Genetik Otoinflamatuar Hastalıklar Tanı Yöntemleri ve Tedavilerinde Yenilikler

.: ÖN SÖZ
ÖN SÖZ
PREFACE
Prof. Dr. Afig BERDELİ
Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi, Çocuk Genetik BD, İzmir, Türkiye
Makale Dili: TR
Otoinflamatuar bozukluklar; ortamda olayı tetikleyici canlı veya antikor olmadan başlayabilen, organa özgü , tekrarlayan ve kronik süregelen akut faz reaktanlarının yükselmesi ile giden, sistemik inflamasyon ile karakterize , monogenik kalıtımlı, doğal bağışıklık sisteminin disregülasyonu ile seyreden (adaptif bağışıklıkta değişiklik minimal veya hiç yok) genetik hastalıklardır.

Bu terminoloji ilk defa 1999 yılında, Ailesel Akdeniz Ateşi (FMF)'nden sonra tekrarlayan ateş ile giden ikinci genetik hastalık olan Tümör Nekroz Faktörü Reseptörü ile İlişkili Periyodik Sendrom (TRAPS) hastalığının keşif edilmesinden sonra vu grup hastalıkları otoimmün hastalaıklar grubundan ayırıt etmek için D. Kastner tarafından kullanılmıştır. İlk prototip örneği 1997 yılında Pirin proteinini kodlayan MEFV geninin haritalanması ile nedensel hastalığı olan FMF hastalığıdır. 2000 sonrası yıllarda farklı genetik nedenleri olan birçok hastalıklar [Hiperimmünglobulin D Sendromu (HIDS), Kriyopirin İlişkili Periyodik Sendrom (CAPS), Piyojenik Steril Artrit, Piyoderma Gangrenozum ve Akne (PAPA)] bu guruba eklenmişdir.

2002 yılında doğal bağışıklığın bir parçası olan ve hücre içinde bulunan protein kompleksinin-İnflamazomun keşfedilmesi, bu hastalıkların patogenezine moleküler yaklaşımları çok değiştirmiştir. Hücre içi kutsallığın koruyucuları olarak adlandırılan inflamazomların bugüne kadar yedi farklı tipi aşikâr edilmiştir.

Bu kitapta ilk bölüm inflamazomların biyolojik önemi, sınıfları, ilişkili oldukları hastalıklar ve bu hastalıkların yeni patogenetik anti-IL1b tedavi yöntemleri anlatılmıştır.

2012 yılından sonra genetik bilim alanında baş döndürücü teknolojik gelişimler yaşanmış ve bu yeni teknolojik gelişmeler, hastalıkların moleküler genetik tanısında uygulanmaya başlanmıştır. Bu yöntemler arasında en başarılı uygulanan, Yeni Nesil Dizileme yöntemi ile DNA analizi olmuştur. Bu yöntemle tüm genom (WGS) veya tüm ekzom (WES) çalışmaları çok hızlı ve ekonomik uygulanmaya başlanmıştır. Bu yaklaşım birçok yeni otoinflamatuar hastalığın keşfine yol açmıştır. Günümüzde bu gruba dahil olan monogenik hastalıkların sayısı 35'den fazla olmaktadır. Bu ise otoinflamatuar hastalıkların yeni sınıflandırmasını gündeme getirmiştir. En yaygın ve eski otoinflamatuar hastalık olan FMF'in de dâhil olduğu grup inflammazomopatiler sınıfıdır. Bu sınıf hastalıklara ayrıca IL-1b ilişkili genetik hastalıklar da denilmektedir. Kitapta; bu sınıftan ülkemizde en sık rastlanan ve taşıyıcılık oranı 1:5 olan FMF ve Pirin ilişkili olan diğer hastalıklar [PAPA ve Pirin-İlişkili Otoinflamasyon ve Nötrofilik Dermatozis (PAAND)] hastalıklarının genetik patogenezi Pirin inflamazomu üzerinden anlatılmakta ve bu mekanizmanın Pirin ilişkili hastalıkların tedavisine yeni bakış açısı getirdiği ortaya konulmaktadır. Ayrıca son yıllarda patogenezi Pirin inflamazomu üzerinden anlatılan Mevolanat İlişkili Periyodik Sendrom ve NLRP3 inflamazomu ile ilişkili kriyopatinilere de bu kitapta ayrı ayrı yer verilmiştir.

Relopatiler veya NF-kB ilişkili hastalıklar genetik otoinflamatuar hastalıkların diğer bir sınıfını oluşturmaktadır. Bu sınıfa dâhil olan hastalıklar hücre içinde yer alan ubikitinasyon veya deubikitinasyon olaylarında yer alan CARD15, Otulin, A20, CARD14, RİBK1, HOIL1 ve HOIP gibi çeşitli enzimlerin genetik mutasyonları ile ilişkilidir. Bu sınıf hastalıklar ubikitinasyon hastalıkları bölümünde detaylı yer almaktadırlar.

Diğer bir sınıf ise patogenezinde Tip 1 interferonun yer aldığı ve 2011 yılından bu yana kullanılan terim olarak İnterferonopatilerdir. Bu sınıfa ait olan 7 tip Aicardi-Goutières sendromu (AGS), interferon gen uyarıcısı (STING)-ilişkili erken başlangıçlı vaskülopati (SAVI) ve kronik atipik nötrofilik dermatozis, lipodistrofi ve yüksek ateş sendromu (CANDLE) gibi hastalıkların genetik oluşum mekanizmaları bu kitaptaki Tip 1 İnterferonopatiler bölümünde geniş anlatılmıştır.

Monogenik otoinflamatuar hastalıkların diğer bir sınıfı Protein misfolding bozuklukları-Proteostazis hastalıkları grubudur. Hücre içerisinde bulunan ömrünü tamalamış protein moleküllerini aminoasitlere metabolize eden farklı enzimlerin genetik mutasyonlarına bağlı olan veya TRAPS hastalığı gibi mutasyon sonucu endoplazmatik retikulumda biriken ve endoplazmatik strese yolan açan hastalıklardır. Kitapta Proteozom Hastalıkları ve TRAPS hastalığı ayrı bölümler olarak değerlendirilmiştir.

Sitokin iletim bozuklukları ve Lipid Aracılı İkincil Sinyal İletim Disregülasyonu ile giden otoinflamatuar hastalıkların iki diğer sınıfına ait olan hastalıklardan bu kitapta bahsedilmemektedir.

Türkiye Klinikleri ''Genetik Otoinflamatuar Hastalıklar Tanı Yöntemleri ve Tedavilerinde Yenilikler'' kitabında yer alan yazarlar; otoinflamatuar hastalıklar kliniği ve genetiği konusunda deneyimli ve çeşitli üniversitelerimizde görevli öğretim üyelerimiz ve hekimlerimizdirler. Bu kitapta klasik kitaplarda yer almayan, yazarların birikim ve deneyimlerini yansıtan bilgiler de aktarılmıştır. Bu kitabın hekimlerimize genetik otoinflamatuar hastalıkların patogenezini, tanı ve tadavisini güncel moleküler bilgiler ışığında anlamaya yardımcı olacağını umuyoruz.

Türkiye Klinikleri ''Genetik Otoinflamatuar Hastalıklar Tanı Yöntemleri ve Tedavilerinde Yenilikler'' kitabının yayımlanmasını sağlayan tüm Türkiye Klinikleri ekibine ve bu kitabın hazırlanmasında katkıları olan değerli öğretim üyesi ve hekim arkadaşlarıma teşekkür ederim.

Saygılarımla.

Prof. Dr. Afig BERDELİ
Editör
Autoinflammatory disorders are monogenic inherited genetic diseases which can start without antibodies or triggering microorganismas the event, characterized by dysregulation of the innate immune system (minimal or no change in adaptive immunity), continues with the organ-specific recurrent and chronic systemic inflammation and increase of acute phase reactants.

This terminology was first used by D. Kastner in 1999 after the discovery of Tumor Necrosis Factor Receptor-Associated Periodic Syndrome (TRAPS) disease, after Familial Mediterranean Fever (FMF) the second genetic disease with recurrent fever, to distinguish this group of diseases from the autoimmune disease group.

The first autoinflammatory disease prototype example was FMF disease, causative gene is MEFV which encodes the Pirin protein discovered in 1997 years. After the 2000s, different many genetic diseases such as Hyperimmunglobulin D Syndrome (HIDS), Cryopyrin-Associated Periodic Syndrome (CAPS) and Pyogenik Sterile Arthritis and Pyoderma Gangrenosum, and Acne (PAPA) were added to this group.

In 2002, the discovery of the intra cellular protein system named as İnflammasome that is part of innate immune system, changed molecular approaches to the pathogenesis of autoinflammatory diseases. Seven different types of Inflammasomes also called of intracellular sanctity guardians have been found to this day. The first chapter in this book describes the biological importance of inflammasomes, their classes, their associated diseases, and new pathogenetic anti-IL1B treatment methods of the diseases are explained.

After 2012, DNA sequencing technological developments have been experienced in the field of fundamental and clinical science and these new technological developments have been applied in the molecular genetic diagnosis of diseases. Among these methods, DNA sequencing analysis with the Next Generation Sequencing method has been the most successful. With this method, whole genome sequencing (WGS) or whole exome sequencing (WES) studies have begun to be applied very quickly and economically. This approach has led to the discovery of new autoinflammatory diseases. Today, the number of monogenic diseases included in this group is more than 35. This has brought the new classification of autoinflammatory diseases to the agenda. It is a class of İnflammasomopathies including FMF, the most common and old autoinflammatory disease. This class of diseases are also called IL-1β related genetic diseases.

In this book of the journal, the pathogenesis of FMF have a carrier rate of 1: 5, which are the most common in this class in our country, PAPA and pyrin associated autoinflammation with neutrophilic dermatosis (PAAND) disease are explained through Pyrin inflammasome and it is revealed that this mechanism brings a new perspective to the treatment of pyrin-related diseases. Also, in recent years, Mevalonate Kinase Deficiency (MKD) Periodic Syndrome, whose pathogenesis is described through Pyrin inflammasome and NLRP3 inflammasome associated Cryopyrin-associated periodic syndrome are given separately in this book.

Relopathies or NF-kB related diseases constitute another class of genetic autoinflammatory diseases. Diseases in this class are associated with genetic mutations of various enzymes involved in intracellular ubiquitination or deubiquitination events, such as CARD15, Otulin, A20, CARD14, RIBK1, HOIL1, and HOIP. This class of diseases are covered in detail in the ubiquitination diseases chapter.

Another class of autoinflammatory disease is Interferonopathies, in which Type 1 interferon is involved in the pathogenesis and has been used as a term since 2011. Genetic mechanisms of diseases such as 7 types of Aicardi-Goutières syndrome (AGS), stimulator of IFN genes (STING)-associated vasculopathy with onset in infancy (SAVI) and chronic atypical neutrophilic dermatosis, lipodystrophy, elevated temperature syndrome (CANDLE) belonging to this class are described in detail in this chapter of Type 1 Interferonopathies in this book.

Another class of monogenic autoinflammatory diseases is the group of Protein misfolding disorders-PROTEOSTASIS diseases. In diseases that are due to genetic mutations of different enzymes that metabolize end-of-life protein molecules in the cell to amino acids, or those that accumulate in the endoplasmic retriculum as a result of mutation and lead to endoplasmatic stress, such as TRAPS disease. In this book Proteasome Diseases and TRAPS disease published as a separate chapter.
Diseases belonging to two other classes of genetic autoinflammatory diseases that continue with cytokine conduction disorders and Lipid Mediated Secondary Signal Transmission Dysregulation are not mentioned in this issue of the journal.

The authors in the book of ''Innovations of Diagnosis and Treatment in Genetic Autoinflammatory Diseases'' are our faculty members and physicians who are experienced in autoinflammatory diseases clinic and genetics and are working at various universities. In this book, information that is not included in the classical books and reflects the knowledge and experiences of the authors was also provided. We hope that this book will help our physicians to understand the pathogenesis, diagnosis and treatment of genetic autoinflammatory diseases in the light of current molecular information.

I would like to thank all the Türkiye Klinikleri team and my precious faculty members and physicians who contributed to the preparation of this book for the publication of the book ''Innovations of Diagnosis and Treatment in Genetic Autoinflammatory Diseases''.

Best Regards.

Prof. Dr. Afig BERDELİ
Editor

Giriş



İletişim


Ortadoğu Reklam Tanıtım Yayıncılık Turizm Eğitim İnşaat Sanayi ve Ticaret A.Ş.

.: Adres

Türkocağı Caddesi No:30 06520 Balgat / ANKARA
Telefon: +90 312 286 56 56
Faks: +90 312 220 04 70
E-posta: info@turkiyeklinikleri.com

.: Yazı İşleri Servisi

Telefon: +90 312 286 56 56/ 119 - 123
E-posta: yaziisleri@turkiyeklinikleri.com

.: İngilizce Dil Redaksiyonu

Telefon: +90 312 286 56 56/ 145
E-posta: tkyayindestek@turkiyeklinikleri.com

.: Reklam Servisi

Telefon: +90 312 286 56 56/ 140
E-posta: reklam@turkiyeklinikleri.com

.: Abone ve Halkla İlişkiler Servisi

Telefon: +90 312 286 56 56/ 118
E-posta: abone@turkiyeklinikleri.com

.: Müşteri Hizmetleri

Telefon: +90 312 286 56 56/ 118
E-posta: satisdestek@turkiyeklinikleri.com

1. KULLANIM KOŞULLARI

1.1. http://www.turkiyeklinikleri.com alan adından veya bu alan adına bağlı alt alan adlarından ulaşılan internet sayfalarını (Hepsi birden kısaca "SİTE" olarak anılacaktır) kullanmak için lütfen aşağıda yazılı koşulları okuyunuz. Bu koşulları kabul etmediğiniz takdirde "SİTE"yi kullanmaktan vazgeçiniz. "SİTE" sahibi bu "SİTE"de yer alan veya alacak olan bilgileri, formları, içeriği, "SİTE"'yi, "SİTE" kullanma koşullarını dilediği zaman değiştirme hakkını saklı tutmaktadır.

1.2. Bu "SİTE"'nin sahibi Türkocağı cad. No:30, 06520 Balgat Ankara adresinde ikamet eden Ortadoğu Reklam Tanıtım Yayıncılık Turizm Eğitim İnşaat Sanayi ve Ticaret A.Ş.'dir (bundan böyle kısaca "Türkiye Klinikleri" olarak anılacaktır). "SİTE"'de sunulan hizmetler "Türkiye Klinikleri" tarafından sağlanmaktadır.

1.3. Bu "SİTE"'de sunulan hizmetlerden belirli bir bedel ödeyerek ya da bedelsiz olarak yararlananlar veya herhangi bir şekilde "SİTE"ye erişim sağlayan her gerçek ve tüzel kişi aşağıdaki kullanım koşullarını kabul etmiş sayılmaktadır. İşbu sözleşme içinde belirtilen koşulları "Türkiye Klinikleri" dilediği zaman değiştirebilir. Bu değişiklikler periyodik olarak "SİTE"'da yayınlanacak ve yayınlandığı tarihte geçerli olacaktır. "Türkiye Klinikleri" tarafından işbu sözleşme hükümlerinde yapılan her değişikliği "SİTE" hizmetlerinden yararlanan ve "SİTE"ye erişim sağlayan her gerçek ve tüzel kişi önceden kabul etmiş sayılmaktadır.

1.4. İşbu "SİTE Kullanım Koşulları" 30.03.2014 tarihinde en son değişiklik yapılarak ve web sitesi üzerinden yayınlanarak; "SİTE"yi kullanan her kişi tarafından erişimi mümkün kılınıp yürürlülüğe konmuştur. İşbu "SİTE Kullanım Koşulları" ayrıca, "Türkiye Klinikleri" hizmetlerinden belli bir bedel ödeyerek veya ödemeden yararlanacak olan kullanıcılarla yapılmış ve/veya yapılacak olan her türlü "KULLANICI Sözleşmesi"nin de ayrılmaz bir parçasıdır.

2. TANIMLAR

2.1. "SİTE" : "Türkiye Klinikleri" tarafından belirlenen çerçeve içerisinde çeşitli hizmetlerin ve içeriklerin sunulduğu çevrimiçi (on-line) ortamdan http://www.turkiyeklinikleri.com alan adından ve/veya bu alan adına bağlı alt alan adlarından erişimi mümkün olan web sitesi.

2.2. KULLANICI : "SİTE"ye çevrimiçi (on-line) ortamdan erişen her gerçek ve tüzel kişi.

2.3. LİNK : "SİTE" üzerinden bir başka web sitesine, dosyalara, içeriğe veya başka bir web sitesinden "SİTE"ye, dosyalara ve içeriğe erişimi mümkün kılan bağlantı.

2.4. İÇERİK : "Türkiye Klinikleri" "SİTE"yi ve/veya herhangi bir web sitesinden yayınlanan veya erişimi mümkün olan her türlü bilgi, dosya, resim, rakam, fiyat v.b görsel, yazınsal ve işitsel imgeler.

2.5. "KULLANICI SÖZLEŞMESİ" : "Türkiye Klinikleri"nin sunacağı özel nitelikteki hizmetlerden yararlanacak olan gerçek ve/veya tüzel kişilerle "Türkiye Klinikleri" arasında elektronik ortamda akdedilen sözleşme.

3. HİZMETLERİN KAPSAMI

3.1. "Türkiye Klinikleri", "SİTE" üzerinden sunacağı hizmetlerin kapsamını ve niteliğini belirlemekte tamamen serbesttir.

3.2. "Türkiye Klinikleri" "SİTE" bünyesinde sunulacak servislerden yararlanabilmek için, "KULLANICI"nın "Türkiye Klinikleri" tarafından belirlenecek özellikleri taşıması gereklidir. "Türkiye Klinikleri", bu gerekliliği tek taraflı olarak dilediği zaman değiştirebilir.

3.3. "Türkiye Klinikleri"nin "SİTE" üzerinden belirli bir ücret karşılığı veya ücretsiz olarak vereceği hizmetler sınırlı sayıda olmamak üzere;

- Sağlık sektörüne yönelik bilimsel makaleler, kitaplar ve bilgilendirici yayınları sağlamak.

- - Bilimsel dergilere yönelik makale hazırlama aşamasında biçimsel, istatistikî ve editöryal destek sağlamak.

4. GENEL HÜKÜMLER

4.1. "Türkiye Klinikleri", "SİTE" dâhilinde erişime açtığı hizmetler ve içeriklerden hangisinin ücrete tabi olacağını belirlemekte tamamen serbesttir.

4.2. "Türkiye Klinikleri"'nin sunduğu hizmetlerden yararlananlar ve siteyi kullananlar, yalnızca hukuka uygun ve şahsi amaçlarla "SİTE" üzerinde işlem yapabilirler. Kullanıcıların, "SİTE" dâhilinde yaptığı her işlem ve eylemdeki hukuki ve cezai sorumluluk kendilerine aittir. Her KULLANICI, "Türkiye Klinikleri"nin ve/veya başka bir üçüncü şahsın haklarına tecavüz teşkil edecek nitelikteki herhangi bir iş ve eylemde bulunmayacağını; yazılı, görsel ve işitsel bilgileri açıklamayacağını, "Türkiye Klinikleri"ne açıkladığı ve/veya "SİTE"ye gönderdiği her türlü yazılı, görsel ve işitsel bilginin "Türkiye Klinikleri"ne açıkladığı ve/veya "SİTE"ye gönderdiği sırada her türlü biçimde kullanılması, işlenmesi, saklanması, açıklanması ve üçüncü kişilere karşı ifşa edilmesi konusunda münhasır hak sahibi olduğunu kabul, beyan ve taahhüt eder. "KULLANICI" "SİTE" dâhilinde bulunan resimleri, metinleri, görsel ve işitsel imgeleri, video klipleri, dosyaları, veritabanları, katalogları ve listeleri çoğaltmayacağı, kopyalamayacağı, dağıtmayacağı, işlemeyeceğini, gerek bu eylemleri ile gerekse de başka yollarla "Türkiye Klinikleri" ile doğrudan ve/veya dolaylı olarak rekabete girmeyeceğini kabul ve taahhüt etmektedir.

4.3. "SİTE" dâhilinde üçüncü kişiler tarafından sağlanan hizmetlerden ve yayınlanan içeriklerden dolayı "Türkiye Klinikleri"nin, işbirliği içinde bulunduğu kurumların, "Türkiye Klinikleri" çalışanlarının ve yöneticilerinin, "Türkiye Klinikleri" yetkili satıcılarının sorumluluğu bulunmamaktadır. Herhangi bir üçüncü kişi tarafından sağlanan ve yayınlanan bilgilerin, içeriklerin, görsel ve işitsel imgelerin doğruluğu ve hukuka uygunluğunun taahhüdü bütünüyle bu eylemleri gerçekleştiren üçüncü kişilerin sorumluluğundadır. "Türkiye Klinikleri", üçüncü kişiler tarafından sağlanan hizmetlerin ve içeriklerin güvenliğini, doğruluğunu ve hukuka uygunluğunu taahhüt ve garanti etmemektedir.

4.4. "KULLANICI"lar, "SİTE"yi kullanarak, "Türkiye Klinikleri"nin, diğer "KULLANICI"ların ve üçüncü kişilerin aleyhine hiçbir faaliyette bulunamazlar. "KULLANICI"ların işbu "SİTE Kullanım Koşulları" hükümlerine ve hukuka aykırı olarak gerçekleştirdikleri "SİTE" üzerindeki faaliyetler nedeniyle üçüncü kişilerin uğradıkları veya uğrayabilecekleri zararlardan dolayı "Türkiye Klinikleri"nin doğrudan ve/veya dolaylı hiçbir sorumluluğu yoktur.

4.5. "KULLANICI"lar, "SİTE" dâhilinde kendileri tarafından sağlanan bilgilerin ve içeriklerin doğru ve hukuka uygun olduğunu kabul ve taahhüt etmektedirler. "Türkiye Klinikleri", "KULLANICI"lar tarafından "Türkiye Klinikleri"ne iletilen veya "SİTE" üzerinden kendileri tarafından yüklenen, değiştirilen ve sağlanan bilgilerin ve içeriklerin doğruluğunu araştırma; bu bilgi ve içeriklerin güvenli, doğru ve hukuka uygun olduğunu taahhüt ve garanti etmekle yükümlü ve sorumlu değildir.

4.6. "KULLANICI"lar, "SİTE" dâhilinde Türk Ticaret Kanunu hükümleri uyarınca haksız rekabete yol açacak faaliyetlerde bulunmayacağını, "Türkiye Klinikleri"nin ve üçüncü kişilerin şahsi ve ticari itibarı sarsacak, kişilik haklarına tecavüz ve taarruz edecek fiilleri gerçekleştirmeyeceğini kabul ve taahhüt etmektedir.

4.7. "Türkiye Klinikleri", "SİTE" dâhilinde sunulan hizmetleri ve içerikleri her zaman değiştirebilme hakkını saklı tutmaktadır. "Türkiye Klinikleri", bu hakkını hiçbir bildirimde bulunmadan ve önel vermeden kullanabilir. "KULLANICI"lar, "Türkiye Klinikleri"nin talep ettiği değişiklik ve/veya düzeltmeleri ivedi olarak yerine getirmek zorundadırlar. "Türkiye Klinikleri" tarafından talep edilen değişiklik ve/veya düzeltme istekleri gerekli görüldüğü takdirde "Türkiye Klinikleri" tarafından yapılabilir. "Türkiye Klinikleri" tarafından talep edilen değişiklik ve/veya düzeltme taleplerinin, "KULLANICI"lar tarafından zamanında yerine getirilmemesi sebebiyle doğan veya doğabilecek zararlar, hukuki ve cezai sorumluluklar tamamen kullanıcılara aittir.

4.8. "SİTE" üzerinden, "Türkiye Klinikleri"nin kendi kontrolünde olmayan ve başkaca üçüncü kişilerin sahip olduğu ve işlettiği başka web sitelerine ve/veya "İÇERİK"lere ve/veya dosyalara link verebilir. Bu link'ler sadece referans kolaylığı nedeniyle sağlanmış olup ilgili web sitesini veya işleten kişiyi desteklemek amacıyla veya web sitesi veya içerdiği bilgilere yönelik herhangi bir türde bir beyan veya garanti niteliği taşımamaktadır. "SİTE" üzerindeki linkler vasıtasıyla erişilen web siteleri, dosyalar ve içerikler, bu linkler vasıtasıyla erişilen web sitelerinden sunulan hizmetler veya ürünler veya bunların içeriği hakkında "Türkiye Klinikleri"nin herhangi bir sorumluluğu yoktur.

4.9. "Türkiye Klinikleri", "SİTE" üzerinden "KULLANICILAR" tarafından kendisine iletilen bilgileri "Gizlilik Politikası" ve "KULLANICI Sözleşmesi" hükümleri doğrultusunda kullanabilir. Bu bilgileri işleyebilir, bir veritabanı üzerinde tasnif edip muhafaza edebilir. "Türkiye Klinikleri" aynı zamanda; KULLANICI veya ziyaret edenin kimliği, adresi, elektronik posta adresi, telefonu, IP adresi, "SİTE"nin hangi bölümlerini ziyaret ettiği, domain tipi, tarayıcı (browser) tipi, tarih ve saat gibi bilgileri de istatistiki değerlendirme ve kişiye yönelik hizmetler sunma gibi amaçlarla kullanabilir.

5. FİKRİ MÜLKİYET HAKLARI

5.1. Bu "SİTE" dâhilinde erişilen veya hukuka uygun olarak kullanıcılar tarafından sağlanan bilgiler ve bu "SİTE"nin (sınırlı olmamak kaydıyla tasarım, metin, imge, html kodu ve diğer kodlar) tüm elemanları (Hepsi birden "Türkiye Klinikleri"nin telif haklarına tabi çalışmaları olarak anılacaktır) "Türkiye Klinikleri"ne aittir. Kullanıcılar, "Türkiye Klinikleri" hizmetlerini, "Türkiye Klinikleri" bilgilerini ve "Türkiye Klinikleri"nin telif haklarına tabi çalışmalarını yeniden satmak, işlemek, paylaşmak, dağıtmak, sergilemek veya başkasının "Türkiye Klinikleri"nin hizmetlerine erişmesi veya kullanmasına izin vermek hakkına sahip değildirler. İşbu "SİTE Kullanım Koşulları" dâhilinde "Türkiye Klinikleri" tarafından sarahaten izin verilen durumlar haricinde "Türkiye Klinikleri"nin telif haklarına tabi çalışmalarını çoğaltamaz, işleyemez, dağıtamaz veya bunlardan türemiş çalışmalar yapamaz veya hazırlayamaz.

5.2. İşbu "SİTE Kullanım Koşulları" dâhilinde "Türkiye Klinikleri" tarafından sarahaten yetki verilmediği hallerde "Türkiye Klinikleri"; "Türkiye Klinikleri" hizmetleri, "Türkiye Klinikleri" bilgileri, "Türkiye Klinikleri" telif haklarına tabi çalışmaları, "Türkiye Klinikleri" ticari markaları, "Türkiye Klinikleri" ticari görünümü veya bu SİTE vasıtasıyla sağladığı başkaca varlık ve bilgilere yönelik tüm haklarını saklı tutmaktadır.

6. SİTE KULLANIM KOŞULLARINDA DEĞİŞİKLİKLER

"Türkiye Klinikleri", tamamen kendi takdirine bağlı olarak işbu "SİTE Kullanım Koşulları"nı herhangi bir zamanda "SİTE"'da ilan ederek değiştirebilir. İşbu "SİTE Kullanım Koşulları"nın değişen hükümleri, ilan edildikleri tarihte geçerlilik kazanacaktır. İşbu "SİTE Kullanım Koşulları" kullanıcının tek taraflı beyanları ile değiştirilemez.

7. MUCBİR SEBEPLER

Hukuken mücbir sebep sayılan tüm durumlarda, "Türkiye Klinikleri" işbu "SİTE Kullanım Koşulları", gizlilik politikası ve "KULLANICI Sözleşmesi"nden herhangi birini geç ifa etme veya ifa etmeme nedeniyle yükümlü değildir. Bu ve bunun gibi durumlar, "Türkiye Klinikleri" açısından, gecikme veya ifa etmeme veya temerrüt addedilmeyecek veya bu durumlar için "Türkiye Klinikleri"nin herhangi bir tazminat yükümlülüğü doğmayacaktır. "Mücbir sebep" terimi, ilgili tarafın makul kontrolü haricinde ve "Türkiye Klinikleri"nin gerekli özeni göstermesine rağmen önleyemediği olaylar olarak yorumlanacaktır. Bunu yanında sınırlı olmamak koşuluyla, doğal afet, isyan, savaş, grev, iletişim sorunları, altyapı ve internet arızaları, elektrik kesintisi ve kötü hava koşulları gibi durumlar mücbir sebep olaylarına dâhildir.

8. UYGULANACAK HUKUK VE YETKİ

İşbu "SİTE Kullanım Koşulları" uygulanmasında, yorumlanmasında ve bu "SİTE Kullanım Koşulları" dâhilinde doğan hukuki ilişkilerin yönetiminde yabancılık unsuru bulunması durumunda Türk kanunlar ihtilafı kuralları hariç olmak üzere Türk Hukuku uygulanacaktır. İşbu sözleşmeden dolayı doğan veya doğabilecek her türlü ihtilafın hallinde Ankara Mahkemeleri ve İcra Daireleri yetkilidir.

9. YÜRÜRLÜLÜK VE KABUL

İşbu "SİTE Kullanım Koşulları" "Türkiye Klinikleri" tarafından "SİTE" içersinde ilan edildiği tarihte yürürlülük kazanır. Kullanıcılar, işbu sözleşme hükümlerini "SİTE"yi kullanmakla kabul etmiş olmaktadırlar. "Türkiye Klinikleri", dilediği zaman iş bu sözleşme hükümlerinde değişikliğe gidebilir ve değişiklikler sürüm numarası ve değişiklik tarihi belirtilerek "SİTE" üzerinde yayınlandığı tarihte yürürlülüğe girer.

30.03.2014

Gizlilik Bildirimi

  Sitemizi ziyaret etmeden önce aşağıda yazılı kullanım ilkelerini mutlaka okumanızı öneririz. Bu şartları kabul etmeniz halinde sitemizden faydalanırken kurallarımıza uymanız yararınıza olacaktır. Lütfen Kullanım İlkelerimizin tamamını okuyunuz.

  www.turkiyeklinikleri.com Ortadoğu Reklam Tanıtım Yayıncılık Turizm Eğitim İnşaat Sanayi ve Ticaret A.Ş.'ye ait hekimleri sağlık alanında bilgilendirmeye yönelik hazırlanmış bir web sitesidir.

  www.turkiyeklinikleri.com kullanıcılarının kimliklerine, adreslerine, hizmet sağlayıcılarına ve benzeri bilgilerine erişemez. Bu bilgileri kullanıcılar isterse formlar yoluyla siteye gönderebilirler. Ancak, www.turkiyeklinikleri.com donanım ve yazılım bilgilerinizi toplayabilir. Bu bilgiler arasında şunlar yer alır: IP adresiniz, tarayıcı türü, işletim sistemi, etki alan adı, erişim süreleri ve ilgili web adresleri. www.turkiyeklinikleri.com kullanıcılardan aldığı kişisel bilgileri (isminiz, elektronik posta adresiniz, ev ve iş adresiniz, telefon numaranız, vb.) üçüncü bir kuruma satamaz, kamuoyuna yayınlayamaz, site içinde tutamaz. Alınan bilgiler sitenin ziyaretçi profili, raporlama ve hizmetlerin tanıtımına kaynak olması için yönlendirici özellik taşır.

  www.turkiyeklinikleri.com sizden aldığı bilgileri şu amaçlar için kullanır:

-Web sitesini iyileştirmek,geliştirmek ve kaliteyi korumak,

-Ziyaretçi profili ve genel istatistik veriler oluşturmak,

-Ziyaretçilerin sitemizi nasıl kullandığı ile ilgili eğilimlerini belirlemek,

-Asılı yayınlar/yazışmalar göndermek,

-Elektronik posta yoluyla basın bültenleri veya bildirimler göndermek,

-Etkinlik ya da yarışma için liste oluşturmak.

  www.turkiyeklinikleri.com adresini kullanmakla;

-Herhangi bir kullanıcının yasal ve ahlaki olmayan davranışlarından Ortadoğu Reklam Tanıtım Yayıncılık Turizm Eğitim İnşaat Sanayi ve Ticaret A.Ş.'nin sorumlu tutulamayacağını,

-Kullanım ilkelerinin zaman zaman değiştirebileceğini,

-Diğer bağlantı sağladığı ama denetleyemediği sitelerin içeriklerinden veya bilgisayarınıza verecek zararlardan sorumlu olmadığını kabul etmiş sayılırsınız.

  Aşağıda belirtilen durumlarda Ortadoğu Reklam Tanıtım Yayıncılık Turizm Eğitim İnşaat Sanayi ve Ticaret A.Ş. sitesini kullanıcılara kapatabilir:

-Yanlış, eksik, yanıltıcı ve genel ahlak kurallarına uygun olmayan ifadeleri içeren bilgilerin siteye kaydedilmesi durumunda,

-İstenilen bilgilerin içine ilan, reklam, duyuru, özel veya tüzel kişiliklere hakaret içeren ifadeler kullanıldığında,

-Çeşitli yollarla siteye yapılan saldırılar sırasında

-Virüs nedeniyle sitenin yapısının bozulması durumunda.

  Kod ve yazılım da dahil, sitede yer alan yazılı, görüntülü ve sesli fikir ürünleri Telif Hakları ile ilgili yasal mevzuat uyarınca güvence altındadır.

  Ortadoğu Reklam Tanıtım Yayıncılık Turizm Eğitim İnşaat Sanayi ve Ticaret A.Ş.in yazılı izni olmadığı sürece sitede yer alan bilgiler; başka bir bilgisayara yüklenemez, değiştirilemez, çoğaltılamaz, kopyalanamaz, yeniden yayınlanamaz, postalanamaz, dağıtılamaz.

  Sitede bulunan yazılım ve tasarımların her hakkı Ortadoğu Reklam Tanıtım Yayıncılık Turizm Eğitim İnşaat Sanayi ve Ticaret A.Ş.’ye aittir.

  Ortadoğu Reklam Tanıtım Yayıncılık Turizm Eğitim İnşaat Sanayi ve Ticaret A.Ş. kullanım ilkelerimizle ilgili yorumlarınızı almaktan memnuniyet duyacaktır. Sitemizi zenginleştirebileceğini düşündüğünüz konuları ya da sitemizle ilgili yaşadığınız bir problem olursa lütfen bizimle paylaşın.

info@turkiyeklinikleri.com

04.04.2014