Literatür Eczacılık Bilimleri Dergisi

Meme Kanserinde MMP-2 ve MMP-9'un Rolü
The Role of MMP-2 and MMP-9 in Breast Cancer
Tuba TAŞKANa, Aymelek GÖNENÇa
aGazi Üniversitesi Eczacılık Fakültesi, Biyokimya ABD, Ankara, TÜRKİYE
J Lit Pharm Sci. 2020;9(2):116-24
doi: 10.5336/pharmsci.2020-73622
Makale Dili: TR
Tam Metin
ÖZET
 Matriks metalloproteinaz (MMP)lar kalsiyum ve çinko bağımlı proteolitik enzim ailesidir. Bu ailenin bir üyesi olan MMP-2 ve MMP9 jelatini, tip IV, V, VII ve X kollajeni parçalayan tip IV kollajenazlardır. MMP-2 fibroblastlar, endotel hücreleri ve osteoblastlar; MMP-9 inflamatuar hücreler, tümör hücreleri, keratinositler ve epitel hücreleri tarafından sentezlenmektedir. Jelatinazlar, zimojen olarak salgılanırlar ve prodomainlerin bölünmesi ile aktif formlarına dönüşürler. MMP-2 ve MMP-9, meme kanseri hücrelerinde proliferasyon, migrasyon, invazyon ve metastaza yol açmaktadır. Hem MMP-2'nin hem de MMP9'un, meme kanseri tedavisine yönelik olarak polimorfizmlerini ve ekspresyonlarını/aktivitelerini araştıran çalışmalar bulunmaktadır. Meme kanseri progresyonu ve metastazındaki önemli rolleri nedeni ile bu enzimlerin ortak fonksiyonel polimorfizmlerinin, hasta sağkalımını da içeren fenotipik özellikleriyle meme kanseri gelişimine katkıda bulunduğu bildirilmektedir. Di-2-Etilheksilfitalat, PAX6, hücresel prion proteini, natriüretik peptid reseptörü A, aktif lökosit hücre adezyon molekülü, EZH2, eGFR'nin ligand EGF ile etkileşimi, integrin ve integrin olmayan reseptörlerle etkileşim, TF-FVIIa/tripsin aracılı proteaz ile reseptör 2'nin aktivasyonu ile MMP-2 ve/veya MMP-9'un ekspresyonunun arttığı gösterilmektedir. Meme kanserinde invazyon ve metastaz üzerindeki etkileri nedeni ile potansiyel tedavi hedefi olarak MMP-2 ve MMP-9'u inhibe etmeye yönelik olarak Alisol A, Casticin, Orientin, Luteolin ve [15]pyN5 ve [16]pyN5 üzerinde yapılan çalışmalar bulunmaktadır. Bu derlemede, meme kanserinde MMP-2 ve MMP-9'un rolü, polimorfizmleri, bu enzimlerin ekspresyonunu/aktivitesini artıran etkileşimleri, moleküller ile inhibisyonları incelenecek ve son yıllarda yapılan çalışmalar sunulacaktır.

Anahtar Kelimeler: Matriks metalloproteinaz; jelatinaz; MMP-2; MMP-9; meme kanseri
ABSTRACT
 Matrix metalloproteinases (MMPs) are a family of calcium and zinc-dependent proteolytic enzymes. MMP-2 and MMP-9 are members of this family; type IV collagenases which degrade gelatin, types IV, V, VII and X collagen. MMP-2 is synthesized by fibroblasts, endothelial cells and osteoblasts, MMP-9 is synthesized by inflammatory cells, tumor cells, keratinocytes and epithelial cells. Gelatinases are secreted as inactive zymogens and turn into active forms by dividing prodomains. MMP-2 and MMP-9 cause proliferation, migration, invasion and metastasis in breast cancer cells. There are studies investigating the polymorphisms and expressions/activities of both MMP-2 and MMP-9 for breast cancer treatment. Due to their important role in breast cancer progression and metastasis, common functional polymorphisms of these enzymes have been reported to contribute to breast cancer development with their phenotypic properties, including patient survival. Di-2-Ethylhexylphthalate, PAX6, cellular prion protein, Natriuretic peptide receptor A, active leukocyte cell adhesion molecule, EZH2, interaction of eGFR with ligand EGF, interaction with integrin and non-integrin receptors, with TFFVIIa / trypsin mediated protease of receptor 2 activation is shown to increase expression of MMP-2 and / or MMP-9. There are studies on Alisol A, Casticin, Orientin, Luteolin and [15] pyN5 and [16] pyN5 to inhibit MMP-2 and MMP-9 as potential treatment targets due to their effects on invasion and metastasis in breast cancer. In this review, in breast cancer MMP-2 and MMP-9 role, polymorphisms, interactions that increase the expression / activity of these enzymes, and their inhibition with molecules will be presented and studies conducted in recent years will be presented.

Keywords: Matrix metalloproteinase; gelatinase: MMP-2; MMP-9; breast cancer
REFERANSLAR:
  1. Scherer S, De Souza TB, De Paoli J, Brenol CV, Xavier RM, Brenol JC, et al. Matrix metalloproteinase gene polymorphisms in patients with rheumatoid arthritis. Rheumatol Int. 2010;30(3):369-73. [Crossref]  [PubMed] 
  2. Djurić T, Stojković L, Zivković M, Končar I, Stanković A, Djordjević A, Alavantić D. Matrix metalloproteinase-1 promoter genotypes and haplotypes are associated with carotid plaque presence. Clin Biochem. 2012;45(16-17):1353-6. [Crossref]  [PubMed] 
  3. Zivković M, Djurić T, Dincić E, Raicević R, Alavantić D, Stanković A. Matrix metalloproteinase-9 −1562 C/T gene polymorphism in Serbian patients with multiple sclerosis. J Neuroimmunol. 2007;189(1-2):147-50. [Crossref]  [PubMed] 
  4. Bode W, Fernandez-Catalan C, Tschesche H, Grams F, Nagase H, Maskos K. Structural properties of matrix metalloproteinases. Cell Mol Life Sci. 1999;55(4):639-52. [Crossref]  [PubMed] 
  5. Nagase H, Woessner Jr JF. Matrix metalloproteinases. J Biol Chem. 1999;274(31):21491-4. [Crossref]  [PubMed] 
  6. Sternlicht MD, Werb Z. How matrix metalloproteinases regulate cell behavior. Annu Rev Cell Dev Biol. 2001;17:463-516. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  7. Murphy G, Nagase H. Progress in matrix metalloproteinase research. Mol Aspects Med. 2008;29(5):290-308. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  8. Gill SE, Kassim SY, Birkland TP, Parks WC. Mouse models of MMP and TIMP function. Methods Mol Biol. 2010;622:31-52. [Crossref]  [PubMed] 
  9. Itoh Y, Ito N, Nagase H, Evans RD, Bird SA, Seiki M. Cell surface collagenolysis requires homodimerization of the membrane-bound collagenase MT1-MMP. Mol Biol Cell. 2006;17(12):5390-9. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  10. Pei D, Weiss SJ. Furin-dependent intracellular activation of the human stromelysin-3 zymogen. Nature. 1995;375(6528):244-7. [Crossref]  [PubMed] 
  11. Pei D, Weiss SJ. Transmembrane-deletion mutants of the membrane-type matrix metalloproteinase-1 process progelatinase A and express intrinsic matrix-degrading activity. J Biol Chem. 1996;271(15):9135-40. [Crossref]  [PubMed] 
  12. Cathcart J, Pulkoski-Gross A, Cao J. Targeting matrix metalloproteinases in cancer: bringing new life to old ideas. Genes Dis. 2015;2(1):26-34. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  13. Bauvois B. New facets of matrix metalloproteinases MMP-2 and MMP-9 as cell surface transducers: outside-in signaling and relationship to tumor progression. Biochim Biophys Acta. 2012;1825(1):29-36. [Crossref]  [PubMed] 
  14. Agnieszka Jezierska, Tomasz Motyl. Matrix Metalloproteinase-2 involvement in breast cancer progression: a mini-review. Med Sci Monit. 2009;15(2):RA32-40. [PubMed] 
  15. Tallant C, Marrero A, Gomis-Rüth FX. Matrix metalloproteinases: fold and function of their catalytic domains. Biochim Biophys Acta. 2010;1803(1):20-8. [Crossref]  [PubMed] 
  16. Radisky ES, Radisky DC. Matrix metalloproteinase-induced epithelial-mesenchymal transition in breast cancer. J Mammary Gland Biol Neoplasia. 2010;15(2):201-12. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  17. Allan JA, Docherty AJ, Barker PJ, Huskisson NS, Reynolds JJ, Murphy G. Binding of gelatinases A and B to type-I collagen and other matrix components. Biochem J. 1995;309(Pt 1):299-306. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  18. Duffy MJ, Maguire TM, Hill A, McDermott E, O'Higgins N. Metalloproteinases: role in breast carcinogenesis, invasion and metastasis. Breast Cancer Res. 2000;2(4):252-7. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  19. Davies KJ. The complex ınteraction of matrix metalloproteinases in the migration of cancer cells through breast tissue stroma. Int J Breast Cancer. 2014;839094. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  20. Chakrabarti S, Patel KD. Matrix metalloproteinase-2 (MMP-2) and MMP-9 In pulmonary pathology. Exp Lung Res. 2005;31(6):599-621. [Crossref]  [PubMed] 
  21. Rouet-Benzineb P, Buhler JM, Dreyfus P, Delcourt A, Dorent R, Perennec J, et al. Altered balance between matrix gelatinases (MMP-2 and MMP-9) and their tissue inhibitors in human dilated cardiomyopathy: potential role of MMP-9 in myosin-heavy chain degradation. Eur J Heart Fail. 1999;1(4):337-52. [Crossref]  [PubMed] 
  22. Deryugina EI, Quigley JP. Matrix metalloproteinases and tumor metastasis. Cancer Metastasis Rev. 2006;25(1):9-34. [Crossref]  [PubMed] 
  23. Tse JC, Kalluri R. Mechanisms of metastasis: epithelial-to-mesenchymal transition and contribution of tumor microenvironment. J Cell Biochem. 2007;101(4):816-29. [Crossref]  [PubMed] 
  24. Feller L, Kramer B, Lemmer J. Pathobiology of cancer metastasis: a short account. Cancer Cell Int. 2012;12:24. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  25. Klein T, Bischoff R. Physiology and pathophysiology of matrix metalloproteases. Amino Acids. 2011;41(2):271-90. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  26. Roy R, Yang J, Moses MA. Matrix metalloproteinases as novel biomarkers and potential therapeutic targets in human cancer, J Clin Oncol. 2009;27(31):5287-97. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  27. Turpeenniemi-Hujanen T. Gelatinases (MMP-2 and -9) and their natural inhibitors as prognostic indicators in solid cancers. Biochimie. 2005;87(3-4):287-97. [Crossref]  [PubMed] 
  28. Yu XF, Han ZC. Matrix metalloproteinases in bone marrow: roles of gelatinases in physiological hematopoiesis and hematopoietic malignancies. Histol Histopathol. 2006;21(5):519-31. [PubMed] 
  29. Rydlova M, Holubec Jr L, Ludvikova Jr. M, Kalfert D, Franekova J, Povysil C, et al. Biological activity and clinical implications of the matrix metalloproteinases. Anticancer Res. 2008;28(2B):1389-97. [PubMed] 
  30. Forsyth PA, Wong H, Laing TD, Rewcastle NB, Morris DG, Muzik H, et al. Gelatinase-A (MMP-2), gelatinase-B (MMP-9) and membrane type matrix metalloproteinase-1 (MT1-MMP) are involved in different aspects of the pathophysiology of malignant gliomas. Br J Cancer. 1999;79(11-12):1828-35. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  31. Murnane MJ, Cai J, Shuja S, McAneny D, Klepeis V, Willett JB. Active MMP-2 effectively identifies the presence of colorectal cancer. Int J Cancer. 2009;125(12):2893-902. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  32. Jiyon L, Park SH, Lee J, Chun H, Choi MK, Yoon JH, et al. Differential effects of luteolin and its glycosides on invasion and spoptosis in MDA-Mb-231 triple-negative breast cancer cells. EXCLI J. 2019;18:750-63. [PubMed] 
  33. Huang H. Matrix metalloproteinase-9 (MMP-9) as a cancer biomarker and MMP-9 biosensors: recent advances. Sensors (Basel). 2018;18(10):3249. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  34. Peng WJ, Yan JW, Wan YN, Wang BX, Tao JH, Yang GJ, et al. Matrix metalloproteinases: a review of their structure and role in systemic sclerosis. Clin Immunol. 2012;32(6):1409-14. [Crossref]  [PubMed] 
  35. Mendes O, Kim HT, Stoica G. Expression of MMP2, MMP9 and MMP3 in breast cancer brain metastasis in a rat model. Clin Exp Metastasis. 2005;22(3):237-46. [Crossref]  [PubMed] 
  36. Jezierska A, Matysiak W, Motyl T. ALCAM/CD166 protects breast cancer cells against apoptosis and autophagy. Med Sci Monit. 2006;12(8):63-73. [PubMed] 
  37. Delgado-Enciso I, Cepeda-Lopez FR, Monrroy-Guizar EA, Bautista-Lam JR, Andrade-Soto M, Jonguitud-Olguin G, et al. Matrix metalloproteinase-2 promoter polymorphism is associated with breast cancer in a Mexican population. Gynecol Obstet Invest. 2008;65(1):68-72. [Crossref]  [PubMed] 
  38. Fabienne G, Li WQ, Iacopetta B. Genetic polymorphisms in the MMP-2 and MMP-9 genes and breast cancer phenotype. Breast Cancer Res Treat. 2004;88(3):197-204. [Crossref]  [PubMed] 
  39. Rahimi Z, Yari K, Rahimi Z. Matrix metalloproteinase-9 -1562T allele and its combination with MMP-2 -735 C allele are risk factors for breast cancer. Asian Pac J Cancer Prev. 2015;16:1175-9. [Crossref]  [PubMed] 
  40. Zhang X, Jin G, Li J, Zhang L. Association between four MMP-9 polymorphisms and breast cancer risk: a meta-analysis. Med Sci Monit. 2015;19(21):1115-23. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  41. Merdad A, Karim S, Schulten HJ, Dallo A, Buhmeida A, Al-Thubaity F, et al. Expression of matrix metalloproteinases (MMPs) in primary human breast cancer: MMP-9 as a potential biomarker for cancer ınvasion and metastasis. Anticancer Research. 2014;34(3):1355-66. [PubMed] 
  42. Przybylowska K, Kluczna A, Zadrozny M, Krawczyk T, Kulig A, Rykala J, et al. Polymorphisms of the promoter regions of matrix metalloproteinases genes MMP-1 and MMP-9 in breast cancer. Breast Cancer Res Treat. 2006;95(1):65-72. [Crossref]  [PubMed] 
  43. Patel S, Sumitra G, Koner BC, Saxena A. Role of serum matrix metalloproteinase-2 and -9 to predict breast cancer progression. Clin Biochem. 2011;44(10-11):869-72. [Crossref]  [PubMed] 
  44. Zhang S, Ma J, Fu Z, Zhang Z, Cao J, Huang L, et al. Promotion of breast cancer cells MDA-MB-231 invasion by di(2-ethylhexyl)phthalate through matrix metalloproteinase-2/-9 overexpression. Environ Sci Pollut Res Int. 2016;23(10):9742-9. [Crossref]  [PubMed] 
  45. Majumder A, Ray S, Banerji A. Epidermal growth factor receptor-mediated regulation of matrix metalloproteinase-2 and matrix metalloproteinase-9 in MCF-7 breast cancer cells. Mol Cell Biochem. 2019;452(1-2):111-21. [Crossref]  [PubMed] 
  46. Dasa K, Prasada R, Ansaria SA, Roya A, Mukherjeeb A, Sen P. Matrix metalloproteinase-2: a key regulator in coagulation proteases mediated human breast cancer progression through autocrine signaling. Biomed Pharmacother. 2018;105:395-406. [Crossref]  [PubMed] 
  47. Urrutia G, Laurito S, Campoy E, Nasif D, Branham MT, Roqué M. PAX6 Promoter Methylation Correlates with MDA-MB-231 Cell Migration, and Expression of MMP-2 and MMP-9. Asian Pac J Cancer Prev. 2018;19(10):2859-2866. [PubMed] 
  48. Gil M, Kim YK, Kim KE, Kim W, Park CS, Lee KJ. Cellular prion protein regulates invasion and migration of breast cancer cells through MMP-9 activity. Biochem Biophys Res Commun. 2016;470(1):213-9. [Crossref]  [PubMed] 
  49. Qu J, Zhao X, Liu X, Sun Y, Wang J, Liu L, et al. Natriuretic peptide receptor a promotes breast cancer development by upregulating MMP-9. Am J Cancer Res. 2019;9(7):1415-28. [PubMed] 
  50. Zaremba-Czogallaa M, Hryniewicz-Jankowskab A, Tabola R, Nienartowicza M, Stachc K, Wierzbickid J, et al. A novel regulatory function of CDKN1A/p21 in TNFα-induced matrix metalloproteinase 9-dependent migration and invasion of triple-negative breast cancer cells. Cell Signal. 2018;47:27-36. [Crossref]  [PubMed] 
  51. Wang G, Zeng Y, Chen S, Li D, Li W, Zhou Y, et al. Localization of TFPI-2 in the nucleus modulates MMP-2 gene expression in breast cancer cells. Sci Rep. 2017;7(1):13575. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  52. Jezierska A, Olszewski WP, Pietruszkiewicz J, Olszewski W, Matysiak W, Moty T. Activated Leukocyte Cell Adhesion Molecule (ALCAM) is associated with suppression of breast cancer cells invasion. Med Sci Monit. 2006;12(7):BR245-56. [PubMed] 
  53. Lai XX, Li G, Lin B, Yang H. Interference of Notch 1 inhibits the proliferation and invasion of breast cancer cells: Involvement of the β-catenin signaling pathway. Mol Med Rep. 2018;17(2):2472-8. [Crossref]  [PubMed] 
  54. Chien YC, Liu LC, Ye HY, Wu JY, Yu YL. EZH2 promotes migration and invasion of triple-negative breast cancer cells via regulating TIMP2-MMP-2/-9 pathway. Am J Cancer Res. 2018;8(3):422-34. [PubMed] 
  55. Lou C, Xu X, Chen Y, Zhao H. Alisol A suppresses proliferation, migration, and ınvasion in human breast cancer MDA-MB-231 cells. Molecules. 2019;24(20):3651. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  56. Fan L, Zhang Y, Zhou Q, Liu Y, Gong B, Lü J, et al. Casticin inhibits breast cancer cell migration and invasion by down-regulation of PI3K/Akt signaling pathway. Biosci Rep. 2018;38(6):BSR20180738. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  57. Proença S, Antunes B, Guedes RC, Ramilo-Gomes F, Cabral MF, Costa J et al. Pyridine-containing macrocycles display MMP-2/9 inhibitory activity and distinct effects on migration and invasion of 2D and 3D breast cancer models. Int J Mol Sci. 2019;20(20):5109. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  58. Besli N, Yenmis G, Tunçdemir M, Sarac EY, Doğan S, Solakoğlu S, et al. Metformin sup­presses the proliferation and invasion through NF-κB and MMPs in MCF-7 cell line. Turkish Journal of Biochemistry. 2019;45(3):122-32. [Crossref] 
  59. Kim SJ, Pham TH, Bak Y, Ryu HW, Oh SR, Yoon DY. Orientin inhibits invasion by suppressing MMP-9 and IL-8 expression via the PKCα/ ERK/AP-1/STAT3-mediated signaling pathways in TPA-treated MCF7 breast cancer cells. Phytomedicine. 2018;50:35-42. [Crossref]  [PubMed] 

.: Güncel

Giriş

 Parolanızı mı unuttunuz?

 Yeni Kullanıcı  

İletişim

Ortadoğu Reklam Tanıtım Yayıncılık Turizm Eğitim İnşaat Sanayi ve Ticaret A.Ş.

.: Adres

Türkocağı Caddesi No:30 06520 Balgat / ANKARA
Telefon: +90 312 286 56 56
Faks: +90 312 220 04 70
E-posta: info@turkiyeklinikleri.com

.: Yazı İşleri Servisi

Telefon: +90 312 286 56 56/ 2
E-posta: yaziisleri@turkiyeklinikleri.com

.: İngilizce Dil Redaksiyonu

Telefon: +90 312 286 56 56/ 145
E-posta: tkyayindestek@turkiyeklinikleri.com

.: Reklam Servisi

Telefon: +90 312 286 56 56/ 142
E-posta: reklam@turkiyeklinikleri.com

.: Abone ve Halkla İlişkiler Servisi

Telefon: +90 312 286 56 56/ 118
E-posta: abone@turkiyeklinikleri.com

.: Müşteri Hizmetleri

Telefon: +90 312 286 56 56/ 118
E-posta: satisdestek@turkiyeklinikleri.com

1. KULLANIM KOŞULLARI

1.1. http://www.turkiyeklinikleri.com alan adından veya bu alan adına bağlı alt alan adlarından ulaşılan internet sayfalarını (Hepsi birden kısaca "SİTE" olarak anılacaktır) kullanmak için lütfen aşağıda yazılı koşulları okuyunuz. Bu koşulları kabul etmediğiniz takdirde "SİTE"yi kullanmaktan vazgeçiniz. "SİTE" sahibi bu "SİTE"de yer alan veya alacak olan bilgileri, formları, içeriği, "SİTE"'yi, "SİTE" kullanma koşullarını dilediği zaman değiştirme hakkını saklı tutmaktadır.

1.2. Bu "SİTE"'nin sahibi Türkocağı cad. No:30, 06520 Balgat Ankara adresinde ikamet eden Ortadoğu Reklam Tanıtım Yayıncılık Turizm Eğitim İnşaat Sanayi ve Ticaret A.Ş.'dir (bundan böyle kısaca "Türkiye Klinikleri" olarak anılacaktır). "SİTE"'de sunulan hizmetler "Türkiye Klinikleri" tarafından sağlanmaktadır.

1.3. Bu "SİTE"'de sunulan hizmetlerden belirli bir bedel ödeyerek ya da bedelsiz olarak yararlananlar veya herhangi bir şekilde "SİTE"ye erişim sağlayan her gerçek ve tüzel kişi aşağıdaki kullanım koşullarını kabul etmiş sayılmaktadır. İşbu sözleşme içinde belirtilen koşulları "Türkiye Klinikleri" dilediği zaman değiştirebilir. Bu değişiklikler periyodik olarak "SİTE"'da yayınlanacak ve yayınlandığı tarihte geçerli olacaktır. "Türkiye Klinikleri" tarafından işbu sözleşme hükümlerinde yapılan her değişikliği "SİTE" hizmetlerinden yararlanan ve "SİTE"ye erişim sağlayan her gerçek ve tüzel kişi önceden kabul etmiş sayılmaktadır.

1.4. İşbu "SİTE Kullanım Koşulları" 30.03.2014 tarihinde en son değişiklik yapılarak ve web sitesi üzerinden yayınlanarak; "SİTE"yi kullanan her kişi tarafından erişimi mümkün kılınıp yürürlülüğe konmuştur. İşbu "SİTE Kullanım Koşulları" ayrıca, "Türkiye Klinikleri" hizmetlerinden belli bir bedel ödeyerek veya ödemeden yararlanacak olan kullanıcılarla yapılmış ve/veya yapılacak olan her türlü "KULLANICI Sözleşmesi"nin de ayrılmaz bir parçasıdır.

2. TANIMLAR

2.1. "SİTE" : "Türkiye Klinikleri" tarafından belirlenen çerçeve içerisinde çeşitli hizmetlerin ve içeriklerin sunulduğu çevrimiçi (on-line) ortamdan http://www.turkiyeklinikleri.com alan adından ve/veya bu alan adına bağlı alt alan adlarından erişimi mümkün olan web sitesi.

2.2. KULLANICI : "SİTE"ye çevrimiçi (on-line) ortamdan erişen her gerçek ve tüzel kişi.

2.3. LİNK : "SİTE" üzerinden bir başka web sitesine, dosyalara, içeriğe veya başka bir web sitesinden "SİTE"ye, dosyalara ve içeriğe erişimi mümkün kılan bağlantı.

2.4. İÇERİK : "Türkiye Klinikleri" "SİTE"yi ve/veya herhangi bir web sitesinden yayınlanan veya erişimi mümkün olan her türlü bilgi, dosya, resim, rakam, fiyat v.b görsel, yazınsal ve işitsel imgeler.

2.5. "KULLANICI SÖZLEŞMESİ" : "Türkiye Klinikleri"nin sunacağı özel nitelikteki hizmetlerden yararlanacak olan gerçek ve/veya tüzel kişilerle "Türkiye Klinikleri" arasında elektronik ortamda akdedilen sözleşme.

3. HİZMETLERİN KAPSAMI

3.1. "Türkiye Klinikleri", "SİTE" üzerinden sunacağı hizmetlerin kapsamını ve niteliğini belirlemekte tamamen serbesttir.

3.2. "Türkiye Klinikleri" "SİTE" bünyesinde sunulacak servislerden yararlanabilmek için, "KULLANICI"nın "Türkiye Klinikleri" tarafından belirlenecek özellikleri taşıması gereklidir. "Türkiye Klinikleri", bu gerekliliği tek taraflı olarak dilediği zaman değiştirebilir.

3.3. "Türkiye Klinikleri"nin "SİTE" üzerinden belirli bir ücret karşılığı veya ücretsiz olarak vereceği hizmetler sınırlı sayıda olmamak üzere;

- Sağlık sektörüne yönelik bilimsel makaleler, kitaplar ve bilgilendirici yayınları sağlamak.

- - Bilimsel dergilere yönelik makale hazırlama aşamasında biçimsel, istatistikî ve editöryal destek sağlamak.

4. GENEL HÜKÜMLER

4.1. "Türkiye Klinikleri", "SİTE" dâhilinde erişime açtığı hizmetler ve içeriklerden hangisinin ücrete tabi olacağını belirlemekte tamamen serbesttir.

4.2. "Türkiye Klinikleri"'nin sunduğu hizmetlerden yararlananlar ve siteyi kullananlar, yalnızca hukuka uygun ve şahsi amaçlarla "SİTE" üzerinde işlem yapabilirler. Kullanıcıların, "SİTE" dâhilinde yaptığı her işlem ve eylemdeki hukuki ve cezai sorumluluk kendilerine aittir. Her KULLANICI, "Türkiye Klinikleri"nin ve/veya başka bir üçüncü şahsın haklarına tecavüz teşkil edecek nitelikteki herhangi bir iş ve eylemde bulunmayacağını; yazılı, görsel ve işitsel bilgileri açıklamayacağını, "Türkiye Klinikleri"ne açıkladığı ve/veya "SİTE"ye gönderdiği her türlü yazılı, görsel ve işitsel bilginin "Türkiye Klinikleri"ne açıkladığı ve/veya "SİTE"ye gönderdiği sırada her türlü biçimde kullanılması, işlenmesi, saklanması, açıklanması ve üçüncü kişilere karşı ifşa edilmesi konusunda münhasır hak sahibi olduğunu kabul, beyan ve taahhüt eder. "KULLANICI" "SİTE" dâhilinde bulunan resimleri, metinleri, görsel ve işitsel imgeleri, video klipleri, dosyaları, veritabanları, katalogları ve listeleri çoğaltmayacağı, kopyalamayacağı, dağıtmayacağı, işlemeyeceğini, gerek bu eylemleri ile gerekse de başka yollarla "Türkiye Klinikleri" ile doğrudan ve/veya dolaylı olarak rekabete girmeyeceğini kabul ve taahhüt etmektedir.

4.3. "SİTE" dâhilinde üçüncü kişiler tarafından sağlanan hizmetlerden ve yayınlanan içeriklerden dolayı "Türkiye Klinikleri"nin, işbirliği içinde bulunduğu kurumların, "Türkiye Klinikleri" çalışanlarının ve yöneticilerinin, "Türkiye Klinikleri" yetkili satıcılarının sorumluluğu bulunmamaktadır. Herhangi bir üçüncü kişi tarafından sağlanan ve yayınlanan bilgilerin, içeriklerin, görsel ve işitsel imgelerin doğruluğu ve hukuka uygunluğunun taahhüdü bütünüyle bu eylemleri gerçekleştiren üçüncü kişilerin sorumluluğundadır. "Türkiye Klinikleri", üçüncü kişiler tarafından sağlanan hizmetlerin ve içeriklerin güvenliğini, doğruluğunu ve hukuka uygunluğunu taahhüt ve garanti etmemektedir.

4.4. "KULLANICI"lar, "SİTE"yi kullanarak, "Türkiye Klinikleri"nin, diğer "KULLANICI"ların ve üçüncü kişilerin aleyhine hiçbir faaliyette bulunamazlar. "KULLANICI"ların işbu "SİTE Kullanım Koşulları" hükümlerine ve hukuka aykırı olarak gerçekleştirdikleri "SİTE" üzerindeki faaliyetler nedeniyle üçüncü kişilerin uğradıkları veya uğrayabilecekleri zararlardan dolayı "Türkiye Klinikleri"nin doğrudan ve/veya dolaylı hiçbir sorumluluğu yoktur.

4.5. "KULLANICI"lar, "SİTE" dâhilinde kendileri tarafından sağlanan bilgilerin ve içeriklerin doğru ve hukuka uygun olduğunu kabul ve taahhüt etmektedirler. "Türkiye Klinikleri", "KULLANICI"lar tarafından "Türkiye Klinikleri"ne iletilen veya "SİTE" üzerinden kendileri tarafından yüklenen, değiştirilen ve sağlanan bilgilerin ve içeriklerin doğruluğunu araştırma; bu bilgi ve içeriklerin güvenli, doğru ve hukuka uygun olduğunu taahhüt ve garanti etmekle yükümlü ve sorumlu değildir.

4.6. "KULLANICI"lar, "SİTE" dâhilinde Türk Ticaret Kanunu hükümleri uyarınca haksız rekabete yol açacak faaliyetlerde bulunmayacağını, "Türkiye Klinikleri"nin ve üçüncü kişilerin şahsi ve ticari itibarı sarsacak, kişilik haklarına tecavüz ve taarruz edecek fiilleri gerçekleştirmeyeceğini kabul ve taahhüt etmektedir.

4.7. "Türkiye Klinikleri", "SİTE" dâhilinde sunulan hizmetleri ve içerikleri her zaman değiştirebilme hakkını saklı tutmaktadır. "Türkiye Klinikleri", bu hakkını hiçbir bildirimde bulunmadan ve önel vermeden kullanabilir. "KULLANICI"lar, "Türkiye Klinikleri"nin talep ettiği değişiklik ve/veya düzeltmeleri ivedi olarak yerine getirmek zorundadırlar. "Türkiye Klinikleri" tarafından talep edilen değişiklik ve/veya düzeltme istekleri gerekli görüldüğü takdirde "Türkiye Klinikleri" tarafından yapılabilir. "Türkiye Klinikleri" tarafından talep edilen değişiklik ve/veya düzeltme taleplerinin, "KULLANICI"lar tarafından zamanında yerine getirilmemesi sebebiyle doğan veya doğabilecek zararlar, hukuki ve cezai sorumluluklar tamamen kullanıcılara aittir.

4.8. "SİTE" üzerinden, "Türkiye Klinikleri"nin kendi kontrolünde olmayan ve başkaca üçüncü kişilerin sahip olduğu ve işlettiği başka web sitelerine ve/veya "İÇERİK"lere ve/veya dosyalara link verebilir. Bu link'ler sadece referans kolaylığı nedeniyle sağlanmış olup ilgili web sitesini veya işleten kişiyi desteklemek amacıyla veya web sitesi veya içerdiği bilgilere yönelik herhangi bir türde bir beyan veya garanti niteliği taşımamaktadır. "SİTE" üzerindeki linkler vasıtasıyla erişilen web siteleri, dosyalar ve içerikler, bu linkler vasıtasıyla erişilen web sitelerinden sunulan hizmetler veya ürünler veya bunların içeriği hakkında "Türkiye Klinikleri"nin herhangi bir sorumluluğu yoktur.

4.9. "Türkiye Klinikleri", "SİTE" üzerinden "KULLANICILAR" tarafından kendisine iletilen bilgileri "Gizlilik Politikası" ve "KULLANICI Sözleşmesi" hükümleri doğrultusunda kullanabilir. Bu bilgileri işleyebilir, bir veritabanı üzerinde tasnif edip muhafaza edebilir. "Türkiye Klinikleri" aynı zamanda; KULLANICI veya ziyaret edenin kimliği, adresi, elektronik posta adresi, telefonu, IP adresi, "SİTE"nin hangi bölümlerini ziyaret ettiği, domain tipi, tarayıcı (browser) tipi, tarih ve saat gibi bilgileri de istatistiki değerlendirme ve kişiye yönelik hizmetler sunma gibi amaçlarla kullanabilir.

5. FİKRİ MÜLKİYET HAKLARI

5.1. Bu "SİTE" dâhilinde erişilen veya hukuka uygun olarak kullanıcılar tarafından sağlanan bilgiler ve bu "SİTE"nin (sınırlı olmamak kaydıyla tasarım, metin, imge, html kodu ve diğer kodlar) tüm elemanları (Hepsi birden "Türkiye Klinikleri"nin telif haklarına tabi çalışmaları olarak anılacaktır) "Türkiye Klinikleri"ne aittir. Kullanıcılar, "Türkiye Klinikleri" hizmetlerini, "Türkiye Klinikleri" bilgilerini ve "Türkiye Klinikleri"nin telif haklarına tabi çalışmalarını yeniden satmak, işlemek, paylaşmak, dağıtmak, sergilemek veya başkasının "Türkiye Klinikleri"nin hizmetlerine erişmesi veya kullanmasına izin vermek hakkına sahip değildirler. İşbu "SİTE Kullanım Koşulları" dâhilinde "Türkiye Klinikleri" tarafından sarahaten izin verilen durumlar haricinde "Türkiye Klinikleri"nin telif haklarına tabi çalışmalarını çoğaltamaz, işleyemez, dağıtamaz veya bunlardan türemiş çalışmalar yapamaz veya hazırlayamaz.

5.2. İşbu "SİTE Kullanım Koşulları" dâhilinde "Türkiye Klinikleri" tarafından sarahaten yetki verilmediği hallerde "Türkiye Klinikleri"; "Türkiye Klinikleri" hizmetleri, "Türkiye Klinikleri" bilgileri, "Türkiye Klinikleri" telif haklarına tabi çalışmaları, "Türkiye Klinikleri" ticari markaları, "Türkiye Klinikleri" ticari görünümü veya bu SİTE vasıtasıyla sağladığı başkaca varlık ve bilgilere yönelik tüm haklarını saklı tutmaktadır.

6. SİTE KULLANIM KOŞULLARINDA DEĞİŞİKLİKLER

"Türkiye Klinikleri", tamamen kendi takdirine bağlı olarak işbu "SİTE Kullanım Koşulları"nı herhangi bir zamanda "SİTE"'da ilan ederek değiştirebilir. İşbu "SİTE Kullanım Koşulları"nın değişen hükümleri, ilan edildikleri tarihte geçerlilik kazanacaktır. İşbu "SİTE Kullanım Koşulları" kullanıcının tek taraflı beyanları ile değiştirilemez.

7. MUCBİR SEBEPLER

Hukuken mücbir sebep sayılan tüm durumlarda, "Türkiye Klinikleri" işbu "SİTE Kullanım Koşulları", gizlilik politikası ve "KULLANICI Sözleşmesi"nden herhangi birini geç ifa etme veya ifa etmeme nedeniyle yükümlü değildir. Bu ve bunun gibi durumlar, "Türkiye Klinikleri" açısından, gecikme veya ifa etmeme veya temerrüt addedilmeyecek veya bu durumlar için "Türkiye Klinikleri"nin herhangi bir tazminat yükümlülüğü doğmayacaktır. "Mücbir sebep" terimi, ilgili tarafın makul kontrolü haricinde ve "Türkiye Klinikleri"nin gerekli özeni göstermesine rağmen önleyemediği olaylar olarak yorumlanacaktır. Bunu yanında sınırlı olmamak koşuluyla, doğal afet, isyan, savaş, grev, iletişim sorunları, altyapı ve internet arızaları, elektrik kesintisi ve kötü hava koşulları gibi durumlar mücbir sebep olaylarına dâhildir.

8. UYGULANACAK HUKUK VE YETKİ

İşbu "SİTE Kullanım Koşulları" uygulanmasında, yorumlanmasında ve bu "SİTE Kullanım Koşulları" dâhilinde doğan hukuki ilişkilerin yönetiminde yabancılık unsuru bulunması durumunda Türk kanunlar ihtilafı kuralları hariç olmak üzere Türk Hukuku uygulanacaktır. İşbu sözleşmeden dolayı doğan veya doğabilecek her türlü ihtilafın hallinde Ankara Mahkemeleri ve İcra Daireleri yetkilidir.

9. YÜRÜRLÜLÜK VE KABUL

İşbu "SİTE Kullanım Koşulları" "Türkiye Klinikleri" tarafından "SİTE" içersinde ilan edildiği tarihte yürürlülük kazanır. Kullanıcılar, işbu sözleşme hükümlerini "SİTE"yi kullanmakla kabul etmiş olmaktadırlar. "Türkiye Klinikleri", dilediği zaman iş bu sözleşme hükümlerinde değişikliğe gidebilir ve değişiklikler sürüm numarası ve değişiklik tarihi belirtilerek "SİTE" üzerinde yayınlandığı tarihte yürürlülüğe girer.

30.03.2014

Gizlilik Bildirimi

→  Sitemizi ziyaret etmeden önce aşağıda yazılı kullanım ilkelerini mutlaka okumanızı öneririz. Bu şartları kabul etmeniz halinde sitemizden faydalanırken kurallarımıza uymanız yararınıza olacaktır. Lütfen Kullanım İlkelerimizin tamamını okuyunuz.

→  www.turkiyeklinikleri.com Ortadoğu Reklam Tanıtım Yayıncılık Turizm Eğitim İnşaat Sanayi ve Ticaret A.Ş.'ye ait hekimleri sağlık alanında bilgilendirmeye yönelik hazırlanmış bir web sitesidir.

→  www.turkiyeklinikleri.com kullanıcılarının kimliklerine, adreslerine, hizmet sağlayıcılarına ve benzeri bilgilerine erişemez. Bu bilgileri kullanıcılar isterse formlar yoluyla siteye gönderebilirler. Ancak, www.turkiyeklinikleri.com donanım ve yazılım bilgilerinizi toplayabilir. Bu bilgiler arasında şunlar yer alır: IP adresiniz, tarayıcı türü, işletim sistemi, etki alan adı, erişim süreleri ve ilgili web adresleri. www.turkiyeklinikleri.com kullanıcılardan aldığı kişisel bilgileri (isminiz, elektronik posta adresiniz, ev ve iş adresiniz, telefon numaranız, vb.) üçüncü bir kuruma satamaz, kamuoyuna yayınlayamaz, site içinde tutamaz. Alınan bilgiler sitenin ziyaretçi profili, raporlama ve hizmetlerin tanıtımına kaynak olması için yönlendirici özellik taşır.

→  www.turkiyeklinikleri.com sizden aldığı bilgileri şu amaçlar için kullanır:

-Web sitesini iyileştirmek,geliştirmek ve kaliteyi korumak,

-Ziyaretçi profili ve genel istatistik veriler oluşturmak,

-Ziyaretçilerin sitemizi nasıl kullandığı ile ilgili eğilimlerini belirlemek,

-Asılı yayınlar/yazışmalar göndermek,

-Elektronik posta yoluyla basın bültenleri veya bildirimler göndermek,

-Etkinlik ya da yarışma için liste oluşturmak.

→  www.turkiyeklinikleri.com adresini kullanmakla;

-Herhangi bir kullanıcının yasal ve ahlaki olmayan davranışlarından Ortadoğu Reklam Tanıtım Yayıncılık Turizm Eğitim İnşaat Sanayi ve Ticaret A.Ş.'nin sorumlu tutulamayacağını,

-Kullanım ilkelerinin zaman zaman değiştirebileceğini,

-Diğer bağlantı sağladığı ama denetleyemediği sitelerin içeriklerinden veya bilgisayarınıza verecek zararlardan sorumlu olmadığını kabul etmiş sayılırsınız.

→  Aşağıda belirtilen durumlarda Ortadoğu Reklam Tanıtım Yayıncılık Turizm Eğitim İnşaat Sanayi ve Ticaret A.Ş. sitesini kullanıcılara kapatabilir:

-Yanlış, eksik, yanıltıcı ve genel ahlak kurallarına uygun olmayan ifadeleri içeren bilgilerin siteye kaydedilmesi durumunda,

-İstenilen bilgilerin içine ilan, reklam, duyuru, özel veya tüzel kişiliklere hakaret içeren ifadeler kullanıldığında,

-Çeşitli yollarla siteye yapılan saldırılar sırasında

-Virüs nedeniyle sitenin yapısının bozulması durumunda.

→  Kod ve yazılım da dahil, sitede yer alan yazılı, görüntülü ve sesli fikir ürünleri Telif Hakları ile ilgili yasal mevzuat uyarınca güvence altındadır.

→  Ortadoğu Reklam Tanıtım Yayıncılık Turizm Eğitim İnşaat Sanayi ve Ticaret A.Ş.in yazılı izni olmadığı sürece sitede yer alan bilgiler; başka bir bilgisayara yüklenemez, değiştirilemez, çoğaltılamaz, kopyalanamaz, yeniden yayınlanamaz, postalanamaz, dağıtılamaz.

→  Sitede bulunan yazılım ve tasarımların her hakkı Ortadoğu Reklam Tanıtım Yayıncılık Turizm Eğitim İnşaat Sanayi ve Ticaret A.Ş.’ye aittir.

→  Ortadoğu Reklam Tanıtım Yayıncılık Turizm Eğitim İnşaat Sanayi ve Ticaret A.Ş. kullanım ilkelerimizle ilgili yorumlarınızı almaktan memnuniyet duyacaktır. Sitemizi zenginleştirebileceğini düşündüğünüz konuları ya da sitemizle ilgili yaşadığınız bir problem olursa lütfen bizimle paylaşın.

info@turkiyeklinikleri.com

04.04.2014