Literatür Eczacılık Bilimleri Dergisi

Kanser İlaçlarında Farmakogenetik: Geleneksel Derleme
Pharmacogenetics in Cancer Drugs: Traditional Review
Esra TEKCANa, Şengül TURALa
aOndokuz Mayıs Üniversitesi Tıp Fakültesi, Tıbbi Biyoloji ABD, Samsun, Türkiye
J Lit Pharm Sci. 2022;11(3):213-20
doi: 10.5336/pharmsci.2022-90847
Makale Dili: TR
Tam Metin
ÖZET
 Farmakogenomik, ilaç tedavisine yanıtın bireyler arası farklılık göstermesi ve bu değişken ilaç yanıtlarının altında yatan genetik mekanizmaların anlaşılmasına dayanır. Tedavide aynı ilacın aynı dozunun, bir grup hastada iyi yanıt oluşturabilirken, diğer bir grupta yeterli yanıt vermemesi, farklı bir grupta da ciddi yan etkilere ve hatta ölümlere neden olabilmesi mümkündür. Bu nedenle ilaç yanıtlarında bireyler arası farklılıklara belirgin şekilde katkıda bulunan DNA varyantlarının tanımlanması, tedavilerin etkinliğini artıracak ve ilaçların olumsuz yan etkilerinin oranını azaltacaktır. Genom dizilimi ve mutasyon analizi farmakogenomikte çok önemli araçlardır. Farmakogenomik, hem hastanın hem de tümörün genomunun araştırılmasını içerir, çünkü her ikisindeki varyasyonların kanser önleyici ilacın taşınması, dışarı akışı, alıkonması ve penetrasyonu üzerinde bir etkisi olduğu gözlemlenmiştir. İlaç yanıtının, reçete edilen ilaçların farmakokinetik ve farmakodinamik özelliklerine ve ilaç metabolize eden enzimler ve taşıyıcılardaki bireysel hasta polimorfizmlerine bağlı olduğu bilinmektedir. Bu derleme, ilaç metabolize eden enzimlerdeki polimorfizmlerin ilaç yanıtları üzerindeki etkisine odaklanmaktadır. Antikanser ilaçlar, genellikle çok dar bir terapötik indekse sahiptir; bu nedenle hastayı hayatı tehdit eden toksisite riskine sokmadan maksimum faydayı elde etmek için uygun dozların kullanılması çok önemlidir. Ancak hedef proteinleri ve ilaç metabolize eden enzimleri kodlayan genlerdeki spesifik polimorfizmlerin kalıtımı nedeniyle uygun dozun ayarlanması o kadar kolay değildir. Bu derleme, bu tür polimorfizmlerin birkaç örneğini ve bunların tedaviye yanıt üzerindeki etkisini sunmaktadır.

Anahtar Kelimeler: Farmakogenetik; polimorfizm; genetik; mutasyon
ABSTRACT
 Pharmacogenomics is based on the interindividual variation in response to drug therapy and the understanding of the genetic mechanisms underlying these variable drug responses. In the treatment, it is possible that the same dose of the same drug may cause a good response in one group of patients, while it may not respond adequately in another group, and it may cause serious side effects and even death in another group. Therefore, identifying DNA variants that significantly contribute to interindividual differences in drug responses will increase the efficacy of treatments and reduce the rate of adverse side effects of drugs. Genome sequencing and mutation analysis are very important tools in pharmacogenomics. Pharmacogenomics involves investigating the genome of both the patient and the tumor, as variations in both have been observed to have an effect on the transport, efflux, retention and penetration of the anticancer drug. It is known that drug response depends on the pharmacokinetic and pharmacodynamic properties of drugs and individual patient polymorphisms in drug metabolizing enzymes and transporters. This review considers the impact of existing polymorphisms in drug metabolizing enzymes on drug responses. Anticancer drugs often have a very narrow therapeutic index; therefore, it is very important to use appropriate doses to obtain maximum benefit without putting the patient at risk of life-threatening toxicity. However, due to the inheritance of specific polymorphisms in genes encoding target proteins and drug metabolizing enzymes, it isn't so easy to adjust the appropriate dose. This review presents several examples of such polymorphisms and their impact on treatment response.

Keywords: Pharmacogenetics; polymorphism; genetics; mutation
REFERANSLAR:
  1. Ahmed S, Zhou Z, Zhou J, Chen SQ. Pharmacogenomics of drug metabolizing enzymes and transporters: relevance to precision medicine. genomics proteomics Bioinformatics. 2016;14(5):298-313. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  2. Aboul-Soud MAM, Alzahrani AJ, Mahmoud A. Decoding variants in drug-metabolizing enzymes and transporters in solid tumor patients by whole-exome sequencing. Saudi J Biol Sci. 2021;28(1):628-34. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  3. Roden DM, George AL Jr. The genetic basis of variability in drug responses. Nat Rev Drug Discov. 2002;1(1):37-44. [Crossref]  [PubMed] 
  4. Meyer UA, Zanger UM, Schwab M. Omics and drug response. Annu Rev Pharmacol Toxicol. 2013;53:475-502. [Crossref]  [PubMed] 
  5. Franczyk B, Rysz J, Gluba-Brzózka A. Pharmacogenetics of drugs used in the treatment of cancers. Genes (Basel). 2022;13(2):311. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  6. Li J, Bluth MH. Pharmacogenomics of drug metabolizing enzymes and transporters: implications for cancer therapy. Pharmgenomics Pers Med. 2011;4:11-33. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  7. Ratain MJ, Plunkett WK Jr. Principles of Pharmacokinetics. In: Holland-Frei Cancer Medicine. 6th ed. Kufe DW, Pollock RE, Weichselbaum RR, Bast RC, Gansler TS, Holland JF, et al, eds. BC Decker: Hamilton (ON), Canada, 2003 [accessed on 10 November 2021]. Available from: [Link] 
  8. Amstutz U, Henricks LM, Offer SM, Barbarino J, Schellens JHM, Swen JJ, et al. Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium (CPIC) Guideline for Dihydropyrimidine Dehydrogenase Genotype and Fluoropyrimidine Dosing: 2017 Update. Clin Pharmacol Ther. 2018;103(2):210-6. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  9. Soong R, Shah N, Salto-Tellez M, Tai BC, Soo RA, Han HC, et al. Prognostic significance of thymidylate synthase, dihydropyrimidine dehydrogenase and thymidine phosphorylase protein expression in colorectal cancer patients treated with or without 5-fluorouracil-based chemotherapy. Ann Oncol. 2008;19(5):915-9. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  10. Desilets A, McCarvill W, Aubin F, Bahig H, Ballivy O, Charpentier D, et al. Upfront DPYD genotyping and toxicity associated with fluoropyrimidine-based concurrent chemoradiotherapy for oropharyngeal carcinomas: a work in progress. Curr Oncol. 2022;29(2):497-509. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  11. Morel A, Boisdron-Celle M, Fey L, Soulie P, Craipeau MC, Traore S, et al. Clinical relevance of different dihydropyrimidine dehydrogenase gene single nucleotide polymorphisms on 5-fluorouracil tolerance. Mol Cancer Ther. 2006;5(11):2895-904. [Crossref]  [PubMed] 
  12. Lee W, Lockhart AC, Kim RB, Rothenberg ML. Cancer pharmacogenomics: powerful tools in cancer chemotherapy and drug development. Oncologist. 2005;10(2):104-11. [Crossref]  [PubMed] 
  13. Saltz LB, Cox JV, Blanke C, Rosen LS, Fehrenbacher L, Moore MJ, et al. Irinotecan plus fluorouracil and leucovorin for metastatic colorectal cancer. Irinotecan Study Group. N Engl J Med. 2000;343(13):905-14. [Crossref]  [PubMed] 
  14. Zanger UM, Schwab M. Cytochrome P450 enzymes in drug metabolism: regulation of gene expression, enzyme activities, and impact of genetic variation. Pharmacol Ther. 2013;138(1):103-41. [Crossref]  [PubMed] 
  15. Gao Y, Li W, Chen J, Wang X, Lv Y, Huang Y, et al. Pharmacometabolomic prediction of individual differences of gastrointestinal toxicity complicating myelosuppression in rats induced by irinotecan. Acta Pharm Sin B. 2019;9(1):157-66. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  16. Mathijssen RH, van Alphen RJ, Verweij J, Loos WJ, Nooter K, Stoter G, et al. Clinical pharmacokinetics and metabolism of irinotecan (CPT-11). Clin Cancer Res. 2001;7(8):2182-94. [PubMed] 
  17. Wasserman E, Myara A, Lokiec F, Goldwasser F, Trivin F, Mahjoubi M, et al. Severe CPT-11 toxicity in patients with Gilbert's syndrome: two case reports. Ann Oncol. 1997;8(10):1049-51. [Crossref]  [PubMed] 
  18. Wang Y, Shen L, Xu N, Wang JW, Jiao SC, Liu ZY, et al. UGT1A1 predicts outcome in colorectal cancer treated with irinotecan and fluorouracil. World J Gastroenterol. 2012;18(45):6635-44. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  19. Beutler E, Gelbart T, Demina A. Racial variability in the UDP-glucuronosyltransferase 1 (UGT1A1) promoter: a balanced polymorphism for regulation of bilirubin metabolism? Proc Natl Acad Sci U S A. 1998;95(14):8170-4. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  20. Innocenti F, Grimsley C, Das S, Ramírez J, Cheng C, Kuttab-Boulos H, et al. Haplotype structure of the UDP-glucuronosyltransferase 1A1 promoter in different ethnic groups. Pharmacogenetics. 2002;12(9):725-33. [Crossref]  [PubMed] 
  21. Innocenti F, Undevia SD, Iyer L, Chen PX, Das S, Kocherginsky M, et al. Genetic variants in the UDP-glucuronosyltransferase 1A1 gene predict the risk of severe neutropenia of irinotecan. J Clin Oncol. 2004;22(8):1382-8. [Crossref]  [PubMed] 
  22. Kim TW, Innocenti F. Insights, challenges, and future directions in irinogenetics. Ther Drug Monit. 2007;29(3):265-70. [Crossref]  [PubMed] 
  23. Parte P, Kupfer D. Oxidation of tamoxifen by human flavin-containing monooxygenase (FMO) 1 and FMO3 to tamoxifen-N-oxide and its novel reduction back to tamoxifen by human cytochromes P450 and hemoglobin. Drug Metab Dispos. 2005;33(10):1446-52. [Crossref]  [PubMed] 
  24. Desta Z, Ward BA, Soukhova NV, Flockhart DA. Comprehensive evaluation of tamoxifen sequential biotransformation by the human cytochrome P450 system in vitro: prominent roles for CYP3A and CYP2D6. J Pharmacol Exp Ther. 2004;310(3):1062-75. [Crossref]  [PubMed] 
  25. Crewe HK, Notley LM, Wunsch RM, Lennard MS, Gillam EM. Metabolism of tamoxifen by recombinant human cytochrome P450 enzymes: formation of the 4-hydroxy, 4'-hydroxy and N-desmethyl metabolites and isomerization of trans-4-hydroxytamoxifen. Drug Metab Dispos. 2002;30(8):869-74. [Crossref]  [PubMed] 
  26. Mürdter TE, Schroth W, Bacchus-Gerybadze L, Winter S, Heinkele G, Simon W, et al; German Tamoxifen and AI Clinicians Group, Eichelbaum M, Schwab M, Brauch H. Activity levels of tamoxifen metabolites at the estrogen receptor and the impact of genetic polymorphisms of phase I and II enzymes on their concentration levels in plasma. Clin Pharmacol Ther. 2011;89(5):708-17. [Crossref]  [PubMed] 
  27. Jin Y, Desta Z, Stearns V, Ward B, Ho H, Lee KH, et al. CYP2D6 genotype, antidepressant use, and tamoxifen metabolism during adjuvant breast cancer treatment. J Natl Cancer Inst. 2005;97(1):30-9. [Crossref]  [PubMed] 
  28. Madlensky L, Natarajan L, Tchu S, Pu M, Mortimer J, Flatt SW, et al. Tamoxifen metabolite concentrations, CYP2D6 genotype, and breast cancer outcomes. Clin Pharmacol Ther. 2011;89(5):718-25. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  29. Higgins MJ, Stearns V. CYP2D6 polymorphisms and tamoxifen metabolism: clinical relevance. Curr Oncol Rep. 2010;12(1):7-15. [Crossref]  [PubMed] 
  30. Schroth W, Goetz MP, Hamann U, Fasching PA, Schmidt M, Winter S, et al. Association between CYP2D6 polymorphisms and outcomes among women with early stage breast cancer treated with tamoxifen. JAMA. 2009;302(13):1429-36. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  31. Bonanni B, Macis D, Maisonneuve P, Johansson HA, Gucciardo G, Oliviero P, et al. Polymorphism in the CYP2D6 tamoxifen-metabolizing gene influences clinical effect but not hot flashes: data from the Italian Tamoxifen Trial. J Clin Oncol. 2006;24(22):3708-9; author reply 3709. [Crossref]  [PubMed] 
  32. Goetz MP, Rae JM, Suman VJ, Safgren SL, Ames MM, Visscher DW, et al. Pharmacogenetics of tamoxifen biotransformation is associated with clinical outcomes of efficacy and hot flashes. J Clin Oncol. 2005;23(36):9312-8. [Crossref]  [PubMed] 
  33. Goetz MP, Knox SK, Suman VJ, Rae JM, Safgren SL, Ames MM, et al. The impact of cytochrome P450 2D6 metabolism in women receiving adjuvant tamoxifen. Breast Cancer Res Treat. 2007;101(1):113-21. [Crossref]  [PubMed] 
  34. Zembutsu H, Nakamura S, Akashi-Tanaka S, Kuwayama T, Watanabe C, Takamaru T, et al. Significant effect of polymorphisms in CYP2D6 on response to tamoxifen therapy for breast cancer: a prospective multicenter study. Clin Cancer Res. 201;23(8):2019-26. [Crossref]  [PubMed] 
  35. Teh LK, Mohamed NI, Salleh MZ, Rohaizak M, Shahrun NS, Saladina JJ, et al. The risk of recurrence in breast cancer patients treated with tamoxifen: polymorphisms of CYP2D6 and ABCB1. AAPS J. 2012;14(1):52-9. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  36. Lei L, Wang X, Wu XD, Wang Z, Chen ZH, Zheng YB, et al. Association of CYP2D6*10 (c.100C>T) polymorphisms with clinical outcome of breast cancer after tamoxifen adjuvant endocrine therapy in Chinese population. Am J Transl Res. 2016;8(8):3585-92. [PubMed]  [PMC] 
  37. Franca R, Zudeh G, Pagarin S, Rabusin M, Lucafò M, Stocco G, et al. Pharmacogenetics of thiopurines. Cancer Drug Resist. 2019;2(2):256-70. [PubMed]  [PMC] 
  38. Otterness D, Szumlanski C, Lennard L, Klemetsdal B, Aarbakke J, Park-Hah JO, et al. Human thiopurine methyltransferase pharmacogenetics: gene sequence polymorphisms. Clin Pharmacol Ther. 1997;62(1):60-73. [Crossref]  [PubMed] 
  39. Innocenti F, Iyer L, Ratain MJ. Pharmacogenetics: a tool for individualizing antineoplastic therapy. Clin Pharmacokinet. 2000;39(5):315-25. [Crossref]  [PubMed] 
  40. Lennard L, Gibson BE, Nicole T, Lilleyman JS. Congenital thiopurine methyltransferase deficiency and 6-mercaptopurine toxicity during treatment for acute lymphoblastic leukaemia. Arch Dis Child. 1993;69(5):577-9. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  41. Evans WE, Hon YY, Bomgaars L, Coutre S, Holdsworth M, Janco R, et al. Preponderance of thiopurine S-methyltransferase deficiency and heterozygosity among patients intolerant to mercaptopurine or azathioprine. J Clin Oncol. 2001;19(8):2293-301. [Crossref]  [PubMed] 
  42. Yates CR, Krynetski EY, Loennechen T, Fessing MY, Tai HL, Pui CH, et al. Molecular diagnosis of thiopurine S-methyltransferase deficiency: genetic basis for azathioprine and mercaptopurine intolerance. Ann Intern Med. 1997;126(8):608-14. [Crossref]  [PubMed] 
  43. Maitland ML, Vasisht K, Ratain MJ. TPMT, UGT1A1 and DPYD: genotyping to ensure safer cancer therapy? Trends Pharmacol Sci. 2006;27(8):432-7. [Crossref]  [PubMed] 
  44. Diekstra MH, Fritsch A, Kanefendt F, Swen JJ, Moes D, Sörgel F, et al. Population modeling integrating pharmacokinetics, pharmacodynamics, pharmacogenetics, and clinical outcome in patients with sunitinib-treated cancer. CPT Pharmacometrics Syst Pharmacol. 2017;6(9):604-13. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  45. Teo YL, Wee HL, Chue XP, Chau NM, Tan MH, Kanesvaran R, et al. Effect of the CYP3A5 and ABCB1 genotype on exposure, clinical response and manifestation of toxicities from sunitinib in Asian patients. Pharmacogenomics J. 2016;16(1):47-53. [Crossref]  [PubMed] 
  46. Balram C, Zhou Q, Cheung YB, Lee EJ. CYP3A5*3 and *6 single nucleotide polymorphisms in three distinct Asian populations. Eur J Clin Pharmacol. 2003;59(2):123-6. [Crossref]  [PubMed] 
  47. Numakura K, Tsuchiya N, Kagaya H, Takahashi M, Tsuruta H, Inoue T, et al. Clinical effects of single nucleotide polymorphisms on drug-related genes in Japanese metastatic renal cell carcinoma patients treated with sunitinib. Anticancer Drugs. 2017;28(1):97-103. [Crossref]  [PubMed] 
  48. Paragliola RM, Torino F, Papi G, Locantore P, Pontecorvi A, Corsello SM. Role of mitotane in adrenocortical carcinoma-review and state of the art. Eur Endocrinol. 2018;14(2):62-6. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  49. Arshad U, Taubert M, Kurlbaum M, Frechen S, Herterich S, Megerle F, et al. Enzyme autoinduction by mitotane supported by population pharmacokinetic modelling in a large cohort of adrenocortical carcinoma patients. Eur J Endocrinol. 2018;179(5):287-97. [Crossref]  [PubMed] 
  50. Hecht M, Veigure R, Couchman L, S Barker CI, Standing JF, Takkis K, et al. Utilization of data below the analytical limit of quantitation in pharmacokinetic analysis and modeling: promoting interdisciplinary debate. Bioanalysis. 2018;10(15):1229-48. [Crossref]  [PubMed] 
  51. Mornar A, Sertić M, Turk N, Nigović B, Kor?ić M. Simultaneous analysis of mitotane and its main metabolites in human blood and urine samples by SPE-HPLC technique. Biomed Chromatogr. 2012;26(11):1308-14. [Crossref]  [PubMed] 
  52. Whirl-Carrillo M, McDonagh EM, Hebert JM, Gong L, Sangkuhl K, Thorn CF, et al. Pharmacogenomics knowledge for personalized medicine. Clin Pharmacol Ther. 2012;92(4):414-7. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  53. Nath A, Wang J, Stephanie Huang R. Pharmacogenetics and Pharmacogenomics of Targeted Therapeutics in Chronic Myeloid Leukemia. Mol Diagn Ther. 2017;21(6):621-31. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  54. Ankathil R, Zian AA, Nizam ZM, Azlan H, Baba AA. P0223 CYP3A4*18 and CYP3A5*3 gene polymorphisms and imatinib resistance in Malaysian patients with chronic myeloid leukaemia. Eur J Cancer. 2014;50(4):e71-2. [Crossref] 
  55. Filppula AM, Neuvonen M, Laitila J, Neuvonen PJ, Backman JT. Autoinhibition of CYP3A4 leads to important role of CYP2C8 in imatinib metabolism: variability in CYP2C8 activity may alter plasma concentrations and response. Drug Metab Dispos. 2013;41(1):50-9. [Crossref]  [PubMed] 
  56. Maddin N, Husin A, Gan SH, Aziz BA, Ankathil R. Impact of CYP3A4*18 and CYP3A5*3 polymorphisms on imatinib mesylate response among chronic myeloid leukemia patients in Malaysia. Oncol Ther. 2016;4(2):303-14. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 

.: Güncel

Giriş

 Parolanızı mı unuttunuz?

 Yeni Kullanıcı  

İletişim

Ortadoğu Reklam Tanıtım Yayıncılık Turizm Eğitim İnşaat Sanayi ve Ticaret A.Ş.

.: Adres

Türkocağı Caddesi No:30 06520 Balgat / ANKARA
Telefon: +90 312 286 56 56
Faks: +90 312 220 04 70
E-posta: info@turkiyeklinikleri.com

.: Yazı İşleri Servisi

Telefon: +90 312 286 56 56/ 2
E-posta: yaziisleri@turkiyeklinikleri.com

.: İngilizce Dil Redaksiyonu

Telefon: +90 312 286 56 56/ 145
E-posta: tkyayindestek@turkiyeklinikleri.com

.: Reklam Servisi

Telefon: +90 312 286 56 56/ 142
E-posta: reklam@turkiyeklinikleri.com

.: Abone ve Halkla İlişkiler Servisi

Telefon: +90 312 286 56 56/ 118
E-posta: abone@turkiyeklinikleri.com

.: Müşteri Hizmetleri

Telefon: +90 312 286 56 56/ 118
E-posta: satisdestek@turkiyeklinikleri.com

1. KULLANIM KOŞULLARI

1.1. http://www.turkiyeklinikleri.com alan adından veya bu alan adına bağlı alt alan adlarından ulaşılan internet sayfalarını (Hepsi birden kısaca "SİTE" olarak anılacaktır) kullanmak için lütfen aşağıda yazılı koşulları okuyunuz. Bu koşulları kabul etmediğiniz takdirde "SİTE"yi kullanmaktan vazgeçiniz. "SİTE" sahibi bu "SİTE"de yer alan veya alacak olan bilgileri, formları, içeriği, "SİTE"'yi, "SİTE" kullanma koşullarını dilediği zaman değiştirme hakkını saklı tutmaktadır.

1.2. Bu "SİTE"'nin sahibi Türkocağı cad. No:30, 06520 Balgat Ankara adresinde ikamet eden Ortadoğu Reklam Tanıtım Yayıncılık Turizm Eğitim İnşaat Sanayi ve Ticaret A.Ş.'dir (bundan böyle kısaca "Türkiye Klinikleri" olarak anılacaktır). "SİTE"'de sunulan hizmetler "Türkiye Klinikleri" tarafından sağlanmaktadır.

1.3. Bu "SİTE"'de sunulan hizmetlerden belirli bir bedel ödeyerek ya da bedelsiz olarak yararlananlar veya herhangi bir şekilde "SİTE"ye erişim sağlayan her gerçek ve tüzel kişi aşağıdaki kullanım koşullarını kabul etmiş sayılmaktadır. İşbu sözleşme içinde belirtilen koşulları "Türkiye Klinikleri" dilediği zaman değiştirebilir. Bu değişiklikler periyodik olarak "SİTE"'da yayınlanacak ve yayınlandığı tarihte geçerli olacaktır. "Türkiye Klinikleri" tarafından işbu sözleşme hükümlerinde yapılan her değişikliği "SİTE" hizmetlerinden yararlanan ve "SİTE"ye erişim sağlayan her gerçek ve tüzel kişi önceden kabul etmiş sayılmaktadır.

1.4. İşbu "SİTE Kullanım Koşulları" 30.03.2014 tarihinde en son değişiklik yapılarak ve web sitesi üzerinden yayınlanarak; "SİTE"yi kullanan her kişi tarafından erişimi mümkün kılınıp yürürlülüğe konmuştur. İşbu "SİTE Kullanım Koşulları" ayrıca, "Türkiye Klinikleri" hizmetlerinden belli bir bedel ödeyerek veya ödemeden yararlanacak olan kullanıcılarla yapılmış ve/veya yapılacak olan her türlü "KULLANICI Sözleşmesi"nin de ayrılmaz bir parçasıdır.

2. TANIMLAR

2.1. "SİTE" : "Türkiye Klinikleri" tarafından belirlenen çerçeve içerisinde çeşitli hizmetlerin ve içeriklerin sunulduğu çevrimiçi (on-line) ortamdan http://www.turkiyeklinikleri.com alan adından ve/veya bu alan adına bağlı alt alan adlarından erişimi mümkün olan web sitesi.

2.2. KULLANICI : "SİTE"ye çevrimiçi (on-line) ortamdan erişen her gerçek ve tüzel kişi.

2.3. LİNK : "SİTE" üzerinden bir başka web sitesine, dosyalara, içeriğe veya başka bir web sitesinden "SİTE"ye, dosyalara ve içeriğe erişimi mümkün kılan bağlantı.

2.4. İÇERİK : "Türkiye Klinikleri" "SİTE"yi ve/veya herhangi bir web sitesinden yayınlanan veya erişimi mümkün olan her türlü bilgi, dosya, resim, rakam, fiyat v.b görsel, yazınsal ve işitsel imgeler.

2.5. "KULLANICI SÖZLEŞMESİ" : "Türkiye Klinikleri"nin sunacağı özel nitelikteki hizmetlerden yararlanacak olan gerçek ve/veya tüzel kişilerle "Türkiye Klinikleri" arasında elektronik ortamda akdedilen sözleşme.

3. HİZMETLERİN KAPSAMI

3.1. "Türkiye Klinikleri", "SİTE" üzerinden sunacağı hizmetlerin kapsamını ve niteliğini belirlemekte tamamen serbesttir.

3.2. "Türkiye Klinikleri" "SİTE" bünyesinde sunulacak servislerden yararlanabilmek için, "KULLANICI"nın "Türkiye Klinikleri" tarafından belirlenecek özellikleri taşıması gereklidir. "Türkiye Klinikleri", bu gerekliliği tek taraflı olarak dilediği zaman değiştirebilir.

3.3. "Türkiye Klinikleri"nin "SİTE" üzerinden belirli bir ücret karşılığı veya ücretsiz olarak vereceği hizmetler sınırlı sayıda olmamak üzere;

- Sağlık sektörüne yönelik bilimsel makaleler, kitaplar ve bilgilendirici yayınları sağlamak.

- - Bilimsel dergilere yönelik makale hazırlama aşamasında biçimsel, istatistikî ve editöryal destek sağlamak.

4. GENEL HÜKÜMLER

4.1. "Türkiye Klinikleri", "SİTE" dâhilinde erişime açtığı hizmetler ve içeriklerden hangisinin ücrete tabi olacağını belirlemekte tamamen serbesttir.

4.2. "Türkiye Klinikleri"'nin sunduğu hizmetlerden yararlananlar ve siteyi kullananlar, yalnızca hukuka uygun ve şahsi amaçlarla "SİTE" üzerinde işlem yapabilirler. Kullanıcıların, "SİTE" dâhilinde yaptığı her işlem ve eylemdeki hukuki ve cezai sorumluluk kendilerine aittir. Her KULLANICI, "Türkiye Klinikleri"nin ve/veya başka bir üçüncü şahsın haklarına tecavüz teşkil edecek nitelikteki herhangi bir iş ve eylemde bulunmayacağını; yazılı, görsel ve işitsel bilgileri açıklamayacağını, "Türkiye Klinikleri"ne açıkladığı ve/veya "SİTE"ye gönderdiği her türlü yazılı, görsel ve işitsel bilginin "Türkiye Klinikleri"ne açıkladığı ve/veya "SİTE"ye gönderdiği sırada her türlü biçimde kullanılması, işlenmesi, saklanması, açıklanması ve üçüncü kişilere karşı ifşa edilmesi konusunda münhasır hak sahibi olduğunu kabul, beyan ve taahhüt eder. "KULLANICI" "SİTE" dâhilinde bulunan resimleri, metinleri, görsel ve işitsel imgeleri, video klipleri, dosyaları, veritabanları, katalogları ve listeleri çoğaltmayacağı, kopyalamayacağı, dağıtmayacağı, işlemeyeceğini, gerek bu eylemleri ile gerekse de başka yollarla "Türkiye Klinikleri" ile doğrudan ve/veya dolaylı olarak rekabete girmeyeceğini kabul ve taahhüt etmektedir.

4.3. "SİTE" dâhilinde üçüncü kişiler tarafından sağlanan hizmetlerden ve yayınlanan içeriklerden dolayı "Türkiye Klinikleri"nin, işbirliği içinde bulunduğu kurumların, "Türkiye Klinikleri" çalışanlarının ve yöneticilerinin, "Türkiye Klinikleri" yetkili satıcılarının sorumluluğu bulunmamaktadır. Herhangi bir üçüncü kişi tarafından sağlanan ve yayınlanan bilgilerin, içeriklerin, görsel ve işitsel imgelerin doğruluğu ve hukuka uygunluğunun taahhüdü bütünüyle bu eylemleri gerçekleştiren üçüncü kişilerin sorumluluğundadır. "Türkiye Klinikleri", üçüncü kişiler tarafından sağlanan hizmetlerin ve içeriklerin güvenliğini, doğruluğunu ve hukuka uygunluğunu taahhüt ve garanti etmemektedir.

4.4. "KULLANICI"lar, "SİTE"yi kullanarak, "Türkiye Klinikleri"nin, diğer "KULLANICI"ların ve üçüncü kişilerin aleyhine hiçbir faaliyette bulunamazlar. "KULLANICI"ların işbu "SİTE Kullanım Koşulları" hükümlerine ve hukuka aykırı olarak gerçekleştirdikleri "SİTE" üzerindeki faaliyetler nedeniyle üçüncü kişilerin uğradıkları veya uğrayabilecekleri zararlardan dolayı "Türkiye Klinikleri"nin doğrudan ve/veya dolaylı hiçbir sorumluluğu yoktur.

4.5. "KULLANICI"lar, "SİTE" dâhilinde kendileri tarafından sağlanan bilgilerin ve içeriklerin doğru ve hukuka uygun olduğunu kabul ve taahhüt etmektedirler. "Türkiye Klinikleri", "KULLANICI"lar tarafından "Türkiye Klinikleri"ne iletilen veya "SİTE" üzerinden kendileri tarafından yüklenen, değiştirilen ve sağlanan bilgilerin ve içeriklerin doğruluğunu araştırma; bu bilgi ve içeriklerin güvenli, doğru ve hukuka uygun olduğunu taahhüt ve garanti etmekle yükümlü ve sorumlu değildir.

4.6. "KULLANICI"lar, "SİTE" dâhilinde Türk Ticaret Kanunu hükümleri uyarınca haksız rekabete yol açacak faaliyetlerde bulunmayacağını, "Türkiye Klinikleri"nin ve üçüncü kişilerin şahsi ve ticari itibarı sarsacak, kişilik haklarına tecavüz ve taarruz edecek fiilleri gerçekleştirmeyeceğini kabul ve taahhüt etmektedir.

4.7. "Türkiye Klinikleri", "SİTE" dâhilinde sunulan hizmetleri ve içerikleri her zaman değiştirebilme hakkını saklı tutmaktadır. "Türkiye Klinikleri", bu hakkını hiçbir bildirimde bulunmadan ve önel vermeden kullanabilir. "KULLANICI"lar, "Türkiye Klinikleri"nin talep ettiği değişiklik ve/veya düzeltmeleri ivedi olarak yerine getirmek zorundadırlar. "Türkiye Klinikleri" tarafından talep edilen değişiklik ve/veya düzeltme istekleri gerekli görüldüğü takdirde "Türkiye Klinikleri" tarafından yapılabilir. "Türkiye Klinikleri" tarafından talep edilen değişiklik ve/veya düzeltme taleplerinin, "KULLANICI"lar tarafından zamanında yerine getirilmemesi sebebiyle doğan veya doğabilecek zararlar, hukuki ve cezai sorumluluklar tamamen kullanıcılara aittir.

4.8. "SİTE" üzerinden, "Türkiye Klinikleri"nin kendi kontrolünde olmayan ve başkaca üçüncü kişilerin sahip olduğu ve işlettiği başka web sitelerine ve/veya "İÇERİK"lere ve/veya dosyalara link verebilir. Bu link'ler sadece referans kolaylığı nedeniyle sağlanmış olup ilgili web sitesini veya işleten kişiyi desteklemek amacıyla veya web sitesi veya içerdiği bilgilere yönelik herhangi bir türde bir beyan veya garanti niteliği taşımamaktadır. "SİTE" üzerindeki linkler vasıtasıyla erişilen web siteleri, dosyalar ve içerikler, bu linkler vasıtasıyla erişilen web sitelerinden sunulan hizmetler veya ürünler veya bunların içeriği hakkında "Türkiye Klinikleri"nin herhangi bir sorumluluğu yoktur.

4.9. "Türkiye Klinikleri", "SİTE" üzerinden "KULLANICILAR" tarafından kendisine iletilen bilgileri "Gizlilik Politikası" ve "KULLANICI Sözleşmesi" hükümleri doğrultusunda kullanabilir. Bu bilgileri işleyebilir, bir veritabanı üzerinde tasnif edip muhafaza edebilir. "Türkiye Klinikleri" aynı zamanda; KULLANICI veya ziyaret edenin kimliği, adresi, elektronik posta adresi, telefonu, IP adresi, "SİTE"nin hangi bölümlerini ziyaret ettiği, domain tipi, tarayıcı (browser) tipi, tarih ve saat gibi bilgileri de istatistiki değerlendirme ve kişiye yönelik hizmetler sunma gibi amaçlarla kullanabilir.

5. FİKRİ MÜLKİYET HAKLARI

5.1. Bu "SİTE" dâhilinde erişilen veya hukuka uygun olarak kullanıcılar tarafından sağlanan bilgiler ve bu "SİTE"nin (sınırlı olmamak kaydıyla tasarım, metin, imge, html kodu ve diğer kodlar) tüm elemanları (Hepsi birden "Türkiye Klinikleri"nin telif haklarına tabi çalışmaları olarak anılacaktır) "Türkiye Klinikleri"ne aittir. Kullanıcılar, "Türkiye Klinikleri" hizmetlerini, "Türkiye Klinikleri" bilgilerini ve "Türkiye Klinikleri"nin telif haklarına tabi çalışmalarını yeniden satmak, işlemek, paylaşmak, dağıtmak, sergilemek veya başkasının "Türkiye Klinikleri"nin hizmetlerine erişmesi veya kullanmasına izin vermek hakkına sahip değildirler. İşbu "SİTE Kullanım Koşulları" dâhilinde "Türkiye Klinikleri" tarafından sarahaten izin verilen durumlar haricinde "Türkiye Klinikleri"nin telif haklarına tabi çalışmalarını çoğaltamaz, işleyemez, dağıtamaz veya bunlardan türemiş çalışmalar yapamaz veya hazırlayamaz.

5.2. İşbu "SİTE Kullanım Koşulları" dâhilinde "Türkiye Klinikleri" tarafından sarahaten yetki verilmediği hallerde "Türkiye Klinikleri"; "Türkiye Klinikleri" hizmetleri, "Türkiye Klinikleri" bilgileri, "Türkiye Klinikleri" telif haklarına tabi çalışmaları, "Türkiye Klinikleri" ticari markaları, "Türkiye Klinikleri" ticari görünümü veya bu SİTE vasıtasıyla sağladığı başkaca varlık ve bilgilere yönelik tüm haklarını saklı tutmaktadır.

6. SİTE KULLANIM KOŞULLARINDA DEĞİŞİKLİKLER

"Türkiye Klinikleri", tamamen kendi takdirine bağlı olarak işbu "SİTE Kullanım Koşulları"nı herhangi bir zamanda "SİTE"'da ilan ederek değiştirebilir. İşbu "SİTE Kullanım Koşulları"nın değişen hükümleri, ilan edildikleri tarihte geçerlilik kazanacaktır. İşbu "SİTE Kullanım Koşulları" kullanıcının tek taraflı beyanları ile değiştirilemez.

7. MUCBİR SEBEPLER

Hukuken mücbir sebep sayılan tüm durumlarda, "Türkiye Klinikleri" işbu "SİTE Kullanım Koşulları", gizlilik politikası ve "KULLANICI Sözleşmesi"nden herhangi birini geç ifa etme veya ifa etmeme nedeniyle yükümlü değildir. Bu ve bunun gibi durumlar, "Türkiye Klinikleri" açısından, gecikme veya ifa etmeme veya temerrüt addedilmeyecek veya bu durumlar için "Türkiye Klinikleri"nin herhangi bir tazminat yükümlülüğü doğmayacaktır. "Mücbir sebep" terimi, ilgili tarafın makul kontrolü haricinde ve "Türkiye Klinikleri"nin gerekli özeni göstermesine rağmen önleyemediği olaylar olarak yorumlanacaktır. Bunu yanında sınırlı olmamak koşuluyla, doğal afet, isyan, savaş, grev, iletişim sorunları, altyapı ve internet arızaları, elektrik kesintisi ve kötü hava koşulları gibi durumlar mücbir sebep olaylarına dâhildir.

8. UYGULANACAK HUKUK VE YETKİ

İşbu "SİTE Kullanım Koşulları" uygulanmasında, yorumlanmasında ve bu "SİTE Kullanım Koşulları" dâhilinde doğan hukuki ilişkilerin yönetiminde yabancılık unsuru bulunması durumunda Türk kanunlar ihtilafı kuralları hariç olmak üzere Türk Hukuku uygulanacaktır. İşbu sözleşmeden dolayı doğan veya doğabilecek her türlü ihtilafın hallinde Ankara Mahkemeleri ve İcra Daireleri yetkilidir.

9. YÜRÜRLÜLÜK VE KABUL

İşbu "SİTE Kullanım Koşulları" "Türkiye Klinikleri" tarafından "SİTE" içersinde ilan edildiği tarihte yürürlülük kazanır. Kullanıcılar, işbu sözleşme hükümlerini "SİTE"yi kullanmakla kabul etmiş olmaktadırlar. "Türkiye Klinikleri", dilediği zaman iş bu sözleşme hükümlerinde değişikliğe gidebilir ve değişiklikler sürüm numarası ve değişiklik tarihi belirtilerek "SİTE" üzerinde yayınlandığı tarihte yürürlülüğe girer.

30.03.2014

Gizlilik Bildirimi

→  Sitemizi ziyaret etmeden önce aşağıda yazılı kullanım ilkelerini mutlaka okumanızı öneririz. Bu şartları kabul etmeniz halinde sitemizden faydalanırken kurallarımıza uymanız yararınıza olacaktır. Lütfen Kullanım İlkelerimizin tamamını okuyunuz.

→  www.turkiyeklinikleri.com Ortadoğu Reklam Tanıtım Yayıncılık Turizm Eğitim İnşaat Sanayi ve Ticaret A.Ş.'ye ait hekimleri sağlık alanında bilgilendirmeye yönelik hazırlanmış bir web sitesidir.

→  www.turkiyeklinikleri.com kullanıcılarının kimliklerine, adreslerine, hizmet sağlayıcılarına ve benzeri bilgilerine erişemez. Bu bilgileri kullanıcılar isterse formlar yoluyla siteye gönderebilirler. Ancak, www.turkiyeklinikleri.com donanım ve yazılım bilgilerinizi toplayabilir. Bu bilgiler arasında şunlar yer alır: IP adresiniz, tarayıcı türü, işletim sistemi, etki alan adı, erişim süreleri ve ilgili web adresleri. www.turkiyeklinikleri.com kullanıcılardan aldığı kişisel bilgileri (isminiz, elektronik posta adresiniz, ev ve iş adresiniz, telefon numaranız, vb.) üçüncü bir kuruma satamaz, kamuoyuna yayınlayamaz, site içinde tutamaz. Alınan bilgiler sitenin ziyaretçi profili, raporlama ve hizmetlerin tanıtımına kaynak olması için yönlendirici özellik taşır.

→  www.turkiyeklinikleri.com sizden aldığı bilgileri şu amaçlar için kullanır:

-Web sitesini iyileştirmek,geliştirmek ve kaliteyi korumak,

-Ziyaretçi profili ve genel istatistik veriler oluşturmak,

-Ziyaretçilerin sitemizi nasıl kullandığı ile ilgili eğilimlerini belirlemek,

-Asılı yayınlar/yazışmalar göndermek,

-Elektronik posta yoluyla basın bültenleri veya bildirimler göndermek,

-Etkinlik ya da yarışma için liste oluşturmak.

→  www.turkiyeklinikleri.com adresini kullanmakla;

-Herhangi bir kullanıcının yasal ve ahlaki olmayan davranışlarından Ortadoğu Reklam Tanıtım Yayıncılık Turizm Eğitim İnşaat Sanayi ve Ticaret A.Ş.'nin sorumlu tutulamayacağını,

-Kullanım ilkelerinin zaman zaman değiştirebileceğini,

-Diğer bağlantı sağladığı ama denetleyemediği sitelerin içeriklerinden veya bilgisayarınıza verecek zararlardan sorumlu olmadığını kabul etmiş sayılırsınız.

→  Aşağıda belirtilen durumlarda Ortadoğu Reklam Tanıtım Yayıncılık Turizm Eğitim İnşaat Sanayi ve Ticaret A.Ş. sitesini kullanıcılara kapatabilir:

-Yanlış, eksik, yanıltıcı ve genel ahlak kurallarına uygun olmayan ifadeleri içeren bilgilerin siteye kaydedilmesi durumunda,

-İstenilen bilgilerin içine ilan, reklam, duyuru, özel veya tüzel kişiliklere hakaret içeren ifadeler kullanıldığında,

-Çeşitli yollarla siteye yapılan saldırılar sırasında

-Virüs nedeniyle sitenin yapısının bozulması durumunda.

→  Kod ve yazılım da dahil, sitede yer alan yazılı, görüntülü ve sesli fikir ürünleri Telif Hakları ile ilgili yasal mevzuat uyarınca güvence altındadır.

→  Ortadoğu Reklam Tanıtım Yayıncılık Turizm Eğitim İnşaat Sanayi ve Ticaret A.Ş.in yazılı izni olmadığı sürece sitede yer alan bilgiler; başka bir bilgisayara yüklenemez, değiştirilemez, çoğaltılamaz, kopyalanamaz, yeniden yayınlanamaz, postalanamaz, dağıtılamaz.

→  Sitede bulunan yazılım ve tasarımların her hakkı Ortadoğu Reklam Tanıtım Yayıncılık Turizm Eğitim İnşaat Sanayi ve Ticaret A.Ş.’ye aittir.

→  Ortadoğu Reklam Tanıtım Yayıncılık Turizm Eğitim İnşaat Sanayi ve Ticaret A.Ş. kullanım ilkelerimizle ilgili yorumlarınızı almaktan memnuniyet duyacaktır. Sitemizi zenginleştirebileceğini düşündüğünüz konuları ya da sitemizle ilgili yaşadığınız bir problem olursa lütfen bizimle paylaşın.

info@turkiyeklinikleri.com

04.04.2014