Literatür Eczacılık Bilimleri Dergisi

Herpes Simpleks Virüsleri ve Aşı Çalışmaları: Geleneksel Derleme
Herpes Simplex Viruses and Vaccine Studies: A Traditional Review
Deniz Arca ÇAKIRa,b, Terken BAYDARc, Pınar ERKEKOĞLUb,c
aHacettepe Üniversitesi Aşı Enstitüsü, Aşı Çalışmaları ABD, Ankara, Türkiye
bHacettepe Üniversitesi Aşı Enstitüsü, Aşı Teknolojisi ABD, Ankara, Türkiye
cHacettepe Üniversitesi Eczacılık Fakültesi, Farmasötik Toksikoloji ABD, Ankara, Türkiye
J Lit Pharm Sci. 2022;11(3):201-12
doi: 10.5336/pharmsci.2022-89865
Makale Dili: TR
Tam Metin
ÖZET
 Herpes simpleks virüsleri (HSV), 2500 yıldan uzun süredir hayatımızda olan ve her yıl 23 milyondan fazla yeni vaka ile dünya çapında en sık rastlanılan viral enfeksiyonlara neden olmaktadır. Herpes virüslerinin ayırt edici özelliği, tekrarlayan enfeksiyonlar üretme yetenekleridir. Bu virüslerin neden olduğu enfeksiyonlar, dünya çapında en yaygın viral enfeksiyonlardandır ve yaşam boyu belirli aralıklarla enfeksiyona yol açabilirler. HSV-1 enfeksiyonları, öncelikle dudak ve ağız içi kabarcıklar ve inflamasyon dâhil olmak üzere hafif semptomlarla ilişkilidir. Ancak bazı durumlarda körlük, işitme bozukluğu ve ölümcül ensefalit gibi daha ciddi hastalıklara neden olabilmektedir. HSV-1 nöronal enfeksiyonunun Alzheimer hastalığının patogenezinde rol oynayabileceğine dair artan kanıtlar da bulunmaktadır. Benzer şekilde, HSV-2 enfeksiyonları hafif genital lezyonlara neden olabilmektedir. Ayrıca insan immün yetmezlik virüsü enfeksiyonlarını edinme ve iletme riskini artırabilmektedir. HSV enfeksiyonları, hem doğal hem de adaptif bağışıklığı tetikler. Bu enfeksiyonların spesifik bir tedavisi yoktur. Hafif komplikasyonlar arasında olan yaralar genellikle tedaviye ihtiyaç duyulmaksızın geçmektedir. HSV, dünya çapında yaygın bir enfeksiyon olması, ciddi klinik sonuçları olan yaşam boyu enfeksiyonlara neden olması nedeniyle bu virüse karşı profilaktik ve terapötik aşı geliştirme çalışmaları devam etmektedir. Bugüne kadar alt ünite, canlı zayıflatılmış, replikasyon kusurlu virüs bazlı, nükleik asit temelli birçok aşı geliştirilmiş olmasına rağmen geliştirilen hiçbir aşı beklenilen oranda koruma sağlayamamıştır. Bu geleneksel derlemede, HSV hakkında genel bilgiler verilerek mevcut aşı çalışmaları değerlendirilmiştir

Anahtar Kelimeler: Herpes simpleks virüsü-1; Herpes simpleks virüsü-2; viral enfeksiyon; aşı; aşı geliştirme
ABSTRACT
 Herpes simplex viruses (HSV) have been in our lives for more than 2500 years. It causes the most common viral infections worldwide, with more than 23 million new cases each year. A distinctive feature of herpes viruses is their ability to produce recurrent infections. Infections caused by these viruses are among the most common viral infections worldwide and can lead to infection at certain intervals throughout life. HSV-1 infections are primarily associated with mild symptoms, including blisters and inflammation of the mouth and lips, but in some cases can cause more serious diseases such as blindness, hearing impairment and fatal encephalitis. There is also increasing evidence that HSV-1 neuronal infection may play a role in the pathogenesis of Alzheimer's disease. Similarly, HSV-2 infections can cause mild genital lesions. It may also increase the risk of acquiring and transmitting human immunodeficiency virus infections. HSV infections trigger both innate and adaptive immunity. There is no specific treatment for these infections. Wounds with mild complications usually heal without the need for treatment. As HSV is a common infection worldwide and has serious clinical consequences and causes lifelong infections, prophylactic and therapeutic vaccine development studies are ongoing against this virus. Although many subunit, live attenuated, replication-defective virus-based and nucleic acid-based vaccines have been developed to date, none of the vaccines developed have been able to provide protection at the expected level. In this traditional review, current vaccine studies were evaluated by giving general information about HSV.

Keywords: Herpes simplex virus-1; herpes simplex virus-2; viral infection; vaccine; vaccine development
REFERANSLAR:
  1. Roizman B, Knipe D, Whitley R. Herpes simplex viruses. In: Knipe D, Howley P, eds. Fields Virology. 1st ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins; 2013. p.1823-97.
  2. Beswick TS. The origin and the use of the word herpes. Med Hist. 1962;6(3):214-32. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  3. Bradley H, Markowitz LE, Gibson T, McQuillan GM. Seroprevalence of herpes simplex virus types 1 and 2--United States, 1999-2010. J Infect Dis. 2014;209(3):325-33. [Crossref]  [PubMed] 
  4. Reske A. The innate immune response to HSV-1: glycoprotein mediated activation of dendritic cells. [Doctoral thesis]. London: University College London, Department of Immunology; 2009. Erişim tarihi: 20 Mart 2022. Erişim linki: [Link] 
  5. Lan K, Luo MH. Herpesviruses: epidemiology, pathogenesis, and interventions. Virol Sin. 2017;32(5):347-8. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  6. Liu F, Zhou ZH. Comparative virion structures of humanherpesviruses. In: Arvin A, Campadelli-Fiume G, Mocarski E, Moore PS, Roizman B, Whitley R, et al, eds. Chapter 3. Human Herpesviruses: Biology, Therapy, and Immunoprophylaxis. Cambridge: Cambridge University Press; 2007.
  7. Farooq AV, Shukla D. Herpes simplex epithelial and stromal keratitis: an epidemiologic update. Surv Ophthalmol. 2012;57(5):448-62. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  8. Ashley RL. Sorting out the new HSV type specific antibody tests. Sex Transm Infect. 2001;77(4):232-7. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  9. Plotkin SA, Orestein WA, Offit PA, Edwards KM. 7th ed. Plotkin's Vaccines. Chapter 28. Amsterdam: Elsevier; 2017.
  10. Karasneh GA, Shukla D. Herpes simplex virus infects most cell types in vitro: clues to its success. Virol J. 2011;8:481. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  11. Cooper RS, Georgieva ER, Borbat PP, Freed JH, Heldwein EE. Structural basis for membrane anchoring and fusion regulation of the herpes simplex virus fusogen gB. Nat Struct Mol Biol. 2018;25(5):416-24. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  12. Gianni T, Salvioli S, Chesnokova LS, Hutt-Fletcher LM, Campadelli-Fiume G. αvβ6- and αvβ8-integrins serve as interchangeable receptors for HSV gH/gL to promote endocytosis and activation of membrane fusion. PLoS Pathog. 2013;9(12):e1003806. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  13. Eisenberg RJ, Atanasiu D, Cairns TM, Gallagher JR, Krummenacher C, Cohen GH. Herpes virus fusion and entry: a story with many characters. Viruses. 2012;4(5):800-32. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  14. Fontana J, Atanasiu D, Saw WT, Gallagher JR, Cox RG, Whitbeck JC, et al. The fusion loops of the initial prefusion conformation of herpes simplex virus 1 fusion protein point toward the membrane. mBio. 2017;8(4):e01268-17. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  15. Weed DJ, Nicola AV. Herpes simplex virus membrane fusion. Adv Anat Embryol Cell Biol. 2017;223:29-47. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  16. Xu X, Zhang Y, Li Q. Characteristics of herpes simplex virus infection and pathogenesis suggest a strategy for vaccine development. Rev Med Virol. 2019;29(4):e2054. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  17. Koelle DM. Immunobiology and host response. In: Arvin A, Campadelli-Fiume G, Mocarski E, Moore PS, Roizman B, Whitley R, et al., eds. Human Herpesviruses: Biology, Therapy, and Immunoprophylaxis. Cambridge: Cambridge University Press; 2007.
  18. Campadelli-Fiume G, Menotti L, Avitabile E, Gianni T. Viral and cellular contributions to herpes simplex virus entry into the cell. Curr Opin Virol. 2012;2(1):28-36. [Crossref]  [PubMed] 
  19. Knipe DM, Cliffe A. Chromatin control of herpes simplex virus lytic and latent infection. Nat Rev Microbiol. 2008;6(3):211-21. [Crossref]  [PubMed] 
  20. Smith G. Herpesvirus transport to the nervous system and back again. Annu Rev Microbiol. 2012;66:153-76. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  21. Kim HC, Lee HK. Vaccines against genital herpes: where are we? Vaccines (Basel). 2020;8(3):420. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  22. Amin I, Younas S, Afzal S, Shahid M, Idrees M. Herpes simplex virus type 1 and host antiviral immune responses: an update. Viral Immunol. 2019;32(10):424-9. [Crossref]  [PubMed] 
  23. Fitzgerald KA, McWhirter SM, Faia KL, Rowe DC, Latz E, Golenbock DT, et al. IKKepsilon and TBK1 are essential components of the IRF3 signaling pathway. Nat Immunol. 2003;4(5):491-6. [Crossref]  [PubMed] 
  24. Melchjorsen J, Matikainen S, Paludan SR. Activation and evasion of innate antiviral immunity by herpes simplex virus. Viruses. 2009;1(3):737-59. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  25. Wu J, Chen ZJ. Innate immune sensing and signaling of cytosolic nucleic acids. Annu Rev Immunol. 2014;32:461-88. [Crossref]  [PubMed] 
  26. Hook LM, Awasthi S, Dubin J, Flechtner J, Long D, Friedman HM. A trivalent gC2/gD2/gE2 vaccine for herpes simplex virus generates antibody responses that block immune evasion domains on gC2 better than natural infection. Vaccine. 2019;37(4):664-9. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  27. Koujah L, Suryawanshi RK, Shukla D. Pathological processes activated by herpes simplex virus-1 (HSV-1) infection in the cornea. Cell Mol Life Sci. 2019;76(3):405-19. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  28. Lobo AM, Agelidis AM, Shukla D. Pathogenesis of herpes simplex keratitis: the host cell response and ocular surface sequelae to infection and inflammation. Ocul Surf. 2019;17(1):40-9. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  29. Looker KJ, Elmes JAR, Gottlieb SL, Schiffer JT, Vickerman P, Turner KME, et al Effect of HSV-2 infection on subsequent HIV acquisition: an updated systematic review and meta-analysis. Lancet Infect Dis. 2017;17(12):1303-16. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  30. Agelidis AM, Shukla D. Cell entry mechanisms of HSV: what we have learned in recent years. Future Virol. 2015;10(10):1145-54. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  31. Bruno E, Pillus D, Cheng D, Vilke G, Pokrajac N. During the emergency department evaluation of a well-appearing neonate with fever, should empiric acyclovir be initiated? J Emerg Med. 2018;54(2):261-5. [Crossref]  [PubMed] 
  32. Green J. Psychosocial issues in genital herpes management. Herpes. 2004;11(3):60-2. [PubMed] 
  33. Lövheim H, Gilthorpe J, Johansson A, Eriksson S, Hallmans G, Elgh F. Herpes simplex infection and the risk of Alzheimer's disease: a nested case-control study. Alzheimers Dement. 2015;11(6):587-92. [Crossref]  [PubMed] 
  34. Li Puma DD, Piacentini R, Leone L, Gironi K, Marcocci ME, De Chiara G, et al. Herpes Simplex virus type-1 infection ımpairs adult hippocampal neurogenesis via amyloid-β protein accumulation. Stem Cells. 2019;37(11):1467-80. [Crossref]  [PubMed] 
  35. Linard M, Letenneur L, Garrigue I, Doize A, Dartigues JF, Helmer C. Interaction between APOE4 and herpes simplex virus type 1 in Alzheimer's disease. Alzheimers Dement. 2020;16(1):200-8. [Crossref]  [PubMed] 
  36. Johnston C, Morrow RA, Stanberry LR. Human herpesviruses: herpes simplex viruses types 1 and 2. In: Kaslow RA, Stanberry LR, LeDuc JW, eds. Viral Infections of Humans: Epidemiology and Control. 5th ed. New York, NY: Springer; 2014. p.829-54. [Crossref] 
  37. Looker KJ, Garnett GP. A systematic review of the epidemiology and interaction of herpes simplex virus types 1 and 2. Sex Transm Infect. 2005;81(2):103-7. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  38. Smith JS, Robinson NJ. Age-specific prevalence of infection with herpes simplex virus types 2 and 1: a global review. J Infect Dis. 2002;186 Suppl 1:S3-28. [Crossref]  [PubMed] 
  39. Ike AC, Onu CJ, Ononugbo CM, Reward EE, Muo SO. Immune response to herpes simplex virus infection and vaccine development. Vaccines (Basel). 2020;8(2):302. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  40. Rafferty E, McDonald W, Qian W, Osgood ND, Doroshenko A. Evaluation of the effect of chickenpox vaccination on shingles epidemiology using agent-based modeling. PeerJ. 2018;6:e5012. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  41. Bernstein DI, Flechtner JB, McNeil LK, Heineman T, Oliphant T, Tasker S, et al; Genocea study group. Therapeutic HSV-2 vaccine decreases recurrent virus shedding and recurrent genital herpes disease. Vaccine. 2019;37(26):3443-50. [Crossref]  [PubMed] 
  42. Awasthi S, Hook LM, Shaw CE, Friedman HM. A trivalent subunit antigen glycoprotein vaccine as immunotherapy for genital herpes in the guinea pig genital infection model. Hum Vaccin Immunother. 2017;13(12):2785-93. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  43. Khodai T, Chappell D, Christy C, Cockle P, Eyles J, Hammond D, et al. Single and combination herpes simplex virus type 2 glycoprotein vaccines adjuvanted with CpG oligodeoxynucleotides or monophosphoryl lipid A exhibit differential immunity that is not correlated to protection in animal models. Clin Vaccine Immunol. 2011;18(10):1702-9. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  44. Mundle ST, Hernandez H, Hamberger J, Catalan J, Zhou C, Stegalkina S, et al. High-purity preparation of HSV-2 vaccine candidate ACAM529 is immunogenic and efficacious in vivo. PLoS One. 2013;8(2):e57224. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  45. Srivastava R, Roy S, Coulon PG, Vahed H, Prakash S, Dhanushkodi N, et al. Therapeutic mucosal vaccination of herpes simplex virus 2-infected guinea pigs with ribonucleotide reductase 2 (RR2) protein boosts antiviral neutralizing antibodies and local tissue-resident CD4+ and CD8+ TRM cells associated with protection against recurrent genital herpes. J Virol. 2019;93(9):e02309-18. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  46. Whitley R, Baines J. Clinical management of herpes simplex virus infections: past, present, and future. F1000Res. 2018;7:F1000 Faculty Rev-1726. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  47. Johnston C, Gottlieb SL, Wald A. Status of vaccine research and development of vaccines for herpes simplex virus. Vaccine. 2016;34(26):2948-52. [Crossref]  [PubMed] 
  48. Corey L, Langenberg AG, Ashley R, Sekulovich RE, Izu AE, Douglas JM Jr, et al. Recombinant glycoprotein vaccine for the prevention of genital HSV-2 infection: two randomized controlled trials. Chiron HSV Vaccine Study Group. JAMA. 1999;282(4):331-40. [Crossref]  [PubMed] 
  49. Stanfield BA, Stahl J, Chouljenko VN, Subramanian R, Charles AS, Saied AA, et al. A single intramuscular vaccination of mice with the HSV-1 VC2 virus with mutations in the glycoprotein K and the membrane protein UL20 confers full protection against lethal intravaginal challenge with virulent HSV-1 and HSV-2 strains. PLoS One. 2014;9(10):e109890. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  50. Awasthi S, Hook LM, Shaw CE, Pahar B, Stagray JA, Liu D, et al. An HSV-2 trivalent vaccine is immunogenic in rhesus macaques and highly efficacious in guinea pigs. PLoS Pathog. 2017;13(1):e1006141. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  51. Egan KP, Hook LM, Naughton A, Pardi N, Awasthi S, Cohen GH, et al. An HSV-2 nucleoside-modified mRNA genital herpes vaccine containing glycoproteins gC, gD, and gE protects mice against HSV-1 genital lesions and latent infection. PLoS Pathog. 2020;16(7):e1008795. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  52. Cairns TM, Huang ZY, Whitbeck JC, Ponce de Leon M, Lou H, Wald A, et al. Dissection of the antibody response against herpes simplex virus glycoproteins in naturally infected humans. J Virol. 2014;88(21):12612-22. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  53. LeRoux-Roels G, Moreau E, Desombere I. Persistence of humoral and cellular immune response and booster effect following vaccination with herpes simplex 9gD2t) candidate vaccine with MPL. 34th Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy; Orlando USA; 4-7 October; 1994.
  54. Belshe RB, Leone PA, Bernstein DI, Wald A, Levin MJ, Stapleton JT, et al; Herpevac trial for women. Efficacy results of a trial of a herpes simplex vaccine. N Engl J Med. 2012;366(1):34-43. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  55. Plotkin SA, Gilbert PB. Nomenclature for immune correlates of protection after vaccination. Clin Infect Dis. 2012;54(11):1615-7. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  56. Stanberry LR, Cunningham AL, Mindel A, Scott LL, Spruance SL, Aoki FY, et al. Prospects for control of herpes simplex virus disease through immunization. Clin Infect Dis. 2000;30(3):549-66. [Crossref]  [PubMed] 
  57. Awasthi S, Huang J, Shaw C, Friedman HM. Blocking herpes simplex virus 2 glycoprotein E immune evasion as an approach to enhance efficacy of a trivalent subunit antigen vaccine for genital herpes. J Virol. 2014;88(15):8421-32. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  58. Petro C, González PA, Cheshenko N, Jandl T, Khajoueinejad N, Bénard A, et al. Herpes simplex type 2 virus deleted in glycoprotein D protects against vaginal, skin and neural disease. Elife. 2015;4:e06054. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  59. Aurelian L. Herpes simplex virus type 2 vaccines: new ground for optimism? Clin Diagn Lab Immunol. 2004;11(3):437-45. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  60. Iyer AV, Pahar B, Chouljenko VN, Walker JD, Stanfield B, Kousoulas KG. Single dose of glycoprotein K (gK)-deleted HSV-1 live-attenuated virus protects mice against lethal vaginal challenge with HSV-1 and HSV-2 and induces lasting T cell memory immune responses. Virol J. 2013;10:317. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  61. Stanfield BA, Rider PJF, Caskey J, Del Piero F, Kousoulas KG. Intramuscular vaccination of guinea pigs with the live-attenuated human herpes simplex vaccine VC2 stimulates a transcriptional profile of vaginal Th17 and regulatory Tr1 responses. Vaccine. 2018;36(20):2842-9. [Crossref]  [PubMed] 
  62. Kim HC, Oh DS, Park JH, Kim HJ, Seo YB, Yoo HJ, et al. Multivalent DNA vaccine protects against genital herpes by T-cell immune induction in vaginal mucosa. Antiviral Res. 2020;177:104755. [Crossref]  [PubMed] 
  63. Zhou Y, Wang Z, Xu Y, Zhang Z, Hua R, Liu W, et al. Optimized DNA vaccine enhanced by adjuvant IL28B induces protective immune responses against herpes simplex virus type 2 in mice. Viral Immunol. 2017;30(8):601-14. [Crossref]  [PubMed] 
  64. Ogasawara M, Suzutani T, Yoshida I, Azuma M. Role of the UL25 gene product in packaging DNA into the herpes simplex virus capsid: location of UL25 product in the capsid and demonstration that it binds DNA. J Virol. 2001;75(3):1427-36. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  65. Liu W, Zhou Y, Wang Z, Zhang Z, Wang Q, Su W, et al. Evaluation of recombinant adenovirus vaccines based on glycoprotein D and truncated UL25 against herpes simplex virus type 2 in mice. Microbiol Immunol. 2017;61(5):176-84. [Crossref]  [PubMed] 
  66. Cunningham AL, Mikloska Z. The Holy Grail: immune control of human herpes simplex virus infection and disease. Herpes. 2001;8 Suppl 1:6A-10A. [PubMed] 
  67. Blank H, Haines HG. Experimental human reinfection with herpes simplex virus. J Invest Dermatol. 1973;61(4):223-5. [Crossref]  [PubMed] 
  68. Koelle DM, Corey L. Recent progress in herpes simplex virus immunobiology and vaccine research. Clin Microbiol Rev. 2003;16(1):96-113. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  69. Shin H, Iwasaki A. A vaccine strategy that protects against genital herpes by establishing local memory T cells. Nature. 2012;491(7424):463-7. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  70. Morello CS, Levinson MS, Kraynyak KA, Spector DH. Immunization with herpes simplex virus 2 (HSV-2) genes plus inactivated HSV-2 is highly protective against acute and recurrent HSV-2 disease. J Virol. 2011;85(7):3461-72. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  71. Allen SJ, Hamrah P, Gate D, Mott KR, Mantopoulos D, Zheng L, et al. The role of LAT in increased CD8+ T cell exhaustion in trigeminal ganglia of mice latently infected with herpes simplex virus 1. J Virol. 2011;85(9):4184-97. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 

.: Güncel

Giriş

 Parolanızı mı unuttunuz?

 Yeni Kullanıcı  

İletişim

Ortadoğu Reklam Tanıtım Yayıncılık Turizm Eğitim İnşaat Sanayi ve Ticaret A.Ş.

.: Adres

Türkocağı Caddesi No:30 06520 Balgat / ANKARA
Telefon: +90 312 286 56 56
Faks: +90 312 220 04 70
E-posta: info@turkiyeklinikleri.com

.: Yazı İşleri Servisi

Telefon: +90 312 286 56 56/ 2
E-posta: yaziisleri@turkiyeklinikleri.com

.: İngilizce Dil Redaksiyonu

Telefon: +90 312 286 56 56/ 145
E-posta: tkyayindestek@turkiyeklinikleri.com

.: Reklam Servisi

Telefon: +90 312 286 56 56/ 142
E-posta: reklam@turkiyeklinikleri.com

.: Abone ve Halkla İlişkiler Servisi

Telefon: +90 312 286 56 56/ 118
E-posta: abone@turkiyeklinikleri.com

.: Müşteri Hizmetleri

Telefon: +90 312 286 56 56/ 118
E-posta: satisdestek@turkiyeklinikleri.com

1. KULLANIM KOŞULLARI

1.1. http://www.turkiyeklinikleri.com alan adından veya bu alan adına bağlı alt alan adlarından ulaşılan internet sayfalarını (Hepsi birden kısaca "SİTE" olarak anılacaktır) kullanmak için lütfen aşağıda yazılı koşulları okuyunuz. Bu koşulları kabul etmediğiniz takdirde "SİTE"yi kullanmaktan vazgeçiniz. "SİTE" sahibi bu "SİTE"de yer alan veya alacak olan bilgileri, formları, içeriği, "SİTE"'yi, "SİTE" kullanma koşullarını dilediği zaman değiştirme hakkını saklı tutmaktadır.

1.2. Bu "SİTE"'nin sahibi Türkocağı cad. No:30, 06520 Balgat Ankara adresinde ikamet eden Ortadoğu Reklam Tanıtım Yayıncılık Turizm Eğitim İnşaat Sanayi ve Ticaret A.Ş.'dir (bundan böyle kısaca "Türkiye Klinikleri" olarak anılacaktır). "SİTE"'de sunulan hizmetler "Türkiye Klinikleri" tarafından sağlanmaktadır.

1.3. Bu "SİTE"'de sunulan hizmetlerden belirli bir bedel ödeyerek ya da bedelsiz olarak yararlananlar veya herhangi bir şekilde "SİTE"ye erişim sağlayan her gerçek ve tüzel kişi aşağıdaki kullanım koşullarını kabul etmiş sayılmaktadır. İşbu sözleşme içinde belirtilen koşulları "Türkiye Klinikleri" dilediği zaman değiştirebilir. Bu değişiklikler periyodik olarak "SİTE"'da yayınlanacak ve yayınlandığı tarihte geçerli olacaktır. "Türkiye Klinikleri" tarafından işbu sözleşme hükümlerinde yapılan her değişikliği "SİTE" hizmetlerinden yararlanan ve "SİTE"ye erişim sağlayan her gerçek ve tüzel kişi önceden kabul etmiş sayılmaktadır.

1.4. İşbu "SİTE Kullanım Koşulları" 30.03.2014 tarihinde en son değişiklik yapılarak ve web sitesi üzerinden yayınlanarak; "SİTE"yi kullanan her kişi tarafından erişimi mümkün kılınıp yürürlülüğe konmuştur. İşbu "SİTE Kullanım Koşulları" ayrıca, "Türkiye Klinikleri" hizmetlerinden belli bir bedel ödeyerek veya ödemeden yararlanacak olan kullanıcılarla yapılmış ve/veya yapılacak olan her türlü "KULLANICI Sözleşmesi"nin de ayrılmaz bir parçasıdır.

2. TANIMLAR

2.1. "SİTE" : "Türkiye Klinikleri" tarafından belirlenen çerçeve içerisinde çeşitli hizmetlerin ve içeriklerin sunulduğu çevrimiçi (on-line) ortamdan http://www.turkiyeklinikleri.com alan adından ve/veya bu alan adına bağlı alt alan adlarından erişimi mümkün olan web sitesi.

2.2. KULLANICI : "SİTE"ye çevrimiçi (on-line) ortamdan erişen her gerçek ve tüzel kişi.

2.3. LİNK : "SİTE" üzerinden bir başka web sitesine, dosyalara, içeriğe veya başka bir web sitesinden "SİTE"ye, dosyalara ve içeriğe erişimi mümkün kılan bağlantı.

2.4. İÇERİK : "Türkiye Klinikleri" "SİTE"yi ve/veya herhangi bir web sitesinden yayınlanan veya erişimi mümkün olan her türlü bilgi, dosya, resim, rakam, fiyat v.b görsel, yazınsal ve işitsel imgeler.

2.5. "KULLANICI SÖZLEŞMESİ" : "Türkiye Klinikleri"nin sunacağı özel nitelikteki hizmetlerden yararlanacak olan gerçek ve/veya tüzel kişilerle "Türkiye Klinikleri" arasında elektronik ortamda akdedilen sözleşme.

3. HİZMETLERİN KAPSAMI

3.1. "Türkiye Klinikleri", "SİTE" üzerinden sunacağı hizmetlerin kapsamını ve niteliğini belirlemekte tamamen serbesttir.

3.2. "Türkiye Klinikleri" "SİTE" bünyesinde sunulacak servislerden yararlanabilmek için, "KULLANICI"nın "Türkiye Klinikleri" tarafından belirlenecek özellikleri taşıması gereklidir. "Türkiye Klinikleri", bu gerekliliği tek taraflı olarak dilediği zaman değiştirebilir.

3.3. "Türkiye Klinikleri"nin "SİTE" üzerinden belirli bir ücret karşılığı veya ücretsiz olarak vereceği hizmetler sınırlı sayıda olmamak üzere;

- Sağlık sektörüne yönelik bilimsel makaleler, kitaplar ve bilgilendirici yayınları sağlamak.

- - Bilimsel dergilere yönelik makale hazırlama aşamasında biçimsel, istatistikî ve editöryal destek sağlamak.

4. GENEL HÜKÜMLER

4.1. "Türkiye Klinikleri", "SİTE" dâhilinde erişime açtığı hizmetler ve içeriklerden hangisinin ücrete tabi olacağını belirlemekte tamamen serbesttir.

4.2. "Türkiye Klinikleri"'nin sunduğu hizmetlerden yararlananlar ve siteyi kullananlar, yalnızca hukuka uygun ve şahsi amaçlarla "SİTE" üzerinde işlem yapabilirler. Kullanıcıların, "SİTE" dâhilinde yaptığı her işlem ve eylemdeki hukuki ve cezai sorumluluk kendilerine aittir. Her KULLANICI, "Türkiye Klinikleri"nin ve/veya başka bir üçüncü şahsın haklarına tecavüz teşkil edecek nitelikteki herhangi bir iş ve eylemde bulunmayacağını; yazılı, görsel ve işitsel bilgileri açıklamayacağını, "Türkiye Klinikleri"ne açıkladığı ve/veya "SİTE"ye gönderdiği her türlü yazılı, görsel ve işitsel bilginin "Türkiye Klinikleri"ne açıkladığı ve/veya "SİTE"ye gönderdiği sırada her türlü biçimde kullanılması, işlenmesi, saklanması, açıklanması ve üçüncü kişilere karşı ifşa edilmesi konusunda münhasır hak sahibi olduğunu kabul, beyan ve taahhüt eder. "KULLANICI" "SİTE" dâhilinde bulunan resimleri, metinleri, görsel ve işitsel imgeleri, video klipleri, dosyaları, veritabanları, katalogları ve listeleri çoğaltmayacağı, kopyalamayacağı, dağıtmayacağı, işlemeyeceğini, gerek bu eylemleri ile gerekse de başka yollarla "Türkiye Klinikleri" ile doğrudan ve/veya dolaylı olarak rekabete girmeyeceğini kabul ve taahhüt etmektedir.

4.3. "SİTE" dâhilinde üçüncü kişiler tarafından sağlanan hizmetlerden ve yayınlanan içeriklerden dolayı "Türkiye Klinikleri"nin, işbirliği içinde bulunduğu kurumların, "Türkiye Klinikleri" çalışanlarının ve yöneticilerinin, "Türkiye Klinikleri" yetkili satıcılarının sorumluluğu bulunmamaktadır. Herhangi bir üçüncü kişi tarafından sağlanan ve yayınlanan bilgilerin, içeriklerin, görsel ve işitsel imgelerin doğruluğu ve hukuka uygunluğunun taahhüdü bütünüyle bu eylemleri gerçekleştiren üçüncü kişilerin sorumluluğundadır. "Türkiye Klinikleri", üçüncü kişiler tarafından sağlanan hizmetlerin ve içeriklerin güvenliğini, doğruluğunu ve hukuka uygunluğunu taahhüt ve garanti etmemektedir.

4.4. "KULLANICI"lar, "SİTE"yi kullanarak, "Türkiye Klinikleri"nin, diğer "KULLANICI"ların ve üçüncü kişilerin aleyhine hiçbir faaliyette bulunamazlar. "KULLANICI"ların işbu "SİTE Kullanım Koşulları" hükümlerine ve hukuka aykırı olarak gerçekleştirdikleri "SİTE" üzerindeki faaliyetler nedeniyle üçüncü kişilerin uğradıkları veya uğrayabilecekleri zararlardan dolayı "Türkiye Klinikleri"nin doğrudan ve/veya dolaylı hiçbir sorumluluğu yoktur.

4.5. "KULLANICI"lar, "SİTE" dâhilinde kendileri tarafından sağlanan bilgilerin ve içeriklerin doğru ve hukuka uygun olduğunu kabul ve taahhüt etmektedirler. "Türkiye Klinikleri", "KULLANICI"lar tarafından "Türkiye Klinikleri"ne iletilen veya "SİTE" üzerinden kendileri tarafından yüklenen, değiştirilen ve sağlanan bilgilerin ve içeriklerin doğruluğunu araştırma; bu bilgi ve içeriklerin güvenli, doğru ve hukuka uygun olduğunu taahhüt ve garanti etmekle yükümlü ve sorumlu değildir.

4.6. "KULLANICI"lar, "SİTE" dâhilinde Türk Ticaret Kanunu hükümleri uyarınca haksız rekabete yol açacak faaliyetlerde bulunmayacağını, "Türkiye Klinikleri"nin ve üçüncü kişilerin şahsi ve ticari itibarı sarsacak, kişilik haklarına tecavüz ve taarruz edecek fiilleri gerçekleştirmeyeceğini kabul ve taahhüt etmektedir.

4.7. "Türkiye Klinikleri", "SİTE" dâhilinde sunulan hizmetleri ve içerikleri her zaman değiştirebilme hakkını saklı tutmaktadır. "Türkiye Klinikleri", bu hakkını hiçbir bildirimde bulunmadan ve önel vermeden kullanabilir. "KULLANICI"lar, "Türkiye Klinikleri"nin talep ettiği değişiklik ve/veya düzeltmeleri ivedi olarak yerine getirmek zorundadırlar. "Türkiye Klinikleri" tarafından talep edilen değişiklik ve/veya düzeltme istekleri gerekli görüldüğü takdirde "Türkiye Klinikleri" tarafından yapılabilir. "Türkiye Klinikleri" tarafından talep edilen değişiklik ve/veya düzeltme taleplerinin, "KULLANICI"lar tarafından zamanında yerine getirilmemesi sebebiyle doğan veya doğabilecek zararlar, hukuki ve cezai sorumluluklar tamamen kullanıcılara aittir.

4.8. "SİTE" üzerinden, "Türkiye Klinikleri"nin kendi kontrolünde olmayan ve başkaca üçüncü kişilerin sahip olduğu ve işlettiği başka web sitelerine ve/veya "İÇERİK"lere ve/veya dosyalara link verebilir. Bu link'ler sadece referans kolaylığı nedeniyle sağlanmış olup ilgili web sitesini veya işleten kişiyi desteklemek amacıyla veya web sitesi veya içerdiği bilgilere yönelik herhangi bir türde bir beyan veya garanti niteliği taşımamaktadır. "SİTE" üzerindeki linkler vasıtasıyla erişilen web siteleri, dosyalar ve içerikler, bu linkler vasıtasıyla erişilen web sitelerinden sunulan hizmetler veya ürünler veya bunların içeriği hakkında "Türkiye Klinikleri"nin herhangi bir sorumluluğu yoktur.

4.9. "Türkiye Klinikleri", "SİTE" üzerinden "KULLANICILAR" tarafından kendisine iletilen bilgileri "Gizlilik Politikası" ve "KULLANICI Sözleşmesi" hükümleri doğrultusunda kullanabilir. Bu bilgileri işleyebilir, bir veritabanı üzerinde tasnif edip muhafaza edebilir. "Türkiye Klinikleri" aynı zamanda; KULLANICI veya ziyaret edenin kimliği, adresi, elektronik posta adresi, telefonu, IP adresi, "SİTE"nin hangi bölümlerini ziyaret ettiği, domain tipi, tarayıcı (browser) tipi, tarih ve saat gibi bilgileri de istatistiki değerlendirme ve kişiye yönelik hizmetler sunma gibi amaçlarla kullanabilir.

5. FİKRİ MÜLKİYET HAKLARI

5.1. Bu "SİTE" dâhilinde erişilen veya hukuka uygun olarak kullanıcılar tarafından sağlanan bilgiler ve bu "SİTE"nin (sınırlı olmamak kaydıyla tasarım, metin, imge, html kodu ve diğer kodlar) tüm elemanları (Hepsi birden "Türkiye Klinikleri"nin telif haklarına tabi çalışmaları olarak anılacaktır) "Türkiye Klinikleri"ne aittir. Kullanıcılar, "Türkiye Klinikleri" hizmetlerini, "Türkiye Klinikleri" bilgilerini ve "Türkiye Klinikleri"nin telif haklarına tabi çalışmalarını yeniden satmak, işlemek, paylaşmak, dağıtmak, sergilemek veya başkasının "Türkiye Klinikleri"nin hizmetlerine erişmesi veya kullanmasına izin vermek hakkına sahip değildirler. İşbu "SİTE Kullanım Koşulları" dâhilinde "Türkiye Klinikleri" tarafından sarahaten izin verilen durumlar haricinde "Türkiye Klinikleri"nin telif haklarına tabi çalışmalarını çoğaltamaz, işleyemez, dağıtamaz veya bunlardan türemiş çalışmalar yapamaz veya hazırlayamaz.

5.2. İşbu "SİTE Kullanım Koşulları" dâhilinde "Türkiye Klinikleri" tarafından sarahaten yetki verilmediği hallerde "Türkiye Klinikleri"; "Türkiye Klinikleri" hizmetleri, "Türkiye Klinikleri" bilgileri, "Türkiye Klinikleri" telif haklarına tabi çalışmaları, "Türkiye Klinikleri" ticari markaları, "Türkiye Klinikleri" ticari görünümü veya bu SİTE vasıtasıyla sağladığı başkaca varlık ve bilgilere yönelik tüm haklarını saklı tutmaktadır.

6. SİTE KULLANIM KOŞULLARINDA DEĞİŞİKLİKLER

"Türkiye Klinikleri", tamamen kendi takdirine bağlı olarak işbu "SİTE Kullanım Koşulları"nı herhangi bir zamanda "SİTE"'da ilan ederek değiştirebilir. İşbu "SİTE Kullanım Koşulları"nın değişen hükümleri, ilan edildikleri tarihte geçerlilik kazanacaktır. İşbu "SİTE Kullanım Koşulları" kullanıcının tek taraflı beyanları ile değiştirilemez.

7. MUCBİR SEBEPLER

Hukuken mücbir sebep sayılan tüm durumlarda, "Türkiye Klinikleri" işbu "SİTE Kullanım Koşulları", gizlilik politikası ve "KULLANICI Sözleşmesi"nden herhangi birini geç ifa etme veya ifa etmeme nedeniyle yükümlü değildir. Bu ve bunun gibi durumlar, "Türkiye Klinikleri" açısından, gecikme veya ifa etmeme veya temerrüt addedilmeyecek veya bu durumlar için "Türkiye Klinikleri"nin herhangi bir tazminat yükümlülüğü doğmayacaktır. "Mücbir sebep" terimi, ilgili tarafın makul kontrolü haricinde ve "Türkiye Klinikleri"nin gerekli özeni göstermesine rağmen önleyemediği olaylar olarak yorumlanacaktır. Bunu yanında sınırlı olmamak koşuluyla, doğal afet, isyan, savaş, grev, iletişim sorunları, altyapı ve internet arızaları, elektrik kesintisi ve kötü hava koşulları gibi durumlar mücbir sebep olaylarına dâhildir.

8. UYGULANACAK HUKUK VE YETKİ

İşbu "SİTE Kullanım Koşulları" uygulanmasında, yorumlanmasında ve bu "SİTE Kullanım Koşulları" dâhilinde doğan hukuki ilişkilerin yönetiminde yabancılık unsuru bulunması durumunda Türk kanunlar ihtilafı kuralları hariç olmak üzere Türk Hukuku uygulanacaktır. İşbu sözleşmeden dolayı doğan veya doğabilecek her türlü ihtilafın hallinde Ankara Mahkemeleri ve İcra Daireleri yetkilidir.

9. YÜRÜRLÜLÜK VE KABUL

İşbu "SİTE Kullanım Koşulları" "Türkiye Klinikleri" tarafından "SİTE" içersinde ilan edildiği tarihte yürürlülük kazanır. Kullanıcılar, işbu sözleşme hükümlerini "SİTE"yi kullanmakla kabul etmiş olmaktadırlar. "Türkiye Klinikleri", dilediği zaman iş bu sözleşme hükümlerinde değişikliğe gidebilir ve değişiklikler sürüm numarası ve değişiklik tarihi belirtilerek "SİTE" üzerinde yayınlandığı tarihte yürürlülüğe girer.

30.03.2014

Gizlilik Bildirimi

→  Sitemizi ziyaret etmeden önce aşağıda yazılı kullanım ilkelerini mutlaka okumanızı öneririz. Bu şartları kabul etmeniz halinde sitemizden faydalanırken kurallarımıza uymanız yararınıza olacaktır. Lütfen Kullanım İlkelerimizin tamamını okuyunuz.

→  www.turkiyeklinikleri.com Ortadoğu Reklam Tanıtım Yayıncılık Turizm Eğitim İnşaat Sanayi ve Ticaret A.Ş.'ye ait hekimleri sağlık alanında bilgilendirmeye yönelik hazırlanmış bir web sitesidir.

→  www.turkiyeklinikleri.com kullanıcılarının kimliklerine, adreslerine, hizmet sağlayıcılarına ve benzeri bilgilerine erişemez. Bu bilgileri kullanıcılar isterse formlar yoluyla siteye gönderebilirler. Ancak, www.turkiyeklinikleri.com donanım ve yazılım bilgilerinizi toplayabilir. Bu bilgiler arasında şunlar yer alır: IP adresiniz, tarayıcı türü, işletim sistemi, etki alan adı, erişim süreleri ve ilgili web adresleri. www.turkiyeklinikleri.com kullanıcılardan aldığı kişisel bilgileri (isminiz, elektronik posta adresiniz, ev ve iş adresiniz, telefon numaranız, vb.) üçüncü bir kuruma satamaz, kamuoyuna yayınlayamaz, site içinde tutamaz. Alınan bilgiler sitenin ziyaretçi profili, raporlama ve hizmetlerin tanıtımına kaynak olması için yönlendirici özellik taşır.

→  www.turkiyeklinikleri.com sizden aldığı bilgileri şu amaçlar için kullanır:

-Web sitesini iyileştirmek,geliştirmek ve kaliteyi korumak,

-Ziyaretçi profili ve genel istatistik veriler oluşturmak,

-Ziyaretçilerin sitemizi nasıl kullandığı ile ilgili eğilimlerini belirlemek,

-Asılı yayınlar/yazışmalar göndermek,

-Elektronik posta yoluyla basın bültenleri veya bildirimler göndermek,

-Etkinlik ya da yarışma için liste oluşturmak.

→  www.turkiyeklinikleri.com adresini kullanmakla;

-Herhangi bir kullanıcının yasal ve ahlaki olmayan davranışlarından Ortadoğu Reklam Tanıtım Yayıncılık Turizm Eğitim İnşaat Sanayi ve Ticaret A.Ş.'nin sorumlu tutulamayacağını,

-Kullanım ilkelerinin zaman zaman değiştirebileceğini,

-Diğer bağlantı sağladığı ama denetleyemediği sitelerin içeriklerinden veya bilgisayarınıza verecek zararlardan sorumlu olmadığını kabul etmiş sayılırsınız.

→  Aşağıda belirtilen durumlarda Ortadoğu Reklam Tanıtım Yayıncılık Turizm Eğitim İnşaat Sanayi ve Ticaret A.Ş. sitesini kullanıcılara kapatabilir:

-Yanlış, eksik, yanıltıcı ve genel ahlak kurallarına uygun olmayan ifadeleri içeren bilgilerin siteye kaydedilmesi durumunda,

-İstenilen bilgilerin içine ilan, reklam, duyuru, özel veya tüzel kişiliklere hakaret içeren ifadeler kullanıldığında,

-Çeşitli yollarla siteye yapılan saldırılar sırasında

-Virüs nedeniyle sitenin yapısının bozulması durumunda.

→  Kod ve yazılım da dahil, sitede yer alan yazılı, görüntülü ve sesli fikir ürünleri Telif Hakları ile ilgili yasal mevzuat uyarınca güvence altındadır.

→  Ortadoğu Reklam Tanıtım Yayıncılık Turizm Eğitim İnşaat Sanayi ve Ticaret A.Ş.in yazılı izni olmadığı sürece sitede yer alan bilgiler; başka bir bilgisayara yüklenemez, değiştirilemez, çoğaltılamaz, kopyalanamaz, yeniden yayınlanamaz, postalanamaz, dağıtılamaz.

→  Sitede bulunan yazılım ve tasarımların her hakkı Ortadoğu Reklam Tanıtım Yayıncılık Turizm Eğitim İnşaat Sanayi ve Ticaret A.Ş.’ye aittir.

→  Ortadoğu Reklam Tanıtım Yayıncılık Turizm Eğitim İnşaat Sanayi ve Ticaret A.Ş. kullanım ilkelerimizle ilgili yorumlarınızı almaktan memnuniyet duyacaktır. Sitemizi zenginleştirebileceğini düşündüğünüz konuları ya da sitemizle ilgili yaşadığınız bir problem olursa lütfen bizimle paylaşın.

info@turkiyeklinikleri.com

04.04.2014