Literatür Eczacılık Bilimleri Dergisi

Nanopartiküler İlaç Taşıyıcı Sistemler ile Oral İnsülin Tedavisinde Son Gelişmeler: Sistematik Derleme
Recent Advances in Oral Insulin Therapy by Nanoparticulate Drug Delivery Systems: Systematic Review
Tuğçe TURANa, N. Başaran MUTLU AĞARDANa
aGazi Üniversitesi Eczacılık Fakültesi, Farmasötik Teknoloji ABD, Ankara, Türkiye
J Lit Pharm Sci. 2022;11(2):104-18
doi: 10.5336/pharmsci.2021-87457
Makale Dili: TR
Tam Metin
ÖZET
 Diabetes mellitus, yüksek kan glukoz seviyeleri ile karakterize kronik, metabolik bir hastalıktır. Tedavisinde kullanılan en önemli molekül insülindir. İnsülin, pankreasın Langerhans adacıklarının β hücreleri tarafından üretilen, kan glukoz seviyesini düzenleme etkisini monomerik formunun insülin reseptörüne bağlanmasıyla gösteren bir hormondur. İnsülin vücuda subkütan yoldan verilmektedir fakat bu yol ile hasta uyuncu oldukça düşüktür. Ayrıca subkütan uygulama, enjeksiyon bölgesinde lipodistrofiye, alerjik reaksiyonlara ve enfeksiyona neden olmaktadır. İnsülin oral yol ile uygulandığında gastrointestinal (Gİ) kanalda proteolitik enzimler ile hızla parçalanmakta, yapısı dolayısıyla da düşük absorpsiyon göstermektedir. İnsülinin Gİ kanalda parçalanmasını önlemek ve oral biyoyararlanımını artırmak için birçok çalışma yapılmakta; bu çalışmalar nanopartiküler ilaç taşıyıcı sistemler üzerinde yoğunlaşmaktadır. Doğal (kitosan, aljinat, dekstran) veya sentetik (poli-laktik-ko glikolik asit, poli-laktik asit) polimerler ile hazırlanan nanopartiküllerin; çözünürlük artırma, modifiye salım sağlama, emilimi artırma ve oral biyoyararlanımı iyileştirme gibi pek çok faydası bulunmaktadır. İnsülin taşıyan bir nanopartiküler sistemin, insülini mide asidinden ve proteazlardan koruması, Gİ kanalda kalış süresini uzatması ve absorpsiyonunu artırması beklenir. Bu amaçla, nanopartiküler ilaç taşıyıcı sistem formülasyonlarına, insülinin bağırsak absorpsiyonunu artırmak için absorpsiyon artırıcılar, insülinin proteazlarla parçalanmasını engellemek için enzim inhibitörleri ilave edilebilir. Ayrıca insülinin midede parçalanmasını engellemek için enterik kaplama yapılabilmektedir. Bu derlemede diyabet hastalığı, insülin ve insülinin oral yoldan verilmesiyle ilgili kısaca genel bilgiler verilerek, insülin yüklü nanopartiküler ilaç taşıyıcı sistemler ile ilgili güncel literatür örneklerine odaklanılmıştır.

Anahtar Kelimeler: Diabetes mellitus; oral uygulama; ilaç taşıyıcı sistem; nanopartikül; insülin
ABSTRACT
 Diabetes mellitus is a chronic, metabolic disease characterized by high blood glucose levels. The most important molecule used in its treatment is insulin. Insulin is a hormone produced by the β cells of the islets of Langerhans of the pancreas, which shows its blood glucose level regulation effect by binding its monomeric form to the insulin receptor. Insulin is applied subcutaneously, but patient compliance is very low by this route. In addition, subcutaneous administration causes lipodystrophy, allergic reactions and infection at the injection site. When insulin is administered orally, it is rapidly degraded by proteolytic enzymes in the gastrointestinal (GI) tract, and has low absorption due to its structure. Many studies are carried out to prevent the degradation of insulin in the GI tract and to increase its oral bioavailability; these studies focus on nanoparticular drug delivery systems. Nanoparticles prepared with natural (chitosan, alginate, dextran) or synthetic (poly-lactic-co-glycolic acid, poly-lactic acid) polymers, have many benefits such as increasing solubility, providing modified release, increasing absorption and improving oral bioavailability. An insulin-encapsulated nanoparticular system is expected to protect insulin from both harsh acidic conditions of stomach and degradation by proteases, prolong its residence time in the GI track and enhance its intestinal uptake. Nanoparticulate systems can also be formulated using penetration enhancers to increase intestinal penetration of insulin and enzyme inhibitors to inhibit the insulin degradation by proteases. Furthermore, enteric coating could be applied to prevent the breakdown of insulin in the stomach, In this review, brief general information about diabetes, insulin and oral administration of insulin is presented and recent literature about insulin loaded nanoparticulate drug delivery systems is focused on.

Keywords: Diabetes mellitus; oral administration; drug delivery system; nanoparticle; insulin
REFERANSLAR:
  1. Alai MS, Lin WJ, Pingale SS. Application of polymeric nanoparticles and micelles in insulin oral delivery. J Food Drug Anal. 2015;23(3):351-8. [Crossref]  [PubMed] 
  2. Mutlu-Agardan NB, Han S. In vitro and in vivo evaluations on nanoparticle and phospholipid hybrid nanoparticles with absorption enhancers for oral insulin delivery. Pharm Dev Technol. 2021;26(2):157-66. [Crossref]  [PubMed] 
  3. Las G, Oliveira MF, Shirihai OS. Emerging roles of β-cell mitochondria in type-2-diabetes. Mol Aspects Med. 2020;71:100843. [Crossref]  [PubMed] 
  4. Tan SY, Mei Wong JL, Sim YJ, Wong SS, Mohamed Elhassan SA, Tan SH, et al. Type 1 and 2 diabetes mellitus: a review on current treatment approach and gene therapy as potential intervention. Diabetes Metab Syndr. 2019;13(1):364-72. [Crossref]  [PubMed] 
  5. Sharma G, Sharma AR, Nam JS, Doss GP, Lee SS, Chakraborty C. Nanoparticle based insulin delivery system: the next generation efficient therapy for Type 1 diabetes. J Nanobiotechnology. 2015;13:74. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  6. Dong H, Woo SL. Hepatic insulin production for type 1 diabetes. Trends Endocrinol Metab. 2001;12(10):441-6. [Crossref]  [PubMed] 
  7. Easa N, Alany RG, Carew M, Vangala A. A review of non-invasive insulin delivery systems for diabetes therapy in clinical trials over the past decade. Drug Discov Today. 2019;24(2):440-51. [Crossref]  [PubMed] 
  8. Domon A, Katayama K, Tochigi Y, Suzuki H. Characterization of novel nonobese type 2 diabetes rat model with enlarged kidneys. J Diabetes Res. 2019:8153140. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  9. Wong CY, Al-Salami H, Dass CR. Potential of insulin nanoparticle formulations for oral delivery and diabetes treatment. J Control Release. 2017;264:247-75. [Crossref]  [PubMed] 
  10. Iyer H, Khedkar A, Verma M. Oral insulin - a review of current status. Diabetes Obes Metab. 2010;12(3):179-85. Erratum in: Diabetes Obes Metab. 2010;12(3). Erratum in: Diabetes Obes Metab. 2010;12(10):928. [Crossref]  [PubMed] 
  11. Garber AJ, Handelsman Y, Grunberger G, Einhorn D, Abrahamson MJ, Barzilay JI, et al. Consensus Statement by the American Association of Clinical Endocrinologists and American College of Endocrinology on the Comprehensive Type 2 Diabetes Management Algorithm-2020 Executive Summary. Endocr Pract. 2020;26(1):107-39. [Crossref]  [PubMed] 
  12. World Health Organization [Internet]. © 2022 WHO [Cited: January 25, 2022]. Diabetes. Available from: [Link] 
  13. Jirácek J, Záková L, Antolíková E, Watson CJ, Turkenburg JP, Dodson GG, et al. Implications for the active form of human insulin based on the structural convergence of highly active hormone analogues. Proc Natl Acad Sci U S A. 2010;107(5):1966-70. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  14. Mathieu C. Minimising hypoglycaemia in the real world: the challenge of insulin. Diabetologia. 2021;64(5):978-84. [Crossref]  [PubMed] 
  15. Pillai O, Panchagnula R. Insulin therapies-past, present and future. Drug Discov Today. 2001;6(20):1056-61. [Crossref]  [PubMed] 
  16. Sharma AK, Taneja G, Kumar A, Sahu M, Sharma G, Kumar A, et al. Insulin analogs: glimpse on contemporary facts and future prospective. Life Sci. 2019;219:90-9. [Crossref]  [PubMed] 
  17. Damgé C, Reis CP, Maincent P. Nanoparticle strategies for the oral delivery of insulin. Expert Opin Drug Deliv. 2008;5(1):45-68. [Crossref]  [PubMed] 
  18. Gedawy A, Martinez J, Al-Salami H, Dass CR. Oral insulin delivery: existing barriers and current counter-strategies. J Pharm Pharmacol. 2018;70(2):197-213. [Crossref]  [PubMed] 
  19. Tan X, Liu X, Zhang Y, Zhang H, Lin X, Pu C, et al. Silica nanoparticles on the oral delivery of insulin. Expert Opin Drug Deliv. 2018;15(8):805-20. [Crossref]  [PubMed] 
  20. Ji N, Hong Y, Gu Z, Cheng L, Li Z, Li C. Chitosan coating of zein-carboxymethylated short-chain amylose nanocomposites improves oral bioavailability of insulin in vitro and in vivo. J Control Release. 2019;313:1-13. [Crossref]  [PubMed] 
  21. Hu Q, Luo Y. Recent advances of polysaccharide-based nanoparticles for oral insulin delivery. Int J Biol Macromol. 2018;120(Pt A):775-82. [Crossref]  [PubMed] 
  22. Arbit E, Kidron M. Oral insulin delivery in a physiologic context: review. J Diabetes Sci Technol. 2017;11(4):825-32. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  23. Niu M, Lu Y, Hovgaard L, Guan P, Tan Y, Lian R, et al. Hypoglycemic activity and oral bioavailability of insulin-loaded liposomes containing bile salts in rats: the effect of cholate type, particle size and administered dose. Eur J Pharm Biopharm. 2012;81(2):265-72. [Crossref]  [PubMed] 
  24. Lee VHL, Dodda-Kashi S, Grass GM, Werner R. Oral route of peptide and protein drug delivery. In: Lee VHL, ed. Peptide and Protein Drug Delivery. 1st ed. New York: Marcel Dekker Inc; 1991. p.691-738.
  25. Brange J, Langkjaer L. Chemical stability of insulin. 3. Influence of excipients, formulation, and pH. Acta Pharm Nord. 1992;4(3):149-58. [PubMed] 
  26. Zhang T, Tang JZ, Fei X, Li Y, Song Y, Qian Z, et al. Can nanoparticles and nano-protein interactions bring a bright future for insulin delivery? Acta Pharm Sin B. 2021;11(3):651-67. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  27. Maderuelo C, Lanao JM, Zarzuelo A. Enteric coating of oral solid dosage forms as a tool to improve drug bioavailability. Eur J Pharm Sci. 2019;138:105019. [Crossref]  [PubMed] 
  28. Li P, Tan A, Prestidge CA, Nielsen HM, Müllertz A. Self-nanoemulsifying drug delivery systems for oral insulin delivery: in vitro and in vivo evaluations of enteric coating and drug loading. Int J Pharm. 2014;477(1-2):390-8. [Crossref]  [PubMed] 
  29. Wong CY, Martinez J, Carnagarin R, Dass CR. In-vitro evaluation of enteric coated insulin tablets containing absorption enhancer and enzyme inhibitor. J Pharm Pharmacol. 2017;69(3):285-94. [Crossref]  [PubMed] 
  30. Fonte P, Araújo F, Silva C, Pereira C, Reis S, Santos HA, et al. Polymer-based nanoparticles for oral insulin delivery: revisited approaches. Biotechnol Adv. 2015;33(6 Pt 3):1342-54. Erratum in: Biotechnol Adv. 2016;34(1):64. [Crossref]  [PubMed] 
  31. Sharma G, Wilson K, van der Walle CF, Sattar N, Petrie JR, Ravi Kumar MN. Microemulsions for oral delivery of insulin: design, development and evaluation in streptozotocin induced diabetic rats. Eur J Pharm Biopharm. 2010;76(2):159-69. [Crossref]  [PubMed] 
  32. Krauland AH, Guggi D, Bernkop-Schnürch A. Oral insulin delivery: the potential of thiolated chitosan-insulin tablets on non-diabetic rats. J Control Release. 2004;95(3):547-55. [Crossref]  [PubMed] 
  33. Su FY, Lin KJ, Sonaje K, Wey SP, Yen TC, Ho YC, et al. Protease inhibition and absorption enhancement by functional nanoparticles for effective oral insulin delivery. Biomaterials. 2012;33(9):2801-11. [Crossref]  [PubMed] 
  34. Ukai H, Iwasa K, Deguchi T, Morishita M, Katsumi H, Yamamoto A. Enhanced intestinal absorption of insulin by capryol 90, a novel absorption enhancer in rats: implications in oral insulin delivery. Pharmaceutics. 2020;12(5):462. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  35. Ukai H, Kawagoe A, Sato E, Morishita M, Katsumi H, Yamamoto A. Propylene glycol caprylate as a novel potential absorption enhancer for improving the intestinal absorption of insulin: efficacy, safety, and absorption-enhancing mechanisms. J Pharm Sci. 2020;109(4):1483-92. [Crossref]  [PubMed] 
  36. Ağardan NBM. Studies on the formulation optimization and controlled ionic gelation of chitosan nanoparticles using TPP-HP-[beta]-CD inclusion complex. Istanbul J Pharm. 2020;50(1):54-9. [Link] 
  37. Cao SJ, Xu S, Wang HM, Ling Y, Dong J, Xia RD, et al. Nanoparticles: oral delivery for protein and peptide drugs. AAPS PharmSciTech. 2019;20(5):190. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  38. Lundquist P, Artursson P. Oral absorption of peptides and nanoparticles across the human intestine: Opportunities, limitations and studies in human tissues. Adv Drug Deliv Rev. 2016;106(Pt B):256-76. [Crossref]  [PubMed] 
  39. Chen MC, Sonaje K, Chen KJ, Sung HW. A review of the prospects for polymeric nanoparticle platforms in oral insulin delivery. Biomaterials. 2011;32(36):9826-38. [Crossref]  [PubMed] 
  40. Yeh TH, Hsu LW, Tseng MT, Lee PL, Sonjae K, Ho YC, et al. Mechanism and consequence of chitosan-mediated reversible epithelial tight junction opening. Biomaterials. 2011;32(26):6164-73. [Crossref]  [PubMed] 
  41. Song M, Wang H, Chen K, Zhang S, Yu L, Elshazly EH, et al. Oral insulin delivery by carboxymethyl-β-cyclodextrin-grafted chitosan nanoparticles for improving diabetic treatment. Artif Cells Nanomed Biotechnol. 2018;46(sup3):S774-S82. [Crossref]  [PubMed] 
  42. El Leithy ES, Abdel-Bar HM, Ali RA. Folate-chitosan nanoparticles triggered insulin cellular uptake and improved in vivo hypoglycemic activity. Int J Pharm. 2019;571:118708. [Crossref]  [PubMed] 
  43. Sudhakar S, Chandran SV, Selvamurugan N, Nazeer RA. Biodistribution and pharmacokinetics of thiolated chitosan nanoparticles for oral delivery of insulin in vivo. Int J Biol Macromol. 2020;150:281-8. [Crossref]  [PubMed] 
  44. Cheng H, Guo S, Cui Z, Zhang X, Huo Y, Guan J, et l. Design of folic acid decorated virus-mimicking nanoparticles for enhanced oral insulin delivery. Int J Pharm. 2021;596:120297. [Crossref]  [PubMed] 
  45. Fan W, Xia D, Zhu Q, Li X, He S, Zhu C, et al. Functional nanoparticles exploit the bile acid pathway to overcome multiple barriers of the intestinal epithelium for oral insulin delivery. Biomaterials. 2018;151:13-23. [Crossref]  [PubMed] 
  46. Sonia TA, Sharma CP. An overview of natural polymers for oral insulin delivery. Drug Discov Today. 2012;17(13-14):784-92. [Crossref]  [PubMed] 
  47. Chen X, Ren Y, Feng Y, Xu X, Tan H, Li J. Cp1-11 peptide/insulin complex loaded pH-responsive nanoparticles with enhanced oral bioactivity. Int J Pharm. 2019;562:23-30. [Crossref]  [PubMed] 
  48. Mukhopadhyay P, Chakraborty S, Bhattacharya S, Mishra R, Kundu PP. pH-sensitive chitosan/alginate core-shell nanoparticles for efficient and safe oral insulin delivery. Int J Biol Macromol. 2015;72:640-8. [Crossref]  [PubMed] 
  49. Li M, Sun Y, Ma C, Hua Y, Zhang L, Shen J. Design and investigation of penetrating mechanism of octaarginine-modified alginate nanoparticles for improving intestinal insulin delivery. J Pharm Sci. 2021;110(1):268-79. [Crossref]  [PubMed] 
  50. Chalasani KB, Russell-Jones GJ, Jain AK, Diwan PV, Jain SK. Effective oral delivery of insulin in animal models using vitamin B12-coated dextran nanoparticles. J Control Release. 2007;122(2):141-50. [Crossref]  [PubMed] 
  51. Woitiski CB, Neufeld RJ, Veiga F, Carvalho RA, Figueiredo IV. Pharmacological effect of orally delivered insulin facilitated by multilayered stable nanoparticles. Eur J Pharm Sci. 2010;41(3-4):556-63. [Crossref]  [PubMed] 
  52. Jamwal S, Ram B, Ranote S, Dharela R, Chauhan GS. New glucose oxidase-immobilized stimuli-responsive dextran nanoparticles for insulin delivery. Int J Biol Macromol. 2019;123:968-78. [Crossref]  [PubMed] 
  53. Bao X, Qian K, Yao P. Insulin- and cholic acid-loaded zein/casein-dextran nanoparticles enhance the oral absorption and hypoglycemic effect of insulin. J Mater Chem B. 2021;9(31):6234-45. [Crossref]  [PubMed] 
  54. Malathi S, Nandhakumar P, Pandiyan V, Webster TJ, Balasubramanian S. Novel PLGA-based nanoparticles for the oral delivery of insulin. Int J Nanomedicine. 2015;10:2207-18. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  55. Jain A, Jain SK. L-Valine appended PLGA nanoparticles for oral insulin delivery. Acta Diabetol. 2015;52(4):663-76. [Crossref]  [PubMed] 
  56. Jaradat A, Macedo MH, Sousa F, Arkill K, Alexander C, Aylott J, et al. Prediction of the enhanced insulin absorption across a triple co-cultured intestinal model using mucus penetrating PLGA nanoparticles. Int J Pharm. 2020;585:119516. [Crossref]  [PubMed] 
  57. Akhavan Farid E, Davachi SM, Pezeshki-Modaress M, Taranejoo S, Seyfi J, et al. Preparation and characterization of polylactic-co-glycolic acid/insulin nanoparticles encapsulated in methacrylate coated gelatin with sustained release for specific medical applications. J Biomater Sci Polym Ed. 2020;31(7):910-37. [Crossref]  [PubMed] 
  58. Lei C, Liu XR, Chen QB, Li Y, Zhou JL, Zhou LY, et al. Hyaluronic acid and albumin based nanoparticles for drug delivery. J Control Release. 2021;331:416-33. [Crossref]  [PubMed] 
  59. Han L, Zhao Y, Yin L, Li R, Liang Y, Huang H, et al. Insulin-loaded pH-sensitive hyaluronic acid nanoparticles enhance transcellular delivery. AAPS PharmSciTech. 2012;13(3):836-45. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  60. Tian H, He Z, Sun C, Yang C, Zhao P, Liu L, et al. Uniform core-shell nanoparticles with thiolated hyaluronic acid coating to enhance oral delivery of insulin. Adv Healthc Mater. 2018;7(17):e1800285. [Crossref]  [PubMed] 
  61. Luo YY, Xiong XY, Tian Y, Li ZL, Gong YC, Li YP. A review of biodegradable polymeric systems for oral insulin delivery. Drug Deliv. 2016;23(6):1882-91. [PubMed] 
  62. Minimol PF, Paul W, Sharma CP. PEGylated starch acetate nanoparticles and its potential use for oral insulin delivery. Carbohydr Polym. 2013;95(1):1-8. [Crossref]  [PubMed] 
  63. Zhang Z, Shan H, Chen L, He C, Zhuang X, Chen X. Synthesis of pH-responsive starch nanoparticles grafted poly (l-glutamic acid) for insulin controlled release. Eur Polym J. 2013;49(8):2082-91. [Crossref] 
  64. Zhang Z, Lv H, Zhou J. Novel solid lipid nanoparticles as carriers for oral administration of insulin. Pharmazie. 2009;64(9):574-8. [PubMed] 
  65. Muntoni E, Anfossi L, Milla P, Marini E, Ferraris C, Capucchio MT, et al. Glargine insulin loaded lipid nanoparticles: oral delivery of liquid and solid oral dosage forms. Nutr Metab Cardiovasc Dis. 2021;31(2):691-8. [Crossref]  [PubMed] 
  66. Wang T, Shen L, Zhang Y, Li H, Wang Y, Quan D. "Oil-soluble" reversed lipid nanoparticles for oral insulin delivery. J Nanobiotechnology. 2020;18(1):98. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  67. Koland M, Anchan RB, Mukund SG, Sindhoor S. Design and investigation of alginate coated solid lipid nanoparticles for oral insulin delivery. Indian J Pharm Educ Res. 2021;55(2):383-94. [Crossref] 
  68. Juère E, Caillard R, Marko D, Del Favero G, Kleitz F. Smart protein-based formulation of dendritic mesoporous silica nanoparticles: toward oral delivery of insulin. Chemistry. 2020;26(23):5195-9. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  69. Tan X, Yin N, Liu Z, Sun R, Gou J, Yin T, et al. Hydrophilic and electroneutral nanoparticles to overcome mucus trapping and enhance oral delivery of insulin. Mol Pharm. 2020;17(9):3177-91. [Crossref]  [PubMed] 
  70. Gao Y, He Y, Zhang H, Zhang Y, Gao T, Wang JH, et al. Zwitterion-functionalized mesoporous silica nanoparticles for enhancing oral delivery of protein drugs by overcoming multiple gastrointestinal barriers. J Colloid Interface Sci. 2021;582(Pt A):364-75. [Crossref]  [PubMed] 
  71. Küünal S, Rauwel P, Rauwel E. Plant extract mediated synthesis of nanoparticles. In: Makhlouf ASH, Barhoum A, eds. Emerging Applications of Nanoparticles and Architecture Nanostructures. 1st ed. New York: Elsevier Inc; 2018. p.411-46. [Crossref] 
  72. Holkar CR, Jain SS, Jadhav AJ, Pinjari DV. Scale-up technologies for advanced nanomaterials for green energy: feasibilities and challenges. In: Bhanvese BA, Pawade VB, Dhoble SJ, Sonawane SH, Ashokkumar M, eds. Nanomaterials for Green Energy. 1st ed. New York: Elsevier Inc; 2018. p.433-55. [Crossref] 
  73. Kumari Y, Singh SK, Kumar R, Kumar B, Kaur G, Gulati M, et al. Modified apple polysaccharide capped gold nanoparticles for oral delivery of insulin. Int J Biol Macromol. 2020;149:976-88. [Crossref]  [PubMed] 
  74. Cho HJ, Oh J, Choo MK, Ha JI, Park Y, Maeng HJ. Chondroitin sulfate-capped gold nanoparticles for the oral delivery of insulin. Int J Biol Macromol. 2014;63:15-20. [Crossref]  [PubMed] 

.: Güncel

Giriş

 Parolanızı mı unuttunuz?

 Yeni Kullanıcı  

İletişim

Ortadoğu Reklam Tanıtım Yayıncılık Turizm Eğitim İnşaat Sanayi ve Ticaret A.Ş.

.: Adres

Türkocağı Caddesi No:30 06520 Balgat / ANKARA
Telefon: +90 312 286 56 56
Faks: +90 312 220 04 70
E-posta: info@turkiyeklinikleri.com

.: Yazı İşleri Servisi

Telefon: +90 312 286 56 56/ 2
E-posta: yaziisleri@turkiyeklinikleri.com

.: İngilizce Dil Redaksiyonu

Telefon: +90 312 286 56 56/ 145
E-posta: tkyayindestek@turkiyeklinikleri.com

.: Reklam Servisi

Telefon: +90 312 286 56 56/ 142
E-posta: reklam@turkiyeklinikleri.com

.: Abone ve Halkla İlişkiler Servisi

Telefon: +90 312 286 56 56/ 118
E-posta: abone@turkiyeklinikleri.com

.: Müşteri Hizmetleri

Telefon: +90 312 286 56 56/ 118
E-posta: satisdestek@turkiyeklinikleri.com

1. KULLANIM KOŞULLARI

1.1. http://www.turkiyeklinikleri.com alan adından veya bu alan adına bağlı alt alan adlarından ulaşılan internet sayfalarını (Hepsi birden kısaca "SİTE" olarak anılacaktır) kullanmak için lütfen aşağıda yazılı koşulları okuyunuz. Bu koşulları kabul etmediğiniz takdirde "SİTE"yi kullanmaktan vazgeçiniz. "SİTE" sahibi bu "SİTE"de yer alan veya alacak olan bilgileri, formları, içeriği, "SİTE"'yi, "SİTE" kullanma koşullarını dilediği zaman değiştirme hakkını saklı tutmaktadır.

1.2. Bu "SİTE"'nin sahibi Türkocağı cad. No:30, 06520 Balgat Ankara adresinde ikamet eden Ortadoğu Reklam Tanıtım Yayıncılık Turizm Eğitim İnşaat Sanayi ve Ticaret A.Ş.'dir (bundan böyle kısaca "Türkiye Klinikleri" olarak anılacaktır). "SİTE"'de sunulan hizmetler "Türkiye Klinikleri" tarafından sağlanmaktadır.

1.3. Bu "SİTE"'de sunulan hizmetlerden belirli bir bedel ödeyerek ya da bedelsiz olarak yararlananlar veya herhangi bir şekilde "SİTE"ye erişim sağlayan her gerçek ve tüzel kişi aşağıdaki kullanım koşullarını kabul etmiş sayılmaktadır. İşbu sözleşme içinde belirtilen koşulları "Türkiye Klinikleri" dilediği zaman değiştirebilir. Bu değişiklikler periyodik olarak "SİTE"'da yayınlanacak ve yayınlandığı tarihte geçerli olacaktır. "Türkiye Klinikleri" tarafından işbu sözleşme hükümlerinde yapılan her değişikliği "SİTE" hizmetlerinden yararlanan ve "SİTE"ye erişim sağlayan her gerçek ve tüzel kişi önceden kabul etmiş sayılmaktadır.

1.4. İşbu "SİTE Kullanım Koşulları" 30.03.2014 tarihinde en son değişiklik yapılarak ve web sitesi üzerinden yayınlanarak; "SİTE"yi kullanan her kişi tarafından erişimi mümkün kılınıp yürürlülüğe konmuştur. İşbu "SİTE Kullanım Koşulları" ayrıca, "Türkiye Klinikleri" hizmetlerinden belli bir bedel ödeyerek veya ödemeden yararlanacak olan kullanıcılarla yapılmış ve/veya yapılacak olan her türlü "KULLANICI Sözleşmesi"nin de ayrılmaz bir parçasıdır.

2. TANIMLAR

2.1. "SİTE" : "Türkiye Klinikleri" tarafından belirlenen çerçeve içerisinde çeşitli hizmetlerin ve içeriklerin sunulduğu çevrimiçi (on-line) ortamdan http://www.turkiyeklinikleri.com alan adından ve/veya bu alan adına bağlı alt alan adlarından erişimi mümkün olan web sitesi.

2.2. KULLANICI : "SİTE"ye çevrimiçi (on-line) ortamdan erişen her gerçek ve tüzel kişi.

2.3. LİNK : "SİTE" üzerinden bir başka web sitesine, dosyalara, içeriğe veya başka bir web sitesinden "SİTE"ye, dosyalara ve içeriğe erişimi mümkün kılan bağlantı.

2.4. İÇERİK : "Türkiye Klinikleri" "SİTE"yi ve/veya herhangi bir web sitesinden yayınlanan veya erişimi mümkün olan her türlü bilgi, dosya, resim, rakam, fiyat v.b görsel, yazınsal ve işitsel imgeler.

2.5. "KULLANICI SÖZLEŞMESİ" : "Türkiye Klinikleri"nin sunacağı özel nitelikteki hizmetlerden yararlanacak olan gerçek ve/veya tüzel kişilerle "Türkiye Klinikleri" arasında elektronik ortamda akdedilen sözleşme.

3. HİZMETLERİN KAPSAMI

3.1. "Türkiye Klinikleri", "SİTE" üzerinden sunacağı hizmetlerin kapsamını ve niteliğini belirlemekte tamamen serbesttir.

3.2. "Türkiye Klinikleri" "SİTE" bünyesinde sunulacak servislerden yararlanabilmek için, "KULLANICI"nın "Türkiye Klinikleri" tarafından belirlenecek özellikleri taşıması gereklidir. "Türkiye Klinikleri", bu gerekliliği tek taraflı olarak dilediği zaman değiştirebilir.

3.3. "Türkiye Klinikleri"nin "SİTE" üzerinden belirli bir ücret karşılığı veya ücretsiz olarak vereceği hizmetler sınırlı sayıda olmamak üzere;

- Sağlık sektörüne yönelik bilimsel makaleler, kitaplar ve bilgilendirici yayınları sağlamak.

- - Bilimsel dergilere yönelik makale hazırlama aşamasında biçimsel, istatistikî ve editöryal destek sağlamak.

4. GENEL HÜKÜMLER

4.1. "Türkiye Klinikleri", "SİTE" dâhilinde erişime açtığı hizmetler ve içeriklerden hangisinin ücrete tabi olacağını belirlemekte tamamen serbesttir.

4.2. "Türkiye Klinikleri"'nin sunduğu hizmetlerden yararlananlar ve siteyi kullananlar, yalnızca hukuka uygun ve şahsi amaçlarla "SİTE" üzerinde işlem yapabilirler. Kullanıcıların, "SİTE" dâhilinde yaptığı her işlem ve eylemdeki hukuki ve cezai sorumluluk kendilerine aittir. Her KULLANICI, "Türkiye Klinikleri"nin ve/veya başka bir üçüncü şahsın haklarına tecavüz teşkil edecek nitelikteki herhangi bir iş ve eylemde bulunmayacağını; yazılı, görsel ve işitsel bilgileri açıklamayacağını, "Türkiye Klinikleri"ne açıkladığı ve/veya "SİTE"ye gönderdiği her türlü yazılı, görsel ve işitsel bilginin "Türkiye Klinikleri"ne açıkladığı ve/veya "SİTE"ye gönderdiği sırada her türlü biçimde kullanılması, işlenmesi, saklanması, açıklanması ve üçüncü kişilere karşı ifşa edilmesi konusunda münhasır hak sahibi olduğunu kabul, beyan ve taahhüt eder. "KULLANICI" "SİTE" dâhilinde bulunan resimleri, metinleri, görsel ve işitsel imgeleri, video klipleri, dosyaları, veritabanları, katalogları ve listeleri çoğaltmayacağı, kopyalamayacağı, dağıtmayacağı, işlemeyeceğini, gerek bu eylemleri ile gerekse de başka yollarla "Türkiye Klinikleri" ile doğrudan ve/veya dolaylı olarak rekabete girmeyeceğini kabul ve taahhüt etmektedir.

4.3. "SİTE" dâhilinde üçüncü kişiler tarafından sağlanan hizmetlerden ve yayınlanan içeriklerden dolayı "Türkiye Klinikleri"nin, işbirliği içinde bulunduğu kurumların, "Türkiye Klinikleri" çalışanlarının ve yöneticilerinin, "Türkiye Klinikleri" yetkili satıcılarının sorumluluğu bulunmamaktadır. Herhangi bir üçüncü kişi tarafından sağlanan ve yayınlanan bilgilerin, içeriklerin, görsel ve işitsel imgelerin doğruluğu ve hukuka uygunluğunun taahhüdü bütünüyle bu eylemleri gerçekleştiren üçüncü kişilerin sorumluluğundadır. "Türkiye Klinikleri", üçüncü kişiler tarafından sağlanan hizmetlerin ve içeriklerin güvenliğini, doğruluğunu ve hukuka uygunluğunu taahhüt ve garanti etmemektedir.

4.4. "KULLANICI"lar, "SİTE"yi kullanarak, "Türkiye Klinikleri"nin, diğer "KULLANICI"ların ve üçüncü kişilerin aleyhine hiçbir faaliyette bulunamazlar. "KULLANICI"ların işbu "SİTE Kullanım Koşulları" hükümlerine ve hukuka aykırı olarak gerçekleştirdikleri "SİTE" üzerindeki faaliyetler nedeniyle üçüncü kişilerin uğradıkları veya uğrayabilecekleri zararlardan dolayı "Türkiye Klinikleri"nin doğrudan ve/veya dolaylı hiçbir sorumluluğu yoktur.

4.5. "KULLANICI"lar, "SİTE" dâhilinde kendileri tarafından sağlanan bilgilerin ve içeriklerin doğru ve hukuka uygun olduğunu kabul ve taahhüt etmektedirler. "Türkiye Klinikleri", "KULLANICI"lar tarafından "Türkiye Klinikleri"ne iletilen veya "SİTE" üzerinden kendileri tarafından yüklenen, değiştirilen ve sağlanan bilgilerin ve içeriklerin doğruluğunu araştırma; bu bilgi ve içeriklerin güvenli, doğru ve hukuka uygun olduğunu taahhüt ve garanti etmekle yükümlü ve sorumlu değildir.

4.6. "KULLANICI"lar, "SİTE" dâhilinde Türk Ticaret Kanunu hükümleri uyarınca haksız rekabete yol açacak faaliyetlerde bulunmayacağını, "Türkiye Klinikleri"nin ve üçüncü kişilerin şahsi ve ticari itibarı sarsacak, kişilik haklarına tecavüz ve taarruz edecek fiilleri gerçekleştirmeyeceğini kabul ve taahhüt etmektedir.

4.7. "Türkiye Klinikleri", "SİTE" dâhilinde sunulan hizmetleri ve içerikleri her zaman değiştirebilme hakkını saklı tutmaktadır. "Türkiye Klinikleri", bu hakkını hiçbir bildirimde bulunmadan ve önel vermeden kullanabilir. "KULLANICI"lar, "Türkiye Klinikleri"nin talep ettiği değişiklik ve/veya düzeltmeleri ivedi olarak yerine getirmek zorundadırlar. "Türkiye Klinikleri" tarafından talep edilen değişiklik ve/veya düzeltme istekleri gerekli görüldüğü takdirde "Türkiye Klinikleri" tarafından yapılabilir. "Türkiye Klinikleri" tarafından talep edilen değişiklik ve/veya düzeltme taleplerinin, "KULLANICI"lar tarafından zamanında yerine getirilmemesi sebebiyle doğan veya doğabilecek zararlar, hukuki ve cezai sorumluluklar tamamen kullanıcılara aittir.

4.8. "SİTE" üzerinden, "Türkiye Klinikleri"nin kendi kontrolünde olmayan ve başkaca üçüncü kişilerin sahip olduğu ve işlettiği başka web sitelerine ve/veya "İÇERİK"lere ve/veya dosyalara link verebilir. Bu link'ler sadece referans kolaylığı nedeniyle sağlanmış olup ilgili web sitesini veya işleten kişiyi desteklemek amacıyla veya web sitesi veya içerdiği bilgilere yönelik herhangi bir türde bir beyan veya garanti niteliği taşımamaktadır. "SİTE" üzerindeki linkler vasıtasıyla erişilen web siteleri, dosyalar ve içerikler, bu linkler vasıtasıyla erişilen web sitelerinden sunulan hizmetler veya ürünler veya bunların içeriği hakkında "Türkiye Klinikleri"nin herhangi bir sorumluluğu yoktur.

4.9. "Türkiye Klinikleri", "SİTE" üzerinden "KULLANICILAR" tarafından kendisine iletilen bilgileri "Gizlilik Politikası" ve "KULLANICI Sözleşmesi" hükümleri doğrultusunda kullanabilir. Bu bilgileri işleyebilir, bir veritabanı üzerinde tasnif edip muhafaza edebilir. "Türkiye Klinikleri" aynı zamanda; KULLANICI veya ziyaret edenin kimliği, adresi, elektronik posta adresi, telefonu, IP adresi, "SİTE"nin hangi bölümlerini ziyaret ettiği, domain tipi, tarayıcı (browser) tipi, tarih ve saat gibi bilgileri de istatistiki değerlendirme ve kişiye yönelik hizmetler sunma gibi amaçlarla kullanabilir.

5. FİKRİ MÜLKİYET HAKLARI

5.1. Bu "SİTE" dâhilinde erişilen veya hukuka uygun olarak kullanıcılar tarafından sağlanan bilgiler ve bu "SİTE"nin (sınırlı olmamak kaydıyla tasarım, metin, imge, html kodu ve diğer kodlar) tüm elemanları (Hepsi birden "Türkiye Klinikleri"nin telif haklarına tabi çalışmaları olarak anılacaktır) "Türkiye Klinikleri"ne aittir. Kullanıcılar, "Türkiye Klinikleri" hizmetlerini, "Türkiye Klinikleri" bilgilerini ve "Türkiye Klinikleri"nin telif haklarına tabi çalışmalarını yeniden satmak, işlemek, paylaşmak, dağıtmak, sergilemek veya başkasının "Türkiye Klinikleri"nin hizmetlerine erişmesi veya kullanmasına izin vermek hakkına sahip değildirler. İşbu "SİTE Kullanım Koşulları" dâhilinde "Türkiye Klinikleri" tarafından sarahaten izin verilen durumlar haricinde "Türkiye Klinikleri"nin telif haklarına tabi çalışmalarını çoğaltamaz, işleyemez, dağıtamaz veya bunlardan türemiş çalışmalar yapamaz veya hazırlayamaz.

5.2. İşbu "SİTE Kullanım Koşulları" dâhilinde "Türkiye Klinikleri" tarafından sarahaten yetki verilmediği hallerde "Türkiye Klinikleri"; "Türkiye Klinikleri" hizmetleri, "Türkiye Klinikleri" bilgileri, "Türkiye Klinikleri" telif haklarına tabi çalışmaları, "Türkiye Klinikleri" ticari markaları, "Türkiye Klinikleri" ticari görünümü veya bu SİTE vasıtasıyla sağladığı başkaca varlık ve bilgilere yönelik tüm haklarını saklı tutmaktadır.

6. SİTE KULLANIM KOŞULLARINDA DEĞİŞİKLİKLER

"Türkiye Klinikleri", tamamen kendi takdirine bağlı olarak işbu "SİTE Kullanım Koşulları"nı herhangi bir zamanda "SİTE"'da ilan ederek değiştirebilir. İşbu "SİTE Kullanım Koşulları"nın değişen hükümleri, ilan edildikleri tarihte geçerlilik kazanacaktır. İşbu "SİTE Kullanım Koşulları" kullanıcının tek taraflı beyanları ile değiştirilemez.

7. MUCBİR SEBEPLER

Hukuken mücbir sebep sayılan tüm durumlarda, "Türkiye Klinikleri" işbu "SİTE Kullanım Koşulları", gizlilik politikası ve "KULLANICI Sözleşmesi"nden herhangi birini geç ifa etme veya ifa etmeme nedeniyle yükümlü değildir. Bu ve bunun gibi durumlar, "Türkiye Klinikleri" açısından, gecikme veya ifa etmeme veya temerrüt addedilmeyecek veya bu durumlar için "Türkiye Klinikleri"nin herhangi bir tazminat yükümlülüğü doğmayacaktır. "Mücbir sebep" terimi, ilgili tarafın makul kontrolü haricinde ve "Türkiye Klinikleri"nin gerekli özeni göstermesine rağmen önleyemediği olaylar olarak yorumlanacaktır. Bunu yanında sınırlı olmamak koşuluyla, doğal afet, isyan, savaş, grev, iletişim sorunları, altyapı ve internet arızaları, elektrik kesintisi ve kötü hava koşulları gibi durumlar mücbir sebep olaylarına dâhildir.

8. UYGULANACAK HUKUK VE YETKİ

İşbu "SİTE Kullanım Koşulları" uygulanmasında, yorumlanmasında ve bu "SİTE Kullanım Koşulları" dâhilinde doğan hukuki ilişkilerin yönetiminde yabancılık unsuru bulunması durumunda Türk kanunlar ihtilafı kuralları hariç olmak üzere Türk Hukuku uygulanacaktır. İşbu sözleşmeden dolayı doğan veya doğabilecek her türlü ihtilafın hallinde Ankara Mahkemeleri ve İcra Daireleri yetkilidir.

9. YÜRÜRLÜLÜK VE KABUL

İşbu "SİTE Kullanım Koşulları" "Türkiye Klinikleri" tarafından "SİTE" içersinde ilan edildiği tarihte yürürlülük kazanır. Kullanıcılar, işbu sözleşme hükümlerini "SİTE"yi kullanmakla kabul etmiş olmaktadırlar. "Türkiye Klinikleri", dilediği zaman iş bu sözleşme hükümlerinde değişikliğe gidebilir ve değişiklikler sürüm numarası ve değişiklik tarihi belirtilerek "SİTE" üzerinde yayınlandığı tarihte yürürlülüğe girer.

30.03.2014

Gizlilik Bildirimi

→  Sitemizi ziyaret etmeden önce aşağıda yazılı kullanım ilkelerini mutlaka okumanızı öneririz. Bu şartları kabul etmeniz halinde sitemizden faydalanırken kurallarımıza uymanız yararınıza olacaktır. Lütfen Kullanım İlkelerimizin tamamını okuyunuz.

→  www.turkiyeklinikleri.com Ortadoğu Reklam Tanıtım Yayıncılık Turizm Eğitim İnşaat Sanayi ve Ticaret A.Ş.'ye ait hekimleri sağlık alanında bilgilendirmeye yönelik hazırlanmış bir web sitesidir.

→  www.turkiyeklinikleri.com kullanıcılarının kimliklerine, adreslerine, hizmet sağlayıcılarına ve benzeri bilgilerine erişemez. Bu bilgileri kullanıcılar isterse formlar yoluyla siteye gönderebilirler. Ancak, www.turkiyeklinikleri.com donanım ve yazılım bilgilerinizi toplayabilir. Bu bilgiler arasında şunlar yer alır: IP adresiniz, tarayıcı türü, işletim sistemi, etki alan adı, erişim süreleri ve ilgili web adresleri. www.turkiyeklinikleri.com kullanıcılardan aldığı kişisel bilgileri (isminiz, elektronik posta adresiniz, ev ve iş adresiniz, telefon numaranız, vb.) üçüncü bir kuruma satamaz, kamuoyuna yayınlayamaz, site içinde tutamaz. Alınan bilgiler sitenin ziyaretçi profili, raporlama ve hizmetlerin tanıtımına kaynak olması için yönlendirici özellik taşır.

→  www.turkiyeklinikleri.com sizden aldığı bilgileri şu amaçlar için kullanır:

-Web sitesini iyileştirmek,geliştirmek ve kaliteyi korumak,

-Ziyaretçi profili ve genel istatistik veriler oluşturmak,

-Ziyaretçilerin sitemizi nasıl kullandığı ile ilgili eğilimlerini belirlemek,

-Asılı yayınlar/yazışmalar göndermek,

-Elektronik posta yoluyla basın bültenleri veya bildirimler göndermek,

-Etkinlik ya da yarışma için liste oluşturmak.

→  www.turkiyeklinikleri.com adresini kullanmakla;

-Herhangi bir kullanıcının yasal ve ahlaki olmayan davranışlarından Ortadoğu Reklam Tanıtım Yayıncılık Turizm Eğitim İnşaat Sanayi ve Ticaret A.Ş.'nin sorumlu tutulamayacağını,

-Kullanım ilkelerinin zaman zaman değiştirebileceğini,

-Diğer bağlantı sağladığı ama denetleyemediği sitelerin içeriklerinden veya bilgisayarınıza verecek zararlardan sorumlu olmadığını kabul etmiş sayılırsınız.

→  Aşağıda belirtilen durumlarda Ortadoğu Reklam Tanıtım Yayıncılık Turizm Eğitim İnşaat Sanayi ve Ticaret A.Ş. sitesini kullanıcılara kapatabilir:

-Yanlış, eksik, yanıltıcı ve genel ahlak kurallarına uygun olmayan ifadeleri içeren bilgilerin siteye kaydedilmesi durumunda,

-İstenilen bilgilerin içine ilan, reklam, duyuru, özel veya tüzel kişiliklere hakaret içeren ifadeler kullanıldığında,

-Çeşitli yollarla siteye yapılan saldırılar sırasında

-Virüs nedeniyle sitenin yapısının bozulması durumunda.

→  Kod ve yazılım da dahil, sitede yer alan yazılı, görüntülü ve sesli fikir ürünleri Telif Hakları ile ilgili yasal mevzuat uyarınca güvence altındadır.

→  Ortadoğu Reklam Tanıtım Yayıncılık Turizm Eğitim İnşaat Sanayi ve Ticaret A.Ş.in yazılı izni olmadığı sürece sitede yer alan bilgiler; başka bir bilgisayara yüklenemez, değiştirilemez, çoğaltılamaz, kopyalanamaz, yeniden yayınlanamaz, postalanamaz, dağıtılamaz.

→  Sitede bulunan yazılım ve tasarımların her hakkı Ortadoğu Reklam Tanıtım Yayıncılık Turizm Eğitim İnşaat Sanayi ve Ticaret A.Ş.’ye aittir.

→  Ortadoğu Reklam Tanıtım Yayıncılık Turizm Eğitim İnşaat Sanayi ve Ticaret A.Ş. kullanım ilkelerimizle ilgili yorumlarınızı almaktan memnuniyet duyacaktır. Sitemizi zenginleştirebileceğini düşündüğünüz konuları ya da sitemizle ilgili yaşadığınız bir problem olursa lütfen bizimle paylaşın.

info@turkiyeklinikleri.com

04.04.2014