Türkiye Klinikleri Akciğer Arşivi

.: DERLEME
Solunum Sistemi Hastalıklarında Kolinerjik Sinir Sisteminin Rolü
The Role of Cholinergic Nervous System in Respiratory System Diseases
Zeynep ÖZDEMİR KÜTAHYAa
aÇukurova Üniversitesi Ceyhan Veteriner Fakültesi, Farmakoloji ve Toksikoloji ABD, Adana, TÜRKİYE
Turkiye Klinikleri Arch Lung. 2021;20(1):19-26
doi: 10.5336/archlung.2019-73146
Makale Dili: TR
Tam Metin
ÖZET
 Kronik obstrüktif akciğer hastalığında kolinerjik sistemin aktivitesi artar, bu da solunum yolu düz kaslarını kasarak soluk alışverişini sınırlandırır. Bu nedenle kolinerjik sinir sistemi aktivitesinin arttığı kronik obstrüktif akciğer hastalığı gibi olguların tedavisinde, antikolinerjik ilaçlar kullanılmaktadır. Antikolinerjik ilaçların bu endikasyonda kullanımı, asetilkolinin bronkokonstriksiyon ve mukus salgısını artırıcı etkisinin azaltılmasına dayanmaktadır. Son yapılan deneysel çalışmalar, asetilkolinin yangıda da önemli rol oynadığını ortaya koymuştur. Muskarinik M3 reseptör-noksan fareler ve M3 selektif antagonistler kullanılarak yapılan çalışmalar, parankimal hücrelerdeki M3 reseptörlerinin asetilkolinin proinflamatuar etkisine aracılık ettiğini ortaya koymuştur. Beta-2 (β2) adrenerjik agonist ile muskarinik antagonist kombinasyonlarının kronik obstrüktif akciğer hastalığı tedavisinde kullanılması önerilmektedir. Bu öneri, β2 adrenerjik reseptör uyarımının M3 reseptörlerini antagonize ederek farklı bir yolakla inflamatuar hücrelerde inhibisyona yol açacağına dayanmaktadır ancak bu antiinflamatuar etkiler, kronik obstrüktif akciğer hastalığında açıkça ortaya konulamamıştır. Muskarinik reseptörler aracılığıyla, asetilkolinin proinflamatuar etkilerinin aksine parasempatik sinir sistemini içeren kolinerjik antiinflamatuar yol, doku hasarı ve enfeksiyon durumunda organları korumak için aşırı inflamatuar yanıtları düzenler. Diğer yandan asetilkolinin, α7 nikotinik asetilkolin reseptör aracılığıyla makrofajlar ve Tip 2 doğal lenfoid hücreler dâhil olmak üzere lökositler üzerinde inhibitör etki oluşturduğu ortaya konmuştur. Kronik obstrüktif akciğer hastalığında, asetilkolinin antiinflamatuar hücreler üzerindeki bu inhibe edici etkisi tam olarak ortaya konmasa da kolinerjik antiinflamatuar yolağı içeren nöroimmün etkileşimlerin terapötik bir hedef olabileceği belirtilmektedir.

Anahtar Kelimeler: Solunum sistemi hastalıkları; kolinerjik sinir sistemi
ABSTRACT
 The activity of the cholinergic system increases in chronic obstructive pulmonary disease this restricts breathing exchange by contracting the airway smooth muscles. Therefore, anticholinergic drugs are used in the treatment of chronic obstructive pulmonary disease, which is increased cholinergic nervous system activity. The use of anticholinergic drugs in this indication is based on reducing the effect of acetylcholine on bronchoconstriction and mucus secretion. Recent experimental studies have shown that acetylcholine also plays an important role in inflammation. Studies with muscarinic M3 receptor-deficient mice and M3 selective antagonists have demonstrated that M3 receptors in parenchymal cells mediate the pro-inflammatory effect of acetylcholine. The combination of β2 adrenergic agonist and muscarinic antagonist is recommended in the treatment of chronic obstructive pulmonary disease. This recommendation is based on the fact that β2 adrenergic receptor stimulation will antagonize M3 receptors and leads to inhibition of inflammatory cells in a different way, but these anti-inflammatory effects have not been clearly demonstrated in chronic obstructive pulmonary disease. In contrast to the pro-inflammatory effects of acetylcholine through muscarinic receptors, the cholinergic anti-inflammatory pathway regulates excessive inflammatory responses to protect organs in case of tissue damage and infection. On the other hand, acetylcholine has been shown to have an inhibitory effect on leukocytes, macrophages and type 2 natural lymphoid cells through α7 nicotinic acetylcholine receptor. Although the inhibitory effect of acetylcholine on inflammatory cells in chronic obstructive pulmonary disease has not been fully established, it is stated that neuroimmune interactions involving cholinergic antiinflammatory pathway may be a therapeutic target.

Keywords: Respiratory system diseases; cholinergic nervous system
REFERANSLAR:
  1. Mak JC, Barnes PJ. Autoradiographic visualization of muscarinic receptor subtypes in human and guinea pig lung. Am Rev Respir Dis. 1990;141(6):1559-68.[Crossref] [PubMed] 
  2. Proskocil BJ, Sekhon HS, Jia Y, Savchenko V, Blakely RD, Lindstrom J, et al. Acetylcholine is an autocrine or paracrine hormone synthesized and secreted by airway bronchial epithelial cells. Endocrinology. 2004;145(5):2498-506.[Crossref] [PubMed] 
  3. Kummer W, Krasteva-Christ G. Non-neuronal cholinergic airway epithelium biology. Curr Opin Pharmacol. 2014;16:43-9.[Crossref] [PubMed] 
  4. Wessler I, Kirkpatrick CJ. Acetylcholine beyond neurons: the non-neuronal cholinergic system in humans. Br J Pharmacol. 2008;154(8):1558-71.[Crossref] [PubMed] [PMC] 
  5. Profita M, Bonanno A, Siena L, Ferraro M, Montalbano AM, Pompeo F, et al. Acetylcholine mediates the release of IL-8 in human bronchial epithelial cells by a NFkB/ERK-dependent mechanism. Eur J Pharmacol. 2008;582(1-3):145-53.[Crossref] [PubMed] 
  6. Gosens R, Rieks D, Meurs H, Ninaber DK, Rabe KF, Nanninga J, et al. Muscarinic M3 receptor stimulation increases cigarette smoke-induced IL-8 secretion by human airway smooth muscle cells. Eur Respir J. 2009;34(6):1436-43.[Crossref] [PubMed] 
  7. Gross NJ, Skorodin MS. Role of the parasympathetic system in airway obstruction due to emphysema. N Engl J Med. 1984;311(7):421-5.[Crossref] [PubMed] 
  8. Nathan C. Points of control in inflammation. Nature. 2002;420(6917):846-52.[Crossref] [PubMed] 
  9. Rosas-Ballina M, Olofsson PS, Ochani M, Valdés-Ferrer SI, Levine YA, Reardon C, et al. Acetylcholine-synthesizing T cells relay neural signals in a vagus nerve circuit. Science. 2011;334(6052):98-101.[Crossref] [PubMed] [PMC] 
  10. Wu H, Li L, Su X. Vagus nerve through α7 nAChR modulates lung infection and inflammation: models, cells, and signals. Biomed Res Int. 2014;2014:283525.[Crossref] [PubMed] [PMC] 
  11. Yang X, Zhao C, Gao Z, Su X. A novel regulator of lung inflammation and immunity: pulmonary parasympathetic inflammatory reflex. QJM. 2014;107(10):789-92.[Crossref] [PubMed] 
  12. Huston JM, Gallowitsch-Puerta M, Ochani M, Ochani K, Yuan R, Rosas-Ballina M, et al. Transcutaneous vagus nerve stimulation reduces serum high mobility group box 1 levels and improves survival in murine sepsis. Crit Care Med. 2007;35(12):2762-8.[Crossref] [PubMed] 
  13. Yang X, Zhao C, Chen X, Jiang L, Su X. Monocytes primed with GTS-21/α7 nAChR (nicotinic acetylcholine receptor) agonist develop anti-inflammatory memory. QJM. 2017;110(7):437-45.[Crossref] [PubMed] 
  14. Vivier E, Artis D, Colonna M, Diefenbach A, Di Santo JP, Eberl G, et al. Innate lymphoid cells: 10 years on. Cell. 2018;174(5):1054-66.[Crossref] [PubMed] 
  15. Wollin L, Pieper MP. Tiotropium bromide exerts anti-inflammatory activity in a cigarette smoke mouse model of COPD. Pulm Pharmacol Ther. 2010;23(4):345-54.[Crossref] [PubMed] 
  16. Bucher H, Duechs MJ, Tilp C, Jung B, Erb KJ. Tiotropium attenuates virus-induced pulmonary inflammation in cigarette smoke-exposed mice. J Pharmacol Exp Ther. 2016;357(3):606-18.[Crossref] [PubMed] [PMC] 
  17. Shen LL, Liu YN, Shen HJ, Wen C, Jia YL, Dong XW,et al. Inhalation of glycopyrronium inhibits cigarette smoke-induced acute lung inflammation in a murine model of COPD. Int Immunopharmacol. 2014;18(2):358-64.[Crossref] [PubMed] 
  18. Hsiao YH, Tseng CM, Su KC, Chen WC, Wu MT, Wu YC, et al. Glycopyrronium bromide inhibits lung inflammation and small airway remodeling induced by subchronic cigarette smoke exposure in mice. Respir Physiol Neurobiol. 2018;249:16-22.[Crossref] [PubMed] 
  19. Domínguez-Fandos D, Ferrer E, Puig-Pey R, Carre-o C, Prats N, Aparici M, et al. Effects of aclidinium bromide in a cigarette smoke-exposed Guinea pig model of chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Cell Mol Biol. 2014;50(2):337-46.[PubMed] 
  20. Kistemaker LE, Bos IS, Hylkema MN, Nawijn MC, Hiemstra PS, Wess J, et al. Muscarinic receptor subtype-specific effects on cigarette smoke-induced inflammation in mice. Eur Respir J. 2013;42(6):1677-88.[Crossref] [PubMed] 
  21. Profita M, Bonanno A, Montalbano AM, Ferraro M, Siena L, Bruno A, et al. Cigarette smoke extract activates human bronchial epithelial cells affecting non-neuronal cholinergic system signalling in vitro. Life Sci. 2011;89(1-2):36-43.[Crossref] [PubMed] 
  22. Anzalone G, Gagliardo R, Bucchieri F, Albano GD, Siena L, Montalbano AM, et al. IL-17A induces chromatin remodeling promoting IL-8 release in bronchial epithelial cells: Effect of Tiotropium. Life Sci. 2016;152:107-16.[Crossref] [PubMed] 
  23. Costa L, Roth M, Miglino N, Keglowich L, Zhong J, Lardinois D, et al. Tiotropium sustains the anti-inflammatory action of olodaterol via the cyclic AMP pathway. Pulm Pharmacol Ther. 2014;27(1):29-37.[Crossref] [PubMed] 
  24. Sato E, Koyama S, Okubo Y, Kubo K, Sekiguchi M. Acetylcholine stimulates alveolar macrophages to release inflammatory cell chemotactic activity. Am J Physiol. 1998;274(6):L970-9.[Crossref] [PubMed] 
  25. Bühling F, Lieder N, Kühlmann UC, Waldburg N, Welte T. Tiotropium suppresses acetylcholine-induced release of chemotactic mediators in vitro. Respir Med. 2007;101(11):2386-94.[Crossref] [PubMed] 
  26. Koarai A, Traves SL, Fenwick PS, Brown SM, Chana KK, Russell RE, et al. Expression of muscarinic receptors by human macrophages. Eur Respir J. 2012;39(3):698-704.[Crossref] [PubMed] 
  27. Milara J, Cervera A, de Diego A, Sanz C, Juan G, Gavaldà A, et al. Non-neuronal cholinergic system contributes to corticosteroid resistance in chronic obstructive pulmonary disease patients. Respir Res. 2016;17(1):145.[Crossref] [PubMed] [PMC] 
  28. Reinheimer T, Möhlig T, Zimmermann S, Höhle KD, Wessler I. Muscarinic control of histamine release from airways. Inhibitory M1-receptors in human bronchi but absence in rat trachea. Am J Respir Crit Care Med. 2000;162(2 Pt 1):534-8.[Crossref] [PubMed] 
  29. Fujii YX, Tashiro A, Arimoto K, Fujigaya H, Moriwaki Y, Misawa H, et al. Diminished antigen-specific IgG1 and interleukin-6 production and acetylcholinesterase expression in combined M1 and M5 muscarinic acetylcholine receptor knockout mice. J Neuroimmunol. 2007;188(1-2):80-5.[Crossref] [PubMed] 
  30. Kistemaker LE, van Os RP, Dethmers-Ausema A, Bos IS, Hylkema MN, van den Berge M, et al. Muscarinic M3 receptors on structural cells regulate cigarette smoke-induced neutrophilic airway inflammation in mice. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol. 2015;308(1):L96-103.[Crossref] [PubMed] [PMC] 
  31. Powrie DJ, Wilkinson TM, Donaldson GC, Jones P, Scrine K, Viel K, et al. Effect of tiotropium on sputum and serum inflammatory markers and exacerbations in COPD. Eur Respir J. 2007;30(3):472-8.[Crossref] [PubMed] 
  32. Perng DW, Tao CW, Su KC, Tsai CC, Liu LY, Lee YC. Anti-inflammatory effects of salmeterol/fluticasone, tiotropium/fluticasone or tiotropium in COPD. Eur Respir J. 2009;33(4):778-84.[Crossref] [PubMed] 
  33. Yamada M, Ichinose M. The cholinergic pathways in inflammation: a potential pharmacotherapeutic target for COPD. Front Pharmacol. 2018;9:1426.[Crossref] [PubMed] [PMC] 
  34. Wedzicha JA, Decramer M, Ficker JH, Niewoehner DE, Sandström T, Taylor AF, et al. Analysis of chronic obstructive pulmonary disease exacerbations with the dual bronchodilator QVA149 compared with glycopyrronium and tiotropium (SPARK): a randomised, double-blind, parallel-group study. Lancet Respir Med. 2013;1(3):199-209.[Crossref] [PubMed] 
  35. Calverley PMA, Anzueto AR, Carter K, Grönke L, Hallmann C, Jenkins C, et al. Tiotropium and olodaterol in the prevention of chronic obstructive pulmonary disease exacerbations (DYNAGITO): a double-blind, randomised, parallel-group, active-controlled trial. Lancet Respir Med. 2018;6(5):337-44.[Crossref] [PubMed] 
  36. Beeh KM, Korn S, Beier J, Jadayel D, Henley M, D'Andrea P, et al. Effect of QVA149 on lung volumes and exercise tolerance in COPD patients: the BRIGHT study. Respir Med. 2014;108(4):584-92.[Crossref] [PubMed] 
  37. Vincken W, Aumann J, Chen H, Henley M, McBryan D, Goyal P. Efficacy and safety of coadministration of once-daily indacaterol and glycopyrronium versus indacaterol alone in COPD patients: the GLOW6 study. Int J Chron Obstruct Pulmon Dis. 2014;9:215-28.[Crossref] [PubMed] [PMC] 
  38. Mahler DA, Decramer M, D'Urzo A, Worth H, White T, Alagappan VK, et al. Dual bronchodilation with QVA149 reduces patient-reported dyspnoea in COPD: the BLAZE study. Eur Respir J. 2014;43(6):1599-609.[Crossref] [PubMed] 
  39. Buhl R, Maltais F, Abrahams R, Bjermer L, Derom E, Ferguson G, et al. Tiotropium and olodaterol fixed-dose combination versus mono-components in COPD (GOLD 2-4). Eur Respir J. 2015;45(4):969-79. Erratum in: Eur Respir J. 2015;45(6):1763.[Crossref] [PubMed] [PMC] 
  40. Oba Y, Sarva ST, Dias S. Efficacy and safety of long-acting β-agonist/long-acting muscarinic antagonist combinations in COPD: a network meta-analysis. Thorax. 2016;71(1):15-25.[Crossref] [PubMed] 
  41. Meyer T, Reitmeir P, Brand P, Herpich C, Sommerer K, Schulze A, et al. Effects of formoterol and tiotropium bromide on mucus clearance in patients with COPD. Respir Med. 2011;105(6):900-6.[Crossref] [PubMed] 
  42. Tagaya E, Yagi O, Sato A, Arimura K, Takeyama K, Kondo M, et al. Effect of tiotropium on mucus hypersecretion and airway clearance in patients with COPD. Pulm Pharmacol Ther. 2016;39:81-4.[Crossref] [PubMed] 
  43. Cazzola M, Calzetta L, Puxeddu E, Ora J, Facciolo F, Rogliani P, et al. Pharmacological characterisation of the interaction between glycopyrronium bromide and indacaterol fumarate in human isolated bronchi, small airways and bronchial epithelial cells. Respir Res. 2016;17(1):70.[Crossref] [PubMed] [PMC] 
  44. Albano GD, Bonanno A, Moscato M, Anzalone G, Di Sano C, Riccobono L, et al. Crosstalk between mAChRM3 and β2AR, via acetylcholine PI3/PKC/PBEP1/Raf-1 MEK1/2/ERK1/2 pathway activation, in human bronchial epithelial cells after long-term cigarette smoke exposure. Life Sci. 2018;192:99-109.[Crossref] [PubMed] 
  45. Wex E, Kollak I, Duechs MJ, Naline E, Wollin L, Devillier P. The long-acting β2 -adrenoceptor agonist olodaterol attenuates pulmonary inflammation. Br J Pharmacol. 2015;172(14):3537-47.[Crossref] [PubMed] [PMC] 
  46. Keränen T, Hömmö T, Hämäläinen M, Moilanen E, Korhonen R. Anti-inflammatory effects of β2-receptor agonists salbutamol and terbutaline are mediated by MKP-1. PLoS One. 2016;11(2):e0148144.[Crossref] [PubMed] [PMC] 
  47. Keränen T, Hömmö T, Moilanen E, Korhonen R. β2-receptor agonists salbutamol and terbutaline attenuated cytokine production by suppressing ERK pathway through cAMP in macrophages. Cytokine. 2017;94:1-7.[Crossref] [PubMed] 
  48. Xu ZP, Yang K, Xu GN, Zhu L, Hou LN, Zhang WH, et al. Role of M3 mAChR in in vivo and in vitro models of LPS-induced inflammatory response. Int Immunopharmacol. 2012;14(3):320-7.[Crossref] [PubMed] 
  49. Wang H, Yu M, Ochani M, Amella CA, Tanovic M, Susarla S, et al. Nicotinic acetylcholine receptor alpha7 subunit is an essential regulator of inflammation. Nature. 2003;421(6921):384-8.[Crossref] [PubMed] 
  50. Su X, Lee JW, Matthay ZA, Mednick G, Uchida T, Fang X, et al. Activation of the alpha7 nAChR reduces acid-induced acute lung injury in mice and rats. Am J Respir Cell Mol Biol. 2007;37(2):186-92.[Crossref] [PubMed] [PMC] 
  51. Su X, Matthay MA, Malik AB. Requisite role of the cholinergic alpha7 nicotinic acetylcholine receptor pathway in suppressing Gram-negative sepsis-induced acute lung inflammatory injury. J Immunol. 2010;184(1):401-10.[Crossref] [PubMed] [PMC] 
  52. dos Santos CC, Shan Y, Akram A, Slutsky AS, Haitsma JJ. Neuroimmune regulation of ventilator-induced lung injury. Am J Respir Crit Care Med. 2011;183(4):471-82.[Crossref] [PubMed] 
  53. He Y, Ye ZQ, Li X, Zhu GS, Liu Y, Yao WF, et al. Alpha7 nicotinic acetylcholine receptor activation attenuated intestine-derived acute lung injury. J Surg Res. 2016;201(2):258-65.[Crossref] [PubMed] 
  54. Ma P, Yu K, Yu J, Wang W, Ding Y, Chen C, et al. Effects of nicotine and vagus nerve in severe acute pancreatitis-associated lung injury in rats. Pancreas. 2016;45(4):552-60.[Crossref] [PubMed] 
  55. Ge J, Tian J, Yang H, Hou L, Wang Z, He Z, et al. Alpha7 Nicotine acetylcholine receptor agonist PNU-282987 attenuates acute lung injury in a cardiopulmonary bypass model in rats. Shock. 2017;47(4):474-9.[Crossref] [PubMed] 
  56. Zhao C, Yang X, Su EM, Huang Y, Li L, Matthay MA, et al. Signals of vagal circuits engaging with AKT1 in α7 nAChR+CD11b+ cells lessen E. coli and LPS-induced acute inflammatory injury. Cell Discov. 2017;3:17009.[Crossref] [PubMed] [PMC] 
  57. Pinheiro NM, Santana FP, Almeida RR, Guerreiro M, Martins MA, Caperuto LC, et al. Acute lung injury is reduced by the α7nAChR agonist PNU-282987 through changes in the macrophage profile. FASEB J. 2017;31(1):320-32.[Crossref] [PubMed] 
  58. Wang J, Li R, Peng Z, Zhou W, Hu B, Rao X, et al. GTS-21 Reduces inflammation in acute lung injury by regulating M1 polarization and function of alveolar macrophages. Shock. 2019;51(3):389-400.[Crossref] [PubMed] 
  59. Sun P, Li L, Zhao C, Pan M, Qian Z, Su X. Deficiency of α7 nicotinic acetylcholine receptor attenuates bleomycin-induced lung fibrosis in mice. Mol Med. 2017;23:34-9.[Crossref] [PubMed] [PMC] 
  60. Vicary GW, Ritzenthaler JD, Panchabhai TS, Torres-González E, Roman J. Nicotine stimulates collagen type I expression in lung via α7 nicotinic acetylcholine receptors. Respir Res. 2017;18(1):115.[Crossref] [PubMed] [PMC] 
  61. Gahring LC, Myers EJ, Dunn DM, Weiss RB, Rogers SW. Nicotinic alpha 7 receptor expression and modulation of the lung epithelial response to lipopolysaccharide. PLoS One. 2017;12(4):e0175367.[Crossref] [PubMed] [PMC] 
  62. Nastrucci C, Russo P. α7 nAChR in airway respiratory epithelial cells. Curr Drug Targets. 2012;13(5):666-70.[Crossref] [PubMed] 
  63. Maouche K, Medjber K, Zahm JM, Delavoie F, Terryn C, Coraux C, et al. Contribution of α7 nicotinic receptor to airway epithelium dysfunction under nicotine exposure. Proc Natl Acad Sci U S A. 2013;110(10):4099-104.[Crossref] [PubMed] [PMC] 
  64. Chernyavsky AI, Shchepotin IB, Galitovkiy V, Grando SA. Mechanisms of tumor-promoting activities of nicotine in lung cancer: synergistic effects of cell membrane and mitochondrial nicotinic acetylcholine receptors. BMC Cancer. 2015;15:152.[Crossref] [PubMed] [PMC] 
  65. Schaal C, Chellappan S. Nicotine-mediated regulation of nicotinic acetylcholine receptors in non-small cell lung adenocarcinoma by E2F1 and STAT1 transcription factors. PLoS One. 2016;11(5):e0156451.[Crossref] [PubMed] [PMC] 
  66. Schuller HM. Regulatory role of the α7nAChR in cancer. Curr Drug Targets. 2012;13(5):680-7.[Crossref] [PubMed] 
  67. Schuller HM, Orloff M. Tobacco-specific carcinogenic nitrosamines. Ligands for nicotinic acetylcholine receptors in human lung cancer cells. Biochem Pharmacol. 1998;55(9):1377-84.[Crossref] [PubMed] 
  68. Bordas A, Cedillo JL, Arnalich F, Esteban-Rodriguez I, Guerra-Pastrián L, de Castro J, et al. Expression patterns for nicotinic acetylcholine receptor subunit genes in smoking-related lung cancers. Oncotarget. 2017;8(40):67878-90.[Crossref] [PubMed] [PMC] 
  69. Russo P, Del Bufalo A, Milic M, Salinaro G, Fini M, Cesario A. Cholinergic receptors as target for cancer therapy in a systems medicine perspective. Curr Mol Med. 2014;14(9):1126-38.[Crossref] [PubMed] 
  70. Cardoso V, Chesné J, Ribeiro H, García-Cassani B, Carvalho T, Bouchery T, et al. Neuronal regulation of type 2 innate lymphoid cells via neuromedin U. Nature. 2017;549(7671):277-81.[Crossref] [PubMed] [PMC] 
  71. Klose CSN, Mahlakõiv T, Moeller JB, Rankin LC, Flamar AL, Kabata H, et al. The neuropeptide neuromedin U stimulates innate lymphoid cells and type 2 inflammation. Nature. 2017;549(7671):282-6.[Crossref] [PubMed] [PMC] 
  72. Wallrapp A, Riesenfeld SJ, Burkett PR, Abdulnour RE, Nyman J, Dionne D, et al. The neuropeptide NMU amplifies ILC2-driven allergic lung inflammation. Nature. 2017;549(7672):351-6. Erratum in: Nature. 2017.[Crossref] [PubMed] [PMC] 
  73. Moriyama S, Brestoff JR, Flamar AL, Moeller JB, Klose CSN, Rankin LC, et al. β2-adrenergic receptor-mediated negative regulation of group 2 innate lymphoid cell responses. Science. 2018;359(6379):1056-61.[Crossref] [PubMed] 
  74. Gu X, Karp PH, Brody SL, Pierce RA, Welsh MJ, Holtzman MJ, et al. Chemosensory functions for pulmonary neuroendocrine cells. Am J Respir Cell Mol Biol. 2014;50(3):637-46.[Crossref] [PubMed] [PMC] 
  75. Cutz E, Perrin DG, Pan J, Haas EA, Krous HF. Pulmonary neuroendocrine cells and neuroepithelial bodies in sudden infant death syndrome: potential markers of airway chemoreceptor dysfunction. Pediatr Dev Pathol. 2007;10(2):106-16.[Crossref] [PubMed] 
  76. Gillan JE, Cutz E. Abnormal pulmonary bombesin immunoreactive cells in Wilson-Mikity syndrome (pulmonary dysmaturity) and bronchopulmonary dysplasia. Pediatr Pathol. 1993;13(2):165-80.[Crossref] [PubMed] 
  77. Young LR, Brody AS, Inge TH, Acton JD, Bokulic RE, Langston C, et al. Neuroendocrine cell distribution and frequency distinguish neuroendocrine cell hyperplasia of infancy from other pulmonary disorders. Chest. 2011;139(5):1060-71.[Crossref] [PubMed] 
  78. van Meerbeeck JP, Fennell DA, De Ruysscher DK. Small-cell lung cancer. Lancet. 2011;378(9804):1741-55.[Crossref] [PubMed] 
  79. Sui P, Wiesner DL, Xu J, Zhang Y, Lee J, Van Dyken S, et al. Pulmonary neuroendocrine cells amplify allergic asthma responses. Science. 2018;360(6393):eaan8546.[Crossref] [PubMed] [PMC] 
  80. Linnoila RI. Functional facets of the pulmonary neuroendocrine system. Lab Invest. 2006;86(5):425-44.[Crossref] [PubMed] 
  81. Barrios J, Patel KR, Aven L, Achey R, Minns MS, Lee Y, et al. Early life allergen-induced mucus overproduction requires augmented neural stimulation of pulmonary neuroendocrine cell secretion. FASEB J. 2017;31(9):4117-28.[Crossref] [PubMed] [PMC] 
  82. Ibiza S, García-Cassani B, Ribeiro H, Carvalho T, Almeida L, Marques R, et al. Glial-cell-derived neuroregulators control type 3 innate lymphoid cells and gut defence. Nature. 2016;535(7612):440-3.[Crossref] [PubMed] [PMC] 

.: Güncel

Giriş

 Parolanızı mı unuttunuz?

 Yeni Kullanıcı  

İletişim

Ortadoğu Reklam Tanıtım Yayıncılık Turizm Eğitim İnşaat Sanayi ve Ticaret A.Ş.

.: Adres

Türkocağı Caddesi No:30 06520 Balgat / ANKARA
Telefon: +90 312 286 56 56
Faks: +90 312 220 04 70
E-posta: info@turkiyeklinikleri.com

.: Yazı İşleri Servisi

Telefon: +90 312 286 56 56/ 2
E-posta: yaziisleri@turkiyeklinikleri.com

.: İngilizce Dil Redaksiyonu

Telefon: +90 312 286 56 56/ 145
E-posta: tkyayindestek@turkiyeklinikleri.com

.: Reklam Servisi

Telefon: +90 312 286 56 56/ 142
E-posta: reklam@turkiyeklinikleri.com

.: Abone ve Halkla İlişkiler Servisi

Telefon: +90 312 286 56 56/ 118
E-posta: abone@turkiyeklinikleri.com

.: Müşteri Hizmetleri

Telefon: +90 312 286 56 56/ 118
E-posta: satisdestek@turkiyeklinikleri.com

1. KULLANIM KOŞULLARI

1.1. http://www.turkiyeklinikleri.com alan adından veya bu alan adına bağlı alt alan adlarından ulaşılan internet sayfalarını (Hepsi birden kısaca "SİTE" olarak anılacaktır) kullanmak için lütfen aşağıda yazılı koşulları okuyunuz. Bu koşulları kabul etmediğiniz takdirde "SİTE"yi kullanmaktan vazgeçiniz. "SİTE" sahibi bu "SİTE"de yer alan veya alacak olan bilgileri, formları, içeriği, "SİTE"'yi, "SİTE" kullanma koşullarını dilediği zaman değiştirme hakkını saklı tutmaktadır.

1.2. Bu "SİTE"'nin sahibi Türkocağı cad. No:30, 06520 Balgat Ankara adresinde ikamet eden Ortadoğu Reklam Tanıtım Yayıncılık Turizm Eğitim İnşaat Sanayi ve Ticaret A.Ş.'dir (bundan böyle kısaca "Türkiye Klinikleri" olarak anılacaktır). "SİTE"'de sunulan hizmetler "Türkiye Klinikleri" tarafından sağlanmaktadır.

1.3. Bu "SİTE"'de sunulan hizmetlerden belirli bir bedel ödeyerek ya da bedelsiz olarak yararlananlar veya herhangi bir şekilde "SİTE"ye erişim sağlayan her gerçek ve tüzel kişi aşağıdaki kullanım koşullarını kabul etmiş sayılmaktadır. İşbu sözleşme içinde belirtilen koşulları "Türkiye Klinikleri" dilediği zaman değiştirebilir. Bu değişiklikler periyodik olarak "SİTE"'da yayınlanacak ve yayınlandığı tarihte geçerli olacaktır. "Türkiye Klinikleri" tarafından işbu sözleşme hükümlerinde yapılan her değişikliği "SİTE" hizmetlerinden yararlanan ve "SİTE"ye erişim sağlayan her gerçek ve tüzel kişi önceden kabul etmiş sayılmaktadır.

1.4. İşbu "SİTE Kullanım Koşulları" 30.03.2014 tarihinde en son değişiklik yapılarak ve web sitesi üzerinden yayınlanarak; "SİTE"yi kullanan her kişi tarafından erişimi mümkün kılınıp yürürlülüğe konmuştur. İşbu "SİTE Kullanım Koşulları" ayrıca, "Türkiye Klinikleri" hizmetlerinden belli bir bedel ödeyerek veya ödemeden yararlanacak olan kullanıcılarla yapılmış ve/veya yapılacak olan her türlü "KULLANICI Sözleşmesi"nin de ayrılmaz bir parçasıdır.

2. TANIMLAR

2.1. "SİTE" : "Türkiye Klinikleri" tarafından belirlenen çerçeve içerisinde çeşitli hizmetlerin ve içeriklerin sunulduğu çevrimiçi (on-line) ortamdan http://www.turkiyeklinikleri.com alan adından ve/veya bu alan adına bağlı alt alan adlarından erişimi mümkün olan web sitesi.

2.2. KULLANICI : "SİTE"ye çevrimiçi (on-line) ortamdan erişen her gerçek ve tüzel kişi.

2.3. LİNK : "SİTE" üzerinden bir başka web sitesine, dosyalara, içeriğe veya başka bir web sitesinden "SİTE"ye, dosyalara ve içeriğe erişimi mümkün kılan bağlantı.

2.4. İÇERİK : "Türkiye Klinikleri" "SİTE"yi ve/veya herhangi bir web sitesinden yayınlanan veya erişimi mümkün olan her türlü bilgi, dosya, resim, rakam, fiyat v.b görsel, yazınsal ve işitsel imgeler.

2.5. "KULLANICI SÖZLEŞMESİ" : "Türkiye Klinikleri"nin sunacağı özel nitelikteki hizmetlerden yararlanacak olan gerçek ve/veya tüzel kişilerle "Türkiye Klinikleri" arasında elektronik ortamda akdedilen sözleşme.

3. HİZMETLERİN KAPSAMI

3.1. "Türkiye Klinikleri", "SİTE" üzerinden sunacağı hizmetlerin kapsamını ve niteliğini belirlemekte tamamen serbesttir.

3.2. "Türkiye Klinikleri" "SİTE" bünyesinde sunulacak servislerden yararlanabilmek için, "KULLANICI"nın "Türkiye Klinikleri" tarafından belirlenecek özellikleri taşıması gereklidir. "Türkiye Klinikleri", bu gerekliliği tek taraflı olarak dilediği zaman değiştirebilir.

3.3. "Türkiye Klinikleri"nin "SİTE" üzerinden belirli bir ücret karşılığı veya ücretsiz olarak vereceği hizmetler sınırlı sayıda olmamak üzere;

- Sağlık sektörüne yönelik bilimsel makaleler, kitaplar ve bilgilendirici yayınları sağlamak.

- - Bilimsel dergilere yönelik makale hazırlama aşamasında biçimsel, istatistikî ve editöryal destek sağlamak.

4. GENEL HÜKÜMLER

4.1. "Türkiye Klinikleri", "SİTE" dâhilinde erişime açtığı hizmetler ve içeriklerden hangisinin ücrete tabi olacağını belirlemekte tamamen serbesttir.

4.2. "Türkiye Klinikleri"'nin sunduğu hizmetlerden yararlananlar ve siteyi kullananlar, yalnızca hukuka uygun ve şahsi amaçlarla "SİTE" üzerinde işlem yapabilirler. Kullanıcıların, "SİTE" dâhilinde yaptığı her işlem ve eylemdeki hukuki ve cezai sorumluluk kendilerine aittir. Her KULLANICI, "Türkiye Klinikleri"nin ve/veya başka bir üçüncü şahsın haklarına tecavüz teşkil edecek nitelikteki herhangi bir iş ve eylemde bulunmayacağını; yazılı, görsel ve işitsel bilgileri açıklamayacağını, "Türkiye Klinikleri"ne açıkladığı ve/veya "SİTE"ye gönderdiği her türlü yazılı, görsel ve işitsel bilginin "Türkiye Klinikleri"ne açıkladığı ve/veya "SİTE"ye gönderdiği sırada her türlü biçimde kullanılması, işlenmesi, saklanması, açıklanması ve üçüncü kişilere karşı ifşa edilmesi konusunda münhasır hak sahibi olduğunu kabul, beyan ve taahhüt eder. "KULLANICI" "SİTE" dâhilinde bulunan resimleri, metinleri, görsel ve işitsel imgeleri, video klipleri, dosyaları, veritabanları, katalogları ve listeleri çoğaltmayacağı, kopyalamayacağı, dağıtmayacağı, işlemeyeceğini, gerek bu eylemleri ile gerekse de başka yollarla "Türkiye Klinikleri" ile doğrudan ve/veya dolaylı olarak rekabete girmeyeceğini kabul ve taahhüt etmektedir.

4.3. "SİTE" dâhilinde üçüncü kişiler tarafından sağlanan hizmetlerden ve yayınlanan içeriklerden dolayı "Türkiye Klinikleri"nin, işbirliği içinde bulunduğu kurumların, "Türkiye Klinikleri" çalışanlarının ve yöneticilerinin, "Türkiye Klinikleri" yetkili satıcılarının sorumluluğu bulunmamaktadır. Herhangi bir üçüncü kişi tarafından sağlanan ve yayınlanan bilgilerin, içeriklerin, görsel ve işitsel imgelerin doğruluğu ve hukuka uygunluğunun taahhüdü bütünüyle bu eylemleri gerçekleştiren üçüncü kişilerin sorumluluğundadır. "Türkiye Klinikleri", üçüncü kişiler tarafından sağlanan hizmetlerin ve içeriklerin güvenliğini, doğruluğunu ve hukuka uygunluğunu taahhüt ve garanti etmemektedir.

4.4. "KULLANICI"lar, "SİTE"yi kullanarak, "Türkiye Klinikleri"nin, diğer "KULLANICI"ların ve üçüncü kişilerin aleyhine hiçbir faaliyette bulunamazlar. "KULLANICI"ların işbu "SİTE Kullanım Koşulları" hükümlerine ve hukuka aykırı olarak gerçekleştirdikleri "SİTE" üzerindeki faaliyetler nedeniyle üçüncü kişilerin uğradıkları veya uğrayabilecekleri zararlardan dolayı "Türkiye Klinikleri"nin doğrudan ve/veya dolaylı hiçbir sorumluluğu yoktur.

4.5. "KULLANICI"lar, "SİTE" dâhilinde kendileri tarafından sağlanan bilgilerin ve içeriklerin doğru ve hukuka uygun olduğunu kabul ve taahhüt etmektedirler. "Türkiye Klinikleri", "KULLANICI"lar tarafından "Türkiye Klinikleri"ne iletilen veya "SİTE" üzerinden kendileri tarafından yüklenen, değiştirilen ve sağlanan bilgilerin ve içeriklerin doğruluğunu araştırma; bu bilgi ve içeriklerin güvenli, doğru ve hukuka uygun olduğunu taahhüt ve garanti etmekle yükümlü ve sorumlu değildir.

4.6. "KULLANICI"lar, "SİTE" dâhilinde Türk Ticaret Kanunu hükümleri uyarınca haksız rekabete yol açacak faaliyetlerde bulunmayacağını, "Türkiye Klinikleri"nin ve üçüncü kişilerin şahsi ve ticari itibarı sarsacak, kişilik haklarına tecavüz ve taarruz edecek fiilleri gerçekleştirmeyeceğini kabul ve taahhüt etmektedir.

4.7. "Türkiye Klinikleri", "SİTE" dâhilinde sunulan hizmetleri ve içerikleri her zaman değiştirebilme hakkını saklı tutmaktadır. "Türkiye Klinikleri", bu hakkını hiçbir bildirimde bulunmadan ve önel vermeden kullanabilir. "KULLANICI"lar, "Türkiye Klinikleri"nin talep ettiği değişiklik ve/veya düzeltmeleri ivedi olarak yerine getirmek zorundadırlar. "Türkiye Klinikleri" tarafından talep edilen değişiklik ve/veya düzeltme istekleri gerekli görüldüğü takdirde "Türkiye Klinikleri" tarafından yapılabilir. "Türkiye Klinikleri" tarafından talep edilen değişiklik ve/veya düzeltme taleplerinin, "KULLANICI"lar tarafından zamanında yerine getirilmemesi sebebiyle doğan veya doğabilecek zararlar, hukuki ve cezai sorumluluklar tamamen kullanıcılara aittir.

4.8. "SİTE" üzerinden, "Türkiye Klinikleri"nin kendi kontrolünde olmayan ve başkaca üçüncü kişilerin sahip olduğu ve işlettiği başka web sitelerine ve/veya "İÇERİK"lere ve/veya dosyalara link verebilir. Bu link'ler sadece referans kolaylığı nedeniyle sağlanmış olup ilgili web sitesini veya işleten kişiyi desteklemek amacıyla veya web sitesi veya içerdiği bilgilere yönelik herhangi bir türde bir beyan veya garanti niteliği taşımamaktadır. "SİTE" üzerindeki linkler vasıtasıyla erişilen web siteleri, dosyalar ve içerikler, bu linkler vasıtasıyla erişilen web sitelerinden sunulan hizmetler veya ürünler veya bunların içeriği hakkında "Türkiye Klinikleri"nin herhangi bir sorumluluğu yoktur.

4.9. "Türkiye Klinikleri", "SİTE" üzerinden "KULLANICILAR" tarafından kendisine iletilen bilgileri "Gizlilik Politikası" ve "KULLANICI Sözleşmesi" hükümleri doğrultusunda kullanabilir. Bu bilgileri işleyebilir, bir veritabanı üzerinde tasnif edip muhafaza edebilir. "Türkiye Klinikleri" aynı zamanda; KULLANICI veya ziyaret edenin kimliği, adresi, elektronik posta adresi, telefonu, IP adresi, "SİTE"nin hangi bölümlerini ziyaret ettiği, domain tipi, tarayıcı (browser) tipi, tarih ve saat gibi bilgileri de istatistiki değerlendirme ve kişiye yönelik hizmetler sunma gibi amaçlarla kullanabilir.

5. FİKRİ MÜLKİYET HAKLARI

5.1. Bu "SİTE" dâhilinde erişilen veya hukuka uygun olarak kullanıcılar tarafından sağlanan bilgiler ve bu "SİTE"nin (sınırlı olmamak kaydıyla tasarım, metin, imge, html kodu ve diğer kodlar) tüm elemanları (Hepsi birden "Türkiye Klinikleri"nin telif haklarına tabi çalışmaları olarak anılacaktır) "Türkiye Klinikleri"ne aittir. Kullanıcılar, "Türkiye Klinikleri" hizmetlerini, "Türkiye Klinikleri" bilgilerini ve "Türkiye Klinikleri"nin telif haklarına tabi çalışmalarını yeniden satmak, işlemek, paylaşmak, dağıtmak, sergilemek veya başkasının "Türkiye Klinikleri"nin hizmetlerine erişmesi veya kullanmasına izin vermek hakkına sahip değildirler. İşbu "SİTE Kullanım Koşulları" dâhilinde "Türkiye Klinikleri" tarafından sarahaten izin verilen durumlar haricinde "Türkiye Klinikleri"nin telif haklarına tabi çalışmalarını çoğaltamaz, işleyemez, dağıtamaz veya bunlardan türemiş çalışmalar yapamaz veya hazırlayamaz.

5.2. İşbu "SİTE Kullanım Koşulları" dâhilinde "Türkiye Klinikleri" tarafından sarahaten yetki verilmediği hallerde "Türkiye Klinikleri"; "Türkiye Klinikleri" hizmetleri, "Türkiye Klinikleri" bilgileri, "Türkiye Klinikleri" telif haklarına tabi çalışmaları, "Türkiye Klinikleri" ticari markaları, "Türkiye Klinikleri" ticari görünümü veya bu SİTE vasıtasıyla sağladığı başkaca varlık ve bilgilere yönelik tüm haklarını saklı tutmaktadır.

6. SİTE KULLANIM KOŞULLARINDA DEĞİŞİKLİKLER

"Türkiye Klinikleri", tamamen kendi takdirine bağlı olarak işbu "SİTE Kullanım Koşulları"nı herhangi bir zamanda "SİTE"'da ilan ederek değiştirebilir. İşbu "SİTE Kullanım Koşulları"nın değişen hükümleri, ilan edildikleri tarihte geçerlilik kazanacaktır. İşbu "SİTE Kullanım Koşulları" kullanıcının tek taraflı beyanları ile değiştirilemez.

7. MUCBİR SEBEPLER

Hukuken mücbir sebep sayılan tüm durumlarda, "Türkiye Klinikleri" işbu "SİTE Kullanım Koşulları", gizlilik politikası ve "KULLANICI Sözleşmesi"nden herhangi birini geç ifa etme veya ifa etmeme nedeniyle yükümlü değildir. Bu ve bunun gibi durumlar, "Türkiye Klinikleri" açısından, gecikme veya ifa etmeme veya temerrüt addedilmeyecek veya bu durumlar için "Türkiye Klinikleri"nin herhangi bir tazminat yükümlülüğü doğmayacaktır. "Mücbir sebep" terimi, ilgili tarafın makul kontrolü haricinde ve "Türkiye Klinikleri"nin gerekli özeni göstermesine rağmen önleyemediği olaylar olarak yorumlanacaktır. Bunu yanında sınırlı olmamak koşuluyla, doğal afet, isyan, savaş, grev, iletişim sorunları, altyapı ve internet arızaları, elektrik kesintisi ve kötü hava koşulları gibi durumlar mücbir sebep olaylarına dâhildir.

8. UYGULANACAK HUKUK VE YETKİ

İşbu "SİTE Kullanım Koşulları" uygulanmasında, yorumlanmasında ve bu "SİTE Kullanım Koşulları" dâhilinde doğan hukuki ilişkilerin yönetiminde yabancılık unsuru bulunması durumunda Türk kanunlar ihtilafı kuralları hariç olmak üzere Türk Hukuku uygulanacaktır. İşbu sözleşmeden dolayı doğan veya doğabilecek her türlü ihtilafın hallinde Ankara Mahkemeleri ve İcra Daireleri yetkilidir.

9. YÜRÜRLÜLÜK VE KABUL

İşbu "SİTE Kullanım Koşulları" "Türkiye Klinikleri" tarafından "SİTE" içersinde ilan edildiği tarihte yürürlülük kazanır. Kullanıcılar, işbu sözleşme hükümlerini "SİTE"yi kullanmakla kabul etmiş olmaktadırlar. "Türkiye Klinikleri", dilediği zaman iş bu sözleşme hükümlerinde değişikliğe gidebilir ve değişiklikler sürüm numarası ve değişiklik tarihi belirtilerek "SİTE" üzerinde yayınlandığı tarihte yürürlülüğe girer.

30.03.2014

Gizlilik Bildirimi

→  Sitemizi ziyaret etmeden önce aşağıda yazılı kullanım ilkelerini mutlaka okumanızı öneririz. Bu şartları kabul etmeniz halinde sitemizden faydalanırken kurallarımıza uymanız yararınıza olacaktır. Lütfen Kullanım İlkelerimizin tamamını okuyunuz.

→  www.turkiyeklinikleri.com Ortadoğu Reklam Tanıtım Yayıncılık Turizm Eğitim İnşaat Sanayi ve Ticaret A.Ş.'ye ait hekimleri sağlık alanında bilgilendirmeye yönelik hazırlanmış bir web sitesidir.

→  www.turkiyeklinikleri.com kullanıcılarının kimliklerine, adreslerine, hizmet sağlayıcılarına ve benzeri bilgilerine erişemez. Bu bilgileri kullanıcılar isterse formlar yoluyla siteye gönderebilirler. Ancak, www.turkiyeklinikleri.com donanım ve yazılım bilgilerinizi toplayabilir. Bu bilgiler arasında şunlar yer alır: IP adresiniz, tarayıcı türü, işletim sistemi, etki alan adı, erişim süreleri ve ilgili web adresleri. www.turkiyeklinikleri.com kullanıcılardan aldığı kişisel bilgileri (isminiz, elektronik posta adresiniz, ev ve iş adresiniz, telefon numaranız, vb.) üçüncü bir kuruma satamaz, kamuoyuna yayınlayamaz, site içinde tutamaz. Alınan bilgiler sitenin ziyaretçi profili, raporlama ve hizmetlerin tanıtımına kaynak olması için yönlendirici özellik taşır.

→  www.turkiyeklinikleri.com sizden aldığı bilgileri şu amaçlar için kullanır:

-Web sitesini iyileştirmek,geliştirmek ve kaliteyi korumak,

-Ziyaretçi profili ve genel istatistik veriler oluşturmak,

-Ziyaretçilerin sitemizi nasıl kullandığı ile ilgili eğilimlerini belirlemek,

-Asılı yayınlar/yazışmalar göndermek,

-Elektronik posta yoluyla basın bültenleri veya bildirimler göndermek,

-Etkinlik ya da yarışma için liste oluşturmak.

→  www.turkiyeklinikleri.com adresini kullanmakla;

-Herhangi bir kullanıcının yasal ve ahlaki olmayan davranışlarından Ortadoğu Reklam Tanıtım Yayıncılık Turizm Eğitim İnşaat Sanayi ve Ticaret A.Ş.'nin sorumlu tutulamayacağını,

-Kullanım ilkelerinin zaman zaman değiştirebileceğini,

-Diğer bağlantı sağladığı ama denetleyemediği sitelerin içeriklerinden veya bilgisayarınıza verecek zararlardan sorumlu olmadığını kabul etmiş sayılırsınız.

→  Aşağıda belirtilen durumlarda Ortadoğu Reklam Tanıtım Yayıncılık Turizm Eğitim İnşaat Sanayi ve Ticaret A.Ş. sitesini kullanıcılara kapatabilir:

-Yanlış, eksik, yanıltıcı ve genel ahlak kurallarına uygun olmayan ifadeleri içeren bilgilerin siteye kaydedilmesi durumunda,

-İstenilen bilgilerin içine ilan, reklam, duyuru, özel veya tüzel kişiliklere hakaret içeren ifadeler kullanıldığında,

-Çeşitli yollarla siteye yapılan saldırılar sırasında

-Virüs nedeniyle sitenin yapısının bozulması durumunda.

→  Kod ve yazılım da dahil, sitede yer alan yazılı, görüntülü ve sesli fikir ürünleri Telif Hakları ile ilgili yasal mevzuat uyarınca güvence altındadır.

→  Ortadoğu Reklam Tanıtım Yayıncılık Turizm Eğitim İnşaat Sanayi ve Ticaret A.Ş.in yazılı izni olmadığı sürece sitede yer alan bilgiler; başka bir bilgisayara yüklenemez, değiştirilemez, çoğaltılamaz, kopyalanamaz, yeniden yayınlanamaz, postalanamaz, dağıtılamaz.

→  Sitede bulunan yazılım ve tasarımların her hakkı Ortadoğu Reklam Tanıtım Yayıncılık Turizm Eğitim İnşaat Sanayi ve Ticaret A.Ş.’ye aittir.

→  Ortadoğu Reklam Tanıtım Yayıncılık Turizm Eğitim İnşaat Sanayi ve Ticaret A.Ş. kullanım ilkelerimizle ilgili yorumlarınızı almaktan memnuniyet duyacaktır. Sitemizi zenginleştirebileceğini düşündüğünüz konuları ya da sitemizle ilgili yaşadığınız bir problem olursa lütfen bizimle paylaşın.

info@turkiyeklinikleri.com

04.04.2014