Literatür Eczacılık Bilimleri Dergisi

Mikotoksinlerin İn Vitro ve İn Vivo Antikanser Aktivitelerinin Değerlendirilmesi
Evaluation of In Vitro and In Vivo Anticancer Activities of Mycotoxins
Hande YÜCEa, Songül ÜNÜVARa
aİnönü Üniversitesi Eczacılık Fakültesi, Farmasötik Toksikoloji ABD, Malatya, Türkiye
J Lit Pharm Sci. 2022;11(2):143-51
doi: 10.5336/pharmsci.2021-86805
Makale Dili: TR
Tam Metin
ÖZET
 Mikotoksinler, hasat öncesi, hasat sırasında ve/veya hasat sonrası tarımsal ürünleri kontamine eden ve çoğunlukla hayvan ve insanlarda toksisiteye neden olan, mantarlar tarafından salınan ikincil metabolitlerdir. Bu derlemenin amacı, mantar toksinlerinin antikanser aktivitelerinin mekanizmalarını ve yeni antikanser ilaç geliştirilmesindeki önemini açıklamaktır. Gıda, tahıl ve yemlerde yaygın olarak kontaminasyona neden olan mikotoksinler, çeşitli mantar türleri tarafından oluşturulan ikincil metabolitlerdir. Başlıca mikotoksinler trikotesenler, fumonisinler ve zearalenon, patulin; bunların dışında fusarik asit, moniliformin, fusaproliferin, fusariosis, enniatinler ve beauverisin, MT81 olarak bilinmektedir. Mikotoksinlere uzun dönem yüksek dozda maruziyet, ciddi sağlık sorunlarına yol açmaktadır. Ancak mikotoksinlerle ilgili çalışmalarda, uygun dozlarda birçoğunun in vitro antikanser aktivite gösterdiği bulunmuştur. İnsanlarda kanserin gelişimi, çeşitli endojen ve ekzojen uyaranların aracılık ettiği hücresel ve moleküler değişiklikleri ve oksidatif DNA hasarını içeren karmaşık süreçleri kapsar. Kanserin ilerlemesinde ana mekanizmalardan biri olan oksidatif stres ve reaktif oksijen türleri, antikanser ilaç geliştirmede önemli hedefler olarak düşünülmektedir. Birçok mikotoksinin bu mekanizma ile antikanser aktivite gösterdiği bilinmektedir. Patulin, T-2 toksin, beauverisin, zearalenon, MT81, rubratoksin gibi mikotoksinlerin farklı hücre hatlarında antikanser aktiviteleri gösterilmiştir. Hem in vitro hem de in vivo çalışmalar, mikotoksinlerin toksikokinetiğinin, biyoyararlanımının ve etki mekanizmalarının ilgili türlere bağlı olarak değiştiğini göstermiştir, ancak spesifik yanıtları daha iyi anlamak için ek çalışmalara ihtiyaç vardır. Bu derlemede, önemli mikotoksinlere ve bunların yapısal analoglarının in vitro ve in vivo antikanser etkilerinin değerlendirildiği literatür çalışmalarına yer verilmiştir.

Anahtar Kelimeler: Mikotoksin; antikanser aktivite; mantarlar; hücre kültürü
ABSTRACT
 Mycotoxins are secondary metabolites released by fungi that contaminate pre-harvest, during-harvest, and/or post-harvest agricultural products and cause toxicity mostly to animals and humans. The purpose of this review is to explain the mechanisms of anticancer activities of fungal toxins and their importance in the development of new anticancer drugs. Mycotoxins, which commonly cause contamination of food, grain, and feed, are secondary metabolites produced by various fungal species. The main mycotoxins are trichothecenes, fumonisins, zearalenone, patulin, fusaric acid, moniliformin, fusaproliferin, fusariosis, enniatins, beauvericin, and MT81. Long-term high-dose exposure to mycotoxins causes serious health problems. However, studies on mycotoxins have found that most of them show in vitro anticancer activity at appropriate doses. The development of cancer in humans encompasses complex processes that include oxidative DNA damage and cellular and molecular changes mediated by a variety of endogenous and exogenous stimuli. Oxidative stress and reactive oxygen species, one of the main mechanisms in cancer progression, are considered important targets in anticancer drug development. It is known that many mycotoxins show anticancer activity by this mechanism. Anticancer activities of mycotoxins such as patulin, T-2 toxin, beauvericin, zearalenone, MT81, and rubratoxin have been demonstrated in different cell lines. Both in vitro and in vivo studies have shown that the toxicokinetics, bioavailability, and mechanisms of action of mycotoxins vary depending on the species involved, but additional studies are needed to better understand the specific responses. In this review, literature studies evaluating the in vitro and in vivo anticancer effects of important mycotoxins and their structural analogs are included.

Keywords: Mycotoxin; anticancer activity; mushrooms; cell culture
REFERANSLAR:
  1. Forgacs J, Carll WT. Mycotoxicoses. Adv Vet Sci. 1962;7:273-382.
  2. Peto J. Cancer epidemiology in the last century and the next decade. Nature. 2001;411(6835):390-5. [Crossref]  [PubMed] 
  3. Parkin DM, Bray F, Ferlay J, Pisani P. Global cancer statistics, 2002. CA Cancer J Clin. 2005;55(2):74-108. [Crossref]  [PubMed] 
  4. Siegel RL, Miller KD, Jemal A. Cancer statistics, 2016. CA Cancer J Clin. 2016;66(1):7-30. [Crossref]  [PubMed] 
  5. Pusztahelyi T, Holb IJ, Pócsi I. Secondary metabolites in fungus-plant interactions. Front Plant Sci. 2015;6:573. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  6. Heidtmann-Bemvenuti R, Mendes GL, Scaglioni PT, Badiale-Furlong E, Souza-Soares LA. Biochemistry and metabolism of mycotoxins: A review. Afr J Food Sci. 2011;5(16):861-9.[Crossref] 
  7. Alvi KA, Rabenstein J, Woodard J, Baker DD, Bergthold JD, Lynch J, et al. 14'-hydroxymytoxin B and 16-hydroxyroridin E, two new cytotoxic trichothecenes from Myrothecium roridum. J Nat Prod. 2002;65(5):742-4. [Crossref]  [PubMed] 
  8. Antony M, Shukla Y, Janardhanan KK. Protective effect of tenuazonic acid against dimethyl benz(a)antracene-induced skin carcinogenesis in mice. Teratog Carcinog Mutagen. 2002;22(4):309-14. [Crossref]  [PubMed] 
  9. Laurent A, Nicco C, Chéreau C, Goulvestre C, Alexandre J, Alves Aet al. Controlling tumor growth by modulating endogenous production of reactive oxygen species. Cancer Res. 2005;65(3):948-56. [Crossref]  [PubMed] 
  10. Trachootham D, Lu W, Ogasawara MA, Nilsa RD, Huang P. Redox regulation of cell survival. Antioxid Redox Signal. 2008;10(8):1343-74. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  11. Giles GI. The redox regulation of thiol dependent signaling pathways in cancer. Curr Pharm Des. 2006;12(34):4427-43. [Crossref]  [PubMed] 
  12. Rodrigues MS, Reddy MM, Sattler M. Cell cycle regulation by oncogenic tyrosine kinases in myeloid neoplasias: from molecular redox mechanisms to health implications. Antioxid Redox Signal. 2008;10(10):1813-48. [Crossref]  [PubMed] 
  13. Boussabbeh M, Ben Salem I, Prola A, Guilbert A, Bacha H, Abid-Essefi S, et al. Patulin induces apoptosis through ROS-mediated endoplasmic reticulum stress pathway. Toxicol Sci. 2015;144(2):328-37. [Crossref]  [PubMed] 
  14. Ayed-Boussema I, Abassi H, Bouaziz C, Hlima WB, Ayed Y, Bacha H. Antioxidative and antigenotoxic effect of vitamin E against patulin cytotoxicity and genotoxicity in HepG2 cells. Environ Toxicol. 2013;28(6):299-306. [Crossref]  [PubMed] 
  15. Liu BH, Yu FY, Wu TS, Li SY, Su MC, Wang MC, Shih SM. Evaluation of genotoxic risk and oxidative DNA damage in mammalian cells exposed to mycotoxins, patulin and citrinin. Toxicol Appl Pharmacol. 2003;191(3):255-63. [Crossref]  [PubMed] 
  16. Kwon O, Soung NK, Thimmegowda NR, Jeong SJ, Jang JH, Moon DO, et al. Patulin induces colorectal cancer cells apoptosis through EGR-1 dependent ATF3 up-regulation. Cell Signal. 2012;24(4):943-50. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  17. Assunção R, Alvito P, Kleiveland CR, Lea TE. Characterization of in vitro effects of patulin on intestinal epithelial and immune cells. Toxicol Lett. 2016;250-251:47-56. [Crossref]  [PubMed] 
  18. Lu X, Zhang E, Yin S, Fan L, Hu H. Methylseleninic acid prevents patulin-ınduced hepatotoxicity and nephrotoxicity via the inhibition of oxidative stress and ınactivation of p53 and MAPKs. J Agric Food Chem. 2017;65(26):5299-305. [Crossref]  [PubMed] 
  19. Alam MN, Yu JQ, Beale P, Huq F. Dose and sequence dependent synergism from the combination of oxaliplatin with emetine and patulin against colorectal cancer. Anticancer Agents Med Chem. 2020;20(2):264-73. [Crossref]  [PubMed] 
  20. Alam MN, Yu JQ, Beale P, Huq F. Cisplatin in combination with emetine and patulin showed dose and sequence dependent synergism against ovarian cancer. Synergy. 2020;10:100060.[Crossref] 
  21. Abastabar M, Akbari A, Akhtari J, Hedayati MT, Shokohi T, Mehrad-Majd H, et al. In vitro antitumor activity of patulin on cervical and colorectal cancer cell lines. Curr Med Mycol. 2017;3(1):25-9. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  22. Liu BH, Wu TS, Yu FY, Wang CH. Mycotoxin patulin activates the p38 kinase and JNK signaling pathways in human embryonic kidney cells. Toxicol Sci. 2006;89(2):423-30. [Crossref]  [PubMed] 
  23. Guo X, Dong Y, Yin S, Zhao C, Huo Y, Fan L, et al. Patulin induces pro-survival functions via autophagy inhibition and p62 accumulation. Cell Death Dis. 2013;4(10):e822. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  24. Ferrer E, Juan-García A, Font G, Ruiz MJ. Reactive oxygen species induced by beauvericin, patulin and zearalenone in CHO-K1 cells. Toxicol In Vitro. 2009;23(8):1504-9. [Crossref]  [PubMed] 
  25. Alves I, Oliveira NG, Laires A, Rodrigues AS, Rueff J. Induction of micronuclei and chromosomal aberrations by the mycotoxin patulin in mammalian cells: role of ascorbic acid as a modulator of patulin clastogenicity. Mutagenesis. 2000;15(3):229-34. [Crossref]  [PubMed] 
  26. Burghardt RC, Barhoumi R, Lewis EH, Bailey RH, Pyle KA, Clement BA, et al. Patulin-induced cellular toxicity: a vital fluorescence study. Toxicol Appl Pharmacol. 1992;112(2):235-44. [Crossref]  [PubMed] 
  27. Turkmen NB, Yuce H, Ozek DA, Aslan S, Yasar S, Unuvar S. Dose dependent cytotoxic activity of patulin on neuroblastoma, colon and breast cancer cell line. Ann Med Res. 2021;28(9):1767-70.[Crossref] 
  28. Shin CG, An DG, Song HH, Lee C. Beauvericin and enniatins H, I and MK1688 are new potent inhibitors of human immunodeficiency virus type-1 integrase. J Antibiot (Tokyo). 2009;62(12):687-90. [Crossref]  [PubMed] 
  29. Moretti A, Belisario A, Tafuri A, Ritieni A, Corazza L, Logrieco A. Production of beauvericin by different races of Fusarium oxysporum f. sp. melonis, the Fusarium wilt agent of muskmelon. Eur J Plant Pathol. 2002;108(7):661-6. [Crossref] 
  30. Jow GM, Chou CJ, Chen BF, Tsai JH. Beauvericin induces cytotoxic effects in human acute lymphoblastic leukemia cells through cytochrome c release, caspase 3 activation: the causative role of calcium. Cancer Lett. 2004;216(2):165-73. [Crossref]  [PubMed] 
  31. Tonshin AA, Teplova VV, Andersson MA, Salkinoja-Salonen MS. The Fusarium mycotoxins enniatins and beauvericin cause mitochondrial dysfunction by affecting the mitochondrial volume regulation, oxidative phosphorylation and ion homeostasis. Toxicology. 2010;276(1):49-57. [Crossref]  [PubMed] 
  32. Lin HI, Lee YJ, Chen BF, Tsai MC, Lu JL, Chou CJ, et al. Involvement of Bcl-2 family, cytochrome c and caspase 3 in induction of apoptosis by beauvericin in human non-small cell lung cancer cells. Cancer Lett. 2005;230(2):248-59. [Crossref]  [PubMed] 
  33. Tao YW, Lin YC, She ZG, Lin MT, Chen PX, Zhang JY. Anticancer activity and mechanism investigation of beauvericin isolated from secondary metabolites of the mangrove endophytic fungi. Anticancer Agents Med Chem. 2015;15(2):258-66. [Crossref]  [PubMed] 
  34. Wu Q, Patocka J, Nepovimova E, Kuca K. A review on the synthesis and bioactivity aspects of beauvericin, a Fusarium mycotoxin. Front Pharmacol. 2018;9:1338. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  35. Mallebrera B, Juan-Garcia A, Font G, Ruiz MJ. Mechanisms of beauvericin toxicity and antioxidant cellular defense. Toxicol Lett. 2016;246:28-34. [Crossref]  [PubMed] 
  36. Prosperini A, Juan-García A, Font G, Ruiz MJ. Beauvericin-induced cytotoxicity via ROS production and mitochondrial damage in Caco-2 cells. Toxicol Lett. 2013;222(2):204-11. [Crossref]  [PubMed] 
  37. Dornetshuber R, Heffeter P, Lemmens-Gruber R, Elbling L, Marko D, Micksche M, et al. Oxidative stress and DNA interactions are not involved in Enniatin- and Beauvericin-mediated apoptosis induction. Mol Nutr Food Res. 2009;53(9):1112-22. [Crossref]  [PubMed] 
  38. Li Y, Zhang B, He X, Cheng WH, Xu W, Luo Y, et al. Analysis of individual and combined effects of ochratoxin A and zearalenone on HepG2 and KK-1 cells with mathematical models. Toxins (Basel). 2014;6(4):1177-92. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  39. Yip KY, Wan MLY, Wong AST, Korach KS, El-Nezami H. Combined low-dose zearalenone and aflatoxin B1 on cell growth and cell-cycle progression in breast cancer MCF-7 cells. Toxicol Lett. 2017;281:139-51. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  40. Ayers S, Graf TN, Adcock AF, Kroll DJ, Matthew S, Carcache de Blanco EJ, et al. Resorcylic acid lactones with cytotoxic and NF-κB inhibitory activities and their structure-activity relationships. J Nat Prod. 2011;74(5):1126-31. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  41. Hueza IM, Raspantini PC, Raspantini LE, Latorre AO, Górniak SL. Zearalenone, an estrogenic mycotoxin, is an immunotoxic compound. Toxins (Basel). 2014;6(3):1080-95. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  42. Tadpetch K, Kaewmee B, Chantakaew K, Kantee K, Rukachaisirikul V, Phongpaichit S. Synthesis and cytotoxic activities of semisynthetic zearalenone analogues. Bioorg Med Chem Lett. 2016;26(15):3612-6. [Crossref]  [PubMed] 
  43. Pinton P, Oswald IP. Effect of deoxynivalenol and other Type B trichothecenes on the intestine: a review. Toxins (Basel). 2014;6(5):1615-43. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  44. McCormick SP, Stanley AM, Stover NA, Alexander NJ. Trichothecenes: from simple to complex mycotoxins. Toxins (Basel). 2011;3(7):802-14. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  45. Allahyari H, Heidari S, Ghamgosha M, Saffarian P, Amani J. Immunotoxin: a new tool for cancer therapy. Tumour Biol. 2017;39(2):1010428317692226. [Crossref]  [PubMed] 
  46. Woldemichael GM, Turbyville TJ, Vasselli JR, Linehan WM, McMahon JB. Lack of a functional VHL gene product sensitizes renal cell carcinoma cells to the apoptotic effects of the protein synthesis inhibitor verrucarin A. Neoplasia. 2012;14(8):771-7. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  47. Su J, Zhao P, Kong L, Li X, Yan J, Zeng Y, et al. Trichothecin induces cell death in NF-κB constitutively activated human cancer cells via inhibition of IKKβ phosphorylation. PLoS One. 2013;8(8):e71333. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  48. Liu Y, Gao X, Deeb D, Zhang Y, Shaw J, Valeriote FA, et al. Mycotoxin verrucarin A inhibits proliferation and induces apoptosis in prostate cancer cells by inhibiting prosurvival Akt/NF-kB/mTOR signaling. J Exp Ther Oncol. 2016;11(4):251-60. [PubMed] 
  49. Jayasooriya RGPT, Moon DO, Park SR, Choi YH, Asami Y, Kim MO, et al. Combined treatment with verrucarin A and tumor necrosis factor-α sensitizes apoptosis by overexpression of nuclear factor-kappaB-mediated Fas. Environ Toxicol Pharmacol. 2013;36(2):303-10. [Crossref]  [PubMed] 
  50. Choudhury SM, Gupta M, Majumder UK. Antineoplastic activities of MT81 and its structural analogue in Ehrlich ascites carcinoma-bearing Swiss Albino mice. Oxid Med Cell Longev. 2010;3(1):61-70. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  51. Gupta M, Majumdar UK, Ray MR, Mukhopadhayay DK. Inhibition of experimental murine tumors by MT81, a new mycotoxin from Penicillium nigricans. Neoplasma. 1997;44(5):329-33. [PubMed] 
  52. Pan XQ, Harday J. Electromicroscopic observations on gliotoxin-induced apoptosis of cancer cells in culture and human cancer xenografts in transplanted SCID mice. In Vivo. 2007;21(2):259-65. [PubMed] 
  53. Kobayashi M, Müllbacher A, Waring P, Hapel AJ. Gliotoxin treatment selectively spares M-CSF- plus IL-3-responsive multipotent haemopoietic progenitor cells in bone marrow. Eur J Haematol. 1991;46(4):205-11. [Crossref]  [PubMed] 
  54. Chen J, Lou Q, He L, Wen C, Lin M, Zhu Z, et al. Reduced-gliotoxin induces ROS-mediated anoikis in human colorectal cancer cells. Int J Oncol. 2018;52(3):1023-32. [Crossref]  [PubMed] 
  55. Manh Hung LV, Song YW, Cho SK. Effects of the combination of gliotoxin and adriamycin on the adriamycin-resistant non-small-cell lung cancer A549 cell line. Mar Drugs. 2018;16(4):105. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  56. Frisch SM, Screaton RA. Anoikis mechanisms. Curr Opin Cell Biol. 2001;13(5):555-62. [Crossref]  [PubMed] 
  57. Gilmore AP. Anoikis. Cell Death Differ. 2005;12 Suppl 2:1473-7. [Crossref]  [PubMed] 
  58. Nguyen VT, Lee JS, Qian ZJ, Li YX, Kim KN, Heo SJ, et al. Gliotoxin isolated from marine fungus Aspergillus sp. induces apoptosis of human cervical cancer and chondrosarcoma cells. Mar Drugs. 2013;12(1):69-87. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  59. Axelsson V, Holback S, Sjögren M, Gustafsson H, Forsby A. Gliotoxin induces caspase-dependent neurite degeneration and calpain-mediated general cytotoxicity in differentiated human neuroblastoma SH-SY5Y cells. Biochem Biophys Res Commun. 2006 ;345(3):1068-74. [Crossref]  [PubMed] 
  60. Anselmi K, Stolz DB, Nalesnik M, Watkins SC, Kamath R, Gandhi CR. Gliotoxin causes apoptosis and necrosis of rat Kupffer cells in vitro and in vivo in the absence of oxidative stress: exacerbation by caspase and serine protease inhibition. J Hepatol. 2007;47(1):103-13. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  61. Kweon YO, Paik YH, Schnabl B, Qian T, Lemasters JJ, Brenner DA. Gliotoxin-mediated apoptosis of activated human hepatic stellate cells. J Hepatol. 2003;39(1):38-46. [Crossref]  [PubMed] 
  62. George Thompson AM, Ursu O, Babkin P, Iancu CV, Whang A, Oprea TI, et al. Discovery of a specific inhibitor of human GLUT5 by virtual screening and in vitro transport evaluation. Sci Rep. 2016;6:24240. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  63. Peterson JR, Mitchison TJ. Small molecules, big impact: a history of chemical inhibitors and the cytoskeleton. Chem Biol. 2002;9(12):1275-85. [Crossref]  [PubMed] 
  64. Scherlach K, Boettger D, Remme N, Hertweck C. The chemistry and biology of cytochalasans. Nat Prod Rep. 2010;27(6):869-86. [Crossref]  [PubMed] 
  65. Trendowski M. Using cytochalasins to improve current chemotherapeutic approaches. Anticancer Agents Med Chem. 2015;15(3):327-35. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  66. Wilson BJ, Harbison RD. Rubratoxins. J Am Vet Med Assoc. 1973;163(11):1274-6. [PubMed] 
  67. Wang T, Zhang Y, Wang Y, Pei YH. Anti-tumor effects of Rubratoxin B on cell toxicity, inhibition of cell proliferation, cytotoxic activity and matrix metalloproteinase-2,9. Toxicol In Vitro. 2007;21(4):646-50. [Crossref]  [PubMed] 
  68. Hauser D, Weber HP, Sigg HP. [Isolation and configuration of Chaetocin]. Helv Chim Acta. 1970;53(5):1061-73. [Crossref]  [PubMed] 
  69. Yamada A, Kataoka T, Nagai K. The fungal metabolite gliotoxin: immunosuppressive activity on CTL-mediated cytotoxicity. Immunol Lett. 2000;71(1):27-32. [Crossref]  [PubMed] 
  70. Ozyerli-Goknar E, Sur-Erdem I, Seker F, Cingöz A, Kayabolen A, Kahya-Yesil Z, et al. The fungal metabolite chaetocin is a sensitizer for pro-apoptotic therapies in glioblastoma. Cell Death Dis. 2019;10(12):894. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  71. Truitt L, Hutchinson C, DeCoteau JF, Geyer CR. Chaetocin antileukemia activity against chronic myelogenous leukemia cells is potentiated by bone marrow stromal factors and overcomes innate imatinib resistance. Oncogenesis. 2014;3(10):e122. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  72. Liu X, Guo S, Liu X, Su L. Chaetocin induces endoplasmic reticulum stress response and leads to death receptor 5-dependent apoptosis in human non-small cell lung cancer cells. Apoptosis. 2015;20(11):1499-507. [Crossref]  [PubMed] 
  73. Prosperini A, Meca G, Font G, Ruiz MJ. Study of the cytotoxic activity of beauvericin and fusaproliferin and bioavailability in vitro on Caco-2 cells. Food Chem Toxicol. 2012;50(7):2356-61. [Crossref]  [PubMed] 
  74. Hoque N, Hasan CM, Rana MS, Varsha A, Sohrab MH, Rahman KM. Fusaproliferin, a fungal mycotoxin, shows cytotoxicity against pancreatic cancer cell lines. Molecules. 2018;23(12):3288. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  75. Voss KA, Porter JK, Bacon CW, Meredith FI, Norred WP. Fusaric acid and modification of the subchronic toxicity to rats of fumonisins in F. moniliforme culture material. Food Chem Toxicol. 1999;37(8):853-61. [Crossref]  [PubMed] 
  76. Devnarain N, Tiloke C, Nagiah S, Chuturgoon AA. Fusaric acid induces oxidative stress and apoptosis in human cancerous oesophageal SNO cells. Toxicon. 2017;126:4-11. [Crossref]  [PubMed] 
  77. Fernandez-Pol JA, Klos DJ, Hamilton PD. Cytotoxic activity of fusaric acid on human adenocarcinoma cells in tissue culture. Anticancer Res. 1993;13(1):57-64. [PubMed] 
  78. Mamur S, Ünal F, Yılmaz S, Erikel E, Yüzbaşıoğlu D. Evaluation of the cytotoxic and genotoxic effects of mycotoxin fusaric acid. Drug Chem Toxicol. 2020;43(2):149-57. [Crossref]  [PubMed] 
  79. Ghazi T, Nagiah S, Chuturgoon AA. Fusaric acid decreases p53 expression by altering promoter methylation and m6A RNA methylation in human hepatocellular carcinoma (HepG2) cells. Epigenetics. 2021;16(1):79-91. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 

.: Güncel

Giriş

 Parolanızı mı unuttunuz?

 Yeni Kullanıcı  

İletişim

Ortadoğu Reklam Tanıtım Yayıncılık Turizm Eğitim İnşaat Sanayi ve Ticaret A.Ş.

.: Adres

Türkocağı Caddesi No:30 06520 Balgat / ANKARA
Telefon: +90 312 286 56 56
Faks: +90 312 220 04 70
E-posta: info@turkiyeklinikleri.com

.: Yazı İşleri Servisi

Telefon: +90 312 286 56 56/ 2
E-posta: yaziisleri@turkiyeklinikleri.com

.: İngilizce Dil Redaksiyonu

Telefon: +90 312 286 56 56/ 145
E-posta: tkyayindestek@turkiyeklinikleri.com

.: Reklam Servisi

Telefon: +90 312 286 56 56/ 142
E-posta: reklam@turkiyeklinikleri.com

.: Abone ve Halkla İlişkiler Servisi

Telefon: +90 312 286 56 56/ 118
E-posta: abone@turkiyeklinikleri.com

.: Müşteri Hizmetleri

Telefon: +90 312 286 56 56/ 118
E-posta: satisdestek@turkiyeklinikleri.com

1. KULLANIM KOŞULLARI

1.1. http://www.turkiyeklinikleri.com alan adından veya bu alan adına bağlı alt alan adlarından ulaşılan internet sayfalarını (Hepsi birden kısaca "SİTE" olarak anılacaktır) kullanmak için lütfen aşağıda yazılı koşulları okuyunuz. Bu koşulları kabul etmediğiniz takdirde "SİTE"yi kullanmaktan vazgeçiniz. "SİTE" sahibi bu "SİTE"de yer alan veya alacak olan bilgileri, formları, içeriği, "SİTE"'yi, "SİTE" kullanma koşullarını dilediği zaman değiştirme hakkını saklı tutmaktadır.

1.2. Bu "SİTE"'nin sahibi Türkocağı cad. No:30, 06520 Balgat Ankara adresinde ikamet eden Ortadoğu Reklam Tanıtım Yayıncılık Turizm Eğitim İnşaat Sanayi ve Ticaret A.Ş.'dir (bundan böyle kısaca "Türkiye Klinikleri" olarak anılacaktır). "SİTE"'de sunulan hizmetler "Türkiye Klinikleri" tarafından sağlanmaktadır.

1.3. Bu "SİTE"'de sunulan hizmetlerden belirli bir bedel ödeyerek ya da bedelsiz olarak yararlananlar veya herhangi bir şekilde "SİTE"ye erişim sağlayan her gerçek ve tüzel kişi aşağıdaki kullanım koşullarını kabul etmiş sayılmaktadır. İşbu sözleşme içinde belirtilen koşulları "Türkiye Klinikleri" dilediği zaman değiştirebilir. Bu değişiklikler periyodik olarak "SİTE"'da yayınlanacak ve yayınlandığı tarihte geçerli olacaktır. "Türkiye Klinikleri" tarafından işbu sözleşme hükümlerinde yapılan her değişikliği "SİTE" hizmetlerinden yararlanan ve "SİTE"ye erişim sağlayan her gerçek ve tüzel kişi önceden kabul etmiş sayılmaktadır.

1.4. İşbu "SİTE Kullanım Koşulları" 30.03.2014 tarihinde en son değişiklik yapılarak ve web sitesi üzerinden yayınlanarak; "SİTE"yi kullanan her kişi tarafından erişimi mümkün kılınıp yürürlülüğe konmuştur. İşbu "SİTE Kullanım Koşulları" ayrıca, "Türkiye Klinikleri" hizmetlerinden belli bir bedel ödeyerek veya ödemeden yararlanacak olan kullanıcılarla yapılmış ve/veya yapılacak olan her türlü "KULLANICI Sözleşmesi"nin de ayrılmaz bir parçasıdır.

2. TANIMLAR

2.1. "SİTE" : "Türkiye Klinikleri" tarafından belirlenen çerçeve içerisinde çeşitli hizmetlerin ve içeriklerin sunulduğu çevrimiçi (on-line) ortamdan http://www.turkiyeklinikleri.com alan adından ve/veya bu alan adına bağlı alt alan adlarından erişimi mümkün olan web sitesi.

2.2. KULLANICI : "SİTE"ye çevrimiçi (on-line) ortamdan erişen her gerçek ve tüzel kişi.

2.3. LİNK : "SİTE" üzerinden bir başka web sitesine, dosyalara, içeriğe veya başka bir web sitesinden "SİTE"ye, dosyalara ve içeriğe erişimi mümkün kılan bağlantı.

2.4. İÇERİK : "Türkiye Klinikleri" "SİTE"yi ve/veya herhangi bir web sitesinden yayınlanan veya erişimi mümkün olan her türlü bilgi, dosya, resim, rakam, fiyat v.b görsel, yazınsal ve işitsel imgeler.

2.5. "KULLANICI SÖZLEŞMESİ" : "Türkiye Klinikleri"nin sunacağı özel nitelikteki hizmetlerden yararlanacak olan gerçek ve/veya tüzel kişilerle "Türkiye Klinikleri" arasında elektronik ortamda akdedilen sözleşme.

3. HİZMETLERİN KAPSAMI

3.1. "Türkiye Klinikleri", "SİTE" üzerinden sunacağı hizmetlerin kapsamını ve niteliğini belirlemekte tamamen serbesttir.

3.2. "Türkiye Klinikleri" "SİTE" bünyesinde sunulacak servislerden yararlanabilmek için, "KULLANICI"nın "Türkiye Klinikleri" tarafından belirlenecek özellikleri taşıması gereklidir. "Türkiye Klinikleri", bu gerekliliği tek taraflı olarak dilediği zaman değiştirebilir.

3.3. "Türkiye Klinikleri"nin "SİTE" üzerinden belirli bir ücret karşılığı veya ücretsiz olarak vereceği hizmetler sınırlı sayıda olmamak üzere;

- Sağlık sektörüne yönelik bilimsel makaleler, kitaplar ve bilgilendirici yayınları sağlamak.

- - Bilimsel dergilere yönelik makale hazırlama aşamasında biçimsel, istatistikî ve editöryal destek sağlamak.

4. GENEL HÜKÜMLER

4.1. "Türkiye Klinikleri", "SİTE" dâhilinde erişime açtığı hizmetler ve içeriklerden hangisinin ücrete tabi olacağını belirlemekte tamamen serbesttir.

4.2. "Türkiye Klinikleri"'nin sunduğu hizmetlerden yararlananlar ve siteyi kullananlar, yalnızca hukuka uygun ve şahsi amaçlarla "SİTE" üzerinde işlem yapabilirler. Kullanıcıların, "SİTE" dâhilinde yaptığı her işlem ve eylemdeki hukuki ve cezai sorumluluk kendilerine aittir. Her KULLANICI, "Türkiye Klinikleri"nin ve/veya başka bir üçüncü şahsın haklarına tecavüz teşkil edecek nitelikteki herhangi bir iş ve eylemde bulunmayacağını; yazılı, görsel ve işitsel bilgileri açıklamayacağını, "Türkiye Klinikleri"ne açıkladığı ve/veya "SİTE"ye gönderdiği her türlü yazılı, görsel ve işitsel bilginin "Türkiye Klinikleri"ne açıkladığı ve/veya "SİTE"ye gönderdiği sırada her türlü biçimde kullanılması, işlenmesi, saklanması, açıklanması ve üçüncü kişilere karşı ifşa edilmesi konusunda münhasır hak sahibi olduğunu kabul, beyan ve taahhüt eder. "KULLANICI" "SİTE" dâhilinde bulunan resimleri, metinleri, görsel ve işitsel imgeleri, video klipleri, dosyaları, veritabanları, katalogları ve listeleri çoğaltmayacağı, kopyalamayacağı, dağıtmayacağı, işlemeyeceğini, gerek bu eylemleri ile gerekse de başka yollarla "Türkiye Klinikleri" ile doğrudan ve/veya dolaylı olarak rekabete girmeyeceğini kabul ve taahhüt etmektedir.

4.3. "SİTE" dâhilinde üçüncü kişiler tarafından sağlanan hizmetlerden ve yayınlanan içeriklerden dolayı "Türkiye Klinikleri"nin, işbirliği içinde bulunduğu kurumların, "Türkiye Klinikleri" çalışanlarının ve yöneticilerinin, "Türkiye Klinikleri" yetkili satıcılarının sorumluluğu bulunmamaktadır. Herhangi bir üçüncü kişi tarafından sağlanan ve yayınlanan bilgilerin, içeriklerin, görsel ve işitsel imgelerin doğruluğu ve hukuka uygunluğunun taahhüdü bütünüyle bu eylemleri gerçekleştiren üçüncü kişilerin sorumluluğundadır. "Türkiye Klinikleri", üçüncü kişiler tarafından sağlanan hizmetlerin ve içeriklerin güvenliğini, doğruluğunu ve hukuka uygunluğunu taahhüt ve garanti etmemektedir.

4.4. "KULLANICI"lar, "SİTE"yi kullanarak, "Türkiye Klinikleri"nin, diğer "KULLANICI"ların ve üçüncü kişilerin aleyhine hiçbir faaliyette bulunamazlar. "KULLANICI"ların işbu "SİTE Kullanım Koşulları" hükümlerine ve hukuka aykırı olarak gerçekleştirdikleri "SİTE" üzerindeki faaliyetler nedeniyle üçüncü kişilerin uğradıkları veya uğrayabilecekleri zararlardan dolayı "Türkiye Klinikleri"nin doğrudan ve/veya dolaylı hiçbir sorumluluğu yoktur.

4.5. "KULLANICI"lar, "SİTE" dâhilinde kendileri tarafından sağlanan bilgilerin ve içeriklerin doğru ve hukuka uygun olduğunu kabul ve taahhüt etmektedirler. "Türkiye Klinikleri", "KULLANICI"lar tarafından "Türkiye Klinikleri"ne iletilen veya "SİTE" üzerinden kendileri tarafından yüklenen, değiştirilen ve sağlanan bilgilerin ve içeriklerin doğruluğunu araştırma; bu bilgi ve içeriklerin güvenli, doğru ve hukuka uygun olduğunu taahhüt ve garanti etmekle yükümlü ve sorumlu değildir.

4.6. "KULLANICI"lar, "SİTE" dâhilinde Türk Ticaret Kanunu hükümleri uyarınca haksız rekabete yol açacak faaliyetlerde bulunmayacağını, "Türkiye Klinikleri"nin ve üçüncü kişilerin şahsi ve ticari itibarı sarsacak, kişilik haklarına tecavüz ve taarruz edecek fiilleri gerçekleştirmeyeceğini kabul ve taahhüt etmektedir.

4.7. "Türkiye Klinikleri", "SİTE" dâhilinde sunulan hizmetleri ve içerikleri her zaman değiştirebilme hakkını saklı tutmaktadır. "Türkiye Klinikleri", bu hakkını hiçbir bildirimde bulunmadan ve önel vermeden kullanabilir. "KULLANICI"lar, "Türkiye Klinikleri"nin talep ettiği değişiklik ve/veya düzeltmeleri ivedi olarak yerine getirmek zorundadırlar. "Türkiye Klinikleri" tarafından talep edilen değişiklik ve/veya düzeltme istekleri gerekli görüldüğü takdirde "Türkiye Klinikleri" tarafından yapılabilir. "Türkiye Klinikleri" tarafından talep edilen değişiklik ve/veya düzeltme taleplerinin, "KULLANICI"lar tarafından zamanında yerine getirilmemesi sebebiyle doğan veya doğabilecek zararlar, hukuki ve cezai sorumluluklar tamamen kullanıcılara aittir.

4.8. "SİTE" üzerinden, "Türkiye Klinikleri"nin kendi kontrolünde olmayan ve başkaca üçüncü kişilerin sahip olduğu ve işlettiği başka web sitelerine ve/veya "İÇERİK"lere ve/veya dosyalara link verebilir. Bu link'ler sadece referans kolaylığı nedeniyle sağlanmış olup ilgili web sitesini veya işleten kişiyi desteklemek amacıyla veya web sitesi veya içerdiği bilgilere yönelik herhangi bir türde bir beyan veya garanti niteliği taşımamaktadır. "SİTE" üzerindeki linkler vasıtasıyla erişilen web siteleri, dosyalar ve içerikler, bu linkler vasıtasıyla erişilen web sitelerinden sunulan hizmetler veya ürünler veya bunların içeriği hakkında "Türkiye Klinikleri"nin herhangi bir sorumluluğu yoktur.

4.9. "Türkiye Klinikleri", "SİTE" üzerinden "KULLANICILAR" tarafından kendisine iletilen bilgileri "Gizlilik Politikası" ve "KULLANICI Sözleşmesi" hükümleri doğrultusunda kullanabilir. Bu bilgileri işleyebilir, bir veritabanı üzerinde tasnif edip muhafaza edebilir. "Türkiye Klinikleri" aynı zamanda; KULLANICI veya ziyaret edenin kimliği, adresi, elektronik posta adresi, telefonu, IP adresi, "SİTE"nin hangi bölümlerini ziyaret ettiği, domain tipi, tarayıcı (browser) tipi, tarih ve saat gibi bilgileri de istatistiki değerlendirme ve kişiye yönelik hizmetler sunma gibi amaçlarla kullanabilir.

5. FİKRİ MÜLKİYET HAKLARI

5.1. Bu "SİTE" dâhilinde erişilen veya hukuka uygun olarak kullanıcılar tarafından sağlanan bilgiler ve bu "SİTE"nin (sınırlı olmamak kaydıyla tasarım, metin, imge, html kodu ve diğer kodlar) tüm elemanları (Hepsi birden "Türkiye Klinikleri"nin telif haklarına tabi çalışmaları olarak anılacaktır) "Türkiye Klinikleri"ne aittir. Kullanıcılar, "Türkiye Klinikleri" hizmetlerini, "Türkiye Klinikleri" bilgilerini ve "Türkiye Klinikleri"nin telif haklarına tabi çalışmalarını yeniden satmak, işlemek, paylaşmak, dağıtmak, sergilemek veya başkasının "Türkiye Klinikleri"nin hizmetlerine erişmesi veya kullanmasına izin vermek hakkına sahip değildirler. İşbu "SİTE Kullanım Koşulları" dâhilinde "Türkiye Klinikleri" tarafından sarahaten izin verilen durumlar haricinde "Türkiye Klinikleri"nin telif haklarına tabi çalışmalarını çoğaltamaz, işleyemez, dağıtamaz veya bunlardan türemiş çalışmalar yapamaz veya hazırlayamaz.

5.2. İşbu "SİTE Kullanım Koşulları" dâhilinde "Türkiye Klinikleri" tarafından sarahaten yetki verilmediği hallerde "Türkiye Klinikleri"; "Türkiye Klinikleri" hizmetleri, "Türkiye Klinikleri" bilgileri, "Türkiye Klinikleri" telif haklarına tabi çalışmaları, "Türkiye Klinikleri" ticari markaları, "Türkiye Klinikleri" ticari görünümü veya bu SİTE vasıtasıyla sağladığı başkaca varlık ve bilgilere yönelik tüm haklarını saklı tutmaktadır.

6. SİTE KULLANIM KOŞULLARINDA DEĞİŞİKLİKLER

"Türkiye Klinikleri", tamamen kendi takdirine bağlı olarak işbu "SİTE Kullanım Koşulları"nı herhangi bir zamanda "SİTE"'da ilan ederek değiştirebilir. İşbu "SİTE Kullanım Koşulları"nın değişen hükümleri, ilan edildikleri tarihte geçerlilik kazanacaktır. İşbu "SİTE Kullanım Koşulları" kullanıcının tek taraflı beyanları ile değiştirilemez.

7. MUCBİR SEBEPLER

Hukuken mücbir sebep sayılan tüm durumlarda, "Türkiye Klinikleri" işbu "SİTE Kullanım Koşulları", gizlilik politikası ve "KULLANICI Sözleşmesi"nden herhangi birini geç ifa etme veya ifa etmeme nedeniyle yükümlü değildir. Bu ve bunun gibi durumlar, "Türkiye Klinikleri" açısından, gecikme veya ifa etmeme veya temerrüt addedilmeyecek veya bu durumlar için "Türkiye Klinikleri"nin herhangi bir tazminat yükümlülüğü doğmayacaktır. "Mücbir sebep" terimi, ilgili tarafın makul kontrolü haricinde ve "Türkiye Klinikleri"nin gerekli özeni göstermesine rağmen önleyemediği olaylar olarak yorumlanacaktır. Bunu yanında sınırlı olmamak koşuluyla, doğal afet, isyan, savaş, grev, iletişim sorunları, altyapı ve internet arızaları, elektrik kesintisi ve kötü hava koşulları gibi durumlar mücbir sebep olaylarına dâhildir.

8. UYGULANACAK HUKUK VE YETKİ

İşbu "SİTE Kullanım Koşulları" uygulanmasında, yorumlanmasında ve bu "SİTE Kullanım Koşulları" dâhilinde doğan hukuki ilişkilerin yönetiminde yabancılık unsuru bulunması durumunda Türk kanunlar ihtilafı kuralları hariç olmak üzere Türk Hukuku uygulanacaktır. İşbu sözleşmeden dolayı doğan veya doğabilecek her türlü ihtilafın hallinde Ankara Mahkemeleri ve İcra Daireleri yetkilidir.

9. YÜRÜRLÜLÜK VE KABUL

İşbu "SİTE Kullanım Koşulları" "Türkiye Klinikleri" tarafından "SİTE" içersinde ilan edildiği tarihte yürürlülük kazanır. Kullanıcılar, işbu sözleşme hükümlerini "SİTE"yi kullanmakla kabul etmiş olmaktadırlar. "Türkiye Klinikleri", dilediği zaman iş bu sözleşme hükümlerinde değişikliğe gidebilir ve değişiklikler sürüm numarası ve değişiklik tarihi belirtilerek "SİTE" üzerinde yayınlandığı tarihte yürürlülüğe girer.

30.03.2014

Gizlilik Bildirimi

→  Sitemizi ziyaret etmeden önce aşağıda yazılı kullanım ilkelerini mutlaka okumanızı öneririz. Bu şartları kabul etmeniz halinde sitemizden faydalanırken kurallarımıza uymanız yararınıza olacaktır. Lütfen Kullanım İlkelerimizin tamamını okuyunuz.

→  www.turkiyeklinikleri.com Ortadoğu Reklam Tanıtım Yayıncılık Turizm Eğitim İnşaat Sanayi ve Ticaret A.Ş.'ye ait hekimleri sağlık alanında bilgilendirmeye yönelik hazırlanmış bir web sitesidir.

→  www.turkiyeklinikleri.com kullanıcılarının kimliklerine, adreslerine, hizmet sağlayıcılarına ve benzeri bilgilerine erişemez. Bu bilgileri kullanıcılar isterse formlar yoluyla siteye gönderebilirler. Ancak, www.turkiyeklinikleri.com donanım ve yazılım bilgilerinizi toplayabilir. Bu bilgiler arasında şunlar yer alır: IP adresiniz, tarayıcı türü, işletim sistemi, etki alan adı, erişim süreleri ve ilgili web adresleri. www.turkiyeklinikleri.com kullanıcılardan aldığı kişisel bilgileri (isminiz, elektronik posta adresiniz, ev ve iş adresiniz, telefon numaranız, vb.) üçüncü bir kuruma satamaz, kamuoyuna yayınlayamaz, site içinde tutamaz. Alınan bilgiler sitenin ziyaretçi profili, raporlama ve hizmetlerin tanıtımına kaynak olması için yönlendirici özellik taşır.

→  www.turkiyeklinikleri.com sizden aldığı bilgileri şu amaçlar için kullanır:

-Web sitesini iyileştirmek,geliştirmek ve kaliteyi korumak,

-Ziyaretçi profili ve genel istatistik veriler oluşturmak,

-Ziyaretçilerin sitemizi nasıl kullandığı ile ilgili eğilimlerini belirlemek,

-Asılı yayınlar/yazışmalar göndermek,

-Elektronik posta yoluyla basın bültenleri veya bildirimler göndermek,

-Etkinlik ya da yarışma için liste oluşturmak.

→  www.turkiyeklinikleri.com adresini kullanmakla;

-Herhangi bir kullanıcının yasal ve ahlaki olmayan davranışlarından Ortadoğu Reklam Tanıtım Yayıncılık Turizm Eğitim İnşaat Sanayi ve Ticaret A.Ş.'nin sorumlu tutulamayacağını,

-Kullanım ilkelerinin zaman zaman değiştirebileceğini,

-Diğer bağlantı sağladığı ama denetleyemediği sitelerin içeriklerinden veya bilgisayarınıza verecek zararlardan sorumlu olmadığını kabul etmiş sayılırsınız.

→  Aşağıda belirtilen durumlarda Ortadoğu Reklam Tanıtım Yayıncılık Turizm Eğitim İnşaat Sanayi ve Ticaret A.Ş. sitesini kullanıcılara kapatabilir:

-Yanlış, eksik, yanıltıcı ve genel ahlak kurallarına uygun olmayan ifadeleri içeren bilgilerin siteye kaydedilmesi durumunda,

-İstenilen bilgilerin içine ilan, reklam, duyuru, özel veya tüzel kişiliklere hakaret içeren ifadeler kullanıldığında,

-Çeşitli yollarla siteye yapılan saldırılar sırasında

-Virüs nedeniyle sitenin yapısının bozulması durumunda.

→  Kod ve yazılım da dahil, sitede yer alan yazılı, görüntülü ve sesli fikir ürünleri Telif Hakları ile ilgili yasal mevzuat uyarınca güvence altındadır.

→  Ortadoğu Reklam Tanıtım Yayıncılık Turizm Eğitim İnşaat Sanayi ve Ticaret A.Ş.in yazılı izni olmadığı sürece sitede yer alan bilgiler; başka bir bilgisayara yüklenemez, değiştirilemez, çoğaltılamaz, kopyalanamaz, yeniden yayınlanamaz, postalanamaz, dağıtılamaz.

→  Sitede bulunan yazılım ve tasarımların her hakkı Ortadoğu Reklam Tanıtım Yayıncılık Turizm Eğitim İnşaat Sanayi ve Ticaret A.Ş.’ye aittir.

→  Ortadoğu Reklam Tanıtım Yayıncılık Turizm Eğitim İnşaat Sanayi ve Ticaret A.Ş. kullanım ilkelerimizle ilgili yorumlarınızı almaktan memnuniyet duyacaktır. Sitemizi zenginleştirebileceğini düşündüğünüz konuları ya da sitemizle ilgili yaşadığınız bir problem olursa lütfen bizimle paylaşın.

info@turkiyeklinikleri.com

04.04.2014