Literatür Eczacılık Bilimleri Dergisi

Kiralite Kavramı ve İlaç Güvenliliği İlişkisi: Geleneksel Derleme
The Concept of Chirality and its Association with Drug Safety: Traditional Review
Ayfer BAHARa, N. İpek KIRMIZI SÖNMEZb, Caner VIZDIKLARa, Volkan AYDINc, Ahmet AKICIa
aMarmara Üniversitesi Tıp Fakültesi, Tıbbi Farmakoloji ABD, İstanbul, Türkiye
bİstanbul Medipol Üniversitesi Tıp Fakültesi, Tıbbi Farmakoloji ABD, İstanbul, Türkiye
cİstanbul Medipol Üniversitesi Uluslararası Tıp Fakültesi, Tıbbi Farmakoloji ABD, İstanbul, Türkiye
J Lit Pharm Sci. 2022;11(2):77-85
doi: 10.5336/pharmsci.2022-88233
Makale Dili: TR
Tam Metin
Ücretsiz Erişim
ÖZET
Literatürde biyolojik sistemlerde yer alan objelerin ayna görüntüleriyle örtüşmeme durumları üzerinden ifade edilen kiralite, ilaçların vücutta ortaya çıkardığı etkiler bakımından önemli bir rol oynamaktadır. 1950?li yıllarda sentetik ilaç üretiminde görülen artışla birlikte izomer karışımı formundaki ilaçların piyasada yaygınlaştığı görülmektedir. İlacın yapısında bulunan her bir izomerin, farmakolojik olarak birbirinden farklı etki ve advers ilaç reaksiyonlarına yol açabildiği bilinmektedir. Bu durum, klinikte ilaç etkililiğini olumsuz yönde değişebilmesi riskinin yanı sıra potansiyel güvenlilik sorunlarına da zemin hazırlayabilir. Örneğin farmakovijilans tarihçesinde önemli bir kilometre taşı olan talidomid trajedisinde de farklı klinik sonuçlar alınmasında molekülün farklı izomerlerinin rol oynadığı literatürde gösterilmiştir. Kiralite kavramı ile ilgili söz konusu gelişmeler ışığında uluslararası sağlık otoriteleri, yeni üretilen ilaçların mümkün olduğunca saf enantiyomer olarak üretilmesi yönünde pek çok tavsiyede bulunmuştur. Farmasötik teknoloji alanında kaydedilen ilerlemelerin de katkısıyla piyasaya giren yeni ilaçlarda saf izomerlerin payı eskiye kıyasla giderek artmıştır. Ayrıca mevcut olan izomer karışımı formundaki ilaçların saflaştırılarak piyasaya sürülmesi prensibine dayanan ?kiral dönüşüm? örnekleri de ilaç pazarında görülmeye başlanmıştır. Hâlihazırda ilaçların saf izomer olarak geliştirilmesi gibi bir zorunluluk bulunmamakla birlikte, izomer karışımlar ile ilgili güvenlilik endişelerinin gelecekte yeni yaklaşımlara kapı aralamasının mümkün olabileceği düşünülmektedir. Bu derlemede; kiralite kavramı ve söz konusu kavramın ilaçlardaki güvenlilik sorunları ile olası ilişkisi ele alınmıştır.

Anahtar Kelimeler: Kiralite; ilaç güvenliliği; farmakovijilans; stereokimya; enantiyomer
ABSTRACT
Chirality, which is expressed in terms of non-overlapping of mirror images of objects in biological systems, plays an important role for drugs to exert their effects on the body. With the increase in the manufacture of synthetic drugs in the 1950s, drugs in the form of isomeric mixtures became widespread in the market. Each isomer in the structure of the drug can cause pharmacologically different effects and adverse drug reactions. This situation may adversely affect the clinical efficacy of the drug, as well as lay the groundwork for safety problems. For example, in the thalidomide tragedy, which is an important milestone in the history of pharmacovigilance, different isomers of the molecule have been shown to play a role in obtaining different clinical outcomes. In the light of these developments in chirality concept, health authorities have recommended that new drugs be produced as pure enantiomers as much as possible. With the contribution of the advances in pharmaceutical technology, the share of pure isomers in new drugs entering the market has gradually increased. In addition, examples of 'chiral switch' based on the purification of existing isomeric mixture drugs have begun to be introduced. Although there is currently no obligation to develop drugs as pure isomers, it is possible that safety concerns regarding isomeric mixtures will leads to new approaches in the future. In this review, the concept of chirality is discussed from the perspective of its possible relationship with the safety problems in drugs.

Keywords: Chirality; drug safety; pharmacovigilance; stereochemistry; enantiomer
REFERANSLAR:
  1. McConathy J, Owens MJ. Stereochemistry in drug action. Prim Care Companion J Clin Psychiatry. 2003;5(2):70-3. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  2. Blaser HU. Chirality and its implications for the pharmaceutical industry. Rend Fis Acc Lincei. 2013;24(3):213-6. [Crossref] 
  3. Caner H, Groner E, Levy L, Agranat I. Trends in the development of chiral drugs. Drug Discov Today. 2004;9(3):105-10. [Crossref]  [PubMed] 
  4. Ariëns EJ. Stereochemistry, a basis for sophisticated nonsense in pharmacokinetics and clinical pharmacology. Eur J Clin Pharmacol. 1984;26(6):663-8. [Crossref]  [PubMed] 
  5. Smith SW. Chiral toxicology: it's the same thing...only different. Toxicol Sci. 2009;110(1):4-30. [Crossref]  [PubMed] 
  6. Gal J. Single-isomer science: the phenomenon and its terminology. CNS Spectr. 2002;7(4 Suppl 1):8-13. [Crossref]  [PubMed] 
  7. Lin GQ, Zhang JG, Cheng JF. Overview of chirality and chiral drugs. In: Lin GQ, You QD, Cheng JF, eds. Chiral Drugs: Chemistry and Biological Action. 1st ed. Hoboken, N.J: John Wiley & Sons. 2011. p.3-28. [Crossref]  [PMC] 
  8. Tucker GT. Chiral switches. Lancet. 2000;355(9209):1085-7. [Crossref]  [PubMed] 
  9. Singh K, Shakya P, Kumar A, Alok S, Kamal M, Singh SP. Stereochemistry and its role in drug design. IJPSR. 2014;5(11):4644-59. [Link] 
  10. Yang G, Bu HZ. Toxicology of chiral drugs. In: Lin GQ, You QD, Cheng JF, eds. Chiral Drugs: Chemistry and Biological Action. 1st ed. Hoboken, N.J: John Wiley & Sons. 2011. p.381-99. [Crossref] 
  11. Solomons TWG, Fryhle CB, Snyder SA. Stereochemistry: chiral molecules. Organic Chemistry. 12th ed. USA: Wiley; 2016. p.193-239.
  12. Pidcock E. Achiral molecules in non-centrosymmetric space groups. Chem Commun (Camb). 2005;(27):3457-9. [Crossref]  [PubMed] 
  13. Sanganyado E, Lu Z, Fu Q, Schlenk D, Gan J. Chiral pharmaceuticals: a review on their environmental occurrence and fate processes. Water Res. 2017;124:527-42. [Crossref]  [PubMed] 
  14. Roos G, Roos C. Isomers and stereochemistry. Organic Chemistry Concepts. 1st ed. Academic Press; 2015. p.43-54. [Crossref]  [PubMed] 
  15. Caldwell J, Wainer IW. Stereochemistry: definitions and a note on nomenclature. Hum Psychopharmacol. 2001;16(S2):S105-S107. [Crossref]  [PubMed] 
  16. Rehan HS, Chopra D, Kakkar AK. Physician's guide to pharmacovigilance: terminology and causality assessment. Eur J Intern Med. 2009;20(1):3-8. [Crossref]  [PubMed] 
  17. Akici A, Oktay S. Rational pharmacotherapy and pharmacovigilance. Curr Drug Saf. 2007;2(1):65-9. [Crossref]  [PubMed] 
  18. Mozga T, Prokop Z, Chaloupková R, Damborský J. Chiral aliphatic hydroxy compounds in nature: a review of biological functions and practical applications. Collect Czechoslov Chem Commun. 2009;74(7):1195-278. [Crossref] 
  19. Agranat I, Wainschtein SR, Zusman EZ. The predicated demise of racemic new molecular entities is an exaggeration. Nat Rev Drug Discov. 2012;11(12):972-3. [Crossref]  [PubMed] 
  20. FDA's policy statement for the development of new stereoisomeric drugs. Chirality. 1992;4(5):338-40. [Crossref]  [PubMed] 
  21. Calcaterra A, D'Acquarica I. The market of chiral drugs: chiral switches versus de novo enantiomerically pure compounds. J Pharm Biomed Anal. 2018;147:323-40. [Crossref]  [PubMed] 
  22. Nguyen LA, He H, Pham-Huy C. Chiral drugs: an overview. Int J Biomed Sci. 2006;2(2):85-100. [PubMed]  [PMC] 
  23. Dong H, Guo X, Li Z. Pharmacokinetics of chiral drugs. In: Lin GQ, You QD, Cheng JF, eds. Chiral Drugs: Chemistry and Biological Action. 1st ed. Hoboken, N.J: John Wiley & Sons; 2011. p.347-79. [Crossref] 
  24. Nerurkar SG, Dighe SV, Williams RL. Bioequivalence of racemic drugs. J Clin Pharmacol. 1992;32(10):935-43. [Crossref]  [PubMed] 
  25. Tillement JP, Testa B, Brée F. Compared pharmacological characteristics in humans of racemic cetirizine and levocetirizine, two histamine H1-receptor antagonists. Biochem Pharmacol. 2003;66(7):1123-6. [Crossref]  [PubMed] 
  26. Hanke N, Türk D, Selzer D, Wiebe S, Fernandez É, Stopfer P, et al. A Mechanistic, enantioselective, physiologically based pharmacokinetic model of verapamil and norverapamil, built and evaluated for drug-drug interaction studies. Pharmaceutics. 2020;12(6):556. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  27. Somogyi A, Bochner F, Foster D. Inside the isomers: the tale of chiral switches. Aust Prescr. 2004;27(2):47-9. [Crossref] 
  28. Yacobi A, Levy G. Protein binding of warfarin enantiomers in serum of humans and rats. J Pharmacokinet Biopharm. 1977;5(2):123-31. [Crossref]  [PubMed] 
  29. Takahashi H, Echizen H. Pharmacogenetics of warfarin elimination and its clinical implications. Clin Pharmacokinet. 2001;40(8):587-603. [Crossref]  [PubMed] 
  30. Brunton LB, Lazo JS, Parker KL. Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics. 11th ed. New York: McGraw-Hill; 2005. [Link] 
  31. Chhabra N, Aseri ML, Padmanabhan D. A review of drug isomerism and its significance. Int J Appl Basic Med Res. 2013;3(1):16-8. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  32. Goldstein JA. Clinical relevance of genetic polymorphisms in the human CYP2C subfamily. Br J Clin Pharmacol. 2001;52(4):349-55. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  33. Mehvar R, Brocks DR. Stereospecific pharmacokinetics and pharmacodynamics of beta-adrenergic blockers in humans. J Pharm Pharm Sci. 2001;4(2):185-200. [PubMed] 
  34. Chirumamilla RR, Marchant R, Nigam P. Captopril and its synthesis from chiral intermediates. J Chem Technol Biotechnol. 2001;76(2):123-7. [Crossref] 
  35. Liu Y, Gu XH. Pharmacology of chiral drugs. In: Lin GQ, You QD, Cheng JF, eds. Chiral Drugs: Chemistry and Biological Action. 1st ed. Hoboken, N.J: John Wiley & Sons; 2011. p.323-45. [Crossref] 
  36. Agranat I I, Caner H. Intellectual property and chirality of drugs. Drug Discov Today. 1999;4(7):313-21. [Crossref]  [PubMed] 
  37. Chmielewska A, Konieczna L, Bączek T. A novel two-step liquid-liquid extraction procedure combined with stationary phase immobilized human serum albumin for the chiral separation of cetirizine enantiomers along with M and P parabens. Molecules. 2016;21(12):1654. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  38. Sánchez C, Bøgesø KP, Ebert B, Reines EH, Braestrup C. Escitalopram versus citalopram: the surprising role of the R-enantiomer. Psychopharmacology (Berl). 2004;174(2):163-76. [Crossref]  [PubMed] 
  39. Nerkar AG, Lade KS, Gadhave NA, Sawant SD. Chiral switches: a review. J Pharm Res. 2011;4(4):1300-3. [Link] 
  40. Murakami H. From racemates to single enantiomers-chiral synthetic drugs over the last 20 years. Top Curr Chem. 2007;269:273-99. [Crossref]  [PubMed] 
  41. Abram M, Jakubiec M, Kamiński K. Chirality as an important factor for the development of new antiepileptic drugs. ChemMedChem. 2019;14(20):1744-61. [Crossref]  [PubMed] 
  42. Eidelman C, Lowry JA. D-Penicillamine. In: Brent J, Burkhart K, Dargan P, Hatten B, Megarbane B, Palmer R, eds. Critical Care Toxicology. 2nd ed. Cham: Springer International Publishing; 2016. p.1-7. [Link] 
  43. Kean WF, Lock CJ, Howard-Lock HE. Chirality in antirheumatic drugs. Lancet. 1991;338(8782-8783):1565-8. [Crossref]  [PubMed] 
  44. Lim SA. Ethambutol-associated optic neuropathy. Ann Acad Med Singap. 2006;35(4):274-8. [PubMed] 
  45. Vargesson N. Thalidomide-induced teratogenesis: history and mechanisms. Birth Defects Res C Embryo Today. 2015;105(2):140-56. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  46. Tokunaga E, Yamamoto T, Ito E, Shibata N. Understanding the thalidomide chirality in biological processes by the self-disproportionation of enantiomers. Sci Rep. 2018;8:17131. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 

Giriş



İletişim


Ortadoğu Reklam Tanıtım Yayıncılık Turizm Eğitim İnşaat Sanayi ve Ticaret A.Ş.

.: Adres

Türkocağı Caddesi No:30 06520 Balgat / ANKARA
Telefon: +90 312 286 56 56
Faks: +90 312 220 04 70
E-posta: info@turkiyeklinikleri.com

.: Yazı İşleri Servisi

Telefon: +90 312 286 56 56/ 2
E-posta: yaziisleri@turkiyeklinikleri.com

.: İngilizce Dil Redaksiyonu

Telefon: +90 312 286 56 56/ 145
E-posta: tkyayindestek@turkiyeklinikleri.com

.: Reklam Servisi

Telefon: +90 312 286 56 56/ 142
E-posta: reklam@turkiyeklinikleri.com

.: Abone ve Halkla İlişkiler Servisi

Telefon: +90 312 286 56 56/ 118
E-posta: abone@turkiyeklinikleri.com

.: Müşteri Hizmetleri

Telefon: +90 312 286 56 56/ 118
E-posta: satisdestek@turkiyeklinikleri.com

1. KULLANIM KOŞULLARI

1.1. http://www.turkiyeklinikleri.com alan adından veya bu alan adına bağlı alt alan adlarından ulaşılan internet sayfalarını (Hepsi birden kısaca "SİTE" olarak anılacaktır) kullanmak için lütfen aşağıda yazılı koşulları okuyunuz. Bu koşulları kabul etmediğiniz takdirde "SİTE"yi kullanmaktan vazgeçiniz. "SİTE" sahibi bu "SİTE"de yer alan veya alacak olan bilgileri, formları, içeriği, "SİTE"'yi, "SİTE" kullanma koşullarını dilediği zaman değiştirme hakkını saklı tutmaktadır.

1.2. Bu "SİTE"'nin sahibi Türkocağı cad. No:30, 06520 Balgat Ankara adresinde ikamet eden Ortadoğu Reklam Tanıtım Yayıncılık Turizm Eğitim İnşaat Sanayi ve Ticaret A.Ş.'dir (bundan böyle kısaca "Türkiye Klinikleri" olarak anılacaktır). "SİTE"'de sunulan hizmetler "Türkiye Klinikleri" tarafından sağlanmaktadır.

1.3. Bu "SİTE"'de sunulan hizmetlerden belirli bir bedel ödeyerek ya da bedelsiz olarak yararlananlar veya herhangi bir şekilde "SİTE"ye erişim sağlayan her gerçek ve tüzel kişi aşağıdaki kullanım koşullarını kabul etmiş sayılmaktadır. İşbu sözleşme içinde belirtilen koşulları "Türkiye Klinikleri" dilediği zaman değiştirebilir. Bu değişiklikler periyodik olarak "SİTE"'da yayınlanacak ve yayınlandığı tarihte geçerli olacaktır. "Türkiye Klinikleri" tarafından işbu sözleşme hükümlerinde yapılan her değişikliği "SİTE" hizmetlerinden yararlanan ve "SİTE"ye erişim sağlayan her gerçek ve tüzel kişi önceden kabul etmiş sayılmaktadır.

1.4. İşbu "SİTE Kullanım Koşulları" 30.03.2014 tarihinde en son değişiklik yapılarak ve web sitesi üzerinden yayınlanarak; "SİTE"yi kullanan her kişi tarafından erişimi mümkün kılınıp yürürlülüğe konmuştur. İşbu "SİTE Kullanım Koşulları" ayrıca, "Türkiye Klinikleri" hizmetlerinden belli bir bedel ödeyerek veya ödemeden yararlanacak olan kullanıcılarla yapılmış ve/veya yapılacak olan her türlü "KULLANICI Sözleşmesi"nin de ayrılmaz bir parçasıdır.

2. TANIMLAR

2.1. "SİTE" : "Türkiye Klinikleri" tarafından belirlenen çerçeve içerisinde çeşitli hizmetlerin ve içeriklerin sunulduğu çevrimiçi (on-line) ortamdan http://www.turkiyeklinikleri.com alan adından ve/veya bu alan adına bağlı alt alan adlarından erişimi mümkün olan web sitesi.

2.2. KULLANICI : "SİTE"ye çevrimiçi (on-line) ortamdan erişen her gerçek ve tüzel kişi.

2.3. LİNK : "SİTE" üzerinden bir başka web sitesine, dosyalara, içeriğe veya başka bir web sitesinden "SİTE"ye, dosyalara ve içeriğe erişimi mümkün kılan bağlantı.

2.4. İÇERİK : "Türkiye Klinikleri" "SİTE"yi ve/veya herhangi bir web sitesinden yayınlanan veya erişimi mümkün olan her türlü bilgi, dosya, resim, rakam, fiyat v.b görsel, yazınsal ve işitsel imgeler.

2.5. "KULLANICI SÖZLEŞMESİ" : "Türkiye Klinikleri"nin sunacağı özel nitelikteki hizmetlerden yararlanacak olan gerçek ve/veya tüzel kişilerle "Türkiye Klinikleri" arasında elektronik ortamda akdedilen sözleşme.

3. HİZMETLERİN KAPSAMI

3.1. "Türkiye Klinikleri", "SİTE" üzerinden sunacağı hizmetlerin kapsamını ve niteliğini belirlemekte tamamen serbesttir.

3.2. "Türkiye Klinikleri" "SİTE" bünyesinde sunulacak servislerden yararlanabilmek için, "KULLANICI"nın "Türkiye Klinikleri" tarafından belirlenecek özellikleri taşıması gereklidir. "Türkiye Klinikleri", bu gerekliliği tek taraflı olarak dilediği zaman değiştirebilir.

3.3. "Türkiye Klinikleri"nin "SİTE" üzerinden belirli bir ücret karşılığı veya ücretsiz olarak vereceği hizmetler sınırlı sayıda olmamak üzere;

- Sağlık sektörüne yönelik bilimsel makaleler, kitaplar ve bilgilendirici yayınları sağlamak.

- - Bilimsel dergilere yönelik makale hazırlama aşamasında biçimsel, istatistikî ve editöryal destek sağlamak.

4. GENEL HÜKÜMLER

4.1. "Türkiye Klinikleri", "SİTE" dâhilinde erişime açtığı hizmetler ve içeriklerden hangisinin ücrete tabi olacağını belirlemekte tamamen serbesttir.

4.2. "Türkiye Klinikleri"'nin sunduğu hizmetlerden yararlananlar ve siteyi kullananlar, yalnızca hukuka uygun ve şahsi amaçlarla "SİTE" üzerinde işlem yapabilirler. Kullanıcıların, "SİTE" dâhilinde yaptığı her işlem ve eylemdeki hukuki ve cezai sorumluluk kendilerine aittir. Her KULLANICI, "Türkiye Klinikleri"nin ve/veya başka bir üçüncü şahsın haklarına tecavüz teşkil edecek nitelikteki herhangi bir iş ve eylemde bulunmayacağını; yazılı, görsel ve işitsel bilgileri açıklamayacağını, "Türkiye Klinikleri"ne açıkladığı ve/veya "SİTE"ye gönderdiği her türlü yazılı, görsel ve işitsel bilginin "Türkiye Klinikleri"ne açıkladığı ve/veya "SİTE"ye gönderdiği sırada her türlü biçimde kullanılması, işlenmesi, saklanması, açıklanması ve üçüncü kişilere karşı ifşa edilmesi konusunda münhasır hak sahibi olduğunu kabul, beyan ve taahhüt eder. "KULLANICI" "SİTE" dâhilinde bulunan resimleri, metinleri, görsel ve işitsel imgeleri, video klipleri, dosyaları, veritabanları, katalogları ve listeleri çoğaltmayacağı, kopyalamayacağı, dağıtmayacağı, işlemeyeceğini, gerek bu eylemleri ile gerekse de başka yollarla "Türkiye Klinikleri" ile doğrudan ve/veya dolaylı olarak rekabete girmeyeceğini kabul ve taahhüt etmektedir.

4.3. "SİTE" dâhilinde üçüncü kişiler tarafından sağlanan hizmetlerden ve yayınlanan içeriklerden dolayı "Türkiye Klinikleri"nin, işbirliği içinde bulunduğu kurumların, "Türkiye Klinikleri" çalışanlarının ve yöneticilerinin, "Türkiye Klinikleri" yetkili satıcılarının sorumluluğu bulunmamaktadır. Herhangi bir üçüncü kişi tarafından sağlanan ve yayınlanan bilgilerin, içeriklerin, görsel ve işitsel imgelerin doğruluğu ve hukuka uygunluğunun taahhüdü bütünüyle bu eylemleri gerçekleştiren üçüncü kişilerin sorumluluğundadır. "Türkiye Klinikleri", üçüncü kişiler tarafından sağlanan hizmetlerin ve içeriklerin güvenliğini, doğruluğunu ve hukuka uygunluğunu taahhüt ve garanti etmemektedir.

4.4. "KULLANICI"lar, "SİTE"yi kullanarak, "Türkiye Klinikleri"nin, diğer "KULLANICI"ların ve üçüncü kişilerin aleyhine hiçbir faaliyette bulunamazlar. "KULLANICI"ların işbu "SİTE Kullanım Koşulları" hükümlerine ve hukuka aykırı olarak gerçekleştirdikleri "SİTE" üzerindeki faaliyetler nedeniyle üçüncü kişilerin uğradıkları veya uğrayabilecekleri zararlardan dolayı "Türkiye Klinikleri"nin doğrudan ve/veya dolaylı hiçbir sorumluluğu yoktur.

4.5. "KULLANICI"lar, "SİTE" dâhilinde kendileri tarafından sağlanan bilgilerin ve içeriklerin doğru ve hukuka uygun olduğunu kabul ve taahhüt etmektedirler. "Türkiye Klinikleri", "KULLANICI"lar tarafından "Türkiye Klinikleri"ne iletilen veya "SİTE" üzerinden kendileri tarafından yüklenen, değiştirilen ve sağlanan bilgilerin ve içeriklerin doğruluğunu araştırma; bu bilgi ve içeriklerin güvenli, doğru ve hukuka uygun olduğunu taahhüt ve garanti etmekle yükümlü ve sorumlu değildir.

4.6. "KULLANICI"lar, "SİTE" dâhilinde Türk Ticaret Kanunu hükümleri uyarınca haksız rekabete yol açacak faaliyetlerde bulunmayacağını, "Türkiye Klinikleri"nin ve üçüncü kişilerin şahsi ve ticari itibarı sarsacak, kişilik haklarına tecavüz ve taarruz edecek fiilleri gerçekleştirmeyeceğini kabul ve taahhüt etmektedir.

4.7. "Türkiye Klinikleri", "SİTE" dâhilinde sunulan hizmetleri ve içerikleri her zaman değiştirebilme hakkını saklı tutmaktadır. "Türkiye Klinikleri", bu hakkını hiçbir bildirimde bulunmadan ve önel vermeden kullanabilir. "KULLANICI"lar, "Türkiye Klinikleri"nin talep ettiği değişiklik ve/veya düzeltmeleri ivedi olarak yerine getirmek zorundadırlar. "Türkiye Klinikleri" tarafından talep edilen değişiklik ve/veya düzeltme istekleri gerekli görüldüğü takdirde "Türkiye Klinikleri" tarafından yapılabilir. "Türkiye Klinikleri" tarafından talep edilen değişiklik ve/veya düzeltme taleplerinin, "KULLANICI"lar tarafından zamanında yerine getirilmemesi sebebiyle doğan veya doğabilecek zararlar, hukuki ve cezai sorumluluklar tamamen kullanıcılara aittir.

4.8. "SİTE" üzerinden, "Türkiye Klinikleri"nin kendi kontrolünde olmayan ve başkaca üçüncü kişilerin sahip olduğu ve işlettiği başka web sitelerine ve/veya "İÇERİK"lere ve/veya dosyalara link verebilir. Bu link'ler sadece referans kolaylığı nedeniyle sağlanmış olup ilgili web sitesini veya işleten kişiyi desteklemek amacıyla veya web sitesi veya içerdiği bilgilere yönelik herhangi bir türde bir beyan veya garanti niteliği taşımamaktadır. "SİTE" üzerindeki linkler vasıtasıyla erişilen web siteleri, dosyalar ve içerikler, bu linkler vasıtasıyla erişilen web sitelerinden sunulan hizmetler veya ürünler veya bunların içeriği hakkında "Türkiye Klinikleri"nin herhangi bir sorumluluğu yoktur.

4.9. "Türkiye Klinikleri", "SİTE" üzerinden "KULLANICILAR" tarafından kendisine iletilen bilgileri "Gizlilik Politikası" ve "KULLANICI Sözleşmesi" hükümleri doğrultusunda kullanabilir. Bu bilgileri işleyebilir, bir veritabanı üzerinde tasnif edip muhafaza edebilir. "Türkiye Klinikleri" aynı zamanda; KULLANICI veya ziyaret edenin kimliği, adresi, elektronik posta adresi, telefonu, IP adresi, "SİTE"nin hangi bölümlerini ziyaret ettiği, domain tipi, tarayıcı (browser) tipi, tarih ve saat gibi bilgileri de istatistiki değerlendirme ve kişiye yönelik hizmetler sunma gibi amaçlarla kullanabilir.

5. FİKRİ MÜLKİYET HAKLARI

5.1. Bu "SİTE" dâhilinde erişilen veya hukuka uygun olarak kullanıcılar tarafından sağlanan bilgiler ve bu "SİTE"nin (sınırlı olmamak kaydıyla tasarım, metin, imge, html kodu ve diğer kodlar) tüm elemanları (Hepsi birden "Türkiye Klinikleri"nin telif haklarına tabi çalışmaları olarak anılacaktır) "Türkiye Klinikleri"ne aittir. Kullanıcılar, "Türkiye Klinikleri" hizmetlerini, "Türkiye Klinikleri" bilgilerini ve "Türkiye Klinikleri"nin telif haklarına tabi çalışmalarını yeniden satmak, işlemek, paylaşmak, dağıtmak, sergilemek veya başkasının "Türkiye Klinikleri"nin hizmetlerine erişmesi veya kullanmasına izin vermek hakkına sahip değildirler. İşbu "SİTE Kullanım Koşulları" dâhilinde "Türkiye Klinikleri" tarafından sarahaten izin verilen durumlar haricinde "Türkiye Klinikleri"nin telif haklarına tabi çalışmalarını çoğaltamaz, işleyemez, dağıtamaz veya bunlardan türemiş çalışmalar yapamaz veya hazırlayamaz.

5.2. İşbu "SİTE Kullanım Koşulları" dâhilinde "Türkiye Klinikleri" tarafından sarahaten yetki verilmediği hallerde "Türkiye Klinikleri"; "Türkiye Klinikleri" hizmetleri, "Türkiye Klinikleri" bilgileri, "Türkiye Klinikleri" telif haklarına tabi çalışmaları, "Türkiye Klinikleri" ticari markaları, "Türkiye Klinikleri" ticari görünümü veya bu SİTE vasıtasıyla sağladığı başkaca varlık ve bilgilere yönelik tüm haklarını saklı tutmaktadır.

6. SİTE KULLANIM KOŞULLARINDA DEĞİŞİKLİKLER

"Türkiye Klinikleri", tamamen kendi takdirine bağlı olarak işbu "SİTE Kullanım Koşulları"nı herhangi bir zamanda "SİTE"'da ilan ederek değiştirebilir. İşbu "SİTE Kullanım Koşulları"nın değişen hükümleri, ilan edildikleri tarihte geçerlilik kazanacaktır. İşbu "SİTE Kullanım Koşulları" kullanıcının tek taraflı beyanları ile değiştirilemez.

7. MUCBİR SEBEPLER

Hukuken mücbir sebep sayılan tüm durumlarda, "Türkiye Klinikleri" işbu "SİTE Kullanım Koşulları", gizlilik politikası ve "KULLANICI Sözleşmesi"nden herhangi birini geç ifa etme veya ifa etmeme nedeniyle yükümlü değildir. Bu ve bunun gibi durumlar, "Türkiye Klinikleri" açısından, gecikme veya ifa etmeme veya temerrüt addedilmeyecek veya bu durumlar için "Türkiye Klinikleri"nin herhangi bir tazminat yükümlülüğü doğmayacaktır. "Mücbir sebep" terimi, ilgili tarafın makul kontrolü haricinde ve "Türkiye Klinikleri"nin gerekli özeni göstermesine rağmen önleyemediği olaylar olarak yorumlanacaktır. Bunu yanında sınırlı olmamak koşuluyla, doğal afet, isyan, savaş, grev, iletişim sorunları, altyapı ve internet arızaları, elektrik kesintisi ve kötü hava koşulları gibi durumlar mücbir sebep olaylarına dâhildir.

8. UYGULANACAK HUKUK VE YETKİ

İşbu "SİTE Kullanım Koşulları" uygulanmasında, yorumlanmasında ve bu "SİTE Kullanım Koşulları" dâhilinde doğan hukuki ilişkilerin yönetiminde yabancılık unsuru bulunması durumunda Türk kanunlar ihtilafı kuralları hariç olmak üzere Türk Hukuku uygulanacaktır. İşbu sözleşmeden dolayı doğan veya doğabilecek her türlü ihtilafın hallinde Ankara Mahkemeleri ve İcra Daireleri yetkilidir.

9. YÜRÜRLÜLÜK VE KABUL

İşbu "SİTE Kullanım Koşulları" "Türkiye Klinikleri" tarafından "SİTE" içersinde ilan edildiği tarihte yürürlülük kazanır. Kullanıcılar, işbu sözleşme hükümlerini "SİTE"yi kullanmakla kabul etmiş olmaktadırlar. "Türkiye Klinikleri", dilediği zaman iş bu sözleşme hükümlerinde değişikliğe gidebilir ve değişiklikler sürüm numarası ve değişiklik tarihi belirtilerek "SİTE" üzerinde yayınlandığı tarihte yürürlülüğe girer.

30.03.2014

Gizlilik Bildirimi

  Sitemizi ziyaret etmeden önce aşağıda yazılı kullanım ilkelerini mutlaka okumanızı öneririz. Bu şartları kabul etmeniz halinde sitemizden faydalanırken kurallarımıza uymanız yararınıza olacaktır. Lütfen Kullanım İlkelerimizin tamamını okuyunuz.

  www.turkiyeklinikleri.com Ortadoğu Reklam Tanıtım Yayıncılık Turizm Eğitim İnşaat Sanayi ve Ticaret A.Ş.'ye ait hekimleri sağlık alanında bilgilendirmeye yönelik hazırlanmış bir web sitesidir.

  www.turkiyeklinikleri.com kullanıcılarının kimliklerine, adreslerine, hizmet sağlayıcılarına ve benzeri bilgilerine erişemez. Bu bilgileri kullanıcılar isterse formlar yoluyla siteye gönderebilirler. Ancak, www.turkiyeklinikleri.com donanım ve yazılım bilgilerinizi toplayabilir. Bu bilgiler arasında şunlar yer alır: IP adresiniz, tarayıcı türü, işletim sistemi, etki alan adı, erişim süreleri ve ilgili web adresleri. www.turkiyeklinikleri.com kullanıcılardan aldığı kişisel bilgileri (isminiz, elektronik posta adresiniz, ev ve iş adresiniz, telefon numaranız, vb.) üçüncü bir kuruma satamaz, kamuoyuna yayınlayamaz, site içinde tutamaz. Alınan bilgiler sitenin ziyaretçi profili, raporlama ve hizmetlerin tanıtımına kaynak olması için yönlendirici özellik taşır.

  www.turkiyeklinikleri.com sizden aldığı bilgileri şu amaçlar için kullanır:

-Web sitesini iyileştirmek,geliştirmek ve kaliteyi korumak,

-Ziyaretçi profili ve genel istatistik veriler oluşturmak,

-Ziyaretçilerin sitemizi nasıl kullandığı ile ilgili eğilimlerini belirlemek,

-Asılı yayınlar/yazışmalar göndermek,

-Elektronik posta yoluyla basın bültenleri veya bildirimler göndermek,

-Etkinlik ya da yarışma için liste oluşturmak.

  www.turkiyeklinikleri.com adresini kullanmakla;

-Herhangi bir kullanıcının yasal ve ahlaki olmayan davranışlarından Ortadoğu Reklam Tanıtım Yayıncılık Turizm Eğitim İnşaat Sanayi ve Ticaret A.Ş.'nin sorumlu tutulamayacağını,

-Kullanım ilkelerinin zaman zaman değiştirebileceğini,

-Diğer bağlantı sağladığı ama denetleyemediği sitelerin içeriklerinden veya bilgisayarınıza verecek zararlardan sorumlu olmadığını kabul etmiş sayılırsınız.

  Aşağıda belirtilen durumlarda Ortadoğu Reklam Tanıtım Yayıncılık Turizm Eğitim İnşaat Sanayi ve Ticaret A.Ş. sitesini kullanıcılara kapatabilir:

-Yanlış, eksik, yanıltıcı ve genel ahlak kurallarına uygun olmayan ifadeleri içeren bilgilerin siteye kaydedilmesi durumunda,

-İstenilen bilgilerin içine ilan, reklam, duyuru, özel veya tüzel kişiliklere hakaret içeren ifadeler kullanıldığında,

-Çeşitli yollarla siteye yapılan saldırılar sırasında

-Virüs nedeniyle sitenin yapısının bozulması durumunda.

  Kod ve yazılım da dahil, sitede yer alan yazılı, görüntülü ve sesli fikir ürünleri Telif Hakları ile ilgili yasal mevzuat uyarınca güvence altındadır.

  Ortadoğu Reklam Tanıtım Yayıncılık Turizm Eğitim İnşaat Sanayi ve Ticaret A.Ş.in yazılı izni olmadığı sürece sitede yer alan bilgiler; başka bir bilgisayara yüklenemez, değiştirilemez, çoğaltılamaz, kopyalanamaz, yeniden yayınlanamaz, postalanamaz, dağıtılamaz.

  Sitede bulunan yazılım ve tasarımların her hakkı Ortadoğu Reklam Tanıtım Yayıncılık Turizm Eğitim İnşaat Sanayi ve Ticaret A.Ş.’ye aittir.

  Ortadoğu Reklam Tanıtım Yayıncılık Turizm Eğitim İnşaat Sanayi ve Ticaret A.Ş. kullanım ilkelerimizle ilgili yorumlarınızı almaktan memnuniyet duyacaktır. Sitemizi zenginleştirebileceğini düşündüğünüz konuları ya da sitemizle ilgili yaşadığınız bir problem olursa lütfen bizimle paylaşın.

info@turkiyeklinikleri.com

04.04.2014