Türkiye Klinikleri Adli Tıp ve Adli Bilimler Dergisi

.: DERLEME
Tükürük Mikrobiyomunun Adli Amaçlı Kullanımı: Metagenomik Analiz Yöntemleri: Geleneksel Derleme
Forensic Use of the Saliva Microbiome: Metagenomic Analysis Methods: Traditional Review
Şükriye KARADAYIa, Beytullah KARADAYIb
aAltınbaş Üniversitesi Sağlık Hizmetleri Meslek Yüksekokulu, Tıbbi Hizmetler ve Teknikler Bölümü, Tıbbi Laboratuar Teknikleri Programı, İstanbul, TÜRKİYE
bİstanbul Üniversitesi-Cerrahpaşa, Cerrahpaşa Tıp Fakültesi, Adli Tıp ABD, İstanbul, TÜRKİYE
Turkiye Klinikleri J Foren Sci Leg Med. 2021;18(3):260-73
doi: 10.5336/forensic.2021-84853
Makale Dili: TR
Tam Metin
ÖZET
 Son yıllardaki metagenomik çalışmalar, adli vaka çözümlerinde etkili olabilen mikrobiyal genetik araştırmaları, adli bilimlerin kullanımına sunmaktadır. Bu çalışmalar içerisinde, insanların vücut alanını paylaşan kommensal, simbiyotik ve patojenik mikroorganizmaların ekolojik topluluğu olarak belirtilen mikrobiyomların DNA araştırmaları büyük bir yer tutmaktadır. Adli soruşturmalarda tükürük, bulunabilirlik kolaylığı ve noninvaziv olması nedeniyle tüm vücut sıvıları arasında sıklıkla tercih edilir. DNA teknolojisindeki ilerlemeler, şüphesiz ki insan DNA'sının, ısırık izlerinden ve dudak izlerinden elde edilen tükürük lekelerinden bile izolasyonunu sağlamaktadır. Fakat toplanan örneklerin degrade olması veya az miktarda DNA bulunması gibi sebeplerle her zaman kalitesi uygun bir tükürük DNA'sı elde edilemeyebilir. Oysa tükürüğün adli araştırmalarında, tükürük salgısındaki mikrobiyomların (bakteriler, mantarlar, arkeler, mikrobiyal ökaryotlar ve virüsler) analizinden elde edilen bilgiler, olayın failini suçla ilişkilendirebilir. Nitekim insan DNA'sı, şüphelinin gündelik temasından tespit edilemese de mikrobiyom profili tespit edilebilir ve bu da şüphelinin spesifik mikrobiyom profili aracılığıyla tanımlanması olasılığını artırır. Ayrıca şüphelinin yaşam tarzı, birlikte yaşadığı kişiler ve tıbbi durum bilgileri, adli soruşturmalara yardımcı olabilir. Mikrobiyom verilerinin, adli amaçlı kanıt olarak kullanımı ve rutin prosedür hâline gelebilmesi için insan mikrobiyom araştırmalarının adli bakış açısı ile ele alınması gerekir. Bu yazıda, adli alandaki yeni tükürük mikrobiyomu araştırmalarının mevcut durumu, geliştirilen analiz metotları, değerlendirmelerde kullanılan biyoinformatik çözümler ve oral mikrobiyotanın, adli bilimlerde kullanımındaki olası sınırlandırmalar ve uygulamadaki zorluklar hakkında bilgi paylaşımı amaçlanmıştır.

Anahtar Kelimeler: Adli mikrobiyom; tükürük mikrobiyomu; metagenomik analiz; biyoinformatik
ABSTRACT
 Metagenomic studies in recent years offer microbial genetic studies that can be effective in forensic case solutions to the use of forensic sciences. Among these studies, DNA research of microbiomes, which is defined as an ecological community of commensal, symbiotic and pathogenic microorganisms that share human body space, has a great place. In forensic investigations, saliva is often preferred among all body fluids due to its ease of availability and non-invasiveness. Advances in DNA technology enable the isolation of human DNA, even from saliva stains obtained from bite and lip prints. However, it is not always possible to obtain a salivary DNA of appropriate quality due to the degradability of the samples or the small DNA amount. Whereas, in saliva forensic studies, information obtained from the analysis of salivary microbiomes (bacteria, fungi, archaea, microbial eukaryotes, and viruses) may associate the perpetrator with crime. Indeed, although human DNA cannot be detected from daily contact with the suspect, the microbiome profile can be detected, increasing the likelihood that the suspect will be identified through the specific microbiome profile. Also, information such as the suspect's lifestyle, cohabitants, and medical condition can assist with forensic investigations. In order for microbiome data to be used as forensic evidence and become a routine procedure, human microbiome studies should be handled with a forensic perspective. In this article, it is aimed to share information about the current status of new salivary microbiome research in the forensic field, developed analysis methods, bioinformatics solutions used in evaluations, possible limitations in the use of oral microbiota in forensic sciences and difficulties in application.

Keywords: Forensic microbiome; salivary microbiome; metagenomic analysis; bioinformatic
REFERANSLAR:
  1. Fierer N, Hamady M, Lauber CL, Knight R. The influence of sex, handedness, and washing on the diversity of hand surface bacteria. Proc Natl Acad Sci U S A. 2008;105(46): 17994-9. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  2. Fierer N, Lauber CL, Zhou N, McDonald D, Costello EK, Knight R. Forensic identification using skin bacterial communities. Proc Natl Acad Sci U S A. 2010;107(14):6477-81. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  3. Tozzo P, D'Angiolella G, Brun P, Castagliuolo I, Gino S, Caenazzo L. Skin microbiome analysis for forensic human identification: what do we know so far? Microorganisms. 2020;8(6):873. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  4. Karadayı B, Karadayı Ş, Sezgin N. Biyolojik delillerin tespitinde kullanılan tarama ve doğrulama testleri ve bu konudaki son gelişmeler [Presumptive and confirmatory tests used in identification of biological evidence and the latest developments in this topic]. Turkiye Klinikleri J Foren Sci Leg Med. 2018;15(2):80-92. [Crossref] 
  5. Leake SL, Pagni M, Falquet L, Taroni F, Greub G. The salivary microbiome for differentiating individuals: proof of principle. Microbes Infect. 2016;18(6):399-405. [Crossref]  [PubMed] 
  6. Amankwaa AO. Forensic DNA retention: Public perspective studies in the United Kingdom and around the world. Sci Justice. 2018;58(6): 455-64. [Crossref]  [PubMed] 
  7. Leake SL. Is human DNA enough?-potential for bacterial DNA. Front Genet. 2013;4:282. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  8. Kapoor P, Chowdhry A. Salivary signature in forensic profiling: A scoping review. J Forensic Dent Sci. 2018;10(3):123-7. [PubMed]  [PMC] 
  9. Takayasu L, Suda W, Takanashi K, Iioka E, Kurokawa R, Shindo C, et al. Circadian oscillations of microbial and functional composition in the human salivary microbiome. DNA Res. 2017;24(3):261-70. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  10. Nasidze I, Li J, Quinque D, Tang K, Stoneking M. Global diversity in the human salivary microbiome. Genome Res. 2009;19(4):636-43. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  11. Karadayı S, Arasoglu T, Akmayan İ, Karadayı B. Assessment of the exclusion potential of suspects by using microbial signature in sexual assault cases: A scenario-based experimental study. Forensic Sci Int. 2021;325: 110886. [Crossref]  [PubMed] 
  12. Paster BJ, Olsen I, Aas JA, Dewhirst FE. The breadth of bacterial diversity in the human periodontal pocket and other oral sites. Periodontol 2000. 2006;42:80-7. [Crossref]  [PubMed] 
  13. D'Angiolella G, Tozzo P, Gino S, Caenazzo L. Trick or treating in forensics-the challenge of the saliva microbiome: a narrative review. Microorganisms. 2020;8(10):1501. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  14. Xu X, He J, Xue J, Wang Y, Li K, Zhang K, et al. Oral cavity contains distinct niches with dynamic microbial communities. Environ Microbiol. 2015;17(3):699-710. [Crossref]  [PubMed] 
  15. Takeshita T, Kageyama S, Furuta M, Tsuboi H, Takeuchi K, Shibata Y, et al. Bacterial diversity in saliva and oral health-related conditions: the Hisayama Study. Sci Rep. 2016;6:22164. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  16. Belstrøm D, Holmstrup P, Nielsen CH, Kirkby N, Twetman S, Heitmann BL, et al. Bacterial profiles of saliva in relation to diet, lifestyle factors, and socioeconomic status. J Oral Microbiol. 2014;6. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  17. Human Microbiome Project Consortium. Structure, function and diversity of the healthy human microbiome. Nature. 2012;486(7402): 207-14. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  18. Zaura E, Brandt BW, Prodan A, Teixeira de Mattos MJ, Imangaliyev S, Kool J, et al. On the ecosystemic network of saliva in healthy young adults. ISME J. 2017;11(5):1218-31. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  19. Renson A, Jones HE, Beghini F, Segata N, Zolnik CP, Usyk M, et al. Sociodemographic variation in the oral microbiome. Ann Epidemiol. 2019;35:73-80.e2. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  20. Buchwald S, Kocher T, Biffar R, Harb A, Holtfreter B, Meisel P. Tooth loss and periodontitis by socio-economic status and inflammation in a longitudinal population-based study. J Clin Periodontol. 2013;40(3):203-11. [Crossref]  [PubMed] 
  21. Sabbah W, Folayan MO, El Tantawi M. The link between oral and general health. Int J Dent. 2019;2019:7862923. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  22. Dzidic M, Collado MC, Abrahamsson T, Artacho A, Stensson M, Jenmalm MC, et al. Oral microbiome development during childhood: an ecological succession influenced by postnatal factors and associated with tooth decay. ISME J. 2018;12(9):2292-306. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  23. Mishiro T, Oka K, Kuroki Y, Takahashi M, Tatsumi K, Saitoh T, et al. Oral microbiome alterations of healthy volunteers with proton pump inhibitor. J Gastroenterol Hepatol. 2018;33(5): 1059-66. [Crossref]  [PubMed] 
  24. Balan P, Chong YS, Umashankar S, Swarup S, Loke WM, Lopez V, et al. Keystone species in pregnancy gingivitis: a snapshot of oral microbiome during pregnancy and postpartum period. Front Microbiol. 2018;9:2360. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  25. Nowicki EM, Shroff R, Singleton JA, Renaud DE, Wallace D, Drury J, et al. Microbiota and metatranscriptome changes accompanying the onset of gingivitis. mBio. 2018;9(2): e00 575-18. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  26. Abusleme L, Dupuy AK, Dutzan N, Silva N, Burleson JA, Strausbaugh LD, et al. The subgingival microbiome in health and periodontitis and its relationship with community biomass and inflammation. ISME J. 2013;7(5): 1016-25. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  27. Xiao J, Grier A, Faustoferri RC, Alzoubi S, Gill AL, Feng C, et al. Association between oral candida and bacteriome in children with severe ECC. J Dent Res. 2018;97(13):1468-76. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  28. Dabdoub SM, Fellows ML, Paropkari AD, Mason MR, Huja SS, Tsigarida AA, et al. PhyloToAST: Bioinformatics tools for species-level analysis and visualization of complex microbial datasets. Sci Rep. 2016;6:29123. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  29. Schincaglia GP, Hong BY, Rosania A, Barasz J, Thompson A, Sobue T, et al. Clinical, immune, and microbiome traits of gingivitis and peri-implant mucositis. J Dent Res. 2017; 96(1):47-55. [Crossref]  [PubMed] 
  30. van der Meulen TA, Harmsen HJM, Bootsma H, Liefers SC, Vich Vila A, Zhernakova A, et al. Reduced salivary secretion contributes more to changes in the oral microbiome of patients with primary Sjögren's syndrome than underlying disease. Ann Rheum Dis. 2018; 77(10):1542-4. [Crossref]  [PubMed] 
  31. Mashima I, Theodorea CF, Thaweboon B, Thaweboon S, Scannapieco FA, Nakazawa F. Exploring the salivary microbiome of children stratified by the oral hygiene index. PLoS One. 2017;12(9):e0185274. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  32. Zheng X, He J, Wang L, Zhou S, Peng X, Huang S, et al. Ecological effect of arginine on oral microbiota. Sci Rep. 2017;7(1):7206. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  33. Koopman JE, Hoogenkamp MA, Buijs MJ, Brandt BW, Keijser BJ, Crielaard W, et al. Changes in the oral ecosystem induced by the use of 8% arginine toothpaste. Arch Oral Biol. 2017;73:79-87. [Crossref]  [PubMed] 
  34. Joshi V, Matthews C, Aspiras M, de Jager M, Ward M, Kumar P. Smoking decreases structural and functional resilience in the subgingival ecosystem. J Clin Periodontol. 2014; 41(11): 1037-47. [Crossref]  [PubMed] 
  35. Kumar PS, Matthews CR, Joshi V, de Jager M, Aspiras M. Tobacco smoking affects bacterial acquisition and colonization in oral biofilms. Infect Immun. 2011;79(11):4730-8. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  36. Wu J, Peters BA, Dominianni C, Zhang Y, Pei Z, Yang L, et al. Cigarette smoking and the oral microbiome in a large study of American adults. ISME J. 2016;10(10):2435-46. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  37. Fan X, Peters BA, Jacobs EJ, Gapstur SM, Purdue MP, Freedman ND, et al. Drinking alcohol is associated with variation in the human oral microbiome in a large study of American adults. Microbiome. 2018;6(1):59. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  38. Hernandez BY, Zhu X, Goodman MT, Gatewood R, Mendiola P, Quinata K, et al. Betel nut chewing, oral premalignant lesions, and the oral microbiome. PLoS One. 2017;12(2): e0172196. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  39. Al-Maweri SA, Warnakulasuriya S, Samran A. Khat (Catha edulis) and its oral health effects: An updated review. J Investig Clin Dent. 2018;9(1). [Crossref]  [PubMed] 
  40. Al Moaleem MM, Porwal A, Al Ahmari NM, Shariff M, Homeida H, Khalid A. Khat chewing ınduces a floral shift in dental material-associated microbiota: a preliminary study. Med Sci Monit. 2020;26:e918219. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  41. Zhernakova A, Kurilshikov A, Bonder MJ, Tigchelaar EF, Schirmer M, Vatanen T, et al; LifeLines cohort study, Weersma RK, Feskens EJ, Netea MG, Gevers D, Jonkers D, Franke L, Aulchenko YS, Huttenhower C, Raes J, Hofker MH, Xavier RJ, Wijmenga C, Fu J. Population-based metagenomics analysis reveals markers for gut microbiome composition and diversity. Science. 2016;352(6285):565-9. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  42. Lassalle F, Spagnoletti M, Fumagalli M, Shaw L, Dyble M, Walker C, et al. Oral microbiomes from hunter-gatherers and traditional farmers reveal shifts in commensal balance and pathogen load linked to diet. Mol Ecol. 2018;27(1):182-95. [Crossref]  [PubMed] 
  43. Holgerson PL, Vestman NR, Claesson R, Ohman C, Domellöf M, Tanner AC, et al. Oral microbial profile discriminates breast-fed from formula-fed infants. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2013;56(2):127-36. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  44. Li J, Quinque D, Horz HP, Li M, Rzhetskaya M, Raff JA, et al. Comparative analysis of the human saliva microbiome from different climate zones: Alaska, Germany, and Africa. BMC Microbiol. 2014;14:316. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  45. Skarke C, Lahens NF, Rhoades SD, Campbell A, Bittinger K, Bailey A, et al. A pilot characterization of the human chronobiome. Sci Rep. 2017;7(1):17141. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  46. Sato Y, Yamagishi J, Yamashita R, Shinozaki N, Ye B, Yamada T, et al. Inter-individual differences in the oral bacteriome are greater than intra-day fluctuations in individuals. PLoS One. 2015;10(6):e0131607. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  47. Keijser BJ, Zaura E, Huse SM, van der Vossen JM, Schuren FH, Montijn RC, et al. Pyrosequencing analysis of the oral microflora of healthy adults. J Dent Res. 2008;87(11): 1016-20. [Crossref]  [PubMed] 
  48. Lazarevic V, Whiteson K, Huse S, Hernandez D, Farinelli L, Osterås M, et al. Metagenomic study of the oral microbiota by Illumina high-throughput sequencing. J Microbiol Methods. 2009;79(3):266-71. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  49. Lazarevic V, Whiteson K, Hernandez D, François P, Schrenzel J. Study of inter- and intra-individual variations in the salivary microbiota. BMC Genomics. 2010;11:523. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  50. Çevik FE, Çakan H. Adli mikrobiyal genetik. Gündoğmuş ÜN, editör. Adli Mikrobiyoloji. 1. Baskı. Ankara: Türkiye Klinikleri; 2020. p.32-8. [Link] 
  51. Kim M, Morrison M, Yu Z. Evaluation of different partial 16S rRNA gene sequence regions for phylogenetic analysis of microbiomes. J Microbiol Methods. 2011;84(1):81-7. [Crossref]  [PubMed] 
  52. Yu Z, Morrison M. Comparisons of different hypervariable regions of rrs genes for use in fingerprinting of microbial communities by PCR-denaturing gradient gel electrophoresis. Appl Environ Microbiol. 2004;70(8): 4800-6. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  53. Kumar PS, Brooker MR, Dowd SE, Camerlengo T. Target region selection is a critical determinant of community fingerprints generated by 16S pyrosequencing. PLoS One. 2011;6(6):e20956. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  54. Caporaso JG, Lauber CL, Walters WA, Berg-Lyons D, Lozupone CA, Turnbaugh PJ, et al. Global patterns of 16S rRNA diversity at a depth of millions of sequences per sample. Proc Natl Acad Sci U S A. 2011;108 Suppl 1(Suppl 1):4516-22. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  55. Kozich JJ, Westcott SL, Baxter NT, Highlander SK, Schloss PD. Development of a dual-index sequencing strategy and curation pipeline for analyzing amplicon sequence data on the MiSeq Illumina sequencing platform. Appl Environ Microbiol. 2013;79(17):5112-20. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  56. Huse SM, Dethlefsen L, Huber JA, Mark Welch D, Relman DA, Sogin ML. Exploring microbial diversity and taxonomy using SSU rRNA hypervariable tag sequencing. PLoS Genet. 2008;4(11):e1000255. Erratum in: PLoS Genet. 2008;4(12). Welch, David Mark [corrected to Mark Welch, David]. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  57. Bolyen E, Rideout JR, Dillon MR, Bokulich NA, Abnet CC, Al-Ghalith GA, et al. Reproducible, interactive, scalable and extensible microbiome data science using QIIME 2. Nat Biotechnol. 2019;37(8):852-7. Erratum in: Nat Biotechnol. 2019;37(9):1091. [PubMed]  [PMC] 
  58. Schloss PD, Westcott SL, Ryabin T, Hall JR, Hartmann M, Hollister EB, et al. Introducing mothur: open-source, platform-independent, community-supported software for describing and comparing microbial communities. Appl Environ Microbiol. 2009;75(23):7537-41. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  59. Bokulich NA, Subramanian S, Faith JJ, Gevers D, Gordon JI, Knight R, et al. Quality-filtering vastly improves diversity estimates from Illumina amplicon sequencing. Nat Methods. 2013;10(1):57-9. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  60. von Wintzingerode F, Göbel UB, Stackebrandt E. Determination of microbial diversity in environmental samples: pitfalls of PCR-based rRNA analysis. FEMS Microbiol Rev. 1997; 21(3):213-29. [Crossref]  [PubMed] 
  61. Stackebrandt E, Goebel BM. Taxonomic note: A place for DNA-DNA reassociation and 16S rRNA sequence analysis in the present species definition in bacteriology. Int J Syst Evol Microbiol. 1994;44(4):846-9. [Link] 
  62. Rideout JR, He Y, Navas-Molina JA, Walters WA, Ursell LK, Gibbons SM, et al. Subsampled open-reference clustering creates consistent, comprehensive OTU definitions and scales to billions of sequences. PeerJ. 2014;2:e545. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  63. Westcott SL, Schloss PD. De novo clustering methods outperform reference-based methods for assigning 16S rRNA gene sequences to operational taxonomic units. PeerJ. 2015;3:e1487. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  64. Karstens L, Asquith M, Davin S, Fair D, Gregory WT, Wolfe AJ, et al. Controlling for contaminants in low biomass 16S rRNA gene sequencing experiments. bioRxiv. 2018. [Crossref] 
  65. Borcard D, Gillet F, Legendre P. Community diversity. Numerical Ecology with R. 2nd ed. Switzerland: Springer International Publishing; 2018. p.369-412. [Crossref] 
  66. Xia Y, Sun J, Chen D. Introductory overview of statistical analysis of microbiome data. Statistical Analysis of Microbiome Data with R. 1st ed. Singapore: Springer Singapore; 2018. p.43-75. [Crossref] 
  67. Metsalu T, Vilo J. ClustVis: a web tool for visualizing clustering of multivariate data using Principal Component Analysis and heatmap. Nucleic Acids Res. 2015;43(W1):W566-70. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  68. Franzosa EA, Huang K, Meadow JF, Gevers D, Lemon KP, Bohannan BJ, et al. Identifying personal microbiomes using metagenomic codes. Proc Natl Acad Sci U S A. 2015; 112(22):E2930-8. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  69. Clarke TH, Gomez A, Singh H, Nelson KE, Brinkac LM. Integrating the microbiome as a resource in the forensics toolkit. Forensic Sci Int Genet. 2017;30:141-7. [Crossref]  [PubMed] 
  70. Stahringer SS, Clemente JC, Corley RP, Hewitt J, Knights D, Walters WA, et al. Nurture trumps nature in a longitudinal survey of salivary bacterial communities in twins from early adolescence to early adulthood. Genome Res. 2012;22(11):2146-52. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  71. Wang S, Song F, Wang Y, Huang Y, Xie B, Luo H. High resolution melting analysis (HRM) based on 16SrRNA as a tool for personal identification with the human oral microbiome. Forensic Science International: Genetics Supplement Series. 2019;7(1):161-3. [Crossref] 
  72. Sundström K, Mishra PP, Pyysalo MJ, Lehtimäki T, Karhunen PJ, Pessi T. Similarity of salivary microbiome in parents and adult children. PeerJ. 2020;8:e8799. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  73. Rasiah IA, Wong L, Anderson SA, Sissons CH. Variation in bacterial DGGE patterns from human saliva: over time, between individuals and in corresponding dental plaque microcosms. Arch Oral Biol. 2005;50(9):779-87. [Crossref]  [PubMed] 
  74. Costello EK, Lauber CL, Hamady M, Fierer N, Gordon JI, Knight R. Bacterial community variation in human body habitats across space and time. Science. 2009;326(5960): 1694-7. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  75. Yooseph S, Andrews-Pfannkoch C, Tenney A, McQuaid J, Williamson S, Thiagarajan M, et al. A metagenomic framework for the study of airborne microbial communities. PLoS One. 2013;8(12):e81862. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 

.: Güncel

Giriş

 Parolanızı mı unuttunuz?

 Yeni Kullanıcı  

İletişim

Ortadoğu Reklam Tanıtım Yayıncılık Turizm Eğitim İnşaat Sanayi ve Ticaret A.Ş.

.: Adres

Türkocağı Caddesi No:30 06520 Balgat / ANKARA
Telefon: +90 312 286 56 56
Faks: +90 312 220 04 70
E-posta: info@turkiyeklinikleri.com

.: Yazı İşleri Servisi

Telefon: +90 312 286 56 56/ 2
E-posta: yaziisleri@turkiyeklinikleri.com

.: İngilizce Dil Redaksiyonu

Telefon: +90 312 286 56 56/ 145
E-posta: tkyayindestek@turkiyeklinikleri.com

.: Reklam Servisi

Telefon: +90 312 286 56 56/ 142
E-posta: reklam@turkiyeklinikleri.com

.: Abone ve Halkla İlişkiler Servisi

Telefon: +90 312 286 56 56/ 118
E-posta: abone@turkiyeklinikleri.com

.: Müşteri Hizmetleri

Telefon: +90 312 286 56 56/ 118
E-posta: satisdestek@turkiyeklinikleri.com

1. KULLANIM KOŞULLARI

1.1. http://www.turkiyeklinikleri.com alan adından veya bu alan adına bağlı alt alan adlarından ulaşılan internet sayfalarını (Hepsi birden kısaca "SİTE" olarak anılacaktır) kullanmak için lütfen aşağıda yazılı koşulları okuyunuz. Bu koşulları kabul etmediğiniz takdirde "SİTE"yi kullanmaktan vazgeçiniz. "SİTE" sahibi bu "SİTE"de yer alan veya alacak olan bilgileri, formları, içeriği, "SİTE"'yi, "SİTE" kullanma koşullarını dilediği zaman değiştirme hakkını saklı tutmaktadır.

1.2. Bu "SİTE"'nin sahibi Türkocağı cad. No:30, 06520 Balgat Ankara adresinde ikamet eden Ortadoğu Reklam Tanıtım Yayıncılık Turizm Eğitim İnşaat Sanayi ve Ticaret A.Ş.'dir (bundan böyle kısaca "Türkiye Klinikleri" olarak anılacaktır). "SİTE"'de sunulan hizmetler "Türkiye Klinikleri" tarafından sağlanmaktadır.

1.3. Bu "SİTE"'de sunulan hizmetlerden belirli bir bedel ödeyerek ya da bedelsiz olarak yararlananlar veya herhangi bir şekilde "SİTE"ye erişim sağlayan her gerçek ve tüzel kişi aşağıdaki kullanım koşullarını kabul etmiş sayılmaktadır. İşbu sözleşme içinde belirtilen koşulları "Türkiye Klinikleri" dilediği zaman değiştirebilir. Bu değişiklikler periyodik olarak "SİTE"'da yayınlanacak ve yayınlandığı tarihte geçerli olacaktır. "Türkiye Klinikleri" tarafından işbu sözleşme hükümlerinde yapılan her değişikliği "SİTE" hizmetlerinden yararlanan ve "SİTE"ye erişim sağlayan her gerçek ve tüzel kişi önceden kabul etmiş sayılmaktadır.

1.4. İşbu "SİTE Kullanım Koşulları" 30.03.2014 tarihinde en son değişiklik yapılarak ve web sitesi üzerinden yayınlanarak; "SİTE"yi kullanan her kişi tarafından erişimi mümkün kılınıp yürürlülüğe konmuştur. İşbu "SİTE Kullanım Koşulları" ayrıca, "Türkiye Klinikleri" hizmetlerinden belli bir bedel ödeyerek veya ödemeden yararlanacak olan kullanıcılarla yapılmış ve/veya yapılacak olan her türlü "KULLANICI Sözleşmesi"nin de ayrılmaz bir parçasıdır.

2. TANIMLAR

2.1. "SİTE" : "Türkiye Klinikleri" tarafından belirlenen çerçeve içerisinde çeşitli hizmetlerin ve içeriklerin sunulduğu çevrimiçi (on-line) ortamdan http://www.turkiyeklinikleri.com alan adından ve/veya bu alan adına bağlı alt alan adlarından erişimi mümkün olan web sitesi.

2.2. KULLANICI : "SİTE"ye çevrimiçi (on-line) ortamdan erişen her gerçek ve tüzel kişi.

2.3. LİNK : "SİTE" üzerinden bir başka web sitesine, dosyalara, içeriğe veya başka bir web sitesinden "SİTE"ye, dosyalara ve içeriğe erişimi mümkün kılan bağlantı.

2.4. İÇERİK : "Türkiye Klinikleri" "SİTE"yi ve/veya herhangi bir web sitesinden yayınlanan veya erişimi mümkün olan her türlü bilgi, dosya, resim, rakam, fiyat v.b görsel, yazınsal ve işitsel imgeler.

2.5. "KULLANICI SÖZLEŞMESİ" : "Türkiye Klinikleri"nin sunacağı özel nitelikteki hizmetlerden yararlanacak olan gerçek ve/veya tüzel kişilerle "Türkiye Klinikleri" arasında elektronik ortamda akdedilen sözleşme.

3. HİZMETLERİN KAPSAMI

3.1. "Türkiye Klinikleri", "SİTE" üzerinden sunacağı hizmetlerin kapsamını ve niteliğini belirlemekte tamamen serbesttir.

3.2. "Türkiye Klinikleri" "SİTE" bünyesinde sunulacak servislerden yararlanabilmek için, "KULLANICI"nın "Türkiye Klinikleri" tarafından belirlenecek özellikleri taşıması gereklidir. "Türkiye Klinikleri", bu gerekliliği tek taraflı olarak dilediği zaman değiştirebilir.

3.3. "Türkiye Klinikleri"nin "SİTE" üzerinden belirli bir ücret karşılığı veya ücretsiz olarak vereceği hizmetler sınırlı sayıda olmamak üzere;

- Sağlık sektörüne yönelik bilimsel makaleler, kitaplar ve bilgilendirici yayınları sağlamak.

- - Bilimsel dergilere yönelik makale hazırlama aşamasında biçimsel, istatistikî ve editöryal destek sağlamak.

4. GENEL HÜKÜMLER

4.1. "Türkiye Klinikleri", "SİTE" dâhilinde erişime açtığı hizmetler ve içeriklerden hangisinin ücrete tabi olacağını belirlemekte tamamen serbesttir.

4.2. "Türkiye Klinikleri"'nin sunduğu hizmetlerden yararlananlar ve siteyi kullananlar, yalnızca hukuka uygun ve şahsi amaçlarla "SİTE" üzerinde işlem yapabilirler. Kullanıcıların, "SİTE" dâhilinde yaptığı her işlem ve eylemdeki hukuki ve cezai sorumluluk kendilerine aittir. Her KULLANICI, "Türkiye Klinikleri"nin ve/veya başka bir üçüncü şahsın haklarına tecavüz teşkil edecek nitelikteki herhangi bir iş ve eylemde bulunmayacağını; yazılı, görsel ve işitsel bilgileri açıklamayacağını, "Türkiye Klinikleri"ne açıkladığı ve/veya "SİTE"ye gönderdiği her türlü yazılı, görsel ve işitsel bilginin "Türkiye Klinikleri"ne açıkladığı ve/veya "SİTE"ye gönderdiği sırada her türlü biçimde kullanılması, işlenmesi, saklanması, açıklanması ve üçüncü kişilere karşı ifşa edilmesi konusunda münhasır hak sahibi olduğunu kabul, beyan ve taahhüt eder. "KULLANICI" "SİTE" dâhilinde bulunan resimleri, metinleri, görsel ve işitsel imgeleri, video klipleri, dosyaları, veritabanları, katalogları ve listeleri çoğaltmayacağı, kopyalamayacağı, dağıtmayacağı, işlemeyeceğini, gerek bu eylemleri ile gerekse de başka yollarla "Türkiye Klinikleri" ile doğrudan ve/veya dolaylı olarak rekabete girmeyeceğini kabul ve taahhüt etmektedir.

4.3. "SİTE" dâhilinde üçüncü kişiler tarafından sağlanan hizmetlerden ve yayınlanan içeriklerden dolayı "Türkiye Klinikleri"nin, işbirliği içinde bulunduğu kurumların, "Türkiye Klinikleri" çalışanlarının ve yöneticilerinin, "Türkiye Klinikleri" yetkili satıcılarının sorumluluğu bulunmamaktadır. Herhangi bir üçüncü kişi tarafından sağlanan ve yayınlanan bilgilerin, içeriklerin, görsel ve işitsel imgelerin doğruluğu ve hukuka uygunluğunun taahhüdü bütünüyle bu eylemleri gerçekleştiren üçüncü kişilerin sorumluluğundadır. "Türkiye Klinikleri", üçüncü kişiler tarafından sağlanan hizmetlerin ve içeriklerin güvenliğini, doğruluğunu ve hukuka uygunluğunu taahhüt ve garanti etmemektedir.

4.4. "KULLANICI"lar, "SİTE"yi kullanarak, "Türkiye Klinikleri"nin, diğer "KULLANICI"ların ve üçüncü kişilerin aleyhine hiçbir faaliyette bulunamazlar. "KULLANICI"ların işbu "SİTE Kullanım Koşulları" hükümlerine ve hukuka aykırı olarak gerçekleştirdikleri "SİTE" üzerindeki faaliyetler nedeniyle üçüncü kişilerin uğradıkları veya uğrayabilecekleri zararlardan dolayı "Türkiye Klinikleri"nin doğrudan ve/veya dolaylı hiçbir sorumluluğu yoktur.

4.5. "KULLANICI"lar, "SİTE" dâhilinde kendileri tarafından sağlanan bilgilerin ve içeriklerin doğru ve hukuka uygun olduğunu kabul ve taahhüt etmektedirler. "Türkiye Klinikleri", "KULLANICI"lar tarafından "Türkiye Klinikleri"ne iletilen veya "SİTE" üzerinden kendileri tarafından yüklenen, değiştirilen ve sağlanan bilgilerin ve içeriklerin doğruluğunu araştırma; bu bilgi ve içeriklerin güvenli, doğru ve hukuka uygun olduğunu taahhüt ve garanti etmekle yükümlü ve sorumlu değildir.

4.6. "KULLANICI"lar, "SİTE" dâhilinde Türk Ticaret Kanunu hükümleri uyarınca haksız rekabete yol açacak faaliyetlerde bulunmayacağını, "Türkiye Klinikleri"nin ve üçüncü kişilerin şahsi ve ticari itibarı sarsacak, kişilik haklarına tecavüz ve taarruz edecek fiilleri gerçekleştirmeyeceğini kabul ve taahhüt etmektedir.

4.7. "Türkiye Klinikleri", "SİTE" dâhilinde sunulan hizmetleri ve içerikleri her zaman değiştirebilme hakkını saklı tutmaktadır. "Türkiye Klinikleri", bu hakkını hiçbir bildirimde bulunmadan ve önel vermeden kullanabilir. "KULLANICI"lar, "Türkiye Klinikleri"nin talep ettiği değişiklik ve/veya düzeltmeleri ivedi olarak yerine getirmek zorundadırlar. "Türkiye Klinikleri" tarafından talep edilen değişiklik ve/veya düzeltme istekleri gerekli görüldüğü takdirde "Türkiye Klinikleri" tarafından yapılabilir. "Türkiye Klinikleri" tarafından talep edilen değişiklik ve/veya düzeltme taleplerinin, "KULLANICI"lar tarafından zamanında yerine getirilmemesi sebebiyle doğan veya doğabilecek zararlar, hukuki ve cezai sorumluluklar tamamen kullanıcılara aittir.

4.8. "SİTE" üzerinden, "Türkiye Klinikleri"nin kendi kontrolünde olmayan ve başkaca üçüncü kişilerin sahip olduğu ve işlettiği başka web sitelerine ve/veya "İÇERİK"lere ve/veya dosyalara link verebilir. Bu link'ler sadece referans kolaylığı nedeniyle sağlanmış olup ilgili web sitesini veya işleten kişiyi desteklemek amacıyla veya web sitesi veya içerdiği bilgilere yönelik herhangi bir türde bir beyan veya garanti niteliği taşımamaktadır. "SİTE" üzerindeki linkler vasıtasıyla erişilen web siteleri, dosyalar ve içerikler, bu linkler vasıtasıyla erişilen web sitelerinden sunulan hizmetler veya ürünler veya bunların içeriği hakkında "Türkiye Klinikleri"nin herhangi bir sorumluluğu yoktur.

4.9. "Türkiye Klinikleri", "SİTE" üzerinden "KULLANICILAR" tarafından kendisine iletilen bilgileri "Gizlilik Politikası" ve "KULLANICI Sözleşmesi" hükümleri doğrultusunda kullanabilir. Bu bilgileri işleyebilir, bir veritabanı üzerinde tasnif edip muhafaza edebilir. "Türkiye Klinikleri" aynı zamanda; KULLANICI veya ziyaret edenin kimliği, adresi, elektronik posta adresi, telefonu, IP adresi, "SİTE"nin hangi bölümlerini ziyaret ettiği, domain tipi, tarayıcı (browser) tipi, tarih ve saat gibi bilgileri de istatistiki değerlendirme ve kişiye yönelik hizmetler sunma gibi amaçlarla kullanabilir.

5. FİKRİ MÜLKİYET HAKLARI

5.1. Bu "SİTE" dâhilinde erişilen veya hukuka uygun olarak kullanıcılar tarafından sağlanan bilgiler ve bu "SİTE"nin (sınırlı olmamak kaydıyla tasarım, metin, imge, html kodu ve diğer kodlar) tüm elemanları (Hepsi birden "Türkiye Klinikleri"nin telif haklarına tabi çalışmaları olarak anılacaktır) "Türkiye Klinikleri"ne aittir. Kullanıcılar, "Türkiye Klinikleri" hizmetlerini, "Türkiye Klinikleri" bilgilerini ve "Türkiye Klinikleri"nin telif haklarına tabi çalışmalarını yeniden satmak, işlemek, paylaşmak, dağıtmak, sergilemek veya başkasının "Türkiye Klinikleri"nin hizmetlerine erişmesi veya kullanmasına izin vermek hakkına sahip değildirler. İşbu "SİTE Kullanım Koşulları" dâhilinde "Türkiye Klinikleri" tarafından sarahaten izin verilen durumlar haricinde "Türkiye Klinikleri"nin telif haklarına tabi çalışmalarını çoğaltamaz, işleyemez, dağıtamaz veya bunlardan türemiş çalışmalar yapamaz veya hazırlayamaz.

5.2. İşbu "SİTE Kullanım Koşulları" dâhilinde "Türkiye Klinikleri" tarafından sarahaten yetki verilmediği hallerde "Türkiye Klinikleri"; "Türkiye Klinikleri" hizmetleri, "Türkiye Klinikleri" bilgileri, "Türkiye Klinikleri" telif haklarına tabi çalışmaları, "Türkiye Klinikleri" ticari markaları, "Türkiye Klinikleri" ticari görünümü veya bu SİTE vasıtasıyla sağladığı başkaca varlık ve bilgilere yönelik tüm haklarını saklı tutmaktadır.

6. SİTE KULLANIM KOŞULLARINDA DEĞİŞİKLİKLER

"Türkiye Klinikleri", tamamen kendi takdirine bağlı olarak işbu "SİTE Kullanım Koşulları"nı herhangi bir zamanda "SİTE"'da ilan ederek değiştirebilir. İşbu "SİTE Kullanım Koşulları"nın değişen hükümleri, ilan edildikleri tarihte geçerlilik kazanacaktır. İşbu "SİTE Kullanım Koşulları" kullanıcının tek taraflı beyanları ile değiştirilemez.

7. MUCBİR SEBEPLER

Hukuken mücbir sebep sayılan tüm durumlarda, "Türkiye Klinikleri" işbu "SİTE Kullanım Koşulları", gizlilik politikası ve "KULLANICI Sözleşmesi"nden herhangi birini geç ifa etme veya ifa etmeme nedeniyle yükümlü değildir. Bu ve bunun gibi durumlar, "Türkiye Klinikleri" açısından, gecikme veya ifa etmeme veya temerrüt addedilmeyecek veya bu durumlar için "Türkiye Klinikleri"nin herhangi bir tazminat yükümlülüğü doğmayacaktır. "Mücbir sebep" terimi, ilgili tarafın makul kontrolü haricinde ve "Türkiye Klinikleri"nin gerekli özeni göstermesine rağmen önleyemediği olaylar olarak yorumlanacaktır. Bunu yanında sınırlı olmamak koşuluyla, doğal afet, isyan, savaş, grev, iletişim sorunları, altyapı ve internet arızaları, elektrik kesintisi ve kötü hava koşulları gibi durumlar mücbir sebep olaylarına dâhildir.

8. UYGULANACAK HUKUK VE YETKİ

İşbu "SİTE Kullanım Koşulları" uygulanmasında, yorumlanmasında ve bu "SİTE Kullanım Koşulları" dâhilinde doğan hukuki ilişkilerin yönetiminde yabancılık unsuru bulunması durumunda Türk kanunlar ihtilafı kuralları hariç olmak üzere Türk Hukuku uygulanacaktır. İşbu sözleşmeden dolayı doğan veya doğabilecek her türlü ihtilafın hallinde Ankara Mahkemeleri ve İcra Daireleri yetkilidir.

9. YÜRÜRLÜLÜK VE KABUL

İşbu "SİTE Kullanım Koşulları" "Türkiye Klinikleri" tarafından "SİTE" içersinde ilan edildiği tarihte yürürlülük kazanır. Kullanıcılar, işbu sözleşme hükümlerini "SİTE"yi kullanmakla kabul etmiş olmaktadırlar. "Türkiye Klinikleri", dilediği zaman iş bu sözleşme hükümlerinde değişikliğe gidebilir ve değişiklikler sürüm numarası ve değişiklik tarihi belirtilerek "SİTE" üzerinde yayınlandığı tarihte yürürlülüğe girer.

30.03.2014

Gizlilik Bildirimi

→  Sitemizi ziyaret etmeden önce aşağıda yazılı kullanım ilkelerini mutlaka okumanızı öneririz. Bu şartları kabul etmeniz halinde sitemizden faydalanırken kurallarımıza uymanız yararınıza olacaktır. Lütfen Kullanım İlkelerimizin tamamını okuyunuz.

→  www.turkiyeklinikleri.com Ortadoğu Reklam Tanıtım Yayıncılık Turizm Eğitim İnşaat Sanayi ve Ticaret A.Ş.'ye ait hekimleri sağlık alanında bilgilendirmeye yönelik hazırlanmış bir web sitesidir.

→  www.turkiyeklinikleri.com kullanıcılarının kimliklerine, adreslerine, hizmet sağlayıcılarına ve benzeri bilgilerine erişemez. Bu bilgileri kullanıcılar isterse formlar yoluyla siteye gönderebilirler. Ancak, www.turkiyeklinikleri.com donanım ve yazılım bilgilerinizi toplayabilir. Bu bilgiler arasında şunlar yer alır: IP adresiniz, tarayıcı türü, işletim sistemi, etki alan adı, erişim süreleri ve ilgili web adresleri. www.turkiyeklinikleri.com kullanıcılardan aldığı kişisel bilgileri (isminiz, elektronik posta adresiniz, ev ve iş adresiniz, telefon numaranız, vb.) üçüncü bir kuruma satamaz, kamuoyuna yayınlayamaz, site içinde tutamaz. Alınan bilgiler sitenin ziyaretçi profili, raporlama ve hizmetlerin tanıtımına kaynak olması için yönlendirici özellik taşır.

→  www.turkiyeklinikleri.com sizden aldığı bilgileri şu amaçlar için kullanır:

-Web sitesini iyileştirmek,geliştirmek ve kaliteyi korumak,

-Ziyaretçi profili ve genel istatistik veriler oluşturmak,

-Ziyaretçilerin sitemizi nasıl kullandığı ile ilgili eğilimlerini belirlemek,

-Asılı yayınlar/yazışmalar göndermek,

-Elektronik posta yoluyla basın bültenleri veya bildirimler göndermek,

-Etkinlik ya da yarışma için liste oluşturmak.

→  www.turkiyeklinikleri.com adresini kullanmakla;

-Herhangi bir kullanıcının yasal ve ahlaki olmayan davranışlarından Ortadoğu Reklam Tanıtım Yayıncılık Turizm Eğitim İnşaat Sanayi ve Ticaret A.Ş.'nin sorumlu tutulamayacağını,

-Kullanım ilkelerinin zaman zaman değiştirebileceğini,

-Diğer bağlantı sağladığı ama denetleyemediği sitelerin içeriklerinden veya bilgisayarınıza verecek zararlardan sorumlu olmadığını kabul etmiş sayılırsınız.

→  Aşağıda belirtilen durumlarda Ortadoğu Reklam Tanıtım Yayıncılık Turizm Eğitim İnşaat Sanayi ve Ticaret A.Ş. sitesini kullanıcılara kapatabilir:

-Yanlış, eksik, yanıltıcı ve genel ahlak kurallarına uygun olmayan ifadeleri içeren bilgilerin siteye kaydedilmesi durumunda,

-İstenilen bilgilerin içine ilan, reklam, duyuru, özel veya tüzel kişiliklere hakaret içeren ifadeler kullanıldığında,

-Çeşitli yollarla siteye yapılan saldırılar sırasında

-Virüs nedeniyle sitenin yapısının bozulması durumunda.

→  Kod ve yazılım da dahil, sitede yer alan yazılı, görüntülü ve sesli fikir ürünleri Telif Hakları ile ilgili yasal mevzuat uyarınca güvence altındadır.

→  Ortadoğu Reklam Tanıtım Yayıncılık Turizm Eğitim İnşaat Sanayi ve Ticaret A.Ş.in yazılı izni olmadığı sürece sitede yer alan bilgiler; başka bir bilgisayara yüklenemez, değiştirilemez, çoğaltılamaz, kopyalanamaz, yeniden yayınlanamaz, postalanamaz, dağıtılamaz.

→  Sitede bulunan yazılım ve tasarımların her hakkı Ortadoğu Reklam Tanıtım Yayıncılık Turizm Eğitim İnşaat Sanayi ve Ticaret A.Ş.’ye aittir.

→  Ortadoğu Reklam Tanıtım Yayıncılık Turizm Eğitim İnşaat Sanayi ve Ticaret A.Ş. kullanım ilkelerimizle ilgili yorumlarınızı almaktan memnuniyet duyacaktır. Sitemizi zenginleştirebileceğini düşündüğünüz konuları ya da sitemizle ilgili yaşadığınız bir problem olursa lütfen bizimle paylaşın.

info@turkiyeklinikleri.com

04.04.2014