Literatür Eczacılık Bilimleri Dergisi

Güncel Tedavi Yaklaşımlarından Olan Antikor İlaç Konjugatlarında Amatoksin Konjugatlarının Kullanımı: Sistematik Derleme
Use of Amatoxin Conjugates in Antibody Drug Conjugates, One of the Current Treatment Approaches: Systematic Review
Hande YÜCEa, Songül ÜNÜVARa
aİnönü Üniversitesi Eczacılık Fakültesi, Farmasötik Toksikoloji ABD, Malatya, Türkiye
J Lit Pharm Sci. 2022;11(2):170-6
doi: 10.5336/pharmsci.2021-86316
Makale Dili: TR
Tam Metin
ÖZET
 Geleneksel kanser kemoterapisinde kullanılan ajanlar düşük terapötik indekse sahiptirler. Bu nedenle monoklonal bir antikor, bağlayıcı bir molekül ve sitotoksik bir ajandan oluşan immünokonjugatlar olan antikor-ilaç konjugatları (AİK) geliştirilmiştir. Tümör hücrelerinde bulunan çeşitli hedef moleküllere yönelik geliştirilmiş olan bu konjugatlar, son yıllarda kanser tedavisinde kullanılmaya başlanmıştır. Kemoterapide uygulanan geleneksel tedavi yöntemlerine kıyasla bu ajanlar, yüksek düzeyde seçiciliğe ve düşük yan etki profiline sahiptirler. Bu özellikleri, standart tedaviler içinde yer almalarını sağlamıştır. Yeni geliştirilen bu konjugatlar ile ilacın doğrudan kanser hücreleri üzerine hedeflenmesi amaçlanmaktadır. Buna bağlı olarak da sistemik toksisitenin azaltılması ve tedavi etkinliğinin artırılması hedeflenmektedir. Son yıllarda farklı sitotoksik ajanlar AİK'lerinde kullanılmışlardır. Sitotoksik ajanlar; tübülin hasarı yapanlar ve DNA hasarı yapanlar olmak üzere 2 ayrı mekanizmaya sahiptirler. Amanitin bazlı AİK'leri ise RNA polimeraz II üzerinde inhibitör etki göstermektedirler. Bu şekilde çok düşük konsantrasyonlarda bile DNA transkripsiyonunu inhibe etmektedirler. Bu konjugatlar, tümör mikro-ortamı ile dinamik etkileşime girerek, terapötik etkinlikte artış sağlarlar. Amanitin bazlı konjugatların geliştirilmesi oldukça yeni bir yaklaşımdır. Amanitin, çoklu ilaç direnci gösteren tümör hücreleri üzerinde düşük konsantrasyonlarda bile yüksek sitotoksik etki gösterir. AİK'lerinin tasarlanması, bireyselleştirilmiş kanser tedavilerinin geliştirilmesine önemli katkı sağlayacaktır. Son yıllarda amanitin toksini, AİK'lerinin yapısında yer alan ajanlardan biridir. Mikrogram düzeylerde bile pek çok tümörün mikro çevresinde sitotoksik etki gösterir. Bu derlemede amatoksin konjugatları ile ilgili güncel bilgilere yer verilmiştir.

Anahtar Kelimeler: Amatoksin; antikor-ilaç konjugatları; kemoterapi; monoklonal antikorlar
ABSTRACT
 Agents used in conventional cancer chemotherapy have a low therapeutic index. Therefore, antibody-drug conjugates (ADCs), which are immunoconjugates composed of a monoclonal antibody, a binding molecule, and a cytotoxic agent, have been developed. These conjugates, which have been developed for various target molecules in tumor cells, have been used in cancer treatment in recent years. Compared to conventional treatment methods used in chemotherapy, these agents have high selectivity and a low side-effect profile. These features have enabled them to be included in standard treatments. With these newly developed conjugates, it is aimed to target the drug directly on cancer cells. Accordingly, it is aimed to reduce systemic toxicity and increase treatment efficiency. In recent years, different cytotoxic agents have been used in ADCs. Cytotoxic agents; have two separate mechanisms: those that cause tubulin damage and those that do DNA damage. Amanitin-based ADCs show an inhibitory effect on RNA polymerase II. In this way, they inhibit DNA transcription even at very low concentrations. These conjugates interact dynamically with the tumor microenvironment, resulting in increased therapeutic efficacy. The development of amanitin-based conjugates is a fairly new approach. Amanitin exerts a high cytotoxic effect on multidrug resistant tumor cells even at low concentrations. Designing ADCs will make a significant contribution to the development of individualized cancer treatments. In recent years, amanitin toxin is one of the agents involved in the structure of ADCs. Even at microgram levels, it has a cytotoxic effect in the microenvironment of many tumors. In this review, up-to-date information about amatoxin conjugates is given.

Keywords: Amatoxin; antibody-drug conjugates; chemotherapy; monoclonal antibodies
REFERANSLAR:
  1. Peters C, Brown S. Antibody-drug conjugates as novel anti-cancer chemotherapeutics. Biosci Rep. 2015;35(4):e00225. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  2. Nasiri H, Valedkarimi Z, Aghebati-Maleki L, Majidi J. Antibody-drug conjugates: Promising and efficient tools for targeted cancer therapy. J Cell Physiol. 2018;233(9):6441-57. [Crossref]  [PubMed] 
  3. Lu J, Jiang F, Lu A, Zhang G. Linkers having a crucial role in antibody-drug conjugates. Int J Mol Sci. 2016;17(4):561. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  4. Dosio F, Stella B, Cerioni S, Gastaldi D, Arpicco S. Advances in anticancer antibody-drug conjugates and immunotoxins. Recent Pat Anticancer Drug Discov. 2014;9(1):35-65. [Crossref]  [PubMed] 
  5. Vu T, Claret FX. Trastuzumab: updated mechanisms of action and resistance in breast cancer. Front Oncol. 2012;2:62. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  6. Thomas A, Teicher BA, Hassan R. Antibody-drug conjugates for cancer therapy. Lancet Oncol. 2016;17(6):254-262. [Crossref]  [PubMed] 
  7. Panowski S, Bhakta S, Raab H, Polakis P, Junutula JR. Site-specific antibody drug conjugates for cancer therapy. MAbs. 2014;6(1):34-45. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  8. Brekke OH, Sandlie I. Therapeutic antibodies for human diseases at the dawn of the twenty-first century. Nat Rev Drug Discov. 2003;2(1):52-62. Erratum in: Nat Rev Drug Discov. 2003;2(3):240. [Crossref]  [PubMed] 
  9. Mahmuda A, Bande F, Al-Zihiry KJK, Abdulhaleem N, Abd Majid R, Hamat RA, et al. Monoclonal antibodies: A review of therapeutic applications and future prospects. Trop J Pharm Res. 2017;16(3):713-22. [Crossref] 
  10. Köhler G, Milstein C. Continuous cultures of fused cells secreting antibody of predefined specificity. Nature. 1975;256(5517):495-7. [Crossref]  [PubMed] 
  11. Harding FA, Stickler MM, Razo J, DuBridge RB. The immunogenicity of humanized and fully human antibodies: residual immunogenicity resides in the CDR regions. MAbs. 2010;2(3):256-65. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  12. Milstein C. The hybridoma revolution: an offshoot of basic research. Bioessays. 1999;21(11):966-73. [Crossref]  [PubMed] 
  13. Tsuchikama K, An Z. Antibody-drug conjugates: recent advances in conjugation and linker chemistries. Protein Cell. 2018;9(1):33-46. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  14. Laguzza BC, Nichols CL, Briggs SL, Cullinan GJ, Johnson DA, Starling JJ, et al. New antitumor monoclonal antibody-vinca conjugates LY203725 and related compounds: design, preparation, and representative in vivo activity. J Med Chem. 1989;32(3):548-55. [Crossref]  [PubMed] 
  15. Garnett MC. Targeted drug conjugates: principles and progress. Adv Drug Deliv Rev. 2001;53(2):171-216. [Crossref]  [PubMed] 
  16. Jain N, Smith SW, Ghone S, Tomczuk B. Current ADC linker chemistry. Pharm Res. 2015;32(11):3526-40. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  17. Gondi CS, Rao JS. Cathepsin B as a cancer target. Expert Opin Ther Targets. 2013;17(3):281-91. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  18. Su Z, Xiao D, Xie F, Liu L, Wang Y, Fan S, et al. Antibody-drug conjugates: Recent advances in linker chemistry. Acta Pharm Sin B. 2021;11(12):3889-3907. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  19. Nolting B. Linker technologies for antibody-drug conjugates. Methods Mol Biol. 2013;1045:71-100. [Crossref]  [PubMed] 
  20. Mills BJ, Lang CA. Differential distribution of free and bound glutathione and cyst(e)ine in human blood. Biochem Pharmacol. 1996;52(3):401-6. [Crossref]  [PubMed] 
  21. Pahl A, Lutz C, Hechler T. Amanitins and their development as a payload for antibody-drug conjugates. Drug Discov Today Technol. 2018;30:85-9. [Crossref]  [PubMed] 
  22. Sapra P, Hooper AT, O'Donnell CJ, Gerber HP. Investigational antibody drug conjugates for solid tumors. Expert Opin Investig Drugs. 2011;20(8):1131-49. [Crossref]  [PubMed] 
  23. Bhattacharyya B, Wolff J. Maytansine binding to the vinblastine sites of tubulin. FEBS Lett. 1977;75(1):159-62. [Crossref]  [PubMed] 
  24. Pettit GR, Kamano Y, Fujii Y, Herald CL, Inoue M, Brown P, et al. Marine animal biosynthetic constituents for cancer chemotherapy. J Nat Prod. 1981;44(4):482-5. [Crossref]  [PubMed] 
  25. Boger DL, Johnson DS. CC‐1065 and the duocarmycins: understanding their biological function through mechanistic studies. Angew Chem Int Ed Engl. 1996;35(13‐14):1438-74. [Crossref] 
  26. Zein N, Sinha AM, McGahren WJ, Ellestad GA. Calicheamicin gamma 1I: an antitumor antibiotic that cleaves double-stranded DNA site specifically. Science. 1988;240(4856):1198-201. [Crossref]  [PubMed] 
  27. Khongorzul P, Ling CJ, Khan FU, Ihsan AU, Zhang J. Antibody-drug conjugates: a comprehensive review. Mol Cancer Res. 2020;18(1):3-19. [Crossref]  [PubMed] 
  28. Huang S, van Duijnhoven SMJ, Sijts AJAM, van Elsas A. Bispecific antibodies targeting dual tumor-associated antigens in cancer therapy. J Cancer Res Clin Oncol. 2020;146(12):3111-22. Epub 2020 Sep 28. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  29. Riley RS, June CH, Langer R, Mitchell MJ. Delivery technologies for cancer immunotherapy. Nat Rev Drug Discov. 2019;18(3):175-96. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  30. Bander NH, Czuczman MS, Younes A. Antibody-drug conjugate technology development for hematologic disorders. Clin Adv Hematol Oncol. 2012;10(8 Suppl 10):1-16. [PubMed] 
  31. FitzGerald DJ, Wayne AS, Kreitman RJ, Pastan I. Treatment of hematologic malignancies with immunotoxins and antibody-drug conjugates. Cancer Res. 2011;71(20):6300-9. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  32. Dahlgren D, Lennernäs H. Antibody-drug conjugates and targeted treatment strategies for hepatocellular carcinoma: a drug-delivery perspective. Molecules. 2020;25(12):2861. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  33. Walton JD, Hallen-Adams HE, Luo H. Ribosomal biosynthesis of the cyclic peptide toxins of Amanita mushrooms. Biopolymers. 2010;94(5):659-64. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  34. Moldenhauer G, Salnikov AV, Lüttgau S, Herr I, Anderl J, Faulstich H. Therapeutic potential of amanitin-conjugated anti-epithelial cell adhesion molecule monoclonal antibody against pancreatic carcinoma. J Natl Cancer Inst. 2012;104(8):622-34. [Crossref]  [PubMed] 
  35. Armstrong A, Eck SL. EpCAM: A new therapeutic target for an old cancer antigen. Cancer Biol Ther. 2003;2(4):320-6. [Crossref]  [PubMed] 
  36. Chaudry MA, Sales K, Ruf P, Lindhofer H, Winslet MC. EpCAM an immunotherapeutic target for gastrointestinal malignancy: current experience and future challenges. Br J Cancer. 2007;96(7):1013-9. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  37. Siegert MJ, Knittel CH, Süssmuth RD. A convergent total synthesis of the death cap toxin α-amanitin. Angew Chem Int Ed Engl. 2020;59(14):5500-504. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  38. Anderl J, Müller C, Heckl-Östreicher B, Wehr R. Abstract 3616: Highly potent antibody-amanitin conjugates cause tumor-selective apoptosis. Cancer Res. 2011;71(8_Supplement):3616. [Crossref] 
  39. Manzano A, Oca-a A. Antibody-drug conjugates: a promising novel therapy for the treatment of ovarian cancer. Cancers (Basel). 2020;12(8):2223. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  40. Li M, Liu ZS, Liu XL, Hui Q, Lu SY, Qu LL, et al. Clinical targeting recombinant immunotoxins for cancer therapy. Onco Targets Ther. 2017;10:3645-65. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  41. Singh RK, Jones RJ, Shirazi F, Hong S, Wang H, Wan J, et al. HDP-101, a novel BCMA-targeted antibody conjugated to α-amanitin, is active against myeloma with preferential efficacy against pre-clinical models of deletion 17p. Clin Lymphoma Myeloma Leuk. 2019;19(10):e152. [Crossref] 
  42. Van der Jeught K, Xu HC, Li YJ, Lu XB, Ji G. Drug resistance and new therapies in colorectal cancer. World J Gastroenterol. 2018;24(34):3834-3848. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  43. Bever CS, Barnych B, Hnasko R, Cheng LW, Stanker LH. A new conjugation method used for the development of an immunoassay for the detection of amanitin, a deadly mushroom toxin. Toxins (Basel). 2018;10(7):265. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  44. Gallo F, Korsak B, Müller C, Hechler T, Yanakieva D, Avrutina O, et al. Enhancing the pharmacokinetics and antitumor activity of an α-amanitin-based small-molecule drug conjugate via conjugation with an Fc Domain. J Med Chem. 2021;64(7):4117-29. [Crossref]  [PubMed] 
  45. Świderska KW, Szlachcic A, Opaliński Ł, Zakrzewska M, Otlewski J. FGF2 dual warhead conjugate with monomethyl auristatin E and α-amanitin displays a cytotoxic effect towards cancer cells overproducing FGF receptor 1. Int J Mol Sci. 2018;19(7):2098. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  46. Liu Y, Zhang X, Han C, Wan G, Huang X, Ivan C, et al. TP53 loss creates therapeutic vulnerability in colorectal cancer. Nature. 2015;520(7549):697-701. Erratum in: Nature. 2021;597(7875):E6. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  47. Tai YT, Anderson KC. Targeting B-cell maturation antigen in multiple myeloma. Immunotherapy. 2015;7(11):1187-99. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  48. Ko J, Breunig C, Figueroa V, Lehners V, Baumann A, Pálfi A, et al. Preclinical evaluation of hdp-101 a novel anti-BCMA antibody-Drug conjugate, in multiple myeloma Blood. 2017;130(Supplement 1):3070. [Link] 
  49. Horowitz BZ, Moss MJ. Amatoxin mushroom toxicity. [Updated 2021 Aug 11]. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2022. [Link] 

.: Güncel

Giriş

 Parolanızı mı unuttunuz?

 Yeni Kullanıcı  

İletişim

Ortadoğu Reklam Tanıtım Yayıncılık Turizm Eğitim İnşaat Sanayi ve Ticaret A.Ş.

.: Adres

Türkocağı Caddesi No:30 06520 Balgat / ANKARA
Telefon: +90 312 286 56 56
Faks: +90 312 220 04 70
E-posta: info@turkiyeklinikleri.com

.: Yazı İşleri Servisi

Telefon: +90 312 286 56 56/ 2
E-posta: yaziisleri@turkiyeklinikleri.com

.: İngilizce Dil Redaksiyonu

Telefon: +90 312 286 56 56/ 145
E-posta: tkyayindestek@turkiyeklinikleri.com

.: Reklam Servisi

Telefon: +90 312 286 56 56/ 142
E-posta: reklam@turkiyeklinikleri.com

.: Abone ve Halkla İlişkiler Servisi

Telefon: +90 312 286 56 56/ 118
E-posta: abone@turkiyeklinikleri.com

.: Müşteri Hizmetleri

Telefon: +90 312 286 56 56/ 118
E-posta: satisdestek@turkiyeklinikleri.com

1. KULLANIM KOŞULLARI

1.1. http://www.turkiyeklinikleri.com alan adından veya bu alan adına bağlı alt alan adlarından ulaşılan internet sayfalarını (Hepsi birden kısaca "SİTE" olarak anılacaktır) kullanmak için lütfen aşağıda yazılı koşulları okuyunuz. Bu koşulları kabul etmediğiniz takdirde "SİTE"yi kullanmaktan vazgeçiniz. "SİTE" sahibi bu "SİTE"de yer alan veya alacak olan bilgileri, formları, içeriği, "SİTE"'yi, "SİTE" kullanma koşullarını dilediği zaman değiştirme hakkını saklı tutmaktadır.

1.2. Bu "SİTE"'nin sahibi Türkocağı cad. No:30, 06520 Balgat Ankara adresinde ikamet eden Ortadoğu Reklam Tanıtım Yayıncılık Turizm Eğitim İnşaat Sanayi ve Ticaret A.Ş.'dir (bundan böyle kısaca "Türkiye Klinikleri" olarak anılacaktır). "SİTE"'de sunulan hizmetler "Türkiye Klinikleri" tarafından sağlanmaktadır.

1.3. Bu "SİTE"'de sunulan hizmetlerden belirli bir bedel ödeyerek ya da bedelsiz olarak yararlananlar veya herhangi bir şekilde "SİTE"ye erişim sağlayan her gerçek ve tüzel kişi aşağıdaki kullanım koşullarını kabul etmiş sayılmaktadır. İşbu sözleşme içinde belirtilen koşulları "Türkiye Klinikleri" dilediği zaman değiştirebilir. Bu değişiklikler periyodik olarak "SİTE"'da yayınlanacak ve yayınlandığı tarihte geçerli olacaktır. "Türkiye Klinikleri" tarafından işbu sözleşme hükümlerinde yapılan her değişikliği "SİTE" hizmetlerinden yararlanan ve "SİTE"ye erişim sağlayan her gerçek ve tüzel kişi önceden kabul etmiş sayılmaktadır.

1.4. İşbu "SİTE Kullanım Koşulları" 30.03.2014 tarihinde en son değişiklik yapılarak ve web sitesi üzerinden yayınlanarak; "SİTE"yi kullanan her kişi tarafından erişimi mümkün kılınıp yürürlülüğe konmuştur. İşbu "SİTE Kullanım Koşulları" ayrıca, "Türkiye Klinikleri" hizmetlerinden belli bir bedel ödeyerek veya ödemeden yararlanacak olan kullanıcılarla yapılmış ve/veya yapılacak olan her türlü "KULLANICI Sözleşmesi"nin de ayrılmaz bir parçasıdır.

2. TANIMLAR

2.1. "SİTE" : "Türkiye Klinikleri" tarafından belirlenen çerçeve içerisinde çeşitli hizmetlerin ve içeriklerin sunulduğu çevrimiçi (on-line) ortamdan http://www.turkiyeklinikleri.com alan adından ve/veya bu alan adına bağlı alt alan adlarından erişimi mümkün olan web sitesi.

2.2. KULLANICI : "SİTE"ye çevrimiçi (on-line) ortamdan erişen her gerçek ve tüzel kişi.

2.3. LİNK : "SİTE" üzerinden bir başka web sitesine, dosyalara, içeriğe veya başka bir web sitesinden "SİTE"ye, dosyalara ve içeriğe erişimi mümkün kılan bağlantı.

2.4. İÇERİK : "Türkiye Klinikleri" "SİTE"yi ve/veya herhangi bir web sitesinden yayınlanan veya erişimi mümkün olan her türlü bilgi, dosya, resim, rakam, fiyat v.b görsel, yazınsal ve işitsel imgeler.

2.5. "KULLANICI SÖZLEŞMESİ" : "Türkiye Klinikleri"nin sunacağı özel nitelikteki hizmetlerden yararlanacak olan gerçek ve/veya tüzel kişilerle "Türkiye Klinikleri" arasında elektronik ortamda akdedilen sözleşme.

3. HİZMETLERİN KAPSAMI

3.1. "Türkiye Klinikleri", "SİTE" üzerinden sunacağı hizmetlerin kapsamını ve niteliğini belirlemekte tamamen serbesttir.

3.2. "Türkiye Klinikleri" "SİTE" bünyesinde sunulacak servislerden yararlanabilmek için, "KULLANICI"nın "Türkiye Klinikleri" tarafından belirlenecek özellikleri taşıması gereklidir. "Türkiye Klinikleri", bu gerekliliği tek taraflı olarak dilediği zaman değiştirebilir.

3.3. "Türkiye Klinikleri"nin "SİTE" üzerinden belirli bir ücret karşılığı veya ücretsiz olarak vereceği hizmetler sınırlı sayıda olmamak üzere;

- Sağlık sektörüne yönelik bilimsel makaleler, kitaplar ve bilgilendirici yayınları sağlamak.

- - Bilimsel dergilere yönelik makale hazırlama aşamasında biçimsel, istatistikî ve editöryal destek sağlamak.

4. GENEL HÜKÜMLER

4.1. "Türkiye Klinikleri", "SİTE" dâhilinde erişime açtığı hizmetler ve içeriklerden hangisinin ücrete tabi olacağını belirlemekte tamamen serbesttir.

4.2. "Türkiye Klinikleri"'nin sunduğu hizmetlerden yararlananlar ve siteyi kullananlar, yalnızca hukuka uygun ve şahsi amaçlarla "SİTE" üzerinde işlem yapabilirler. Kullanıcıların, "SİTE" dâhilinde yaptığı her işlem ve eylemdeki hukuki ve cezai sorumluluk kendilerine aittir. Her KULLANICI, "Türkiye Klinikleri"nin ve/veya başka bir üçüncü şahsın haklarına tecavüz teşkil edecek nitelikteki herhangi bir iş ve eylemde bulunmayacağını; yazılı, görsel ve işitsel bilgileri açıklamayacağını, "Türkiye Klinikleri"ne açıkladığı ve/veya "SİTE"ye gönderdiği her türlü yazılı, görsel ve işitsel bilginin "Türkiye Klinikleri"ne açıkladığı ve/veya "SİTE"ye gönderdiği sırada her türlü biçimde kullanılması, işlenmesi, saklanması, açıklanması ve üçüncü kişilere karşı ifşa edilmesi konusunda münhasır hak sahibi olduğunu kabul, beyan ve taahhüt eder. "KULLANICI" "SİTE" dâhilinde bulunan resimleri, metinleri, görsel ve işitsel imgeleri, video klipleri, dosyaları, veritabanları, katalogları ve listeleri çoğaltmayacağı, kopyalamayacağı, dağıtmayacağı, işlemeyeceğini, gerek bu eylemleri ile gerekse de başka yollarla "Türkiye Klinikleri" ile doğrudan ve/veya dolaylı olarak rekabete girmeyeceğini kabul ve taahhüt etmektedir.

4.3. "SİTE" dâhilinde üçüncü kişiler tarafından sağlanan hizmetlerden ve yayınlanan içeriklerden dolayı "Türkiye Klinikleri"nin, işbirliği içinde bulunduğu kurumların, "Türkiye Klinikleri" çalışanlarının ve yöneticilerinin, "Türkiye Klinikleri" yetkili satıcılarının sorumluluğu bulunmamaktadır. Herhangi bir üçüncü kişi tarafından sağlanan ve yayınlanan bilgilerin, içeriklerin, görsel ve işitsel imgelerin doğruluğu ve hukuka uygunluğunun taahhüdü bütünüyle bu eylemleri gerçekleştiren üçüncü kişilerin sorumluluğundadır. "Türkiye Klinikleri", üçüncü kişiler tarafından sağlanan hizmetlerin ve içeriklerin güvenliğini, doğruluğunu ve hukuka uygunluğunu taahhüt ve garanti etmemektedir.

4.4. "KULLANICI"lar, "SİTE"yi kullanarak, "Türkiye Klinikleri"nin, diğer "KULLANICI"ların ve üçüncü kişilerin aleyhine hiçbir faaliyette bulunamazlar. "KULLANICI"ların işbu "SİTE Kullanım Koşulları" hükümlerine ve hukuka aykırı olarak gerçekleştirdikleri "SİTE" üzerindeki faaliyetler nedeniyle üçüncü kişilerin uğradıkları veya uğrayabilecekleri zararlardan dolayı "Türkiye Klinikleri"nin doğrudan ve/veya dolaylı hiçbir sorumluluğu yoktur.

4.5. "KULLANICI"lar, "SİTE" dâhilinde kendileri tarafından sağlanan bilgilerin ve içeriklerin doğru ve hukuka uygun olduğunu kabul ve taahhüt etmektedirler. "Türkiye Klinikleri", "KULLANICI"lar tarafından "Türkiye Klinikleri"ne iletilen veya "SİTE" üzerinden kendileri tarafından yüklenen, değiştirilen ve sağlanan bilgilerin ve içeriklerin doğruluğunu araştırma; bu bilgi ve içeriklerin güvenli, doğru ve hukuka uygun olduğunu taahhüt ve garanti etmekle yükümlü ve sorumlu değildir.

4.6. "KULLANICI"lar, "SİTE" dâhilinde Türk Ticaret Kanunu hükümleri uyarınca haksız rekabete yol açacak faaliyetlerde bulunmayacağını, "Türkiye Klinikleri"nin ve üçüncü kişilerin şahsi ve ticari itibarı sarsacak, kişilik haklarına tecavüz ve taarruz edecek fiilleri gerçekleştirmeyeceğini kabul ve taahhüt etmektedir.

4.7. "Türkiye Klinikleri", "SİTE" dâhilinde sunulan hizmetleri ve içerikleri her zaman değiştirebilme hakkını saklı tutmaktadır. "Türkiye Klinikleri", bu hakkını hiçbir bildirimde bulunmadan ve önel vermeden kullanabilir. "KULLANICI"lar, "Türkiye Klinikleri"nin talep ettiği değişiklik ve/veya düzeltmeleri ivedi olarak yerine getirmek zorundadırlar. "Türkiye Klinikleri" tarafından talep edilen değişiklik ve/veya düzeltme istekleri gerekli görüldüğü takdirde "Türkiye Klinikleri" tarafından yapılabilir. "Türkiye Klinikleri" tarafından talep edilen değişiklik ve/veya düzeltme taleplerinin, "KULLANICI"lar tarafından zamanında yerine getirilmemesi sebebiyle doğan veya doğabilecek zararlar, hukuki ve cezai sorumluluklar tamamen kullanıcılara aittir.

4.8. "SİTE" üzerinden, "Türkiye Klinikleri"nin kendi kontrolünde olmayan ve başkaca üçüncü kişilerin sahip olduğu ve işlettiği başka web sitelerine ve/veya "İÇERİK"lere ve/veya dosyalara link verebilir. Bu link'ler sadece referans kolaylığı nedeniyle sağlanmış olup ilgili web sitesini veya işleten kişiyi desteklemek amacıyla veya web sitesi veya içerdiği bilgilere yönelik herhangi bir türde bir beyan veya garanti niteliği taşımamaktadır. "SİTE" üzerindeki linkler vasıtasıyla erişilen web siteleri, dosyalar ve içerikler, bu linkler vasıtasıyla erişilen web sitelerinden sunulan hizmetler veya ürünler veya bunların içeriği hakkında "Türkiye Klinikleri"nin herhangi bir sorumluluğu yoktur.

4.9. "Türkiye Klinikleri", "SİTE" üzerinden "KULLANICILAR" tarafından kendisine iletilen bilgileri "Gizlilik Politikası" ve "KULLANICI Sözleşmesi" hükümleri doğrultusunda kullanabilir. Bu bilgileri işleyebilir, bir veritabanı üzerinde tasnif edip muhafaza edebilir. "Türkiye Klinikleri" aynı zamanda; KULLANICI veya ziyaret edenin kimliği, adresi, elektronik posta adresi, telefonu, IP adresi, "SİTE"nin hangi bölümlerini ziyaret ettiği, domain tipi, tarayıcı (browser) tipi, tarih ve saat gibi bilgileri de istatistiki değerlendirme ve kişiye yönelik hizmetler sunma gibi amaçlarla kullanabilir.

5. FİKRİ MÜLKİYET HAKLARI

5.1. Bu "SİTE" dâhilinde erişilen veya hukuka uygun olarak kullanıcılar tarafından sağlanan bilgiler ve bu "SİTE"nin (sınırlı olmamak kaydıyla tasarım, metin, imge, html kodu ve diğer kodlar) tüm elemanları (Hepsi birden "Türkiye Klinikleri"nin telif haklarına tabi çalışmaları olarak anılacaktır) "Türkiye Klinikleri"ne aittir. Kullanıcılar, "Türkiye Klinikleri" hizmetlerini, "Türkiye Klinikleri" bilgilerini ve "Türkiye Klinikleri"nin telif haklarına tabi çalışmalarını yeniden satmak, işlemek, paylaşmak, dağıtmak, sergilemek veya başkasının "Türkiye Klinikleri"nin hizmetlerine erişmesi veya kullanmasına izin vermek hakkına sahip değildirler. İşbu "SİTE Kullanım Koşulları" dâhilinde "Türkiye Klinikleri" tarafından sarahaten izin verilen durumlar haricinde "Türkiye Klinikleri"nin telif haklarına tabi çalışmalarını çoğaltamaz, işleyemez, dağıtamaz veya bunlardan türemiş çalışmalar yapamaz veya hazırlayamaz.

5.2. İşbu "SİTE Kullanım Koşulları" dâhilinde "Türkiye Klinikleri" tarafından sarahaten yetki verilmediği hallerde "Türkiye Klinikleri"; "Türkiye Klinikleri" hizmetleri, "Türkiye Klinikleri" bilgileri, "Türkiye Klinikleri" telif haklarına tabi çalışmaları, "Türkiye Klinikleri" ticari markaları, "Türkiye Klinikleri" ticari görünümü veya bu SİTE vasıtasıyla sağladığı başkaca varlık ve bilgilere yönelik tüm haklarını saklı tutmaktadır.

6. SİTE KULLANIM KOŞULLARINDA DEĞİŞİKLİKLER

"Türkiye Klinikleri", tamamen kendi takdirine bağlı olarak işbu "SİTE Kullanım Koşulları"nı herhangi bir zamanda "SİTE"'da ilan ederek değiştirebilir. İşbu "SİTE Kullanım Koşulları"nın değişen hükümleri, ilan edildikleri tarihte geçerlilik kazanacaktır. İşbu "SİTE Kullanım Koşulları" kullanıcının tek taraflı beyanları ile değiştirilemez.

7. MUCBİR SEBEPLER

Hukuken mücbir sebep sayılan tüm durumlarda, "Türkiye Klinikleri" işbu "SİTE Kullanım Koşulları", gizlilik politikası ve "KULLANICI Sözleşmesi"nden herhangi birini geç ifa etme veya ifa etmeme nedeniyle yükümlü değildir. Bu ve bunun gibi durumlar, "Türkiye Klinikleri" açısından, gecikme veya ifa etmeme veya temerrüt addedilmeyecek veya bu durumlar için "Türkiye Klinikleri"nin herhangi bir tazminat yükümlülüğü doğmayacaktır. "Mücbir sebep" terimi, ilgili tarafın makul kontrolü haricinde ve "Türkiye Klinikleri"nin gerekli özeni göstermesine rağmen önleyemediği olaylar olarak yorumlanacaktır. Bunu yanında sınırlı olmamak koşuluyla, doğal afet, isyan, savaş, grev, iletişim sorunları, altyapı ve internet arızaları, elektrik kesintisi ve kötü hava koşulları gibi durumlar mücbir sebep olaylarına dâhildir.

8. UYGULANACAK HUKUK VE YETKİ

İşbu "SİTE Kullanım Koşulları" uygulanmasında, yorumlanmasında ve bu "SİTE Kullanım Koşulları" dâhilinde doğan hukuki ilişkilerin yönetiminde yabancılık unsuru bulunması durumunda Türk kanunlar ihtilafı kuralları hariç olmak üzere Türk Hukuku uygulanacaktır. İşbu sözleşmeden dolayı doğan veya doğabilecek her türlü ihtilafın hallinde Ankara Mahkemeleri ve İcra Daireleri yetkilidir.

9. YÜRÜRLÜLÜK VE KABUL

İşbu "SİTE Kullanım Koşulları" "Türkiye Klinikleri" tarafından "SİTE" içersinde ilan edildiği tarihte yürürlülük kazanır. Kullanıcılar, işbu sözleşme hükümlerini "SİTE"yi kullanmakla kabul etmiş olmaktadırlar. "Türkiye Klinikleri", dilediği zaman iş bu sözleşme hükümlerinde değişikliğe gidebilir ve değişiklikler sürüm numarası ve değişiklik tarihi belirtilerek "SİTE" üzerinde yayınlandığı tarihte yürürlülüğe girer.

30.03.2014

Gizlilik Bildirimi

→  Sitemizi ziyaret etmeden önce aşağıda yazılı kullanım ilkelerini mutlaka okumanızı öneririz. Bu şartları kabul etmeniz halinde sitemizden faydalanırken kurallarımıza uymanız yararınıza olacaktır. Lütfen Kullanım İlkelerimizin tamamını okuyunuz.

→  www.turkiyeklinikleri.com Ortadoğu Reklam Tanıtım Yayıncılık Turizm Eğitim İnşaat Sanayi ve Ticaret A.Ş.'ye ait hekimleri sağlık alanında bilgilendirmeye yönelik hazırlanmış bir web sitesidir.

→  www.turkiyeklinikleri.com kullanıcılarının kimliklerine, adreslerine, hizmet sağlayıcılarına ve benzeri bilgilerine erişemez. Bu bilgileri kullanıcılar isterse formlar yoluyla siteye gönderebilirler. Ancak, www.turkiyeklinikleri.com donanım ve yazılım bilgilerinizi toplayabilir. Bu bilgiler arasında şunlar yer alır: IP adresiniz, tarayıcı türü, işletim sistemi, etki alan adı, erişim süreleri ve ilgili web adresleri. www.turkiyeklinikleri.com kullanıcılardan aldığı kişisel bilgileri (isminiz, elektronik posta adresiniz, ev ve iş adresiniz, telefon numaranız, vb.) üçüncü bir kuruma satamaz, kamuoyuna yayınlayamaz, site içinde tutamaz. Alınan bilgiler sitenin ziyaretçi profili, raporlama ve hizmetlerin tanıtımına kaynak olması için yönlendirici özellik taşır.

→  www.turkiyeklinikleri.com sizden aldığı bilgileri şu amaçlar için kullanır:

-Web sitesini iyileştirmek,geliştirmek ve kaliteyi korumak,

-Ziyaretçi profili ve genel istatistik veriler oluşturmak,

-Ziyaretçilerin sitemizi nasıl kullandığı ile ilgili eğilimlerini belirlemek,

-Asılı yayınlar/yazışmalar göndermek,

-Elektronik posta yoluyla basın bültenleri veya bildirimler göndermek,

-Etkinlik ya da yarışma için liste oluşturmak.

→  www.turkiyeklinikleri.com adresini kullanmakla;

-Herhangi bir kullanıcının yasal ve ahlaki olmayan davranışlarından Ortadoğu Reklam Tanıtım Yayıncılık Turizm Eğitim İnşaat Sanayi ve Ticaret A.Ş.'nin sorumlu tutulamayacağını,

-Kullanım ilkelerinin zaman zaman değiştirebileceğini,

-Diğer bağlantı sağladığı ama denetleyemediği sitelerin içeriklerinden veya bilgisayarınıza verecek zararlardan sorumlu olmadığını kabul etmiş sayılırsınız.

→  Aşağıda belirtilen durumlarda Ortadoğu Reklam Tanıtım Yayıncılık Turizm Eğitim İnşaat Sanayi ve Ticaret A.Ş. sitesini kullanıcılara kapatabilir:

-Yanlış, eksik, yanıltıcı ve genel ahlak kurallarına uygun olmayan ifadeleri içeren bilgilerin siteye kaydedilmesi durumunda,

-İstenilen bilgilerin içine ilan, reklam, duyuru, özel veya tüzel kişiliklere hakaret içeren ifadeler kullanıldığında,

-Çeşitli yollarla siteye yapılan saldırılar sırasında

-Virüs nedeniyle sitenin yapısının bozulması durumunda.

→  Kod ve yazılım da dahil, sitede yer alan yazılı, görüntülü ve sesli fikir ürünleri Telif Hakları ile ilgili yasal mevzuat uyarınca güvence altındadır.

→  Ortadoğu Reklam Tanıtım Yayıncılık Turizm Eğitim İnşaat Sanayi ve Ticaret A.Ş.in yazılı izni olmadığı sürece sitede yer alan bilgiler; başka bir bilgisayara yüklenemez, değiştirilemez, çoğaltılamaz, kopyalanamaz, yeniden yayınlanamaz, postalanamaz, dağıtılamaz.

→  Sitede bulunan yazılım ve tasarımların her hakkı Ortadoğu Reklam Tanıtım Yayıncılık Turizm Eğitim İnşaat Sanayi ve Ticaret A.Ş.’ye aittir.

→  Ortadoğu Reklam Tanıtım Yayıncılık Turizm Eğitim İnşaat Sanayi ve Ticaret A.Ş. kullanım ilkelerimizle ilgili yorumlarınızı almaktan memnuniyet duyacaktır. Sitemizi zenginleştirebileceğini düşündüğünüz konuları ya da sitemizle ilgili yaşadığınız bir problem olursa lütfen bizimle paylaşın.

info@turkiyeklinikleri.com

04.04.2014