Literatür Eczacılık Bilimleri Dergisi

Oksisteroller: Hücresel Etkileri ve Kronik Hastalıklarla İlişkileri
Oxysterols: Cellular Effects and Relations with Chronical Diseases
Neslihan AKSUa, Suna SABUNCUOĞLUa
aFarmakoloji Toksikoloji ABD, Hacettepe Üniversitesi Eczacılık Fakültesi, Ankara, TÜRKİYE
J Lit Pharm Sci. 2019;8(3):225-34
doi: 10.5336/pharmsci.2019-65607
Makale Dili: TR
Tam Metin
ÖZET
 Oksisteroller, kolesterolün oksidasyonu sonucu oluşan 27-C'li yan ürünleridir. Farklı kimyasal yapılara sahip çok sayıda oksisterol türevi bulunmaktadır. Kolesterol molekülüne bir oksijenli fonksiyonel grubun çeşitli pozisyonlarda eklenmesi ile oluşan oksisteroller, kolesterol molekülünün yarı ömrünü büyük ölçüde azaltmaktadır. Bu moleküller, kolesterolün vücuttan atılımını artırır ya da suda çözünen safra asitlerinin oksidasyon reaksiyonlarına aracılık eder. Ayrıca, molekülün, lipofilik membranları geçmesine olanak sağlar. Oksisteroller, özellikle steroid yan zincirine oksijen eklenmesiyle kolaylıkla hücrelerden dışarı taşınabilir ve böylece ekstrahepatik kaynaklardan kolesterolün uzaklaştırılmasını kolaylaştırır. Oksisteroller, enzimatik ve enzimatik olmayan yollarla olmak üzere iki farklı yolaktan oluşabilir veya üretilir. Dolaşımda ve dokularda enzimatik yolla oluşan oksisteroller daha fazla bulunmaktadır ve bu türevler vücutta önemli biyolojik faaliyetlerin regülasyonunda görevler almaktadır. Enzimatik olmayan (oto-oksidasyon) yolla oluşan oksisterol türevleri ise patolojik olayların oluşumuna katkıda bulunurlar. Sitotoksik ve pro-apoptotik özellikleri yanı sıra inflamatuar yanıtları indükledikleri ve hücre farklılaşma sürecinde yer almaları nedeniyle ateroskleroz, yaşlanma, Alzheimer ve kanser gibi pek çok hastalığın oluşum mekanizmasında rol oynadıkları belirtilmektedir. Memeli dokularında çok düşük konsantrasyonlarda olduğu belirlenen oksisteroller, pek çok patolojik durumda dokularda yüksek düzeylere ulaşabilmektedir. Bu nedenle, kolesterolün atılım yolaklarında oluşan bu moleküllerin hastalıkların teşhisi ve izlenmesinde biyobelirteç olarak kullanılabileceği düşünülmektedir. Bu çalışmada, pek çok hastalığın patogenezi ile de ilişkilendirilen oksisterollerin biyolojik etkileri ve kronik hastalıklarla ilişkileri ortaya konulmuştur.

Anahtar Kelimeler: Oksisteroller; kolesterol; oto-oksidasyon; kronik hastalık
ABSTRACT
 Oxysterols are with 27-C by-side products formed by oxidation of cholesterol. There are numerous oxysterol derivatives with different chemical structures. Oxysterols formed by the addition of an oxygenated functional group to the cholesterol molecule greatly reduce the half-life of the cholesterol molecule. These molecules increase the excretion of cholesterol or mediate the oxidation reactions of water-soluble bile acids. It allows the molecule to pass through the lipophilic membranes. Oxysterols can be easily transported out of the cells with addition of oxygen to the steroid side chain, thus facilitating the removal of cholesterol from extrahepatic sources. Oxysterols can be formed by two different pathways, enzymatic and non-enzymatic pathways. There are more enzymatic occurring oxysterols in circulation and tissues. Enzymatic occurring oxysterols are involved in the regulation of important biological activity in the body. Oxysterol derivatives which are formed by non-enzymatic (auto-oxidation) pathways contribute to the formation of pathological events. In addition to their cytotoxic and pro-apoptotic properties, they induce inflammatory responses and are involved in the process of cell differentiation and they play a role in the formation of many diseases such as atherosclerosis, aging, Alzheimer and cancer. Oxysterols in very low concentrations in mammalian tissues can reach high levels in tissues in pathological conditions. Therefore, it is thought that these molecules formed in cholesterol's excretion pathways can be used as biomarkers in diagnosing and monitoring diseases. In this review, the biological effects of oxysterols associated with the pathogenesis of many diseases and their relationship with chronic diseases have been demonstrated.

Keywords: Oxysterols; cholesterol; auto-oxidation; chronic disease
REFERANSLAR:
  1. Aksoy M. Beslenme Biyokimyasi. 2. Baski. Ankara: Hatipoglu Yayinevi; 2008. p.680.
  2. Bjorkhem I, Diczfalusy U, Lutjohann D. Removal of cholesterol from extrahepatic sources by oxidative mechanisms. Curr Opin Lipidol. 1999;10(2):161-5. [Crossref]  [PubMed] 
  3. Leonarduzzi G, Sottero B, Poli G. Oxidized products of cholesterol: dietary and metabolic origin, and proatherosclerotic effects. J Nutr Biochem. 2002;13(12):700-10. [Crossref] 
  4. Miyoshi N, Iuliano L, Tomono S, Ohshima H. Implications of cholesterol autoxidation products in the pathogenesis of inflammatory diseases. Biochem Biophys Res Commun. 2014;446(3):702-8. [Crossref]  [PubMed] 
  5. Pikuleva IA. Cholesterol-metabolizing cytochromes P450: implications for cholesterol lowering. Expert Opin Drug Metab Toxicol. 2008;4(11):1403-14. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  6. Bjorkhem I, Diczfalusy U. Oxysterols: friends, foes, or just fellow passengers? Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2002;22(5): 734-42. [Crossref]  [PubMed] 
  7. Smith LL. Cholesterol autoxidation 1981-1986. Chem Phys Lipids. 1987;44(2-4):87-125. [Crossref] 
  8. Smith LL, Johnson BH. Biological activities of oxysterols. Free Radic Biol Med. 1989;7(3): 285-332. [Crossref] 
  9. Luu B, Moog C. Oxysterols: biological activities and physicochemical studies. Biochimie. 1991;73(10):1317-20. [Crossref] 
  10. Smith LL. Review of progress in sterol oxidations: 1987-1995. Lipids. 1996;31(5):453-87. [Crossref]  [PubMed] 
  11. Guardiola F, Codony R, Addis P, Rafecas M, Boatella J. Biological effects of oxysterols: current status. Food Chem Toxicol. 1996;34(2): 193-211. [Crossref] 
  12. Brown AJ, Jessup W. Oxysterols and atherosclerosis. Atherosclerosis. 1999;142(1):1-28. [Crossref] 
  13. Schroepfer GJ Jr. Oxysterols: modulators of cholesterol metabolism and other processes. Physiol Rev. 2000;80(1):361-554. [Crossref]  [PubMed] 
  14. Lyons MA, Brown AJ. 7-Ketocholesterol. Int J Biochem Cell Biol. 1999;31(3-4):369-75. [Crossref] 
  15. Lange Y, Ye J, Strebel F. Movement of 25-hydroxycholesterol from the plasma membrane to the rough endoplasmic reticulum in cultured hepatoma cells. J Lipid Res. 1995;36(5):1092-7.
  16. Jusakul A, Yongvanit P, Loilome W, Namwat N, Kuver R. Mechanisms of oxysterol-induced carcinogenesis. Lipids Health Dis. 2011;10(1): 44. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  17. Russell DW. Nuclear orphan receptors control cholesterol catabolism. Cell. 1999;97(5):539-42. [Crossref] 
  18. Repa JJ, Mangelsdorf DJ. The role of orphan nuclear receptors in the regulation of cholesterol homeostasis. Annu Rev Cell Dev Biol. 2000;16(1):459-81. [Crossref]  [PubMed] 
  19. Chiang JY, Kimmel R, Stroup D. Regulation of cholesterol 7?-hydroxylase gene (CYP7A1) transcription by the liver orphan receptor (LXR?). Gene. 2001;262(1):257-65. [Crossref] 
  20. Princen HM, Post SM, Twisk J. Regulation of bile acid biosynthesis. Curr Pharm Design. 1997;3:59-64.
  21. Bjorkhem I. Mechanism of degradation of the steroid side chain in the formation of bile acids. J Lipid Res. 1992;33(4):455-71.
  22. Lund EG, Guileyardo JM, Russell DW. cDNA cloning of cholesterol 24-hydroxylase, a mediator of cholesterol homeostasis in the brain. Proc Natl Acad Sci U S A. 1999;96(13):7238-43. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  23. Bjorkhem I, Lutjohann D, Diczfalusy U, Stahle L, Ahlborg G, Wahren J. Cholesterol homeostasis in human brain: turnover of 24S-hydroxycholesterol and evidence for a cerebral origin of most of this oxysterol in the circulation. J Lipid Res. 1998;39(8):1594-600.
  24. Lutjohann D, Breuer O, Ahlborg G, Nennesmo I, Siden A, Diczfalusy U, et al. Cholesterol homeostasis in human brain: evidence for an age-dependent flux of 24S-hydroxycholesterol from the brain into the circulation. Proc Natl Acad Sci U S A. 1996;93(18):9799-804. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  25. Bjorkhem I, Lutjohann D, Breuer O, Sakinis A, Wennmalm A. Importance of a novel oxidative mechanism for elimination of brain cholesterol turnover of cholesterol and 24(S)-hydroxycholesterol in rat brain as measured with 18O2 techniques in vivo and in vitro. J Biol Chem. 1997;272(48):30178-84. [Crossref]  [PubMed] 
  26. Bjorkhem I, Andersson U, Ellis E, Alvelius G, Ellegard L, Diczfalusy U, et al. From brain to bile. Evidence that conjugation and omega-hydroxylation are important for elimination of 24s-hydroxycholesterol (cerebrosterol) in humans. J Biol Chem. 2001;276(40):37004-10. [Crossref]  [PubMed] 
  27. Bodin K, Bretillon L, Aden Y, Bertilsson L, Broome U, Einarsson C, et al. Antiepileptic drugs increase plasma levels of 4beta-hydroxycholesterolin humans: evidence for involvement of cytochrome P450 3A4. J Biol Chem. 2001;276(42):38685-9. [Crossref]  [PubMed] 
  28. Lund EG, Kerr TA, Sakai J, Li WP, Russell DW. cDNA cloning of mouse and human cholesterol 25-hydroxylases, polytopic membrane proteins that synthesize a potent oxysterol regulator of lipid metabolism. J Biol Chem. 1998;273(51):34316-27. [Crossref]  [PubMed] 
  29. Russell DW. Oxysterol biosynthetic enzymes. Biochim Biophys Acta. 2000;1529(1-3):126-35. [Crossref] 
  30. Nelson JA, Steckbeck SR, Spencer TA. Biosynthesis of 24, 25-epoxycholesterol from squalene 2, 3; 22, 23-dioxide. J Biol Chem. 1981;256(3):1067-8.
  31. Zhang Z, Li D, Blanchard DE, Lear SR, Erickson SK, Spencer TA. Key regulatory oxysterols in liver: analysis as ?4-3-ketone derivatives by HPLC and response to physiological perturbations. J Lipid Res. 2001;42(4): 649-58.
  32. Gupta A, Sexton RC, Rudney H. Modulation of regulatory oxysterol formation and low density lipoprotein suppression of 3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A (HMG-CoA) reductase activity by ketoconazole. A role for cytochrome P-450 in the regulation of HMG-CoA reductase in rat intestinal epithelial cells. J Biol Chem. 1986;261(18):8348-56.
  33. Spencer TA, Gayen AK, Phirwa S, Nelson JA, Taylor F, Kandutsch A, et al. 24(S), 25-Epoxycholesterol. Evidence consistent with a role in the regulation of hepatic cholesterogenesis. J Biol Chem. 1985;260(25):13391-4.
  34. Olkkonen VM, Beaslas O, Nissila E. Oxysterols and their cellular effectors. Biomolecules. 2012;2(1):76-103. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  35. Lordan S, Mackrill JJ, O'Brien NM. Oxysterols and mechanisms of apoptotic signaling: implications in the pathology of degenerative diseases. J Nutr Biochem. 2009;20(5):321-36. [Crossref]  [PubMed] 
  36. Zhang HF, Basra HJ, Steinbrecher UP. Effects of oxidatively modified LDL on cholesterol esterification in cultured macrophages. J Lipid Res. 1990;31(8):1361-9.
  37. Griffiths WJ, Abdel-Khalik J, Crick PJ, Yutuc E, Wang Y. New methods for analysis of oxysterols and related compounds by LC-MS. J Steroid Biochem Mol Biol. 2016;162:4-26. [Crossref]  [PubMed] 
  38. De Boussac H, Alioui A, Viennois E, Dufour J, Trousson A, Vega A, et al. Oxysterol receptors and their therapeutic applications in cancer conditions. Expert Opin Ther Targets. 2013;17(9):1029-38. [Crossref]  [PubMed] 
  39. Sabuncuoglu S, Oztas Y. Oxysterols and their metabolic roles beyond cholesterol: a reappraisal. Acta Medica. 2014;45(1):75-9.
  40. Kandutsch A, Shown EP. Assay of oxysterol-binding protein in a mouse fibroblast, cell-free system. Dissociation constant and other properties of the system. J Biol Chem. 1981;256(24):13068-73.
  41. Jaworski CJ, Moreira E, Li A, Lee R, Rodriguez IR. A family of 12 human genes containing oxysterol-binding domains. Genomics. 2001;78(3):185-96. [Crossref]  [PubMed] 
  42. Poli G, Biasi F, Leonarduzzi G. Oxysterols in the pathogenesis of major chronic diseases. Redox Biol. 2013;1(1):125-30. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  43. Sevanian A, Peterson A. Cholesterol epoxide is a direct-acting mutagen. Proc Natl Acad Sci U S A. 1984;81(13):4198-202. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  44. Garcia-Cruset S, Carpenter KL, Guardiola F, Stein BK, Mitchinson MJ. Oxysterol profiles of normal human arteries, fatty streaks and advanced lesions. Free Radic Res. 2001;35(1): 31-41. [Crossref]  [PubMed] 
  45. Lo WB, Black HS. Formation of cholesterol-derived photoproducts in human skin. J Invest Dermatol. 1972;58(5):278-83. [Crossref]  [PubMed] 
  46. Liao PL, Cheng YW, Li CH, Lo YL, Kang JJ. Cholesterol-3-beta, 5-alpha, 6-beta-triol induced PI3K-Akt-eNOS-dependent cyclooxygenase-2 expression in endothelial cells. Toxicol Lett. 2009;190(2):172-8. [Crossref]  [PubMed] 
  47. Gueguen Y, Bertrand P, Ferrari L, Batt AM, Siest G. Control of apolipoprotein E secretion by 25-hydroxycholesterol and proinflammatory cytokines in the human astrocytoma cell line CCF-STTG1. Cell Biol Toxicol. 2001;17(3): 191-9. [Crossref]  [PubMed] 
  48. Kolsch H, Lutjohann D, Tulke A, Bjorkhem I, Rao ML. The neurotoxic effect of 24-hydroxycholesterol on SH-SY5Y human neuroblastoma cells. Brain Res. 1999;818(1):171-5. [Crossref] 
  49. Bretillon L, Siden A, Wahlund LO, Lutjohann D, Minthon L, Crisby M, et al. Plasma levels of 24S-hydroxycholesterol in patients with neurological diseases. Neurosci Lett. 2000;293(2):87-90. [Crossref] 
  50. Lutjohann D, Papassotiropoulos A, Bjorkhem I, Locatelli S, Bagli M, Oehring RD, et al. Plasma 24S-hydroxycholesterol (cerebrosterol) is increased in Alzheimer and vascular demented patients. J Lipid Res. 2000;41(2): 195-8.
  51. Brown AJ, Leong S, Dean RT, Jessup W. 7-Hydroperoxycholesterol and its products in oxidized low density lipoprotein and human atherosclerotic plaque. J Lipid Res. 1997;38 (9):1730-45.
  52. Liu Y, Hulten LM, Wiklund O. Macrophages isolated from human atherosclerotic plaques produce IL-8, and oxysterols may have a regulatory function for IL-8 production. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 1997;17(2):317-23. [Crossref]  [PubMed] 
  53. Gamba P, Guglielmotto M, Testa G, Monteleone D, Zerbinati C, Gargiulo S, et al. Up-regulation of β-amyloidogenesis in neuron-like human cells by both 24-and 27-hydroxycholesterol: protective effect of N-acetyl- cysteine. Aging Cell. 2014;13(3): 561-72. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  54. Lazo-de-la-Vega ML, Fernandez-Mejia C. Oxidative stress in diabetes mellitus and the role of vitamins with antioxidant actions. In Oxidative Stress and Chronic Degenerative Diseases-A Role for Antioxidants. InTech; 2013. [Crossref]  [PubMed] 
  55. Ferderbar S, Pereira EC, Apolinario E, Bertolami M, Faludi A, Monte O, et al. Cholesterol oxides as biomarkers of oxidative stress in type 1 and type 2 diabetes mellitus. Diabetes Metab Res Rev. 2007;23(1):35-42. [Crossref]  [PubMed] 
  56. Samadi A, Gurlek A, Sendur SN, Karahan S, Akbiyik F, Lay I. Oxysterol species: reliable markers of oxidative stress in diabetes mellitus. J Endocrinol Invest. 2019;42(1):7-17. [Crossref]  [PubMed] 4
  57. Yoon JH, Canbay AE, Werneburg NW, Lee SP, Gores GJ. Oxysterols induce cyclooxygenase-2 expression in cholangiocytes: Implications for biliary tract carcinogenesis. Hepatology. 2004;39(3):732-8. [Crossref]  [PubMed] 
  58. Cao Y, Prescott SM. Many actions of cyclooxygenase-2 in cellular dynamics and in cancer. J Cell Physiol. 2002;190(3):279-86. [Crossref]  [PubMed] 
  59. Bischoff F, Rupp JJ. The production of a carcinogenic agent in the degradation of cholesterol to progesterone. Cancer Res. 1946;6(8): 403-9.
  60. Bischoff F. Cocarcinogenic activity of cholesterol oxidation products and sesame oil. J Natl Cancer Inst. 1957;19(5):977-87.
  61. Bischoff F. Carcinogenic effects of steroids. Advances in Lipid Research. Adv Lipid Res. 1969;7:165-244. [Crossref]  [PubMed] 
  62. Linseisen J, Wolfram G, Miller AB. Plasma 7β-hydroxycholesterol as a possible predictor of lung cancer risk. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2002;11(12):1630-7.
  63. Leonarduzzi G, Scavazza A, Biasi F, Chiarpotto E, Camandola S, Vogel S, et al. The lipid peroxidation end product 4-hydroxy-2, 3-nonenal up-regulates transforming growth factor beta1 expression in the macrophage lineage: a link between oxidative injury and fibrosclerosis. FASEB J. 1997;11(11):851-7. [Crossref]  [PubMed] 
  64. Biasi F, Mascia C, Astegiano M, Chiarpotto E, Nano M, Vizio B, et al. Pro-oxidant and proapoptotic effects of cholesterol oxidation products on human colonic epithelial cells: a potential mechanism of inflammatory bowel disease progression. Free Radic Biol Med. 2009;47(12):1731-41. [Crossref]  [PubMed] 

.: Güncel

Giriş

 Parolanızı mı unuttunuz?

 Yeni Kullanıcı  

İletişim

Ortadoğu Reklam Tanıtım Yayıncılık Turizm Eğitim İnşaat Sanayi ve Ticaret A.Ş.

.: Adres

Türkocağı Caddesi No:30 06520 Balgat / ANKARA
Telefon: +90 312 286 56 56
Faks: +90 312 220 04 70
E-posta: info@turkiyeklinikleri.com

.: Yazı İşleri Servisi

Telefon: +90 312 286 56 56/ 2
E-posta: yaziisleri@turkiyeklinikleri.com

.: İngilizce Dil Redaksiyonu

Telefon: +90 312 286 56 56/ 145
E-posta: tkyayindestek@turkiyeklinikleri.com

.: Reklam Servisi

Telefon: +90 312 286 56 56/ 142
E-posta: reklam@turkiyeklinikleri.com

.: Abone ve Halkla İlişkiler Servisi

Telefon: +90 312 286 56 56/ 118
E-posta: abone@turkiyeklinikleri.com

.: Müşteri Hizmetleri

Telefon: +90 312 286 56 56/ 118
E-posta: satisdestek@turkiyeklinikleri.com

1. KULLANIM KOŞULLARI

1.1. http://www.turkiyeklinikleri.com alan adından veya bu alan adına bağlı alt alan adlarından ulaşılan internet sayfalarını (Hepsi birden kısaca "SİTE" olarak anılacaktır) kullanmak için lütfen aşağıda yazılı koşulları okuyunuz. Bu koşulları kabul etmediğiniz takdirde "SİTE"yi kullanmaktan vazgeçiniz. "SİTE" sahibi bu "SİTE"de yer alan veya alacak olan bilgileri, formları, içeriği, "SİTE"'yi, "SİTE" kullanma koşullarını dilediği zaman değiştirme hakkını saklı tutmaktadır.

1.2. Bu "SİTE"'nin sahibi Türkocağı cad. No:30, 06520 Balgat Ankara adresinde ikamet eden Ortadoğu Reklam Tanıtım Yayıncılık Turizm Eğitim İnşaat Sanayi ve Ticaret A.Ş.'dir (bundan böyle kısaca "Türkiye Klinikleri" olarak anılacaktır). "SİTE"'de sunulan hizmetler "Türkiye Klinikleri" tarafından sağlanmaktadır.

1.3. Bu "SİTE"'de sunulan hizmetlerden belirli bir bedel ödeyerek ya da bedelsiz olarak yararlananlar veya herhangi bir şekilde "SİTE"ye erişim sağlayan her gerçek ve tüzel kişi aşağıdaki kullanım koşullarını kabul etmiş sayılmaktadır. İşbu sözleşme içinde belirtilen koşulları "Türkiye Klinikleri" dilediği zaman değiştirebilir. Bu değişiklikler periyodik olarak "SİTE"'da yayınlanacak ve yayınlandığı tarihte geçerli olacaktır. "Türkiye Klinikleri" tarafından işbu sözleşme hükümlerinde yapılan her değişikliği "SİTE" hizmetlerinden yararlanan ve "SİTE"ye erişim sağlayan her gerçek ve tüzel kişi önceden kabul etmiş sayılmaktadır.

1.4. İşbu "SİTE Kullanım Koşulları" 30.03.2014 tarihinde en son değişiklik yapılarak ve web sitesi üzerinden yayınlanarak; "SİTE"yi kullanan her kişi tarafından erişimi mümkün kılınıp yürürlülüğe konmuştur. İşbu "SİTE Kullanım Koşulları" ayrıca, "Türkiye Klinikleri" hizmetlerinden belli bir bedel ödeyerek veya ödemeden yararlanacak olan kullanıcılarla yapılmış ve/veya yapılacak olan her türlü "KULLANICI Sözleşmesi"nin de ayrılmaz bir parçasıdır.

2. TANIMLAR

2.1. "SİTE" : "Türkiye Klinikleri" tarafından belirlenen çerçeve içerisinde çeşitli hizmetlerin ve içeriklerin sunulduğu çevrimiçi (on-line) ortamdan http://www.turkiyeklinikleri.com alan adından ve/veya bu alan adına bağlı alt alan adlarından erişimi mümkün olan web sitesi.

2.2. KULLANICI : "SİTE"ye çevrimiçi (on-line) ortamdan erişen her gerçek ve tüzel kişi.

2.3. LİNK : "SİTE" üzerinden bir başka web sitesine, dosyalara, içeriğe veya başka bir web sitesinden "SİTE"ye, dosyalara ve içeriğe erişimi mümkün kılan bağlantı.

2.4. İÇERİK : "Türkiye Klinikleri" "SİTE"yi ve/veya herhangi bir web sitesinden yayınlanan veya erişimi mümkün olan her türlü bilgi, dosya, resim, rakam, fiyat v.b görsel, yazınsal ve işitsel imgeler.

2.5. "KULLANICI SÖZLEŞMESİ" : "Türkiye Klinikleri"nin sunacağı özel nitelikteki hizmetlerden yararlanacak olan gerçek ve/veya tüzel kişilerle "Türkiye Klinikleri" arasında elektronik ortamda akdedilen sözleşme.

3. HİZMETLERİN KAPSAMI

3.1. "Türkiye Klinikleri", "SİTE" üzerinden sunacağı hizmetlerin kapsamını ve niteliğini belirlemekte tamamen serbesttir.

3.2. "Türkiye Klinikleri" "SİTE" bünyesinde sunulacak servislerden yararlanabilmek için, "KULLANICI"nın "Türkiye Klinikleri" tarafından belirlenecek özellikleri taşıması gereklidir. "Türkiye Klinikleri", bu gerekliliği tek taraflı olarak dilediği zaman değiştirebilir.

3.3. "Türkiye Klinikleri"nin "SİTE" üzerinden belirli bir ücret karşılığı veya ücretsiz olarak vereceği hizmetler sınırlı sayıda olmamak üzere;

- Sağlık sektörüne yönelik bilimsel makaleler, kitaplar ve bilgilendirici yayınları sağlamak.

- - Bilimsel dergilere yönelik makale hazırlama aşamasında biçimsel, istatistikî ve editöryal destek sağlamak.

4. GENEL HÜKÜMLER

4.1. "Türkiye Klinikleri", "SİTE" dâhilinde erişime açtığı hizmetler ve içeriklerden hangisinin ücrete tabi olacağını belirlemekte tamamen serbesttir.

4.2. "Türkiye Klinikleri"'nin sunduğu hizmetlerden yararlananlar ve siteyi kullananlar, yalnızca hukuka uygun ve şahsi amaçlarla "SİTE" üzerinde işlem yapabilirler. Kullanıcıların, "SİTE" dâhilinde yaptığı her işlem ve eylemdeki hukuki ve cezai sorumluluk kendilerine aittir. Her KULLANICI, "Türkiye Klinikleri"nin ve/veya başka bir üçüncü şahsın haklarına tecavüz teşkil edecek nitelikteki herhangi bir iş ve eylemde bulunmayacağını; yazılı, görsel ve işitsel bilgileri açıklamayacağını, "Türkiye Klinikleri"ne açıkladığı ve/veya "SİTE"ye gönderdiği her türlü yazılı, görsel ve işitsel bilginin "Türkiye Klinikleri"ne açıkladığı ve/veya "SİTE"ye gönderdiği sırada her türlü biçimde kullanılması, işlenmesi, saklanması, açıklanması ve üçüncü kişilere karşı ifşa edilmesi konusunda münhasır hak sahibi olduğunu kabul, beyan ve taahhüt eder. "KULLANICI" "SİTE" dâhilinde bulunan resimleri, metinleri, görsel ve işitsel imgeleri, video klipleri, dosyaları, veritabanları, katalogları ve listeleri çoğaltmayacağı, kopyalamayacağı, dağıtmayacağı, işlemeyeceğini, gerek bu eylemleri ile gerekse de başka yollarla "Türkiye Klinikleri" ile doğrudan ve/veya dolaylı olarak rekabete girmeyeceğini kabul ve taahhüt etmektedir.

4.3. "SİTE" dâhilinde üçüncü kişiler tarafından sağlanan hizmetlerden ve yayınlanan içeriklerden dolayı "Türkiye Klinikleri"nin, işbirliği içinde bulunduğu kurumların, "Türkiye Klinikleri" çalışanlarının ve yöneticilerinin, "Türkiye Klinikleri" yetkili satıcılarının sorumluluğu bulunmamaktadır. Herhangi bir üçüncü kişi tarafından sağlanan ve yayınlanan bilgilerin, içeriklerin, görsel ve işitsel imgelerin doğruluğu ve hukuka uygunluğunun taahhüdü bütünüyle bu eylemleri gerçekleştiren üçüncü kişilerin sorumluluğundadır. "Türkiye Klinikleri", üçüncü kişiler tarafından sağlanan hizmetlerin ve içeriklerin güvenliğini, doğruluğunu ve hukuka uygunluğunu taahhüt ve garanti etmemektedir.

4.4. "KULLANICI"lar, "SİTE"yi kullanarak, "Türkiye Klinikleri"nin, diğer "KULLANICI"ların ve üçüncü kişilerin aleyhine hiçbir faaliyette bulunamazlar. "KULLANICI"ların işbu "SİTE Kullanım Koşulları" hükümlerine ve hukuka aykırı olarak gerçekleştirdikleri "SİTE" üzerindeki faaliyetler nedeniyle üçüncü kişilerin uğradıkları veya uğrayabilecekleri zararlardan dolayı "Türkiye Klinikleri"nin doğrudan ve/veya dolaylı hiçbir sorumluluğu yoktur.

4.5. "KULLANICI"lar, "SİTE" dâhilinde kendileri tarafından sağlanan bilgilerin ve içeriklerin doğru ve hukuka uygun olduğunu kabul ve taahhüt etmektedirler. "Türkiye Klinikleri", "KULLANICI"lar tarafından "Türkiye Klinikleri"ne iletilen veya "SİTE" üzerinden kendileri tarafından yüklenen, değiştirilen ve sağlanan bilgilerin ve içeriklerin doğruluğunu araştırma; bu bilgi ve içeriklerin güvenli, doğru ve hukuka uygun olduğunu taahhüt ve garanti etmekle yükümlü ve sorumlu değildir.

4.6. "KULLANICI"lar, "SİTE" dâhilinde Türk Ticaret Kanunu hükümleri uyarınca haksız rekabete yol açacak faaliyetlerde bulunmayacağını, "Türkiye Klinikleri"nin ve üçüncü kişilerin şahsi ve ticari itibarı sarsacak, kişilik haklarına tecavüz ve taarruz edecek fiilleri gerçekleştirmeyeceğini kabul ve taahhüt etmektedir.

4.7. "Türkiye Klinikleri", "SİTE" dâhilinde sunulan hizmetleri ve içerikleri her zaman değiştirebilme hakkını saklı tutmaktadır. "Türkiye Klinikleri", bu hakkını hiçbir bildirimde bulunmadan ve önel vermeden kullanabilir. "KULLANICI"lar, "Türkiye Klinikleri"nin talep ettiği değişiklik ve/veya düzeltmeleri ivedi olarak yerine getirmek zorundadırlar. "Türkiye Klinikleri" tarafından talep edilen değişiklik ve/veya düzeltme istekleri gerekli görüldüğü takdirde "Türkiye Klinikleri" tarafından yapılabilir. "Türkiye Klinikleri" tarafından talep edilen değişiklik ve/veya düzeltme taleplerinin, "KULLANICI"lar tarafından zamanında yerine getirilmemesi sebebiyle doğan veya doğabilecek zararlar, hukuki ve cezai sorumluluklar tamamen kullanıcılara aittir.

4.8. "SİTE" üzerinden, "Türkiye Klinikleri"nin kendi kontrolünde olmayan ve başkaca üçüncü kişilerin sahip olduğu ve işlettiği başka web sitelerine ve/veya "İÇERİK"lere ve/veya dosyalara link verebilir. Bu link'ler sadece referans kolaylığı nedeniyle sağlanmış olup ilgili web sitesini veya işleten kişiyi desteklemek amacıyla veya web sitesi veya içerdiği bilgilere yönelik herhangi bir türde bir beyan veya garanti niteliği taşımamaktadır. "SİTE" üzerindeki linkler vasıtasıyla erişilen web siteleri, dosyalar ve içerikler, bu linkler vasıtasıyla erişilen web sitelerinden sunulan hizmetler veya ürünler veya bunların içeriği hakkında "Türkiye Klinikleri"nin herhangi bir sorumluluğu yoktur.

4.9. "Türkiye Klinikleri", "SİTE" üzerinden "KULLANICILAR" tarafından kendisine iletilen bilgileri "Gizlilik Politikası" ve "KULLANICI Sözleşmesi" hükümleri doğrultusunda kullanabilir. Bu bilgileri işleyebilir, bir veritabanı üzerinde tasnif edip muhafaza edebilir. "Türkiye Klinikleri" aynı zamanda; KULLANICI veya ziyaret edenin kimliği, adresi, elektronik posta adresi, telefonu, IP adresi, "SİTE"nin hangi bölümlerini ziyaret ettiği, domain tipi, tarayıcı (browser) tipi, tarih ve saat gibi bilgileri de istatistiki değerlendirme ve kişiye yönelik hizmetler sunma gibi amaçlarla kullanabilir.

5. FİKRİ MÜLKİYET HAKLARI

5.1. Bu "SİTE" dâhilinde erişilen veya hukuka uygun olarak kullanıcılar tarafından sağlanan bilgiler ve bu "SİTE"nin (sınırlı olmamak kaydıyla tasarım, metin, imge, html kodu ve diğer kodlar) tüm elemanları (Hepsi birden "Türkiye Klinikleri"nin telif haklarına tabi çalışmaları olarak anılacaktır) "Türkiye Klinikleri"ne aittir. Kullanıcılar, "Türkiye Klinikleri" hizmetlerini, "Türkiye Klinikleri" bilgilerini ve "Türkiye Klinikleri"nin telif haklarına tabi çalışmalarını yeniden satmak, işlemek, paylaşmak, dağıtmak, sergilemek veya başkasının "Türkiye Klinikleri"nin hizmetlerine erişmesi veya kullanmasına izin vermek hakkına sahip değildirler. İşbu "SİTE Kullanım Koşulları" dâhilinde "Türkiye Klinikleri" tarafından sarahaten izin verilen durumlar haricinde "Türkiye Klinikleri"nin telif haklarına tabi çalışmalarını çoğaltamaz, işleyemez, dağıtamaz veya bunlardan türemiş çalışmalar yapamaz veya hazırlayamaz.

5.2. İşbu "SİTE Kullanım Koşulları" dâhilinde "Türkiye Klinikleri" tarafından sarahaten yetki verilmediği hallerde "Türkiye Klinikleri"; "Türkiye Klinikleri" hizmetleri, "Türkiye Klinikleri" bilgileri, "Türkiye Klinikleri" telif haklarına tabi çalışmaları, "Türkiye Klinikleri" ticari markaları, "Türkiye Klinikleri" ticari görünümü veya bu SİTE vasıtasıyla sağladığı başkaca varlık ve bilgilere yönelik tüm haklarını saklı tutmaktadır.

6. SİTE KULLANIM KOŞULLARINDA DEĞİŞİKLİKLER

"Türkiye Klinikleri", tamamen kendi takdirine bağlı olarak işbu "SİTE Kullanım Koşulları"nı herhangi bir zamanda "SİTE"'da ilan ederek değiştirebilir. İşbu "SİTE Kullanım Koşulları"nın değişen hükümleri, ilan edildikleri tarihte geçerlilik kazanacaktır. İşbu "SİTE Kullanım Koşulları" kullanıcının tek taraflı beyanları ile değiştirilemez.

7. MUCBİR SEBEPLER

Hukuken mücbir sebep sayılan tüm durumlarda, "Türkiye Klinikleri" işbu "SİTE Kullanım Koşulları", gizlilik politikası ve "KULLANICI Sözleşmesi"nden herhangi birini geç ifa etme veya ifa etmeme nedeniyle yükümlü değildir. Bu ve bunun gibi durumlar, "Türkiye Klinikleri" açısından, gecikme veya ifa etmeme veya temerrüt addedilmeyecek veya bu durumlar için "Türkiye Klinikleri"nin herhangi bir tazminat yükümlülüğü doğmayacaktır. "Mücbir sebep" terimi, ilgili tarafın makul kontrolü haricinde ve "Türkiye Klinikleri"nin gerekli özeni göstermesine rağmen önleyemediği olaylar olarak yorumlanacaktır. Bunu yanında sınırlı olmamak koşuluyla, doğal afet, isyan, savaş, grev, iletişim sorunları, altyapı ve internet arızaları, elektrik kesintisi ve kötü hava koşulları gibi durumlar mücbir sebep olaylarına dâhildir.

8. UYGULANACAK HUKUK VE YETKİ

İşbu "SİTE Kullanım Koşulları" uygulanmasında, yorumlanmasında ve bu "SİTE Kullanım Koşulları" dâhilinde doğan hukuki ilişkilerin yönetiminde yabancılık unsuru bulunması durumunda Türk kanunlar ihtilafı kuralları hariç olmak üzere Türk Hukuku uygulanacaktır. İşbu sözleşmeden dolayı doğan veya doğabilecek her türlü ihtilafın hallinde Ankara Mahkemeleri ve İcra Daireleri yetkilidir.

9. YÜRÜRLÜLÜK VE KABUL

İşbu "SİTE Kullanım Koşulları" "Türkiye Klinikleri" tarafından "SİTE" içersinde ilan edildiği tarihte yürürlülük kazanır. Kullanıcılar, işbu sözleşme hükümlerini "SİTE"yi kullanmakla kabul etmiş olmaktadırlar. "Türkiye Klinikleri", dilediği zaman iş bu sözleşme hükümlerinde değişikliğe gidebilir ve değişiklikler sürüm numarası ve değişiklik tarihi belirtilerek "SİTE" üzerinde yayınlandığı tarihte yürürlülüğe girer.

30.03.2014

Gizlilik Bildirimi

→  Sitemizi ziyaret etmeden önce aşağıda yazılı kullanım ilkelerini mutlaka okumanızı öneririz. Bu şartları kabul etmeniz halinde sitemizden faydalanırken kurallarımıza uymanız yararınıza olacaktır. Lütfen Kullanım İlkelerimizin tamamını okuyunuz.

→  www.turkiyeklinikleri.com Ortadoğu Reklam Tanıtım Yayıncılık Turizm Eğitim İnşaat Sanayi ve Ticaret A.Ş.'ye ait hekimleri sağlık alanında bilgilendirmeye yönelik hazırlanmış bir web sitesidir.

→  www.turkiyeklinikleri.com kullanıcılarının kimliklerine, adreslerine, hizmet sağlayıcılarına ve benzeri bilgilerine erişemez. Bu bilgileri kullanıcılar isterse formlar yoluyla siteye gönderebilirler. Ancak, www.turkiyeklinikleri.com donanım ve yazılım bilgilerinizi toplayabilir. Bu bilgiler arasında şunlar yer alır: IP adresiniz, tarayıcı türü, işletim sistemi, etki alan adı, erişim süreleri ve ilgili web adresleri. www.turkiyeklinikleri.com kullanıcılardan aldığı kişisel bilgileri (isminiz, elektronik posta adresiniz, ev ve iş adresiniz, telefon numaranız, vb.) üçüncü bir kuruma satamaz, kamuoyuna yayınlayamaz, site içinde tutamaz. Alınan bilgiler sitenin ziyaretçi profili, raporlama ve hizmetlerin tanıtımına kaynak olması için yönlendirici özellik taşır.

→  www.turkiyeklinikleri.com sizden aldığı bilgileri şu amaçlar için kullanır:

-Web sitesini iyileştirmek,geliştirmek ve kaliteyi korumak,

-Ziyaretçi profili ve genel istatistik veriler oluşturmak,

-Ziyaretçilerin sitemizi nasıl kullandığı ile ilgili eğilimlerini belirlemek,

-Asılı yayınlar/yazışmalar göndermek,

-Elektronik posta yoluyla basın bültenleri veya bildirimler göndermek,

-Etkinlik ya da yarışma için liste oluşturmak.

→  www.turkiyeklinikleri.com adresini kullanmakla;

-Herhangi bir kullanıcının yasal ve ahlaki olmayan davranışlarından Ortadoğu Reklam Tanıtım Yayıncılık Turizm Eğitim İnşaat Sanayi ve Ticaret A.Ş.'nin sorumlu tutulamayacağını,

-Kullanım ilkelerinin zaman zaman değiştirebileceğini,

-Diğer bağlantı sağladığı ama denetleyemediği sitelerin içeriklerinden veya bilgisayarınıza verecek zararlardan sorumlu olmadığını kabul etmiş sayılırsınız.

→  Aşağıda belirtilen durumlarda Ortadoğu Reklam Tanıtım Yayıncılık Turizm Eğitim İnşaat Sanayi ve Ticaret A.Ş. sitesini kullanıcılara kapatabilir:

-Yanlış, eksik, yanıltıcı ve genel ahlak kurallarına uygun olmayan ifadeleri içeren bilgilerin siteye kaydedilmesi durumunda,

-İstenilen bilgilerin içine ilan, reklam, duyuru, özel veya tüzel kişiliklere hakaret içeren ifadeler kullanıldığında,

-Çeşitli yollarla siteye yapılan saldırılar sırasında

-Virüs nedeniyle sitenin yapısının bozulması durumunda.

→  Kod ve yazılım da dahil, sitede yer alan yazılı, görüntülü ve sesli fikir ürünleri Telif Hakları ile ilgili yasal mevzuat uyarınca güvence altındadır.

→  Ortadoğu Reklam Tanıtım Yayıncılık Turizm Eğitim İnşaat Sanayi ve Ticaret A.Ş.in yazılı izni olmadığı sürece sitede yer alan bilgiler; başka bir bilgisayara yüklenemez, değiştirilemez, çoğaltılamaz, kopyalanamaz, yeniden yayınlanamaz, postalanamaz, dağıtılamaz.

→  Sitede bulunan yazılım ve tasarımların her hakkı Ortadoğu Reklam Tanıtım Yayıncılık Turizm Eğitim İnşaat Sanayi ve Ticaret A.Ş.’ye aittir.

→  Ortadoğu Reklam Tanıtım Yayıncılık Turizm Eğitim İnşaat Sanayi ve Ticaret A.Ş. kullanım ilkelerimizle ilgili yorumlarınızı almaktan memnuniyet duyacaktır. Sitemizi zenginleştirebileceğini düşündüğünüz konuları ya da sitemizle ilgili yaşadığınız bir problem olursa lütfen bizimle paylaşın.

info@turkiyeklinikleri.com

04.04.2014