Türkiye Klinikleri İç Hastalıkları Dergisi

.: DERLEME
Moleküler Yönleriyle Karaciğer Gelişimi
Liver Development with Molecular Aspects
Tuğba ÇELİK SAMANCIa, Alpaslan GÖKÇİMENa
aHistoloji ve Embriyoloji AD, Aydın Adnan Menderes Üniversitesi Tıp Fakültesi, Aydın, TÜRKİYE
Turkiye Klinikleri J Intern Med. 2019;4(1):32-42
doi: 10.5336/intermed.2018-64016
Makale Dili: TR
Tam Metin
Ücretsiz Erişim
ÖZET
 Vücudun en büyük iç organı ve bezi olan karaciğer metabolik, endokrin ve ekzokrin olmak üzere oldukça önemli işlevlere sahiptir. Karbonhidrat, protein ve yağ metabolizmasını düzenlemekte, endokrin olarak albumin, globulinler, lipoproteinler, protrombin ve fibrinojen gibi proteinleri, ekzokrin olarak safra salgılamaktadır. Karaciğerin embriyonik gelişimi trilaminar germ diski oluşumunu takiben üçüncü haftanın ortası ve dördüncü haftanın başında ön bağırsağın kaudal parçasındaki hepatik divertikülden gerçekleşmektedir. Hepatik divertikülden gelişen karaciğer tomurcuğu hepatoblastları içermektedir. Hepatoblastlar hem karaciğerin parankimini oluşturan hepatositlere hem de safra kanalikülünü döşeyen safra epitelyal hücreleri olan kolanjiyositlere farklılaşma özelliğindedirler. Karaciğer parankimini oluşturan hepatositlerin arasında yer alan sinüzoidler anjiyogenez ile oluşmaktadır. Sinüzoid duvarında yer alan karaciğer makrofajları, Kupffer hücreleri mezenşimden köken almaktadır. Tüm bu gelişim aşamalarında çeşitli transkripsiyon faktörleri, proteinler, genler ve sinyal yolakları birliktelik göstermektedir. Bu çalışmada, moleküler yönleriyle ilişkili olarak karaciğerin embriyonik gelişimi detaylı olarak sunulmaktadır. Karaciğerin embriyonik gelişim sürecinin moleküler mekanizmasının net bir şekilde anlaşılmasının ve elde edilen veriler doğrultusunda multidisipliner uygulamaların bir arada kullanımının karaciğer hastalıklarının tedavisinde umut verici sonuçlar oluşturabileceği düşünülmektedir.

Anahtar Kelimeler: Karaciğer; embriyonik gelişim
ABSTRACT
 The liver is the largest internal organ and gland in the body which has very important functions including metabolic, endocrine and exocrine. It has also function carbohydrate, protein and fat metabolism as metabolically, endocrine albumin synthesis, globulins, lipoproteins prothrombin, proteins such as fibrinogen is given to the blood as well as bile exocrine function. The embryonic development of the liver occurs from the hepatic diverticulum in the caudal part of the foregut at the beginning of the third week and the 4th week following the formation of the trilaminar germ disc. Liver bud which developed from hepatic diverticulum contains hepatoblasts. Hepatoblasts are differentiated both to hepatocytes that form the parenchyma of the liver and to biliary epithelial cells (cholangiocytes) laying the bile canaliculus. Sinusoids, which are located among the hepatocytes that form the liver parenchyma, are also formed by angiogenesis. Kupffer cells, which are liver macrophages located in the perisinusoidal space called the disse range of liver tissue originate from the mesenchyme. Various transcription factors, proteins, genes and signaling pathways are associated in all these stages of development. In this review, liver development with molecular aspects is also presented in detail. It is though that a clear understanding of the molecular mechanisms involved in the embryonic development of the liver and in combination with multidisciplinary applications may provide promising results in the treatment of liver disease.

Keywords: Liver; embryonic development
REFERANSLAR:
  1. Langman Medikal Embriyoloji. In: Sadler TW, ed. Başaklar AC, çeviri editörü. 11. Baskı. Ankara: Palme Yayıncılık; 2010. p.400.
  2. Wells JM, Melton DA. Early mouse endoderm is patterned by soluble factors from adjacent germ layers. Development. 2000;127(8):1563-72. [PubMed ]
  3. Shen MM. Nodal signaling: developmental roles and regulation. Development. 2007;134 (6):1023-34. [Crossref ] [PubMed]
  4. Zorn AM, Wells JM. Molecular basis of vertebrate endoderm development. Int Rev Cytol. 2007;259:49-111. [Crossref ]
  5. Liu JX, Xu QH, Li S, Yu X, Liu W, Ouyang G, et al. Transcriptional factors Eaf1/2 inhibit endoderm and mesoderm formation via suppressing TGF-β signaling. Biochim Biophys Acta Gene Regul Mech. 2017;1860(10):1103-16. [Crossref ] [PubMed]
  6. Fan X, Hagos EG, Xu B, Sias C, Kawakami K, Burdine RD, et al. Nodal signals mediate interactions between the extra-embryonic and embryonic tissues in zebrafish. Dev Biol. 2007;310(2):363-78. [Crossref] [PubMed] [PMC]
  7. Hyde CE, Old RW. Regulation of the early expression of the Xenopus nodal-related 1 gene, Xnr1. Development. 2000;127:1221-9. [PubMed]
  8. Xanthos JB, Kofron M, Wylie C, Heasman J. Maternal VegT is the initiator of a molecular network specifying endoderm in Xenopus laevis. Development. 2001;128(2):167-80. [PubMed]
  9. Crompton MR, Bartlett TJ, MacGregor AD, Manfioletti G, Buratti E, Giancotti V, et al. Identification of a novel vertebrate homeobox gene expressed in haematopoietic cells. Nucleic Acids Res. 1992;20(21):5661-7. [Crossref] [PubMed] [PMC]
  10. Ohlsson H, Karlsson K, Edlund T. IPF1, a homeodomain-containing transactivator of the insulin gene. EMBO J. 1993;12(11):4251-9. [Crossref] [PubMed] [PMC]
  11. Zeng X, Yutzey KE, Whitsett JA. Thyroid transcription factor-1, hepatocyte nuclear factor-3 beta and surfactant protein A and B in the developing chick lung. J Anat. 1998;193(Pt 3):399-408. [Crossref] [PubMed] [PMC]
  12. Ehrman LA, Yutzey KE. Anterior expression of the caudal homologue cCdx-B activates a posterior genetic program in avian embryos. Dev Dyn. 2001;221(4):412-21. [Crossref] [PubMed]
  13. Grapin-Botton A. Antero-posterior patterning of the vertebrate digestive tract: 40 years after Nicole Le Douarin's PhD thesis. Int J Dev Biol. 2005;49(2-3):335-47.
  14. Tremblay KD, Zaret KS. Distinct populations of endoderm cells converge to generate the embryonic liver bud and ventral foregut tissues. Dev Biol. 2005;280(1):87-99. [Crossref ] [PubMed]
  15. Moore-Scott BA, Opoka R, Lin SC, Kordich JJ, Wells JM. Identification of molecular markers that are expressed in discrete anterior-posterior domains of the endoderm from the gastrula stage to mid-gestation. Dev Dyn. 2007;236(7):1997-2003. [Crossref ] [ PubMed]
  16. Roberts DJ, Johnson RL, Burke AC, Nelson CE, Morgan BA, Tabin C. Sonic hedgehog is an endodermal signal inducing Bmp-4 and Hox genes during induction and regionalization of the chick hindgut. Development. 1995;121(10):3163-74. [PubMed ]
  17. Tiso N, Filippi A, Pauls S, Bortolussi M, Argenton F. BMP signalling regulates anteroposterior endoderm patterning in zebrafish. Mech Dev. 2002;118(1-2):29-37. [Crossref ]
  18. Kumar M, Jordan N, Melton D, Grapin-Botton Signals from lateral plate mesoderm instruct endoderm toward a pancreatic fate. Dev Biol. 2003;259(1):109-22. [Crossref ]
  19. Chen Y, Pan FC, Brandes N, Afelik S, Sölter M, Pieler T. Retinoic acid signaling is essential for pancreas development and promotes endocrine at the expense of exocrine cell differentiation in Xenopus. Dev Biol. 2004;271(1):144-60. [Crossref ] [PubMed]
  20. Stafford D, Hornbruch A, Mueller PR, Prince VE. A conserved role for retinoid signaling in vertebrate pancreas development. Dev Genes Evol. 2004;214(9):432-41. [Crossref] [PubMed]
  21. Martin MA, Bhatia M. Analysis of the human fetal liver hematopoietic microenvironment. Stem Cells Dev. 2005;14(5):493-504. [Crossref] [ PubMed]
  22. Dessimoz J, Opoka R, Kordich JJ, Grapin-Botton A, Wells JM. FGF signaling is necessary for establishing gut tube domains along the anterior-posterior axis in vivo. Mech Dev. 2006;123(1):42-55. [Crossref ] [PubMed]
  23. McLin VA, Rankin SA, Zorn AM. Repression of Wnt/beta-catenin signaling in the anterior endoderm is essential for liver and pancreas development. Development. 2007;134(12): 2207-17. [Crossref ] [PubMed]
  24. Goessling W, North TE, Lord AM, Ceol C, Lee S, Weidinger G, et al. APC mutant zebrafish uncover a changing temporal requirement for wnt signaling in liver development. Dev Biol. 2008;320(1):161-74. [Crossref ] [PubMed]
  25. Wills A, Dickinson K, Khokha M, Baker JC. Bmp signaling is necessary and sufficient for ventrolateral endoderm specification in Xenopus. Dev Dyn. 2008;237(8):2177-86. [Cross - ref ] [PubMed] [PMC]
  26. Wang J, Rhee S, Palaria A, Tremblay KD. FGF signaling is required for anterior but not posterior specification of the murine liver bud. Dev Dyn. 2015;244(3):431-43. [Crossref] [PubMed] [ PMC]
  27. Zaret KS. Liver specification and early morphogenesis Mech Dev. 2000;92(1):83-8. [Crossref]
  28. Zaret KS. Hepatocyte differentiation: from the endoderm and beyond. Curr Opin Genet Dev. 2001;11(5):568-74. [Crossref ]
  29. Zaret KS, Grompe M. Generation and regeneration of cells of the liver and pancreas. Science. 2008;322(5907)1490-4. [Crossref] [PubMed] [PMC]
  30. Zaret KS, Carroll JS. Pioneer transcription factors: establishing competence for gene expression. Genes Dev. 2011;25(21):2227-41. [Crossref] [PubMed] [PMC]
  31. Gualdi R, Bossard P, Zheng M, Hamada Y, Coleman JR, Zaret KS. Hepatic specification of the gut endoderm in vitro: cell signalling and transcriptional control. Genes Dev. 1996;10(13):1670-82. [Crossref ] [ PubMed]
  32. Bossard P, Zaret KS. GATA transcription factors as potentiators of gut endoderm differentiation. Development. 1998;125(24):4909-17. [PubMed ]
  33. Bossard P, Zaret KS. Repressive and restrictive mesodermal interactions with gut endoderm: possible relation to Meckel's Diverticulum. Development. 2000;127(22):4915-23. [PubMed ]
  34. Cirillo LA, Lin FR, Cuesta I, Friedman D, Jarnik M, Zaret KS. Opening of compacted chromatin by early developmental transcription factors HNF3 (FoxA) and GATA-4. Mol Cell. 2002;9(2):279-89. [Crossref ]
  35. Lee CS, Friedman JR, Fulmer JT, Kaestner KH. The initiation of liver development is dependent on Foxa transcription factors. Nature. 2005;16;435(7044):944-7.
  36. Sekiya T, Muthurajan UM, Luger K, Tulin AV, Zaret KS. Nucleosome-binding affinity as a primary determinant of the nuclear mobility of the pioneer transcription factor FoxA. Genes Dev. 2009;23(7):804-9. [Crossref][ PubMed] [PMC]
  37. Kuo CT, Morrisey EE, Anandappa R, Sigrist K, Lu MM, Parmacek MS, et al. GATA4 transcription factor is required for ventral morphogenesis and heart tube formation. Genes Dev. 1997;118):1048-60.
  38. Molkentin JD, Lin Q, Duncan SA, Olson EN. Requirement of the transcription factor GATA4 for heart tube formation and ventral morphogenesis. Genes Dev. 1997;11(8):1061-72. [Crossref] [PubMed]
  39. Zhao R, Watt AJ, Li J, Luebke-Wheeler J, Morrisey EE, Duncan SA. GATA6 is essential for embryonic development of the liver but dispensable for early heart formation. Mol Cell Biol. 2005;25(7):2622-31. [Crossref] [PubMed] [PMC]
  40. Watt AJ, Zhao R, Li J, Duncan SA. Development of the mammalian liver and ventral pancreas is dependent on GATA4. BMC Dev Biol. 2007;7:37. [Crossref ] [PubMed] [PMC]
  41. Zhang L, He JB. Progress of GATA6 in liver development. Yi Chuan. 2018;40(1):22-32. [PubMed]
  42. Rossi JM, Dunn NR, Hogan BL, Zaret KS. Distinct mesodermal signals, including BMPs from the septum transversum mesenchyme, are required in combination for hepatogenesis from the endoderm. Genes Dev. 2001;15(15):1998-2009. [Crossref ] [PubMed] [PMC]
  43. Chung WS, Shin CH, Stainier DY. Bmp2 signaling regulates the hepatic versus pancreatic fate. Dev Cell. 2008;15(5):738-48. [Crossref ] [PubMed] [PMC]
  44. Lupien M, Eeckhoute J, Meyer CA, Wang QB, Zhang Y, Li W, et al. FoxA1 translates epigenetic signatures into enhancer-driven lineagespecific transcription. Cell. 2008;132:958-70. [Crossref] [PubMed] [PMC]
  45. Xu CR, Cole PA, Meyers DJ, Kormish J, Dent S, Zaret KS. Chromatin ?prepattern? and histone modifiers in a fate choice for liver and pancreas. Science. 2011;332(6032):963-6. [Crossref] [PubMed] [PMC]
  46. Shin D, Lee Y, Poss KD, Stainier DY. Restriction of hepatic competence by Fgf signaling. Development. 2011;138(7):1339-48. [Cross ref] [PubMed] [PMC]
  47. Zaret KS. Regulatory phases of early liver development: paradigms of organogenesis. Nat Rev Genet. 2002;3(7):499-512. [Crossref] [PubMed]
  48. Zaret KS, Watts J, Xu E, Wandzioch E, Smale ST, Sekiya T. Pioneer factors, genetic competence,and inductive signaling: programming liver and pancreas progenitors from the endoderm. Cold Spring Harb Symp Quant Biol. 2008;73:119-26. [Crossref] [PubMed] [PMC]
  49. North TE, Goessling W. Endoderm specification, liver development, and regeneration. Methods Cell Biol. 2011;101:205-23. [Crossref] [PubMed]
  50. Duncan SA, Watt AJ. BMPs on the road to hepatogenesis. Genes Dev. 2001;15(15):1879-84. [Crossref ] [PubMed]
  51. Calmont A, Wandzioch E, Tremblay KD, Minowada G, Kaestner KH, Martin GR, et al. An FGF response pathway that mediates hepatic gene induction in embryonic endoderm cells. Dev Cell. 2006;11(3):339-48. [Crossref] [PubMed]
  52. Bort R, Signore M, Tremblay K, Martinez Barbera JP, Zaret KS. Hex homeobox gene controls the transition of the endoderm to a pseudostratified, cell emergent epithelium for liver bud development. Dev Biol. 2006;290(1): 44-56. [Crossref ] [PubMed]
  53. Margagliotti S, Clotman F, Pierreux CE, Lemoine P, Rousseau GG, Henriet P, et al. Role of metalloproteinases at the onset of liver development. Dev Growth Differ. 2008;50(5): 331-8. [Crossref ] [PubMed]
  54. Shiojiri N, Sugiyama Y. Immunolocalization of extracellular matrix components and integrins during mouse liver development. Hepatology. 2004;40(2):346-55. [Crossref ] [PubMed]
  55. Tatsumi N, Miki R, Katsu K, Yokouchi Y. Neurturin-GFRalpha2 signaling controls liver bud migration along the ductus venosus in the chick embryo. Dev Biol. 2007;307(1):14-28. [Crossref] [PubMed]
  56. Matsumoto K, Yoshitomi H, Rossant J, Zaret KS. Liver organogenesis promoted by endothelial cells prior to vascular function. Science. 2001;294(5542):559-63. [Crossref] [PubMed]
  57. Keng VW, Yagi H, Ikawa M, Nagano T, Myint Z, Yamada K, et al. Homeobox gene Hex is essential for onset of mouse embryonic liver development and differentiation of the monocyte lineage. Biochem Biophys Res Commun. 2000;276(3):1155-61. [Crossref ] [PubMed]
  58. Duncan SA. Generation of embryos directly from embryonic stem cells by tetraploid embryo complementation reveals a role for GATA factors in organogenesis. Biochem Soc Trans. 2005;33(Pt 6):1534-6. [Crossref ] [PubMed]
  59. Zhao R, Watt AJ, Battle MA, Li J, Bondow BJ, Duncan SA. Loss of both GATA4 and GATA6 blocks cardiac myocyte differentiation and results in acardia in mice. Dev Biol. 2008;317(2): 614-9. [Crossref ] [PubMed] [PMC]
  60. Sosa-Pineda B, Wigle JT, Oliver G. Hepatocyte migration during liver development requires Prox1. Nat Genet. 2000;25(3):254-5. [Crossref] [PubMed]
  61. Burke Z, Oliver G. Prox1 is an early specific marker for the developing liver and pancreas in the mammalian foregut endoderm. Mech Dev. 2002;118(1-2):147-55. [Crossref ]
  62. Clotman F, Lannoy VJ, Reber M, Cereghini S, Cassiman D, Jacquemin P, et al. The onecut transcription factor HNF6 is required for normal development of the biliary tract. Development. 2002;129(8):1819-28. [PubMed]
  63. Jacquemin P, Lemaigre FP, Rousseau GG. The Onecut transcription factor HNF-6 (OC-1) is required for timely specification of the pancreas and acts upstream of Pdx-1 in the specification cascade. Dev Biol. 2003;258(1): 105-16. [Crossref ]
  64. Jacquemin P, Pierreux CE, Fierens S, van Eyll JM, Lemaigre FP, Rousseau GG. Cloning and embryonic expression pattern of the mouse Onecut transcription factor OC-2. Gene Expr Patterns. 2003;3(5):639-44. [Crossref ]
  65. Pierreux CE, Vanhorenbeeck V, Jacquemin P, Lemaigre FP, Rousseau GG. The transcription factor hepatocyte nuclear factor-6/Onecut-1 controls the expression of its paralog Onecut-3 in developing mouse endoderm. J Biol Chem. 2004;279(49):51298-304. [Cross - ref ] [ PubMed]
  66. Margagliotti S, Clotman F, Pierreux CE, Beaudry JB, Jacquemin P, Rousseau GG, et al. The Onecut transcription factors HNF6/OC-1 and OC-2 regulate early liver expansion by controlling hepatoblast migration. Dev Biol. 2007;311(2):579-89. [Crossref] [PubMed]
  67. Fruman DA, Mauvais-Jarvis F, Pollard DA, Yballe CM, Brazil D, Bronson RT, et al. Hypoglycaemia, liver necrosis and perinatal death in mice lacking all isoforms of phosphoinositide 3-kinase p85 alpha. Nat Genet. 2000;26(3):379-82. [Crossref ] [PubMed]
  68. Reimold AM, Etkin A, Clauss I, Perkins A, Friend DS, Zhang J, et al. An essential role in liver development for transcription factor XBP1. Genes Dev. 2000;14(2):152-7. [PubMed] [PMC]
  69. Watanabe T, Nakagawa K, Ohata S, Kitagawa D, Nishitai G, Seo J, et al. SEK1/MKK4-mediated SAPK/JNK signaling participates in embryonic hepatoblast proliferation via a pathway different from NF-kappaB-induced anti-apoptosis. Dev Biol. 2002;250(2):332-47. [Cross - ref] [PubMed]
  70. Chen Y, Jürgens K, Hollemann T, Claussen M, Ramadori G, Pieler T. Cell-autonomous and signal-dependent expression of liver and intestine marker genes in pluripotent precursor cells from Xenopus embryos. Mech Dev. 2003;120(3):277-88. [Crossref ]
  71. Krupczak-Hollis K, Wang X, Kalinichenko VV, Gusarova GA, Wang IC, Dennewitz MB, et al. The mouse Forkhead Box m1 transcription factor is essential for hepatoblast mitosis and development of intrahepatic bile ducts and vessels during liver morphogenesis. Dev Biol. 2004;276(1):74-88. [Crossref ] [PubMed]
  72. Suzuki A, Sekiya S, Büscher D, Izpisúa Belmonte JC, Taniguchi H. Tbx3 controls the fate of hepatic progenitor cells in liver development by suppressing p19ARF expression. Development. 2008;135(9):1589-95. [Crossref] [PubMed]
  73. Lemaigre F, Zaret KS. Liver development update: new embryo models, cell lineage control, and morphogenesis. Curr Opin Genet Dev. 2004;14(5):582-90. [Crossref ] [PubMed]
  74. Mikula M, Schreiber M, Husak Z, Kucerova L, Ruth J, Wieser R, et al. M. Embryonic lethality and fetal liver apoptosis in mice lacking the c-raf-1 gene. EMBO J. 2001;20(8):1952-62. [Crossref] [PubMed] [PMC]
  75. Beg AA, Sha WC, Bronson RT, Ghosh S, Baltimore D. Embryonic lethality and liver degeneration in mice lacking the RelA component of NF-kappa B. Nature. 1995;376(6536):167-70. [Crossref] [PubMed]
  76. Hoeflich KP, Luo J, Rubie EA, Tsao MS, Jin O, Woodgett JR. Requirement for glycogen synthase kinase-3beta in cell survival and NFkappaB activation. Nature. 2000:406(6791): 86-90. [Crossref ] [PubMed]
  77. Abshagen K, Eipel C, Kalff JC, Menger MD, Vollmar B. Loss of NF-kappaB activation in Kupffer cell-depleted mice impairs liver regeneration after partial hepatectomy. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. 2007;292 (6):1570-7. [Crossref ] [PubMed]
  78. Gunes C, Heuchel R, Georgiev O, Muller KH, Lichtlen P, Blüthmann H, et al. Embryonic lethality and liver degeneration in mice lacking the metal-responsive transcriptional activator MTF-1. EMBO J. 1998;17(10):284-54. [Crossref ] [PubMed] [PMC]
  79. Eferl R, Sibilia M, Hilberg F, Fuchsbichler A, Kufferath I, Guertl B, et al. Functions of c-Jun in liver and heart development. J Cell Biol. 1999;145(5):1049-61. [Crossref] [PubMed] [PMC]
  80. Li J, Ning G, Duncan SA. Mammalian hepatocyte differentiation requires the transcription factor HNF-4alpha. Genes Dev. 2000;14 (4):464-74. [PubMed ] [PMC]
  81. Parviz F, Matullo C, Garrison WD, Savatski L, Adamson JW, Ning G, et al. Hepatocyte nu clear factor 4alpha controls the development of a hepatic epithelium and liver morphogenesis. Nat Genet. 2003;34(3):292-6. [Crossref ] [PubMed]
  82. Watt AJ, Garrison WD, Duncan SA. HNF4: a central regulator of hepatocyte differentiation and function. Hepatology. 2003;37(6): 1249-53. [Crossref ] [PubMed]
  83. Satohisa S, Chiba H, Osanai M, Ohno S, Kojima T, Saito T, et al. Behavior of tight-junction, adherens-junction and cell polarity proteins during HNF-4alpha-induced epithelial polarization. Exp Cell Res. 2005;310(1):66-78. [Crossref] [PubMed]
  84. Battle MA, Konopka G, Parviz F, Gaggl AL, Yang C, Sladek FM, et al. Hepatocyte nuclear factor 4 alpha orchestrates expression of cell adhesion proteins during the epithelial transformation of the developing liver. Proc Natl Acad Sci U S A. 2006;103(22):8419-24. [Crossref] [PubMed] [PMC]
  85. Konopka G, Tekiela J, Iverson M, Wells C, Duncan SA. Junctional adhesion molecule-A is critical for the formation of pseudocanaliculi and modulates E-cadherin expression in hepatic cells. J Biol Chem. 2007;282(38):28137-48. [Crossref ] [PubMed]
  86. Wang ND, Finegold MJ, Bradley A, Ou CN, Abdelsayed SV, Wilde MD, et al. Impaired energy homeostasis in C/EBP alpha knockout mice. Science. 1995;269(5227):1108-12. [Crossref] [PubMed]
  87. Pontoglio M, Barra J, Hadchouel M, Doyen A, Kress C, Bach JP, et al. Hepatocyte nuclear factor 1 inactivation results in hepatic dysfunction, phenylketonuria, and renal Fanconi syndrome. Cell. 1996;84(4):575-85. [Crossref]
  88. Weinstein M, Monga SP, Liu Y, Brodie SG, Tang Y, Li C, et al. Smad proteins and hepatocyte growth factor control parallel regulatory pathways that converge on beta1-integrin to promote normal liver development. Mol Cell Biol. 2001;21(15):5122-31. [Crossref] [PubMed] [PMC]
  89. Monga SP, Monga HK, Tan X, Mulé K, Pediaditakis P, Michalopoulos GK. Beta-catenin antisense studies in embryonic liver cultures: role in proliferation, apoptosis, and lineage specification. Gastroenterology. 2003;124(1): 202-16. [Crossref ] [ PubMed]
  90. Hussain SZ, Sneddon T, Tan X, Micsenyi A, Michalopoulos GK, Monga SP. Wnt impacts growth and differentiation in ex vivo liver development. Exp Cell Res. 2004;292(1):157-69. [Crossref] [PubMed]
  91. Clotman F, Jacquemin P, Plumb-Rudewiez N, Pierreux CE, Van der Smissen P, Dietz HC, et al. Control of liver cell fate decision by a gradient of TGF beta signaling modulated by Onecut transcription factors. Genes Dev. 2005;19(16):1849-54. [Crossref] [PubMed] [PMC]
  92. Clotman F, Lemaigre FP. Control of hepatic differentiation by activin/TGFbeta signaling.Cell Cycle. 2006;5(2):168-71. [Crossref] [PubMed]
  93. Decaens T, Godard C, de Reyniès A, Rickman DS, Tronche F, Couty JP, et al. Stabilization of beta-catenin affects mouse embryonic liver growth and hepatoblast fate. Hepatology. 2008;47(1):247-58. [Crossref] [PubMed]
  94. Geisler F, Nagl F, Mazur PK, Lee M, ZimberStrobl U, Strobl LJ, et al. Liver-specific inactivation of Notch2, but not Notch1, compromises intrahepatic bile duct development in mice. Hepatology. 2008;48(2):607-16. [Crossref] [PubMed]
  95. Zong Y, Panikkar A, Xu J, Antoniou A, Raynaud P, Lemaigre F, et al. Notch signaling controls liver development by regulating biliary differentiation. Development. 2009;136(10): 1727-39. [Crossref ] [PubMed] [PMC]
  96. 96. Monaghan AP, Kaestner KH, Grau E, Schütz G. Postimplantation expression patterns indicate a role for the mouse forkhead/Hnf-3 alpha, beta and gamma genes in determination of the definitive endoderm, chordamesoderm and neuroectoderm. Development. 1993;119(3):567-78. [PubMed]
  97. Flodby P, Barlow C, Kylefjord H, AhrlundRichter L, Xanthopoulos KG. Increased hepatic cell proliferation and lung abnormalities in mice deficient in CCAAT/enhancer binding protein alpha. Biol Chem. 1996;271(40): 24753-60. [Crossref ]
  98. Kamiya A, Kinoshita T, Miyajima A. Oncostatin M and hepatocyte growth factor induce hepatic maturation via distinct signaling pathways. FEBS Lett. 2001;492(1-2):90-4. [Crossref]
  99. Elvevold K, Smedsrød B, Martinez I. The liver sinusoidal endothelial cell: a cell type of controversial and confusing identity. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. 2008;294(2):G391-400. [Crossref ] [PubMed]
  100. Collardeau-Frachon S, Scoazec JY. Vascular development and differentiation during human liver organogenesis. Anat Rec (Hoboken). 2008;291(6):614-27. [Crossref ] [PubMed]
  101. Mouta Carreira C, Nasser SM, di Tomaso E, Padera TP, Boucher Y, Tomarev SI, et al. LYVE-1 is not restricted to the lymph vessels: expression in normal liver blood sinusoids and down-regulation in human liver cancer and cirrhosis. Cancer Res. 2001;61(22):8079-84. [PubMed]
  102. Lalor PF, Lai WK, Curbishley SM, Shetty S, Adams DH. Human hepatic sinusoidal endothelial cells can be distinguished by expression of phenotypic markers related to their specialised functions in vivo. World J Gastroenterol. 2006;12(34):5429-39. [Crossref] [PubMed ] [PMC]
  103. Klein D, Demory A, Peyre F, Kroll J, Augustin HG, Helfrich W, et al. Wnt2 acts as a cell typespecific, autocrine growth factor in rat hepatic sinusoidal endothelial cells cross-stimulating the VEGF pathway. Hepatology. 2008;47(3): 1018-31. [Crossref ] [PubMed]
  104. Enzan H, Himeno H, Hiroi M, Kiyoku H, Saibara T, Onishi S. Development of hepatic sinusoidal structure with special reference to the Ito cells. Microsc Res Tech. 1997;39(4): 336-49. [Crossref]
  105. Yamane A, Seetharam L, Yamaguchi S, Gotoh N, Takahashi T, Neufeld G, et al. A new communication system between hepatocytes and sinusoidal endothelial cells in liver through vascular endothelial growth factor and Flt tyrosine kinase receptor family (Flt-1 and KDR/Flk-1). Oncogene. 1994;9(9):2683-90. [PubMed]
  106. Yoshida M, Nishikawa Y, Omori Y, Yoshioka T, Tokairin T, McCourt P, et al. Involvement of signaling of VEGF and TGF-beta in differentiation of sinusoidal endothelial cells during culture of fetal rat liver cells. Cell Tissue Res. 2007;329(2):273-82. [Crossref ] [ PubMed]
  107. Friedman SL. Hepatic stellate cells: protean, multifunctional, and enigmatic cells of the liver. Physiol Rev. 2008;88(1):125-72. [Crossref] [PubMed] [PMC]
  108. Pérez-Pomares JM, Carmona R, GonzálezIriarte M, Macías D, Guadix JA, MuñozChápuli R. Contribution of mesotheliumderived cells to liver sinusoids in avian embryos. Dev Dyn. 2004;229(3):465-74. [Cross - ref ] [PubMed]
  109. Yin C, Evason KJ, Asahina K, Stainier DYR. Hepatic stellate cells in liver development, regeneration, and cancer. J Clin Invest. 2013;123(5):1902-10. [Crossref] [PubMed] [PMC]
  110. Loo CK, Wu XJ. Origin of stellate cells from submesothelial cells in a developing human liver. Liver Int. 2008;28(10):1437-45. [Crossref ] [PubMed]
  111. Asahina K, Tsai SY, Li P, Ishii M, Maxson RE Jr, Sucov HM, et al. Mesenchymal origin of hepatic stellate cells, submesothelial cells, and perivascular mesenchymal cells during mouse liver development. Hepatology. 2009;49(3): 998-1011. [Crossref] [PubMed] [PMC]
  112. Kolterud A, Wandzioch E, Carlsson L. Lhx2 is expressed in the septum transversum mesenchyme that becomes an integral part of the liver and the formation of these cells is independent of functional Lhx2. Gene Expr Patterns. 2004;4(5):521-8. [Crossref ] [PubMed]
  113. Asahina K, Zhou B, Pu WT, Tsukamoto H. Septum transversum-derived mesothelium gives rise to hepatic stellate cells and perivascular mesenchymal cells in developing mouse liver. Hepatology. 2011;53(3):983-95. [Crossref] [PubMed] [PMC]
  114. Wandzioch E, Kolterud A, Jacobsson M, Friedman SL, Carlsson L. Lhx2?/? mice develop liver fibrosis. Proc Natl Acad Sci U S A. 2004;101(47):16549-54. [Crossref ] [PubMed] [PMC]
  115. Ijpenberg A, Pérez-Pomares JM, Guadix JA, Carmona R, Portillo-Sánchez V, Macías D, et al. Wt1 and retinoic acid signaling are essential for stellate cell development and liver morphogenesis. Dev Biol. 2007;312(1):157-70. [Crossref] [PubMed]
  116. Naito M, Hasegawa G, Ebe Y, Yamamoto T. Differentiation and function of Kupffer cells. Med Electron Microsc. 2004;37(1):16-28. [Crossref] [PubMed]
  117. Schulz C, Gomez Perdiguero E, Chorro L, Szabo-Rogers H, Cagnard N, Kierdorf K, et al. A lineage of myeloid cells independent of Myb and hematopoietic stem cells. Science. 2012;336,(6077):86-90. [Crossref ] [PubMed]
  118. Yona S, Kim KW, Wolf Y, Mildner A, Varol D, Breker M, et al. Fate mapping reveals origins and dynamics of monocytes and tissue macrophages under homeostasis. Immunity. 2013;38(1):79-91. [Crossref][PubMed] [PMC]
  119. Ren X, Hogaboam C, Carpenter A, Colletti L. Stem cell factor restores hepatocyte proliferation in IL-6 knockout mice following 70% hepatectomy. J Clin Investig. 2003;112(9):1407-18. [Crossref] [PubMed] [PMC]
  120. Khan AA, Parveen N, Mahaboob VS, Rajendraprasad A, Ravindraprakash HR, Venkateswarlu J, et al. Safety and efficacy of autologous bone marrow stem cell transplantation through hepatic artery for the treatment of chronic liver failure: a preliminary study. Transplant Proc. 2008;40(4):1140-4. [Crossref] [PubMed]
  121. Mark AL, Sun Z, Warren DS, Lonze BE, Knabel MK, Melville Williams GM, et al. Stem cell mobilization is life saving in an animal model of acute liver failure. Ann Surg. 2010;252(4): 591-6. [Crossref ]
  122. Takami T, Terai S, Sakaida I. Stem cell therapy in chronic liver disease. Curr Opin Gastroenterol. 2012;28(3):203-8. [Crossref] [PubMed]
  123. Soto-Gutierrez A, Navarro-Alvarez N, Zhao D, Rivas-Carrillo JD, Lebkowski J, Tanaka N, et al. Differentiation of mouse embryonic stem cells to hepatocyte-like cells by co-culture with human liver nonparenchymal cell lines. Nat Protoc. 2007;2(2):347-56. [Crossref] [PubMed]
  124. Si-Tayeb K, Noto FK, Nagaoka M, Li JX, Battle MA, Duris C, et al. Highly efficient generation of human hepatocyte-like cells from induced pluripotent stem cells. Hepatology. 2010;51(1):297-305. [Crossref] [PubMed] [PMC]
  125. Stock P, Bruckner S, Ebensing S, Hempel M, Dollinger MM, Christ B. The generation of hepatocytes from mesenchymal stem cells and engraftment into murine liver. Nat Protoc. 2010;5(4):617-27. [Crossref ] [ PubMed]
  126. Du Y, Wang, J, Jia J, Song N, Xiang C, Xu J, et al. Human hepatocytes with drug metabolic function induced from fibroblasts by lineage reprogramming. Cell Stem Cell. 2014;14(3): 394-403. [Crossref ] [PubMed]
  127. Huang, P, Zhang L, Gao Y, He Z, Yao D, Wu Z, et al. Direct reprogramming of human fibroblasts to functional and expandable hepatocytes. Cell Stem Cell. 2014;14(3):370-84. [Crossref ] [PubMed]
  128. Gerbal-Chaloin S, Funakoshi N, Caillaud A, Gondeau C, Champon B, Si-Tayeb K. Human induced pluripotent stem cells in hepatology: beyond the proof of concept. Am J Pathol. 2014;184(2):332-47. [Crossref ] [PubMed]
  129. Rezvani M, Grimm AA, Willenbring H. Assessing the therapeutic potential of lab-made hepatocytes. Hepatology. 2016;64(1):287-94. [Crossref] [PubMed] [PMC]
  130. Takebe T, Sekine K, Enomura M, Koike H, Kimura M, Ogaeri T, et al. Vascularized and functional human liver from an iPSC-derived organ bud transplant. Nature. 2013;499 (7459):481-4. [Crossref ] [PubMed]
  131. Camp JG, Sekine K, Gerber T, Loeffler-Wirth H, Binder H, Gac M, et al. Multilineage communication regulates human liver bud development from pluripotency. Nature. 2017;546(7659):533-38. [Crossref ] [PubMed]
  132. Soto-Gutiérrez A, Kobayashi N, Rivas-Carrillo JD, Navarro-Alvarez N, Zhao D, Okitsu T, et al. Reversal of mouse hepatic failure using an implanted liver-assist device containing ES cell-derived hepatocytes. Nat Biotechnol. 2006;24(11):1412-9. [Crossref ] [ PubMed]
  133. Soto-Gutiérrez A, Navarro-Alvarez N, Zhao D, Rivas-Carrillo JD, Lebkowski J, Tanaka N, et al. Differentiation of mouse embryonic stem cells to hepatocyte-like cells by co-culture with human liver nonparenchymal cell lines. Nat Protoc. 2007;2(2):347-56. [Crossref] [PubMed]
  134. Dvir-Ginzberg M, Gamlieli-Bonshtein I, Agbaria R, Cohen S. Liver Tissue engineering within alginate scaffolds:effects of cellseeding density on hepatocyte viability, morphology, and function. Tissue Eng. 2003;9(4):757-66. [Crossref ] [PubMed]
  135. Levenberg S, Huang NF, Lavik E, Rogers AB, Itskovitz-Eldor J, Langer R. Differentiation of human embryonic stem cells on three-dimensional polymer scaffolds. Proc Natl Acad Sci USA. 2003;100:12741-6. [Crossref] [PubMed] [PMC]
  136. Li N, Zhang Q, Gao S, Song Q, Huang R, Wang L, et al. Three dimensional graphene foam as a biocompatible and conductive scaffold for neural stem cells. Sci Rep. 2013;3:1604. [Crossref ] [PubMed] [PMC]
  137. Qi CX, Yan XJ, Huang CY, Melerzanov A, Du YA. Biomaterials as carrier, barrier and reactor for cell-based regenerative medicine. Protein Cell. 2015;6:638-53. [Crossref ] [PubMed] [PMC]
  138. Li X, Tzeng SY, Liu X, et al. Nanoparticle mediated transcriptional modification enhances neuronal differentiation of human neural stem cells following transplantation in rat brain. Biomaterials. 2016;84:157-66. [Crossref] [PubMed] [PMC]

.: Güncel

Giriş

 Parolanızı mı unuttunuz?

 Yeni Kullanıcı  

İletişim

Ortadoğu Reklam Tanıtım Yayıncılık Turizm Eğitim İnşaat Sanayi ve Ticaret A.Ş.

.: Adres

Türkocağı Caddesi No:30 06520 Balgat / ANKARA
Telefon: +90 312 286 56 56
Faks: +90 312 220 04 70
E-posta: info@turkiyeklinikleri.com

.: Yazı İşleri Servisi

Telefon: +90 312 286 56 56/ 2
E-posta: yaziisleri@turkiyeklinikleri.com

.: İngilizce Dil Redaksiyonu

Telefon: +90 312 286 56 56/ 145
E-posta: tkyayindestek@turkiyeklinikleri.com

.: Reklam Servisi

Telefon: +90 312 286 56 56/ 142
E-posta: reklam@turkiyeklinikleri.com

.: Abone ve Halkla İlişkiler Servisi

Telefon: +90 312 286 56 56/ 118
E-posta: abone@turkiyeklinikleri.com

.: Müşteri Hizmetleri

Telefon: +90 312 286 56 56/ 118
E-posta: satisdestek@turkiyeklinikleri.com

1. KULLANIM KOŞULLARI

1.1. http://www.turkiyeklinikleri.com alan adından veya bu alan adına bağlı alt alan adlarından ulaşılan internet sayfalarını (Hepsi birden kısaca "SİTE" olarak anılacaktır) kullanmak için lütfen aşağıda yazılı koşulları okuyunuz. Bu koşulları kabul etmediğiniz takdirde "SİTE"yi kullanmaktan vazgeçiniz. "SİTE" sahibi bu "SİTE"de yer alan veya alacak olan bilgileri, formları, içeriği, "SİTE"'yi, "SİTE" kullanma koşullarını dilediği zaman değiştirme hakkını saklı tutmaktadır.

1.2. Bu "SİTE"'nin sahibi Türkocağı cad. No:30, 06520 Balgat Ankara adresinde ikamet eden Ortadoğu Reklam Tanıtım Yayıncılık Turizm Eğitim İnşaat Sanayi ve Ticaret A.Ş.'dir (bundan böyle kısaca "Türkiye Klinikleri" olarak anılacaktır). "SİTE"'de sunulan hizmetler "Türkiye Klinikleri" tarafından sağlanmaktadır.

1.3. Bu "SİTE"'de sunulan hizmetlerden belirli bir bedel ödeyerek ya da bedelsiz olarak yararlananlar veya herhangi bir şekilde "SİTE"ye erişim sağlayan her gerçek ve tüzel kişi aşağıdaki kullanım koşullarını kabul etmiş sayılmaktadır. İşbu sözleşme içinde belirtilen koşulları "Türkiye Klinikleri" dilediği zaman değiştirebilir. Bu değişiklikler periyodik olarak "SİTE"'da yayınlanacak ve yayınlandığı tarihte geçerli olacaktır. "Türkiye Klinikleri" tarafından işbu sözleşme hükümlerinde yapılan her değişikliği "SİTE" hizmetlerinden yararlanan ve "SİTE"ye erişim sağlayan her gerçek ve tüzel kişi önceden kabul etmiş sayılmaktadır.

1.4. İşbu "SİTE Kullanım Koşulları" 30.03.2014 tarihinde en son değişiklik yapılarak ve web sitesi üzerinden yayınlanarak; "SİTE"yi kullanan her kişi tarafından erişimi mümkün kılınıp yürürlülüğe konmuştur. İşbu "SİTE Kullanım Koşulları" ayrıca, "Türkiye Klinikleri" hizmetlerinden belli bir bedel ödeyerek veya ödemeden yararlanacak olan kullanıcılarla yapılmış ve/veya yapılacak olan her türlü "KULLANICI Sözleşmesi"nin de ayrılmaz bir parçasıdır.

2. TANIMLAR

2.1. "SİTE" : "Türkiye Klinikleri" tarafından belirlenen çerçeve içerisinde çeşitli hizmetlerin ve içeriklerin sunulduğu çevrimiçi (on-line) ortamdan http://www.turkiyeklinikleri.com alan adından ve/veya bu alan adına bağlı alt alan adlarından erişimi mümkün olan web sitesi.

2.2. KULLANICI : "SİTE"ye çevrimiçi (on-line) ortamdan erişen her gerçek ve tüzel kişi.

2.3. LİNK : "SİTE" üzerinden bir başka web sitesine, dosyalara, içeriğe veya başka bir web sitesinden "SİTE"ye, dosyalara ve içeriğe erişimi mümkün kılan bağlantı.

2.4. İÇERİK : "Türkiye Klinikleri" "SİTE"yi ve/veya herhangi bir web sitesinden yayınlanan veya erişimi mümkün olan her türlü bilgi, dosya, resim, rakam, fiyat v.b görsel, yazınsal ve işitsel imgeler.

2.5. "KULLANICI SÖZLEŞMESİ" : "Türkiye Klinikleri"nin sunacağı özel nitelikteki hizmetlerden yararlanacak olan gerçek ve/veya tüzel kişilerle "Türkiye Klinikleri" arasında elektronik ortamda akdedilen sözleşme.

3. HİZMETLERİN KAPSAMI

3.1. "Türkiye Klinikleri", "SİTE" üzerinden sunacağı hizmetlerin kapsamını ve niteliğini belirlemekte tamamen serbesttir.

3.2. "Türkiye Klinikleri" "SİTE" bünyesinde sunulacak servislerden yararlanabilmek için, "KULLANICI"nın "Türkiye Klinikleri" tarafından belirlenecek özellikleri taşıması gereklidir. "Türkiye Klinikleri", bu gerekliliği tek taraflı olarak dilediği zaman değiştirebilir.

3.3. "Türkiye Klinikleri"nin "SİTE" üzerinden belirli bir ücret karşılığı veya ücretsiz olarak vereceği hizmetler sınırlı sayıda olmamak üzere;

- Sağlık sektörüne yönelik bilimsel makaleler, kitaplar ve bilgilendirici yayınları sağlamak.

- - Bilimsel dergilere yönelik makale hazırlama aşamasında biçimsel, istatistikî ve editöryal destek sağlamak.

4. GENEL HÜKÜMLER

4.1. "Türkiye Klinikleri", "SİTE" dâhilinde erişime açtığı hizmetler ve içeriklerden hangisinin ücrete tabi olacağını belirlemekte tamamen serbesttir.

4.2. "Türkiye Klinikleri"'nin sunduğu hizmetlerden yararlananlar ve siteyi kullananlar, yalnızca hukuka uygun ve şahsi amaçlarla "SİTE" üzerinde işlem yapabilirler. Kullanıcıların, "SİTE" dâhilinde yaptığı her işlem ve eylemdeki hukuki ve cezai sorumluluk kendilerine aittir. Her KULLANICI, "Türkiye Klinikleri"nin ve/veya başka bir üçüncü şahsın haklarına tecavüz teşkil edecek nitelikteki herhangi bir iş ve eylemde bulunmayacağını; yazılı, görsel ve işitsel bilgileri açıklamayacağını, "Türkiye Klinikleri"ne açıkladığı ve/veya "SİTE"ye gönderdiği her türlü yazılı, görsel ve işitsel bilginin "Türkiye Klinikleri"ne açıkladığı ve/veya "SİTE"ye gönderdiği sırada her türlü biçimde kullanılması, işlenmesi, saklanması, açıklanması ve üçüncü kişilere karşı ifşa edilmesi konusunda münhasır hak sahibi olduğunu kabul, beyan ve taahhüt eder. "KULLANICI" "SİTE" dâhilinde bulunan resimleri, metinleri, görsel ve işitsel imgeleri, video klipleri, dosyaları, veritabanları, katalogları ve listeleri çoğaltmayacağı, kopyalamayacağı, dağıtmayacağı, işlemeyeceğini, gerek bu eylemleri ile gerekse de başka yollarla "Türkiye Klinikleri" ile doğrudan ve/veya dolaylı olarak rekabete girmeyeceğini kabul ve taahhüt etmektedir.

4.3. "SİTE" dâhilinde üçüncü kişiler tarafından sağlanan hizmetlerden ve yayınlanan içeriklerden dolayı "Türkiye Klinikleri"nin, işbirliği içinde bulunduğu kurumların, "Türkiye Klinikleri" çalışanlarının ve yöneticilerinin, "Türkiye Klinikleri" yetkili satıcılarının sorumluluğu bulunmamaktadır. Herhangi bir üçüncü kişi tarafından sağlanan ve yayınlanan bilgilerin, içeriklerin, görsel ve işitsel imgelerin doğruluğu ve hukuka uygunluğunun taahhüdü bütünüyle bu eylemleri gerçekleştiren üçüncü kişilerin sorumluluğundadır. "Türkiye Klinikleri", üçüncü kişiler tarafından sağlanan hizmetlerin ve içeriklerin güvenliğini, doğruluğunu ve hukuka uygunluğunu taahhüt ve garanti etmemektedir.

4.4. "KULLANICI"lar, "SİTE"yi kullanarak, "Türkiye Klinikleri"nin, diğer "KULLANICI"ların ve üçüncü kişilerin aleyhine hiçbir faaliyette bulunamazlar. "KULLANICI"ların işbu "SİTE Kullanım Koşulları" hükümlerine ve hukuka aykırı olarak gerçekleştirdikleri "SİTE" üzerindeki faaliyetler nedeniyle üçüncü kişilerin uğradıkları veya uğrayabilecekleri zararlardan dolayı "Türkiye Klinikleri"nin doğrudan ve/veya dolaylı hiçbir sorumluluğu yoktur.

4.5. "KULLANICI"lar, "SİTE" dâhilinde kendileri tarafından sağlanan bilgilerin ve içeriklerin doğru ve hukuka uygun olduğunu kabul ve taahhüt etmektedirler. "Türkiye Klinikleri", "KULLANICI"lar tarafından "Türkiye Klinikleri"ne iletilen veya "SİTE" üzerinden kendileri tarafından yüklenen, değiştirilen ve sağlanan bilgilerin ve içeriklerin doğruluğunu araştırma; bu bilgi ve içeriklerin güvenli, doğru ve hukuka uygun olduğunu taahhüt ve garanti etmekle yükümlü ve sorumlu değildir.

4.6. "KULLANICI"lar, "SİTE" dâhilinde Türk Ticaret Kanunu hükümleri uyarınca haksız rekabete yol açacak faaliyetlerde bulunmayacağını, "Türkiye Klinikleri"nin ve üçüncü kişilerin şahsi ve ticari itibarı sarsacak, kişilik haklarına tecavüz ve taarruz edecek fiilleri gerçekleştirmeyeceğini kabul ve taahhüt etmektedir.

4.7. "Türkiye Klinikleri", "SİTE" dâhilinde sunulan hizmetleri ve içerikleri her zaman değiştirebilme hakkını saklı tutmaktadır. "Türkiye Klinikleri", bu hakkını hiçbir bildirimde bulunmadan ve önel vermeden kullanabilir. "KULLANICI"lar, "Türkiye Klinikleri"nin talep ettiği değişiklik ve/veya düzeltmeleri ivedi olarak yerine getirmek zorundadırlar. "Türkiye Klinikleri" tarafından talep edilen değişiklik ve/veya düzeltme istekleri gerekli görüldüğü takdirde "Türkiye Klinikleri" tarafından yapılabilir. "Türkiye Klinikleri" tarafından talep edilen değişiklik ve/veya düzeltme taleplerinin, "KULLANICI"lar tarafından zamanında yerine getirilmemesi sebebiyle doğan veya doğabilecek zararlar, hukuki ve cezai sorumluluklar tamamen kullanıcılara aittir.

4.8. "SİTE" üzerinden, "Türkiye Klinikleri"nin kendi kontrolünde olmayan ve başkaca üçüncü kişilerin sahip olduğu ve işlettiği başka web sitelerine ve/veya "İÇERİK"lere ve/veya dosyalara link verebilir. Bu link'ler sadece referans kolaylığı nedeniyle sağlanmış olup ilgili web sitesini veya işleten kişiyi desteklemek amacıyla veya web sitesi veya içerdiği bilgilere yönelik herhangi bir türde bir beyan veya garanti niteliği taşımamaktadır. "SİTE" üzerindeki linkler vasıtasıyla erişilen web siteleri, dosyalar ve içerikler, bu linkler vasıtasıyla erişilen web sitelerinden sunulan hizmetler veya ürünler veya bunların içeriği hakkında "Türkiye Klinikleri"nin herhangi bir sorumluluğu yoktur.

4.9. "Türkiye Klinikleri", "SİTE" üzerinden "KULLANICILAR" tarafından kendisine iletilen bilgileri "Gizlilik Politikası" ve "KULLANICI Sözleşmesi" hükümleri doğrultusunda kullanabilir. Bu bilgileri işleyebilir, bir veritabanı üzerinde tasnif edip muhafaza edebilir. "Türkiye Klinikleri" aynı zamanda; KULLANICI veya ziyaret edenin kimliği, adresi, elektronik posta adresi, telefonu, IP adresi, "SİTE"nin hangi bölümlerini ziyaret ettiği, domain tipi, tarayıcı (browser) tipi, tarih ve saat gibi bilgileri de istatistiki değerlendirme ve kişiye yönelik hizmetler sunma gibi amaçlarla kullanabilir.

5. FİKRİ MÜLKİYET HAKLARI

5.1. Bu "SİTE" dâhilinde erişilen veya hukuka uygun olarak kullanıcılar tarafından sağlanan bilgiler ve bu "SİTE"nin (sınırlı olmamak kaydıyla tasarım, metin, imge, html kodu ve diğer kodlar) tüm elemanları (Hepsi birden "Türkiye Klinikleri"nin telif haklarına tabi çalışmaları olarak anılacaktır) "Türkiye Klinikleri"ne aittir. Kullanıcılar, "Türkiye Klinikleri" hizmetlerini, "Türkiye Klinikleri" bilgilerini ve "Türkiye Klinikleri"nin telif haklarına tabi çalışmalarını yeniden satmak, işlemek, paylaşmak, dağıtmak, sergilemek veya başkasının "Türkiye Klinikleri"nin hizmetlerine erişmesi veya kullanmasına izin vermek hakkına sahip değildirler. İşbu "SİTE Kullanım Koşulları" dâhilinde "Türkiye Klinikleri" tarafından sarahaten izin verilen durumlar haricinde "Türkiye Klinikleri"nin telif haklarına tabi çalışmalarını çoğaltamaz, işleyemez, dağıtamaz veya bunlardan türemiş çalışmalar yapamaz veya hazırlayamaz.

5.2. İşbu "SİTE Kullanım Koşulları" dâhilinde "Türkiye Klinikleri" tarafından sarahaten yetki verilmediği hallerde "Türkiye Klinikleri"; "Türkiye Klinikleri" hizmetleri, "Türkiye Klinikleri" bilgileri, "Türkiye Klinikleri" telif haklarına tabi çalışmaları, "Türkiye Klinikleri" ticari markaları, "Türkiye Klinikleri" ticari görünümü veya bu SİTE vasıtasıyla sağladığı başkaca varlık ve bilgilere yönelik tüm haklarını saklı tutmaktadır.

6. SİTE KULLANIM KOŞULLARINDA DEĞİŞİKLİKLER

"Türkiye Klinikleri", tamamen kendi takdirine bağlı olarak işbu "SİTE Kullanım Koşulları"nı herhangi bir zamanda "SİTE"'da ilan ederek değiştirebilir. İşbu "SİTE Kullanım Koşulları"nın değişen hükümleri, ilan edildikleri tarihte geçerlilik kazanacaktır. İşbu "SİTE Kullanım Koşulları" kullanıcının tek taraflı beyanları ile değiştirilemez.

7. MUCBİR SEBEPLER

Hukuken mücbir sebep sayılan tüm durumlarda, "Türkiye Klinikleri" işbu "SİTE Kullanım Koşulları", gizlilik politikası ve "KULLANICI Sözleşmesi"nden herhangi birini geç ifa etme veya ifa etmeme nedeniyle yükümlü değildir. Bu ve bunun gibi durumlar, "Türkiye Klinikleri" açısından, gecikme veya ifa etmeme veya temerrüt addedilmeyecek veya bu durumlar için "Türkiye Klinikleri"nin herhangi bir tazminat yükümlülüğü doğmayacaktır. "Mücbir sebep" terimi, ilgili tarafın makul kontrolü haricinde ve "Türkiye Klinikleri"nin gerekli özeni göstermesine rağmen önleyemediği olaylar olarak yorumlanacaktır. Bunu yanında sınırlı olmamak koşuluyla, doğal afet, isyan, savaş, grev, iletişim sorunları, altyapı ve internet arızaları, elektrik kesintisi ve kötü hava koşulları gibi durumlar mücbir sebep olaylarına dâhildir.

8. UYGULANACAK HUKUK VE YETKİ

İşbu "SİTE Kullanım Koşulları" uygulanmasında, yorumlanmasında ve bu "SİTE Kullanım Koşulları" dâhilinde doğan hukuki ilişkilerin yönetiminde yabancılık unsuru bulunması durumunda Türk kanunlar ihtilafı kuralları hariç olmak üzere Türk Hukuku uygulanacaktır. İşbu sözleşmeden dolayı doğan veya doğabilecek her türlü ihtilafın hallinde Ankara Mahkemeleri ve İcra Daireleri yetkilidir.

9. YÜRÜRLÜLÜK VE KABUL

İşbu "SİTE Kullanım Koşulları" "Türkiye Klinikleri" tarafından "SİTE" içersinde ilan edildiği tarihte yürürlülük kazanır. Kullanıcılar, işbu sözleşme hükümlerini "SİTE"yi kullanmakla kabul etmiş olmaktadırlar. "Türkiye Klinikleri", dilediği zaman iş bu sözleşme hükümlerinde değişikliğe gidebilir ve değişiklikler sürüm numarası ve değişiklik tarihi belirtilerek "SİTE" üzerinde yayınlandığı tarihte yürürlülüğe girer.

30.03.2014

Gizlilik Bildirimi

→  Sitemizi ziyaret etmeden önce aşağıda yazılı kullanım ilkelerini mutlaka okumanızı öneririz. Bu şartları kabul etmeniz halinde sitemizden faydalanırken kurallarımıza uymanız yararınıza olacaktır. Lütfen Kullanım İlkelerimizin tamamını okuyunuz.

→  www.turkiyeklinikleri.com Ortadoğu Reklam Tanıtım Yayıncılık Turizm Eğitim İnşaat Sanayi ve Ticaret A.Ş.'ye ait hekimleri sağlık alanında bilgilendirmeye yönelik hazırlanmış bir web sitesidir.

→  www.turkiyeklinikleri.com kullanıcılarının kimliklerine, adreslerine, hizmet sağlayıcılarına ve benzeri bilgilerine erişemez. Bu bilgileri kullanıcılar isterse formlar yoluyla siteye gönderebilirler. Ancak, www.turkiyeklinikleri.com donanım ve yazılım bilgilerinizi toplayabilir. Bu bilgiler arasında şunlar yer alır: IP adresiniz, tarayıcı türü, işletim sistemi, etki alan adı, erişim süreleri ve ilgili web adresleri. www.turkiyeklinikleri.com kullanıcılardan aldığı kişisel bilgileri (isminiz, elektronik posta adresiniz, ev ve iş adresiniz, telefon numaranız, vb.) üçüncü bir kuruma satamaz, kamuoyuna yayınlayamaz, site içinde tutamaz. Alınan bilgiler sitenin ziyaretçi profili, raporlama ve hizmetlerin tanıtımına kaynak olması için yönlendirici özellik taşır.

→  www.turkiyeklinikleri.com sizden aldığı bilgileri şu amaçlar için kullanır:

-Web sitesini iyileştirmek,geliştirmek ve kaliteyi korumak,

-Ziyaretçi profili ve genel istatistik veriler oluşturmak,

-Ziyaretçilerin sitemizi nasıl kullandığı ile ilgili eğilimlerini belirlemek,

-Asılı yayınlar/yazışmalar göndermek,

-Elektronik posta yoluyla basın bültenleri veya bildirimler göndermek,

-Etkinlik ya da yarışma için liste oluşturmak.

→  www.turkiyeklinikleri.com adresini kullanmakla;

-Herhangi bir kullanıcının yasal ve ahlaki olmayan davranışlarından Ortadoğu Reklam Tanıtım Yayıncılık Turizm Eğitim İnşaat Sanayi ve Ticaret A.Ş.'nin sorumlu tutulamayacağını,

-Kullanım ilkelerinin zaman zaman değiştirebileceğini,

-Diğer bağlantı sağladığı ama denetleyemediği sitelerin içeriklerinden veya bilgisayarınıza verecek zararlardan sorumlu olmadığını kabul etmiş sayılırsınız.

→  Aşağıda belirtilen durumlarda Ortadoğu Reklam Tanıtım Yayıncılık Turizm Eğitim İnşaat Sanayi ve Ticaret A.Ş. sitesini kullanıcılara kapatabilir:

-Yanlış, eksik, yanıltıcı ve genel ahlak kurallarına uygun olmayan ifadeleri içeren bilgilerin siteye kaydedilmesi durumunda,

-İstenilen bilgilerin içine ilan, reklam, duyuru, özel veya tüzel kişiliklere hakaret içeren ifadeler kullanıldığında,

-Çeşitli yollarla siteye yapılan saldırılar sırasında

-Virüs nedeniyle sitenin yapısının bozulması durumunda.

→  Kod ve yazılım da dahil, sitede yer alan yazılı, görüntülü ve sesli fikir ürünleri Telif Hakları ile ilgili yasal mevzuat uyarınca güvence altındadır.

→  Ortadoğu Reklam Tanıtım Yayıncılık Turizm Eğitim İnşaat Sanayi ve Ticaret A.Ş.in yazılı izni olmadığı sürece sitede yer alan bilgiler; başka bir bilgisayara yüklenemez, değiştirilemez, çoğaltılamaz, kopyalanamaz, yeniden yayınlanamaz, postalanamaz, dağıtılamaz.

→  Sitede bulunan yazılım ve tasarımların her hakkı Ortadoğu Reklam Tanıtım Yayıncılık Turizm Eğitim İnşaat Sanayi ve Ticaret A.Ş.’ye aittir.

→  Ortadoğu Reklam Tanıtım Yayıncılık Turizm Eğitim İnşaat Sanayi ve Ticaret A.Ş. kullanım ilkelerimizle ilgili yorumlarınızı almaktan memnuniyet duyacaktır. Sitemizi zenginleştirebileceğini düşündüğünüz konuları ya da sitemizle ilgili yaşadığınız bir problem olursa lütfen bizimle paylaşın.

info@turkiyeklinikleri.com

04.04.2014