Literatür Eczacılık Bilimleri Dergisi

Polikistik Over Sendromlu Kadınlarda Beta-3 Adrenerjik Reseptör ve Trp64Arg Polimorfizminin Rolünün Belirlenmesi: Sistematik Derleme
Determining the Role of Beta-3 Adrenergic Receptor and Trp64Arg Polymorphism in Women with Polycystic Ovary Syndrome: Systematic Review
Dilan AŞKIN ÖZEKa , Songül ÜNÜVARb
aFırat Üniversitesi Kovancılar Meslek Yüksekokulu, Eczane Hizmetleri Bölümü, Elazığ, Türkiye
bİnönü Üniversitesi Eczacılık Fakültesi, Farmasötik Toksikoloji AD, Malatya, Türkiye
J Lit Pharm Sci. 2024;13(2):99-107
doi: 10.5336/pharmsci.2024-101237
Makale Dili: TR
Tam Metin
Ücretsiz Erişim
ÖZET
 Polikistik over sendromu (PKOS) üreme çağındaki kadınlarda yaygın görülen kısırlık ve gebelik komplikasyonları gibi önemli üreme bozukluklarına neden olan aynı zamanda insülin direnci, diyabet ve obezite gibi metabolik bozukluklar ve psikolojik sorunların eşlik ettiği heterojen bir hastalıktır. Hormonal dengesizlik, insülin direnci, obezite, inflamasyon ve genetik faktörler PKOS'un en önemli nedenleridir. PKOS'un nedenleri ve sonuçları arasında birbirini tetikleyen bir kısır döngü söz konusudur. Genetik faktörler, bu yaygın endokrin bozukluğun gelişiminde önemli rol oynar. Son zamanlarda PKOS'un etiyopatogenezinin araştırılmasında özellikle gen mutasyonları ve polimorfizmlerin etkisine odaklanılmıştır. Genetik özelliklerin belirlenmesiyle erken teşhis ve hedefe yönelik tedavilerin yapılması PKOS'un uzun vadeli komplikasyonlarının da azaltılmasına önemli bir katkı sağlayacaktır. PKOS'ta, sürekli gonadotropin ve beta adrenerjik reseptör (βAR) uyarımı nedeniyle yumurtalıklarda steroid üretimi artar. Ayrıca obezitede artan sempatik aktivite, adipoz dokuda katekolamin direnci ve β3-AR duyarsızlaşmasına neden olmaktadır. β3-AR duyarsızlaşması lipolizi azaltır ve yağ depolarını artırarak obezite ve inflamasyon gelişimine zemin hazırlamaktadır. Bu durum PKOS'ta görülen neden ve sonuçlar arasındaki kısır döngüye katkı sağlar. Glukoz, lipid, enerji metabolizması ve insülin direncinde önemli rolleri olan β3-AR'ye ait Trp64Arg gen polimorfizmi, β3-AR'nin fonksiyonlarını azaltır. Daha önce Trp64Arg polimorfizmi insülin direnci, diyabet, enerji metabolizmasının bozulması, kilo alımı, infertilite ve kan lipid düzeylerinde artış ile ilişkilendirilmiştir. Trp64Arg polimorfizminin PKOS için kötü prognozla ilişkili olabileceği düşünülmektedir. Bu derlemenin amacı, PKOS'lu kadınlarda β3-AR'nin Trp64Arg gen polimorfizminin rolünü belirlemeye yönelik literatür bilgileri sunmaktır.

Anahtar Kelimeler: Polikistik over sendromu; beta-3 adrenerjik reseptörler; Trp64Arg polimorfizmi; insülin direnci
ABSTRACT
 Polycystic ovary syndrome (PCOS) is a heterogeneous disease that causes significant reproductive disorders such as infertility and pregnancy complications, which are common in women of reproductive age and are accompanied by metabolic disorders and psychological problems such as insulin resistance, diabetes, and obesity. Hormonal imbalances, insulin resistance, obesity, inflammation, and genetic factors are the most important causes of PCOS. There is a vicious circle between the causes and consequences of PCOS. Genetic factors play important roles in the development of this common endocrine disorder. Recently, research on the etiopathogenesis of PCOS has focused on the effects of genetic mutations and polymorphisms. Early diagnosis and targeted treatment by determining genetic characteristics will significantly contribute to reducing the long-term complications of PCOS. In PCOS, steroid production increases in the ovaries owing to continuous gonadotropin and beta-adrenergic receptor (β-AR) stimulation. In addition, increased sympathetic activity in obesity causes catecholamine resistance and β3-AR desensitization in the adipose tissue. β3-AR desensitization reduces lipolysis and increases fat stores, paving the way for the development of obesity and inflammation. This contributes to the vicious circle between the causes and effects of PCOS. The Trp64Arg gene polymorphism of β3-AR, which plays important roles in glucose and lipid metabolism, energy metabolism, and insulin resistance, reduces the function of β3-AR. The Trp64Arg polymorphism is associated with insulin resistance, diabetes, impaired energy metabolism, weight gain, infertility, and increased blood lipid levels. It is thought that the Trp64Arg polymorphism may be associated with poor prognosis in PCOS. This review aimed to provide literature information to determine the role of the Trp64Arg gene polymorphism in β3-AR in women with PCOS.

Keywords: Polycystic ovary syndrome; beta-3 adrenergic receptors; Trp64Arg polymorphism; insulin resistance
REFERANSLAR:
  1. Kabel AM. Polycystic ovarian syndrome: insights into pathogenesis, diagnosis, prognosis, pharmacological and non-pharmacological treatment. Pharm Bioprocess. 2016;4(1):7-12. [Link] 
  2. Rotterdam ESHRE/ASRM-Sponsored PCOS Consensus Workshop Group. Revised 2003 consensus on diagnostic criteria and long-term health risks related to polycystic ovary syndrome. Fertil Steril. 2004;81(1):19-25. [Crossref]  [PubMed] 
  3. Lizneva D, Suturina L, Walker W, Brakta S, Gavrilova-Jordan L, Azziz R. Criteria, prevalence, and phenotypes of polycystic ovary syndrome. Fertil Steril. 2016;106(1):6-15. [Crossref]  [PubMed] 
  4. Knochenhauer ES, Key TJ, Kahsar-Miller M, Waggoner W, Boots LR, Azziz R. Prevalence of the polycystic ovary syndrome in unselected black and white women of the southeastern United States: a prospective study. J Clin Endocrinol Metab. 1998;83(9):3078-82. [Crossref]  [PubMed] 
  5. Escobar-Morreale HF. Polycystic ovary syndrome: definition, aetiology, diagnosis and treatment. Nat Rev Endocrinol. 2018;14(5):270-84. [Crossref]  [PubMed] 
  6. Hoeger KM, Dokras A, Piltonen T. Update on PCOS: consequences, challenges, and guiding treatment. J Clin Endocrinol Metab. 2021;106(3):e1071-e83. [Crossref]  [PubMed] 
  7. Dumesic DA, Oberfield SE, Stener-Victorin E, Marshall JC, Laven JS, Legro RS. Scientific statement on the diagnostic criteria, epidemiology, pathophysiology, and molecular genetics of polycystic ovary syndrome. Endocr Rev. 2015;36(5):487-525. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  8. Burger HG. Androgen production in women. Fertil Steril. 2002;77 Suppl 4:S3-5. [Crossref]  [PubMed] 
  9. Rosenfield RL. Ovarian and adrenal function in polycystic ovary syndrome. Endocrinol Metab Clin North Am. 1999;28(2):265-93. [Crossref]  [PubMed] 
  10. Dumesic DA, Padmanabhan V, Abbott DH. Polycystic ovary syndrome and oocyte developmental competence. Obstet Gynecol Surv. 2008;63(1):39-48. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  11. Ferriman D, Gallwey JD. Clinical assessment of body hair growth in women. J Clin Endocrinol Metab. 1961;21:1440-7. [Crossref]  [PubMed] 
  12. Wild RA. Long-term health consequences of PCOS. Hum Reprod Update. 2002;8(3):231-41. [Crossref]  [PubMed] 
  13. Azziz R, Carmina E, Chen Z, Dunaif A, Laven JS, Legro RS, et al. Polycystic ovary syndrome. Nat Rev Dis Primers. 2016;2:16057. [Crossref]  [PubMed] 
  14. Brunetti A, Chiefari E, Foti D. Recent advances in the molecular genetics of type 2 diabetes mellitus. World J Diabetes. 2014;5(2):128-40. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  15. Al Wattar BH, Fisher M, Bevington L, Talaulikar V, Davies M, Conway G, et al. Clinical practice guidelines on the diagnosis and management of polycystic ovary syndrome: a systematic review and quality assessment study. J Clin Endocrinol Metab. 2021;106(8):2436-46. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  16. Thessaloniki ESHRE/ASRM-Sponsored PCOS Consensus Workshop Group. Consensus on infertility treatment related to polycystic ovary syndrome. Hum Reprod. 2008;23(3):462-77. Erratum in: Hum Reprod. 2008;23(6):1474. [Crossref]  [PubMed] 
  17. National Institutes of Health. Evidence-based methodology workshop on polycystic ovary syndrome, December 3-5, 2012. Available: [Link] 
  18. Pasquali R, Pelusi C, Genghini S, Cacciari M, Gambineri A. Obesity and reproductive disorders in women. Hum Reprod Update. 2003;9(4):359-72. [Crossref]  [PubMed] 
  19. Boomsma CM, Eijkemans MJ, Hughes EG, Visser GH, Fauser BC, Macklon NS. A meta-analysis of pregnancy outcomes in women with polycystic ovary syndrome. Hum Reprod Update. 2006;12(6):673-83. [Crossref]  [PubMed] 
  20. Gambineri A, Pelusi C, Vicennati V, Pagotto U, Pasquali R. Obesity and the polycystic ovary syndrome. Int J Obes Relat Metab Disord. 2002;26(7):883-96. [Crossref]  [PubMed] 
  21. Ehrmann DA. Obesity and glucose intolerance in androgen excess. In: Azziz R, Nestler JE, Dewailly D, eds. Androgen Excess Disorders in Women. 1st ed. Philadelphia: Lippincott-Raven; 1997. p.705-12.
  22. Reaven GM. The insulin resistance syndrome: definition and dietary approaches to treatment. Annu Rev Nutr. 2005;25:391-406. [Crossref]  [PubMed] 
  23. Imani B, Eijkemans MJ, te Velde ER, Habbema JD, Fauser BC. A nomogram to predict the probability of live birth after clomiphene citrate induction of ovulation in normogonadotropic oligoamenorrheic infertility. Fertil Steril. 2002;77(1):91-7. [Crossref]  [PubMed] 
  24. Legro RS, Barnhart HX, Schlaff WD, Carr BR, Diamond MP, Carson SA, et al; Cooperative Multicenter Reproductive Medicine Network. Clomiphene, metformin, or both for infertility in the polycystic ovary syndrome. N Engl J Med. 2007;356(6):551-66. [Crossref]  [PubMed] 
  25. Hugues JN, Cédrin-Durnerin I, Howles CM; FSH OI Study Group; Amram M, Angelini A, Balen A, Barbereau D, Birkhauser M, Boujenah A, et al. The use of a decremental dose regimen in patients treated with a chronic low-dose step-up protocol for WHO Group II anovulation: a prospective randomized multicentre study. Hum Reprod. 2006;21(11):2817-22. [Crossref]  [PubMed] 
  26. Balen A. Surgical treatment of polycystic ovary syndrome. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab. 2006;20(2):271-80. [Crossref]  [PubMed] 
  27. Urman B, Fluker MR, Yuen BH, Fleige-Zahradka BG, Zouves CG, Moon YS. The outcome of in vitro fertilization and embryo transfer in women with polycystic ovary syndrome failing to conceive after ovulation induction with exogenous gonadotropins. Fertil Steril. 1992;57(6):1269-73. [Crossref]  [PubMed] 
  28. Hiam D, Moreno-Asso A, Teede HJ, Laven JSE, Stepto NK, Moran LJ, et al. The genetics of polycystic ovary syndrome: an overview of candidate gene systematic reviews and genome-wide association studies. J Clin Med. 2019;8(10):1606. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  29. Khan MJ, Ullah A, Basit S. Genetic basis of polycystic ovary syndrome (PCOS): current perspectives. Appl Clin Genet. 2019;12:249-60. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  30. Lansdown A, Rees DA. The sympathetic nervous system in polycystic ovary syndrome: a novel therapeutic target? Clin Endocrinol (Oxf). 2012;77(6):791-801. [Crossref]  [PubMed] 
  31. Alvarez GE, Beske SD, Ballard TP, Davy KP. Sympathetic neural activation in visceral obesity. Circulation. 2002;106(20):2533-6. [Crossref]  [PubMed] 
  32. Grassi G, Dell'Oro R, Facchini A, Quarti Trevano F, Bolla GB, Mancia G. Effect of central and peripheral body fat distribution on sympathetic and baroreflex function in obese normotensives. J Hypertens. 2004;22(12):2363-9. [Crossref]  [PubMed] 
  33. Song Y, Altarejos J, Goodarzi MO, Inoue H, Guo X, Berdeaux R, et al. CRTC3 links catecholamine signalling to energy balance. Nature. 2010;468(7326):933-9. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  34. Flaa A, Aksnes TA, Kjeldsen SE, Eide I, Rostrup M. Increased sympathetic reactivity may predict insulin resistance: an 18-year follow-up study. Metabolism. 2008;57(10):1422-7. [Crossref]  [PubMed] 
  35. Masuo K, Kawaguchi H, Mikami H, Ogihara T, Tuck ML. Serum uric acid and plasma norepinephrine concentrations predict subsequent weight gain and blood pressure elevation. Hypertension. 2003;42(4):474-80. [Crossref]  [PubMed] 
  36. Barria A, Leyton V, Ojeda SR, Lara HE. Ovarian steroidal response to gonadotropins and beta-adrenergic stimulation is enhanced in polycystic ovary syndrome: role of sympathetic innervation. Endocrinology. 1993;133(6):2696-703. [Crossref]  [PubMed] 
  37. Schlaich MP, Straznicky N, Grima M, Ika-Sari C, Dawood T, Mahfoud F, et al. Renal denervation: a potential new treatment modality for polycystic ovary syndrome? J Hypertens. 2011;29(5):991-6. [Crossref]  [PubMed] 
  38. Heider U, Pedal I, Spanel-Borowski K. Increase in nerve fibers and loss of mast cells in polycystic and postmenopausal ovaries. Fertil Steril. 2001;75(6):1141-7. [Crossref]  [PubMed] 
  39. Aurbach GD, Spiegel AM, Gardner JD. Beta-adrenergic receptors, cyclic AMP, and ion transport in the avian erythrocyte. Adv Cyclic Nucleotide Res. 1975;5:117-32. [PubMed] 
  40. Emorine LJ, Feve B, Pairault J, Briend-Sutren MM, Marullo S, Delavier-Klutchko C, et al. Structural basis for functional diversity of beta 1-, beta 2- and beta 3-adrenergic receptors. Biochem Pharmacol. 1991;41(6-7):853-9. [Crossref]  [PubMed] 
  41. Fève B, Elhadri K, Quignard-Boulangé A, Pairault J. Transcriptional down-regulation by insulin of the beta 3-adrenergic receptor expression in 3T3-F442A adipocytes: a mechanism for repressing the cAMP signaling pathway. Proc Natl Acad Sci U S A. 1994;91(12):5677-81. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  42. Hadri KE, Charon C, Pairault J, Hauguel-De Mouzon S, Quignard-Boulangé A, Fève B. Down-regulation of beta3-adrenergic receptor expression in rat adipose tissue during the fasted/fed transition: evidence for a role of insulin. Biochem J. 1997;323 ( Pt 2)(Pt 2):359-64. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  43. Coman OA, Păunescu H, Ghiţă I, Coman L, Bădărăru A, Fulga I. Beta 3 adrenergic receptors: molecular, histological, functional and pharmacological approaches. Rom J Morphol Embryol. 2009;50(2):169-79. [PubMed] 
  44. Susulic VS, Frederich RC, Lawitts J, Tozzo E, Kahn BB, Harper ME, et al. Targeted disruption of the beta 3-adrenergic receptor gene. J Biol Chem. 1995;270(49):29483-92. [Crossref]  [PubMed] 
  45. Valentine JM, Ahmadian M, Keinan O, Abu-Odeh M, Zhao P, Zhou X, et al. β3-Adrenergic receptor downregulation leads to adipocyte catecholamine resistance in obesity. J Clin Invest. 2022;132(2):e153357. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  46. Goldberg M, Gordon ES. Energy metabolism in human obesity. plasma free fatty acid, glucose, and glycerol response to epinephrine. JAMA. 1964;189:616-23. [Crossref]  [PubMed] 
  47. Lönnqvist F, Thörne A, Large V, Arner P. Sex differences in visceral fat lipolysis and metabolic complications of obesity. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 1997;17(7):1472-80. [Crossref]  [PubMed] 
  48. Arner P, Hoffstedt J. Adrenoceptor genes in human obesity. J Intern Med. 1999;245(6):667-72. [Crossref]  [PubMed] 
  49. Masuo K, Katsuya T, Fu Y, Rakugi H, Ogihara T, Tuck ML. Beta2-adrenoceptor polymorphisms relate to insulin resistance and sympathetic overactivity as early markers of metabolic disease in nonobese, normotensive individuals. Am J Hypertens. 2005;18(7):1009-14. [Crossref]  [PubMed] 
  50. Widén E, Lehto M, Kanninen T, Walston J, Shuldiner AR, Groop LC. Association of a polymorphism in the beta 3-adrenergic-receptor gene with features of the insulin resistance syndrome in Finns. N Engl J Med. 1995;333(6):348-51. [Crossref]  [PubMed] 
  51. Kurabayashi T, Carey DG, Morrison NA. The beta 3-adrenergic receptor gene Trp64Arg mutation is overrepresented in obese women. Effects on weight, BMI, abdominal fat, blood pressure, and reproductive history in an elderly Australian population. Diabetes. 1996;45(10):1358-63. [Crossref]  [PubMed] 
  52. Thomas GN, Tomlinson B, Chan JC, Young RP, Critchley JA. The Trp64Arg polymorphism of the beta3-adrenergic receptor gene and obesity in Chinese subjects with components of the metabolic syndrome. Int J Obes Relat Metab Disord. 2000;24(5):545-51. [Crossref]  [PubMed] 
  53. Luo Z, Zhang T, Wang S, He Y, Ye Q, Cao W. The Trp64Arg polymorphism in β3 adrenergic receptor (ADRB3) gene is associated with adipokines and plasma lipids: a systematic review, meta-analysis, and meta-regression. Lipids Health Dis. 2020;19(1):99. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  54. Mitchell BD, Blangero J, Comuzzie AG, Almasy LA, Shuldiner AR, Silver K, et al. A paired sibling analysis of the beta-3 adrenergic receptor and obesity in Mexican Americans. J Clin Invest. 1998;101(3):584-7. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  55. Malik SG, Saraswati MR, Suastika K, Trimarsanto H, Oktavianthi S, Sudoyo H. Association of beta3-adrenergic receptor (ADRB3) Trp64Arg gene polymorphism with obesity and metabolic syndrome in the Balinese: a pilot study. BMC Res Notes. 2011;4:167. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  56. Liu J, Zhang B, Li M, Li C, Liu Y, Wang Z, et al. [Study on relationship between Trp64Arg polymorphism of β3-adrenergic receptor gene and obesity and blood lipids]. Zhonghua Yi Xue Za Zhi. 2015;95(20):1558-62. Chinese. [PubMed] 
  57. Kurokawa N, Young EH, Oka Y, Satoh H, Wareham NJ, Sandhu MS, et al. The ADRB3 Trp64Arg variant and BMI: a meta-analysis of 44 833 individuals. Int J Obes (Lond). 2008;32(8):1240-9. [Crossref]  [PubMed] 
  58. Wang HD, Zhang CS, Li MW, Lin Q, Zhang Q, Liu DF, et al. The Association of Trp64Arg polymorphism in the beta-adrenergic receptor with insulin resistance: meta-analysis. Front Endocrinol (Lausanne). 2021;12:708139. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  59. Kurabayashi T, Yahata T, Quan J, Tanaka K. Association of polymorphisms in the beta2 and beta3 adrenoceptor gene with polycystic ovary syndrome. J Reprod Med. 2006;51(5):389-93. [PubMed] 
  60. Zangeneh FZ, Shoushtari MS, Shojaee S, Aboutorabi E. Investigation Trp64Arg polymorphism of the beta 3-adrenergic receptor gene in nonobese women with polycystic ovarian syndrome. Int J Reprod Biomed. 2020;18(3):165-74. [PubMed]  [PMC] 
  61. Pérez-Bravo F, Echiburú B, Maliqueo M, Santos JL, Sir-Petermann T. Tryptophan 64 --> arginine polymorphism of beta-3-adrenergic receptor in Chilean women with polycystic ovary syndrome. Clin Endocrinol (Oxf). 2005;62(2):126-31. [Crossref]  [PubMed] 
  62. Abeer M, Samah AG. Polymorphism of beta 3-adrenergic receptor gene and glycogen synthetase gene in polycystic ovary syndrome. MJCU. 2007;75(4):243-7 Available: [Link] 
  63. Witchel SF, Fagerli J, Siegel J, Smith R, Mitwally MF, Lewy V, et al. No association between body mass index and beta(3)-adrenergic receptor variant (W64R) in children with premature pubarche and adolescent girls with hyperandrogenism. Fertil Steril. 2000;73(3):509-15. [Crossref]  [PubMed] 

.: Güncel

Giriş

 Parolanızı mı unuttunuz?

 Yeni Kullanıcı  

İletişim

Ortadoğu Reklam Tanıtım Yayıncılık Turizm Eğitim İnşaat Sanayi ve Ticaret A.Ş.

.: Adres

Türkocağı Caddesi No:30 06520 Balgat / ANKARA
Telefon: +90 312 286 56 56
Faks: +90 312 220 04 70
E-posta: info@turkiyeklinikleri.com

.: Yazı İşleri Servisi

Telefon: +90 312 286 56 56/ 2
E-posta: yaziisleri@turkiyeklinikleri.com

.: İngilizce Dil Redaksiyonu

Telefon: +90 312 286 56 56/ 145
E-posta: tkyayindestek@turkiyeklinikleri.com

.: Reklam Servisi

Telefon: +90 312 286 56 56/ 142
E-posta: reklam@turkiyeklinikleri.com

.: Abone ve Halkla İlişkiler Servisi

Telefon: +90 312 286 56 56/ 118
E-posta: abone@turkiyeklinikleri.com

.: Müşteri Hizmetleri

Telefon: +90 312 286 56 56/ 118
E-posta: satisdestek@turkiyeklinikleri.com

1. KULLANIM KOŞULLARI

1.1. http://www.turkiyeklinikleri.com alan adından veya bu alan adına bağlı alt alan adlarından ulaşılan internet sayfalarını (Hepsi birden kısaca "SİTE" olarak anılacaktır) kullanmak için lütfen aşağıda yazılı koşulları okuyunuz. Bu koşulları kabul etmediğiniz takdirde "SİTE"yi kullanmaktan vazgeçiniz. "SİTE" sahibi bu "SİTE"de yer alan veya alacak olan bilgileri, formları, içeriği, "SİTE"'yi, "SİTE" kullanma koşullarını dilediği zaman değiştirme hakkını saklı tutmaktadır.

1.2. Bu "SİTE"'nin sahibi Türkocağı cad. No:30, 06520 Balgat Ankara adresinde ikamet eden Ortadoğu Reklam Tanıtım Yayıncılık Turizm Eğitim İnşaat Sanayi ve Ticaret A.Ş.'dir (bundan böyle kısaca "Türkiye Klinikleri" olarak anılacaktır). "SİTE"'de sunulan hizmetler "Türkiye Klinikleri" tarafından sağlanmaktadır.

1.3. Bu "SİTE"'de sunulan hizmetlerden belirli bir bedel ödeyerek ya da bedelsiz olarak yararlananlar veya herhangi bir şekilde "SİTE"ye erişim sağlayan her gerçek ve tüzel kişi aşağıdaki kullanım koşullarını kabul etmiş sayılmaktadır. İşbu sözleşme içinde belirtilen koşulları "Türkiye Klinikleri" dilediği zaman değiştirebilir. Bu değişiklikler periyodik olarak "SİTE"'da yayınlanacak ve yayınlandığı tarihte geçerli olacaktır. "Türkiye Klinikleri" tarafından işbu sözleşme hükümlerinde yapılan her değişikliği "SİTE" hizmetlerinden yararlanan ve "SİTE"ye erişim sağlayan her gerçek ve tüzel kişi önceden kabul etmiş sayılmaktadır.

1.4. İşbu "SİTE Kullanım Koşulları" 30.03.2014 tarihinde en son değişiklik yapılarak ve web sitesi üzerinden yayınlanarak; "SİTE"yi kullanan her kişi tarafından erişimi mümkün kılınıp yürürlülüğe konmuştur. İşbu "SİTE Kullanım Koşulları" ayrıca, "Türkiye Klinikleri" hizmetlerinden belli bir bedel ödeyerek veya ödemeden yararlanacak olan kullanıcılarla yapılmış ve/veya yapılacak olan her türlü "KULLANICI Sözleşmesi"nin de ayrılmaz bir parçasıdır.

2. TANIMLAR

2.1. "SİTE" : "Türkiye Klinikleri" tarafından belirlenen çerçeve içerisinde çeşitli hizmetlerin ve içeriklerin sunulduğu çevrimiçi (on-line) ortamdan http://www.turkiyeklinikleri.com alan adından ve/veya bu alan adına bağlı alt alan adlarından erişimi mümkün olan web sitesi.

2.2. KULLANICI : "SİTE"ye çevrimiçi (on-line) ortamdan erişen her gerçek ve tüzel kişi.

2.3. LİNK : "SİTE" üzerinden bir başka web sitesine, dosyalara, içeriğe veya başka bir web sitesinden "SİTE"ye, dosyalara ve içeriğe erişimi mümkün kılan bağlantı.

2.4. İÇERİK : "Türkiye Klinikleri" "SİTE"yi ve/veya herhangi bir web sitesinden yayınlanan veya erişimi mümkün olan her türlü bilgi, dosya, resim, rakam, fiyat v.b görsel, yazınsal ve işitsel imgeler.

2.5. "KULLANICI SÖZLEŞMESİ" : "Türkiye Klinikleri"nin sunacağı özel nitelikteki hizmetlerden yararlanacak olan gerçek ve/veya tüzel kişilerle "Türkiye Klinikleri" arasında elektronik ortamda akdedilen sözleşme.

3. HİZMETLERİN KAPSAMI

3.1. "Türkiye Klinikleri", "SİTE" üzerinden sunacağı hizmetlerin kapsamını ve niteliğini belirlemekte tamamen serbesttir.

3.2. "Türkiye Klinikleri" "SİTE" bünyesinde sunulacak servislerden yararlanabilmek için, "KULLANICI"nın "Türkiye Klinikleri" tarafından belirlenecek özellikleri taşıması gereklidir. "Türkiye Klinikleri", bu gerekliliği tek taraflı olarak dilediği zaman değiştirebilir.

3.3. "Türkiye Klinikleri"nin "SİTE" üzerinden belirli bir ücret karşılığı veya ücretsiz olarak vereceği hizmetler sınırlı sayıda olmamak üzere;

- Sağlık sektörüne yönelik bilimsel makaleler, kitaplar ve bilgilendirici yayınları sağlamak.

- - Bilimsel dergilere yönelik makale hazırlama aşamasında biçimsel, istatistikî ve editöryal destek sağlamak.

4. GENEL HÜKÜMLER

4.1. "Türkiye Klinikleri", "SİTE" dâhilinde erişime açtığı hizmetler ve içeriklerden hangisinin ücrete tabi olacağını belirlemekte tamamen serbesttir.

4.2. "Türkiye Klinikleri"'nin sunduğu hizmetlerden yararlananlar ve siteyi kullananlar, yalnızca hukuka uygun ve şahsi amaçlarla "SİTE" üzerinde işlem yapabilirler. Kullanıcıların, "SİTE" dâhilinde yaptığı her işlem ve eylemdeki hukuki ve cezai sorumluluk kendilerine aittir. Her KULLANICI, "Türkiye Klinikleri"nin ve/veya başka bir üçüncü şahsın haklarına tecavüz teşkil edecek nitelikteki herhangi bir iş ve eylemde bulunmayacağını; yazılı, görsel ve işitsel bilgileri açıklamayacağını, "Türkiye Klinikleri"ne açıkladığı ve/veya "SİTE"ye gönderdiği her türlü yazılı, görsel ve işitsel bilginin "Türkiye Klinikleri"ne açıkladığı ve/veya "SİTE"ye gönderdiği sırada her türlü biçimde kullanılması, işlenmesi, saklanması, açıklanması ve üçüncü kişilere karşı ifşa edilmesi konusunda münhasır hak sahibi olduğunu kabul, beyan ve taahhüt eder. "KULLANICI" "SİTE" dâhilinde bulunan resimleri, metinleri, görsel ve işitsel imgeleri, video klipleri, dosyaları, veritabanları, katalogları ve listeleri çoğaltmayacağı, kopyalamayacağı, dağıtmayacağı, işlemeyeceğini, gerek bu eylemleri ile gerekse de başka yollarla "Türkiye Klinikleri" ile doğrudan ve/veya dolaylı olarak rekabete girmeyeceğini kabul ve taahhüt etmektedir.

4.3. "SİTE" dâhilinde üçüncü kişiler tarafından sağlanan hizmetlerden ve yayınlanan içeriklerden dolayı "Türkiye Klinikleri"nin, işbirliği içinde bulunduğu kurumların, "Türkiye Klinikleri" çalışanlarının ve yöneticilerinin, "Türkiye Klinikleri" yetkili satıcılarının sorumluluğu bulunmamaktadır. Herhangi bir üçüncü kişi tarafından sağlanan ve yayınlanan bilgilerin, içeriklerin, görsel ve işitsel imgelerin doğruluğu ve hukuka uygunluğunun taahhüdü bütünüyle bu eylemleri gerçekleştiren üçüncü kişilerin sorumluluğundadır. "Türkiye Klinikleri", üçüncü kişiler tarafından sağlanan hizmetlerin ve içeriklerin güvenliğini, doğruluğunu ve hukuka uygunluğunu taahhüt ve garanti etmemektedir.

4.4. "KULLANICI"lar, "SİTE"yi kullanarak, "Türkiye Klinikleri"nin, diğer "KULLANICI"ların ve üçüncü kişilerin aleyhine hiçbir faaliyette bulunamazlar. "KULLANICI"ların işbu "SİTE Kullanım Koşulları" hükümlerine ve hukuka aykırı olarak gerçekleştirdikleri "SİTE" üzerindeki faaliyetler nedeniyle üçüncü kişilerin uğradıkları veya uğrayabilecekleri zararlardan dolayı "Türkiye Klinikleri"nin doğrudan ve/veya dolaylı hiçbir sorumluluğu yoktur.

4.5. "KULLANICI"lar, "SİTE" dâhilinde kendileri tarafından sağlanan bilgilerin ve içeriklerin doğru ve hukuka uygun olduğunu kabul ve taahhüt etmektedirler. "Türkiye Klinikleri", "KULLANICI"lar tarafından "Türkiye Klinikleri"ne iletilen veya "SİTE" üzerinden kendileri tarafından yüklenen, değiştirilen ve sağlanan bilgilerin ve içeriklerin doğruluğunu araştırma; bu bilgi ve içeriklerin güvenli, doğru ve hukuka uygun olduğunu taahhüt ve garanti etmekle yükümlü ve sorumlu değildir.

4.6. "KULLANICI"lar, "SİTE" dâhilinde Türk Ticaret Kanunu hükümleri uyarınca haksız rekabete yol açacak faaliyetlerde bulunmayacağını, "Türkiye Klinikleri"nin ve üçüncü kişilerin şahsi ve ticari itibarı sarsacak, kişilik haklarına tecavüz ve taarruz edecek fiilleri gerçekleştirmeyeceğini kabul ve taahhüt etmektedir.

4.7. "Türkiye Klinikleri", "SİTE" dâhilinde sunulan hizmetleri ve içerikleri her zaman değiştirebilme hakkını saklı tutmaktadır. "Türkiye Klinikleri", bu hakkını hiçbir bildirimde bulunmadan ve önel vermeden kullanabilir. "KULLANICI"lar, "Türkiye Klinikleri"nin talep ettiği değişiklik ve/veya düzeltmeleri ivedi olarak yerine getirmek zorundadırlar. "Türkiye Klinikleri" tarafından talep edilen değişiklik ve/veya düzeltme istekleri gerekli görüldüğü takdirde "Türkiye Klinikleri" tarafından yapılabilir. "Türkiye Klinikleri" tarafından talep edilen değişiklik ve/veya düzeltme taleplerinin, "KULLANICI"lar tarafından zamanında yerine getirilmemesi sebebiyle doğan veya doğabilecek zararlar, hukuki ve cezai sorumluluklar tamamen kullanıcılara aittir.

4.8. "SİTE" üzerinden, "Türkiye Klinikleri"nin kendi kontrolünde olmayan ve başkaca üçüncü kişilerin sahip olduğu ve işlettiği başka web sitelerine ve/veya "İÇERİK"lere ve/veya dosyalara link verebilir. Bu link'ler sadece referans kolaylığı nedeniyle sağlanmış olup ilgili web sitesini veya işleten kişiyi desteklemek amacıyla veya web sitesi veya içerdiği bilgilere yönelik herhangi bir türde bir beyan veya garanti niteliği taşımamaktadır. "SİTE" üzerindeki linkler vasıtasıyla erişilen web siteleri, dosyalar ve içerikler, bu linkler vasıtasıyla erişilen web sitelerinden sunulan hizmetler veya ürünler veya bunların içeriği hakkında "Türkiye Klinikleri"nin herhangi bir sorumluluğu yoktur.

4.9. "Türkiye Klinikleri", "SİTE" üzerinden "KULLANICILAR" tarafından kendisine iletilen bilgileri "Gizlilik Politikası" ve "KULLANICI Sözleşmesi" hükümleri doğrultusunda kullanabilir. Bu bilgileri işleyebilir, bir veritabanı üzerinde tasnif edip muhafaza edebilir. "Türkiye Klinikleri" aynı zamanda; KULLANICI veya ziyaret edenin kimliği, adresi, elektronik posta adresi, telefonu, IP adresi, "SİTE"nin hangi bölümlerini ziyaret ettiği, domain tipi, tarayıcı (browser) tipi, tarih ve saat gibi bilgileri de istatistiki değerlendirme ve kişiye yönelik hizmetler sunma gibi amaçlarla kullanabilir.

5. FİKRİ MÜLKİYET HAKLARI

5.1. Bu "SİTE" dâhilinde erişilen veya hukuka uygun olarak kullanıcılar tarafından sağlanan bilgiler ve bu "SİTE"nin (sınırlı olmamak kaydıyla tasarım, metin, imge, html kodu ve diğer kodlar) tüm elemanları (Hepsi birden "Türkiye Klinikleri"nin telif haklarına tabi çalışmaları olarak anılacaktır) "Türkiye Klinikleri"ne aittir. Kullanıcılar, "Türkiye Klinikleri" hizmetlerini, "Türkiye Klinikleri" bilgilerini ve "Türkiye Klinikleri"nin telif haklarına tabi çalışmalarını yeniden satmak, işlemek, paylaşmak, dağıtmak, sergilemek veya başkasının "Türkiye Klinikleri"nin hizmetlerine erişmesi veya kullanmasına izin vermek hakkına sahip değildirler. İşbu "SİTE Kullanım Koşulları" dâhilinde "Türkiye Klinikleri" tarafından sarahaten izin verilen durumlar haricinde "Türkiye Klinikleri"nin telif haklarına tabi çalışmalarını çoğaltamaz, işleyemez, dağıtamaz veya bunlardan türemiş çalışmalar yapamaz veya hazırlayamaz.

5.2. İşbu "SİTE Kullanım Koşulları" dâhilinde "Türkiye Klinikleri" tarafından sarahaten yetki verilmediği hallerde "Türkiye Klinikleri"; "Türkiye Klinikleri" hizmetleri, "Türkiye Klinikleri" bilgileri, "Türkiye Klinikleri" telif haklarına tabi çalışmaları, "Türkiye Klinikleri" ticari markaları, "Türkiye Klinikleri" ticari görünümü veya bu SİTE vasıtasıyla sağladığı başkaca varlık ve bilgilere yönelik tüm haklarını saklı tutmaktadır.

6. SİTE KULLANIM KOŞULLARINDA DEĞİŞİKLİKLER

"Türkiye Klinikleri", tamamen kendi takdirine bağlı olarak işbu "SİTE Kullanım Koşulları"nı herhangi bir zamanda "SİTE"'da ilan ederek değiştirebilir. İşbu "SİTE Kullanım Koşulları"nın değişen hükümleri, ilan edildikleri tarihte geçerlilik kazanacaktır. İşbu "SİTE Kullanım Koşulları" kullanıcının tek taraflı beyanları ile değiştirilemez.

7. MUCBİR SEBEPLER

Hukuken mücbir sebep sayılan tüm durumlarda, "Türkiye Klinikleri" işbu "SİTE Kullanım Koşulları", gizlilik politikası ve "KULLANICI Sözleşmesi"nden herhangi birini geç ifa etme veya ifa etmeme nedeniyle yükümlü değildir. Bu ve bunun gibi durumlar, "Türkiye Klinikleri" açısından, gecikme veya ifa etmeme veya temerrüt addedilmeyecek veya bu durumlar için "Türkiye Klinikleri"nin herhangi bir tazminat yükümlülüğü doğmayacaktır. "Mücbir sebep" terimi, ilgili tarafın makul kontrolü haricinde ve "Türkiye Klinikleri"nin gerekli özeni göstermesine rağmen önleyemediği olaylar olarak yorumlanacaktır. Bunu yanında sınırlı olmamak koşuluyla, doğal afet, isyan, savaş, grev, iletişim sorunları, altyapı ve internet arızaları, elektrik kesintisi ve kötü hava koşulları gibi durumlar mücbir sebep olaylarına dâhildir.

8. UYGULANACAK HUKUK VE YETKİ

İşbu "SİTE Kullanım Koşulları" uygulanmasında, yorumlanmasında ve bu "SİTE Kullanım Koşulları" dâhilinde doğan hukuki ilişkilerin yönetiminde yabancılık unsuru bulunması durumunda Türk kanunlar ihtilafı kuralları hariç olmak üzere Türk Hukuku uygulanacaktır. İşbu sözleşmeden dolayı doğan veya doğabilecek her türlü ihtilafın hallinde Ankara Mahkemeleri ve İcra Daireleri yetkilidir.

9. YÜRÜRLÜLÜK VE KABUL

İşbu "SİTE Kullanım Koşulları" "Türkiye Klinikleri" tarafından "SİTE" içersinde ilan edildiği tarihte yürürlülük kazanır. Kullanıcılar, işbu sözleşme hükümlerini "SİTE"yi kullanmakla kabul etmiş olmaktadırlar. "Türkiye Klinikleri", dilediği zaman iş bu sözleşme hükümlerinde değişikliğe gidebilir ve değişiklikler sürüm numarası ve değişiklik tarihi belirtilerek "SİTE" üzerinde yayınlandığı tarihte yürürlülüğe girer.

30.03.2014

Gizlilik Bildirimi

→  Sitemizi ziyaret etmeden önce aşağıda yazılı kullanım ilkelerini mutlaka okumanızı öneririz. Bu şartları kabul etmeniz halinde sitemizden faydalanırken kurallarımıza uymanız yararınıza olacaktır. Lütfen Kullanım İlkelerimizin tamamını okuyunuz.

→  www.turkiyeklinikleri.com Ortadoğu Reklam Tanıtım Yayıncılık Turizm Eğitim İnşaat Sanayi ve Ticaret A.Ş.'ye ait hekimleri sağlık alanında bilgilendirmeye yönelik hazırlanmış bir web sitesidir.

→  www.turkiyeklinikleri.com kullanıcılarının kimliklerine, adreslerine, hizmet sağlayıcılarına ve benzeri bilgilerine erişemez. Bu bilgileri kullanıcılar isterse formlar yoluyla siteye gönderebilirler. Ancak, www.turkiyeklinikleri.com donanım ve yazılım bilgilerinizi toplayabilir. Bu bilgiler arasında şunlar yer alır: IP adresiniz, tarayıcı türü, işletim sistemi, etki alan adı, erişim süreleri ve ilgili web adresleri. www.turkiyeklinikleri.com kullanıcılardan aldığı kişisel bilgileri (isminiz, elektronik posta adresiniz, ev ve iş adresiniz, telefon numaranız, vb.) üçüncü bir kuruma satamaz, kamuoyuna yayınlayamaz, site içinde tutamaz. Alınan bilgiler sitenin ziyaretçi profili, raporlama ve hizmetlerin tanıtımına kaynak olması için yönlendirici özellik taşır.

→  www.turkiyeklinikleri.com sizden aldığı bilgileri şu amaçlar için kullanır:

-Web sitesini iyileştirmek,geliştirmek ve kaliteyi korumak,

-Ziyaretçi profili ve genel istatistik veriler oluşturmak,

-Ziyaretçilerin sitemizi nasıl kullandığı ile ilgili eğilimlerini belirlemek,

-Asılı yayınlar/yazışmalar göndermek,

-Elektronik posta yoluyla basın bültenleri veya bildirimler göndermek,

-Etkinlik ya da yarışma için liste oluşturmak.

→  www.turkiyeklinikleri.com adresini kullanmakla;

-Herhangi bir kullanıcının yasal ve ahlaki olmayan davranışlarından Ortadoğu Reklam Tanıtım Yayıncılık Turizm Eğitim İnşaat Sanayi ve Ticaret A.Ş.'nin sorumlu tutulamayacağını,

-Kullanım ilkelerinin zaman zaman değiştirebileceğini,

-Diğer bağlantı sağladığı ama denetleyemediği sitelerin içeriklerinden veya bilgisayarınıza verecek zararlardan sorumlu olmadığını kabul etmiş sayılırsınız.

→  Aşağıda belirtilen durumlarda Ortadoğu Reklam Tanıtım Yayıncılık Turizm Eğitim İnşaat Sanayi ve Ticaret A.Ş. sitesini kullanıcılara kapatabilir:

-Yanlış, eksik, yanıltıcı ve genel ahlak kurallarına uygun olmayan ifadeleri içeren bilgilerin siteye kaydedilmesi durumunda,

-İstenilen bilgilerin içine ilan, reklam, duyuru, özel veya tüzel kişiliklere hakaret içeren ifadeler kullanıldığında,

-Çeşitli yollarla siteye yapılan saldırılar sırasında

-Virüs nedeniyle sitenin yapısının bozulması durumunda.

→  Kod ve yazılım da dahil, sitede yer alan yazılı, görüntülü ve sesli fikir ürünleri Telif Hakları ile ilgili yasal mevzuat uyarınca güvence altındadır.

→  Ortadoğu Reklam Tanıtım Yayıncılık Turizm Eğitim İnşaat Sanayi ve Ticaret A.Ş.in yazılı izni olmadığı sürece sitede yer alan bilgiler; başka bir bilgisayara yüklenemez, değiştirilemez, çoğaltılamaz, kopyalanamaz, yeniden yayınlanamaz, postalanamaz, dağıtılamaz.

→  Sitede bulunan yazılım ve tasarımların her hakkı Ortadoğu Reklam Tanıtım Yayıncılık Turizm Eğitim İnşaat Sanayi ve Ticaret A.Ş.’ye aittir.

→  Ortadoğu Reklam Tanıtım Yayıncılık Turizm Eğitim İnşaat Sanayi ve Ticaret A.Ş. kullanım ilkelerimizle ilgili yorumlarınızı almaktan memnuniyet duyacaktır. Sitemizi zenginleştirebileceğini düşündüğünüz konuları ya da sitemizle ilgili yaşadığınız bir problem olursa lütfen bizimle paylaşın.

info@turkiyeklinikleri.com

04.04.2014