "Türkiye Klinikleri"nin ve üçüncü kişilerin şahsi ve ticari itibarı sarsacak, kişilik haklarına tecavüz ve taarruz edecek fiilleri gerçekleştirmeyeceğini kabul ve taahhüt etmektedir.

4.7. "Türkiye Klinikleri", "SİTE" dâhilinde sunulan hizmetleri ve içerikleri her zaman değiştirebilme hakkını saklı tutmaktadır. "Türkiye Klinikleri", bu hakkını hiçbir bildirimde bulunmadan ve önel vermeden kullanabilir. "KULLANICI"lar, "Türkiye Klinikleri"nin talep ettiği değişiklik ve/veya düzeltmeleri ivedi olarak yerine getirmek zorundadırlar. "Türkiye Klinikleri" tarafından talep edilen değişiklik ve/veya düzeltme istekleri gerekli görüldüğü takdirde "Türkiye Klinikleri" tarafından yapılabilir. "Türkiye Klinikleri" tarafından talep edilen değişiklik ve/veya düzeltme taleplerinin, "KULLANICI"lar tarafından zamanında yerine getirilmemesi sebebiyle doğan veya doğabilecek zararlar, hukuki ve cezai sorumluluklar tamamen kullanıcılara aittir.

4.8. "SİTE" üzerinden, "Türkiye Klinikleri"nin kendi kontrolünde olmayan ve başkaca üçüncü kişilerin sahip olduğu ve işlettiği başka web sitelerine ve/veya "İÇERİK"lere ve/veya dosyalara link verebilir. Bu link'ler sadece referans kolaylığı nedeniyle sağlanmış olup ilgili web sitesini veya işleten kişiyi desteklemek amacıyla veya web sitesi veya içerdiği bilgilere yönelik herhangi bir türde bir beyan veya garanti niteliği taşımamaktadır. "SİTE" üzerindeki linkler vasıtasıyla erişilen web siteleri, dosyalar ve içerikler, bu linkler vasıtasıyla erişilen web sitelerinden sunulan hizmetler veya ürünler veya bunların içeriği hakkında "Türkiye Klinikleri"nin herhangi bir sorumluluğu yoktur.

4.9. "Türkiye Klinikleri", "SİTE" üzerinden "KULLANICILAR" tarafından kendisine iletilen bilgileri "Gizlilik Politikası" ve "KULLANICI Sözleşmesi" hükümleri doğrultusunda kullanabilir. Bu bilgileri işleyebilir, bir veritabanı üzerinde tasnif edip muhafaza edebilir. "Türkiye Klinikleri" aynı zamanda; KULLANICI veya ziyaret edenin kimliği, adresi, elektronik posta adresi, telefonu, IP adresi, "SİTE"nin hangi bölümlerini ziyaret ettiği, domain tipi, tarayıcı (browser) tipi, tarih ve saat gibi bilgileri de istatistiki değerlendirme ve kişiye yönelik hizmetler sunma gibi amaçlarla kullanabilir.

5. FİKRİ MÜLKİYET HAKLARI

5.1. Bu "SİTE" dâhilinde erişilen veya hukuka uygun olarak kullanıcılar tarafından sağlanan bilgiler ve bu "SİTE"nin (sınırlı olmamak kaydıyla tasarım, metin, imge, html kodu ve diğer kodlar) tüm elemanları (Hepsi birden "Türkiye Klinikleri"nin telif haklarına tabi çalışmaları olarak anılacaktır) "Türkiye Klinikleri"ne aittir. Kullanıcılar, "Türkiye Klinikleri" hizmetlerini, "Türkiye Klinikleri" bilgilerini ve "Türkiye Klinikleri"nin telif haklarına tabi çalışmalarını yeniden satmak, işlemek, paylaşmak, dağıtmak, sergilemek veya başkasının "Türkiye Klinikleri"nin hizmetlerine erişmesi veya kullanmasına izin vermek hakkına sahip değildirler. İşbu "SİTE Kullanım Koşulları" dâhilinde "Türkiye Klinikleri" tarafından sarahaten izin verilen durumlar haricinde "Türkiye Klinikleri"nin telif haklarına tabi çalışmalarını çoğaltamaz, işleyemez, dağıtamaz veya bunlardan türemiş çalışmalar yapamaz veya hazırlayamaz.

5.2. İşbu "SİTE Kullanım Koşulları" dâhilinde "Türkiye Klinikleri" tarafından sarahaten yetki verilmediği hallerde "Türkiye Klinikleri"; "Türkiye Klinikleri" hizmetleri, "Türkiye Klinikleri" bilgileri, "Türkiye Klinikleri" telif haklarına tabi çalışmaları, "Türkiye Klinikleri" ticari markaları, "Türkiye Klinikleri" ticari görünümü veya bu SİTE vasıtasıyla sağladığı başkaca varlık ve bilgilere yönelik tüm haklarını saklı tutmaktadır.

6. SİTE KULLANIM KOŞULLARINDA DEĞİŞİKLİKLER

"Türkiye Klinikleri", tamamen kendi takdirine bağlı olarak işbu "SİTE Kullanım Koşulları"nı herhangi bir zamanda "SİTE"'da ilan ederek değiştirebilir. İşbu "SİTE Kullanım Koşulları"nın değişen hükümleri, ilan edildikleri tarihte geçerlilik kazanacaktır. İşbu "SİTE Kullanım Koşulları" kullanıcının tek taraflı beyanları ile değiştirilemez.

7. MUCBİR SEBEPLER

Hukuken mücbir sebep sayılan tüm durumlarda, "Türkiye Klinikleri" işbu "SİTE Kullanım Koşulları", gizlilik politikası ve "KULLANICI Sözleşmesi"nden herhangi birini geç ifa etme veya ifa etmeme nedeniyle yükümlü değildir. Bu ve bunun gibi durumlar, "Türkiye Klinikleri" açısından, gecikme veya ifa etmeme veya temerrüt addedilmeyecek veya bu durumlar için "Türkiye Klinikleri"nin herhangi bir tazminat yükümlülüğü doğmayacaktır. "Mücbir sebep" terimi, ilgili tarafın makul kontrolü haricinde ve "Türkiye Klinikleri"nin gerekli özeni göstermesine rağmen önleyemediği olaylar olarak yorumlanacaktır. Bunu yanında sınırlı olmamak koşuluyla, doğal afet, isyan, savaş, grev, iletişim sorunları, altyapı ve internet arızaları, elektrik kesintisi ve kötü hava koşulları gibi durumlar mücbir sebep olaylarına dâhildir.

8. UYGULANACAK HUKUK VE YETKİ

İşbu "SİTE Kullanım Koşulları" uygulanmasında, yorumlanmasında ve bu "SİTE Kullanım Koşulları" dâhilinde doğan hukuki ilişkilerin yönetiminde yabancılık unsuru bulunması durumunda Türk kanunlar ihtilafı kuralları hariç olmak üzere Türk Hukuku uygulanacaktır. İşbu sözleşmeden dolayı doğan veya doğabilecek her türlü ihtilafın hallinde Ankara Mahkemeleri ve İcra Daireleri yetkilidir.

9. YÜRÜRLÜLÜK VE KABUL

İşbu "SİTE Kullanım Koşulları" "Türkiye Klinikleri" tarafından "SİTE" içersinde ilan edildiği tarihte yürürlülük kazanır. Kullanıcılar, işbu sözleşme hükümlerini "SİTE"yi kullanmakla kabul etmiş olmaktadırlar. "Türkiye Klinikleri", dilediği zaman iş bu sözleşme hükümlerinde değişikliğe gidebilir ve değişiklikler sürüm numarası ve değişiklik tarihi belirtilerek "SİTE" üzerinde yayınlandığı tarihte yürürlülüğe girer.

30.03.2014

Gizlilik Bildirimi

→  Sitemizi ziyaret etmeden önce aşağıda yazılı kullanım ilkelerini mutlaka okumanızı öneririz. Bu şartları kabul etmeniz halinde sitemizden faydalanırken kurallarımıza uymanız yararınıza olacaktır. Lütfen Kullanım İlkelerimizin tamamını okuyunuz.

→  www.turkiyeklinikleri.com Ortadoğu Reklam Tanıtım Yayıncılık Turizm Eğitim İnşaat Sanayi ve Ticaret A.Ş.'ye ait hekimleri sağlık alanında bilgilendirmeye yönelik hazırlanmış bir web sitesidir.

→  www.turkiyeklinikleri.com kullanıcılarının kimliklerine, adreslerine, hizmet sağlayıcılarına ve benzeri bilgilerine erişemez. Bu bilgileri kullanıcılar isterse formlar yoluyla siteye gönderebilirler. Ancak, www.turkiyeklinikleri.com donanım ve yazılım bilgilerinizi toplayabilir. Bu bilgiler arasında şunlar yer alır: IP adresiniz, tarayıcı türü, işletim sistemi, etki alan adı, erişim süreleri ve ilgili web adresleri. www.turkiyeklinikleri.com kullanıcılardan aldığı kişisel bilgileri (isminiz, elektronik posta adresiniz, ev ve iş adresiniz, telefon numaranız, vb.) üçüncü bir kuruma satamaz, kamuoyuna yayınlayamaz, site içinde tutamaz. Alınan bilgiler sitenin ziyaretçi profili, raporlama ve hizmetlerin tanıtımına kaynak olması için yönlendirici özellik taşır.

→  www.turkiyeklinikleri.com sizden aldığı bilgileri şu amaçlar için kullanır:

-Web sitesini iyileştirmek,geliştirmek ve kaliteyi korumak,

-Ziyaretçi profili ve genel istatistik veriler oluşturmak,

-Ziyaretçilerin sitemizi nasıl kullandığı ile ilgili eğilimlerini belirlemek,

-Asılı yayınlar/yazışmalar göndermek,

-Elektronik posta yoluyla basın bültenleri veya bildirimler göndermek,

-Etkinlik ya da yarışma için liste oluşturmak.

→  www.turkiyeklinikleri.com adresini kullanmakla;

-Herhangi bir kullanıcının yasal ve ahlaki olmayan davranışlarından Ortadoğu Reklam Tanıtım Yayıncılık Turizm Eğitim İnşaat Sanayi ve Ticaret A.Ş.'nin sorumlu tutulamayacağını,

-Kullanım ilkelerinin zaman zaman değiştirebileceğini,

-Diğer bağlantı sağladığı ama denetleyemediği sitelerin içeriklerinden veya bilgisayarınıza verecek zararlardan sorumlu olmadığını kabul etmiş sayılırsınız.

→  Aşağıda belirtilen durumlarda Ortadoğu Reklam Tanıtım Yayıncılık Turizm Eğitim İnşaat Sanayi ve Ticaret A.Ş. sitesini kullanıcılara kapatabilir:

-Yanlış, eksik, yanıltıcı ve genel ahlak kurallarına uygun olmayan ifadeleri içeren bilgilerin siteye kaydedilmesi durumunda,

-İstenilen bilgilerin içine ilan, reklam, duyuru, özel veya tüzel kişiliklere hakaret içeren ifadeler kullanıldığında,

-Çeşitli yollarla siteye yapılan saldırılar sırasında

-Virüs nedeniyle sitenin yapısının bozulması durumunda.

→  Kod ve yazılım da dahil, sitede yer alan yazılı, görüntülü ve sesli fikir ürünleri Telif Hakları ile ilgili yasal mevzuat uyarınca güvence altındadır.

→  Ortadoğu Reklam Tanıtım Yayıncılık Turizm Eğitim İnşaat Sanayi ve Ticaret A.Ş.in yazılı izni olmadığı sürece sitede yer alan bilgiler; başka bir bilgisayara yüklenemez, değiştirilemez, çoğaltılamaz, kopyalanamaz, yeniden yayınlanamaz, postalanamaz, dağıtılamaz.

→  Sitede bulunan yazılım ve tasarımların her hakkı Ortadoğu Reklam Tanıtım Yayıncılık Turizm Eğitim İnşaat Sanayi ve Ticaret A.Ş.’ye aittir.

→  Ortadoğu Reklam Tanıtım Yayıncılık Turizm Eğitim İnşaat Sanayi ve Ticaret A.Ş. kullanım ilkelerimizle ilgili yorumlarınızı almaktan memnuniyet duyacaktır. Sitemizi zenginleştirebileceğini düşündüğünüz konuları ya da sitemizle ilgili yaşadığınız bir problem olursa lütfen bizimle paylaşın.

info@turkiyeklinikleri.com

04.04.2014