Literatür Eczacılık Bilimleri Dergisi

Farmasötik Uygulamalarda Yaygın Kullanılan Nanoyapıların Toksisitesinin Değerlendirilmesi: Geleneksel Derleme
Evaluation of Toxicity of Nanostructures Widely Used in Pharmaceutical Applications: Traditional Review
Ebru Hilal ACARa, Ülkü ÜNDEĞER BUCURGATb
aTürkiye İlaç ve Tıbbi Cihaz Kurumu, Ankara, Türkiye
bHacettepe Üniversitesi Eczacılık Fakültesi, Farmasötik Toksikoloji ABD, Ankara, Türkiye
J Lit Pharm Sci. 2023;12(1):43-53
doi: 10.5336/pharmsci.2022-91850
Makale Dili: TR
Tam Metin
ÖZET
 Nanoteknoloji kavramının hayatımıza girmesiyle nanomalzemeler pek çok farklı sektörde, farklı uygulamalarda kendine yer bulmaya başlamıştır. Boyutlarının nano ölçekte olması bu yapılara aynı malzemenin makro formundan daha farklı ve üstünlüklü özellikler kazandırır. Farmasötik/tıbbi uygulama alanları da nanoyapıların bu özelliğinden faydalanarak konvansiyonel yöntemlerin kısıtlarını aşmayı amaçlamıştır. Bu kapsamda nanoyapılar etkin tedavi, teşhis, görüntüleme gibi amaçlarla kullanılmaya başlanmıştır. Özellikle ilaç taşıyıcı nanosistemlerin umut verici yapılar olduğu belirlenmiştir. Ancak bu yapıları özel kılan değişken ve modifiye edilebilir fizikokimyasal özellikleri aynı zamanda bu yapıların toksik etkisini öngörülemeyen yönde ve oldukça değişken bir ölçekte etkilemektedir. Bu derleme çalışması kapsamında güncel literatür verilerinin değerlendirilmesi ile farmasötik uygulamalarda yaygın kullanılan nanoyapıların belirlenmesi, bu yapılar için rapor edilmiş toksisite verilerinin derlenmesi, belli sınıftaki nanoyapılar için yaygın toksik etkinin belirlenmesi amaçlanmıştır. Ancak kullanılan nanoyapıların çeşitliliği, nanopartikül elde edilme ve karakterizasyon yöntemlerinin standart olmaması, nanopartiküllere özel olarak tanımlanmış ve uluslararası kabul görmüş standart test yöntemlerinin bulunmaması gibi nedenlerle farklı çalışma verilerini ortak bir parametre özelinde değerlendirmek ve ilgili nanoyapılar için belli bir fizikokimyasal özelliğe ya da diğer bir değişkene bağlı olası toksik etkiyi genellemek mümkün olmamıştır. Bununla birlikte; incelenen literatür verileri farmasötik uygulamalarda organik, inorganik ve karbon-temelli çok sayıda farklı nanopartikülün çalışmalara konu olduğunu; toksisite değerlendirmesi yapılan nanopartiküller için toksik etki tespit edilen durumların toksisite belirlenmeyen durumlardan daha fazla olduğunu; nanoyapıların toksisitesini değerlendirmenin ise zor ve kritik olduğunu göstermiştir. Dolayısı ile nanofarmasötiklerin güvenli kullanımı için; uluslararası ve ulusal otoriteler tarafından nanoyapılar özelinde standart elde etme, karakterizasyon ve toksisite test yöntemleri belirlenmelidir. Bu standartlara bağlı kalınarak daha detaylı ve çeşitli çalışmalar yürütülmelidir.

Anahtar Kelimeler: Toksisite; nanoyapılar; nanoteknoloji; nanopartikül; farmasötik müstahzarlar
ABSTRACT
 Nowadays nanomaterials have started to find a place for themselves in many different sectors/applications. The nanoscale sizes give these structures different and superior properties than the macro form of the same material. Pharmaceutical/medical application areas also aimed to overcome the limitations of conventional methods by taking advantage of nanostructures. Within this contex, nanostructures have been used for effective treatment, diagnosis and imaging purposes. Especially nano drug delivery systems have been identified as promising structures. However, the variable and modifiable physicochemical properties also affect the toxic effects of them in an unpredictable way, on a highly variable scale. Within the scope of this review study, it was aimed to determine the nanostructures commonly used in pharmaceutical applications, to compile the toxicity data reported for these structures, to determine the common toxic effect for certain classes of nanostructures. However, due to the diversity of nanostructures used, the non-standardization of nanoparticle production-characterization methods, and the lack of internationally accepted standard test methods it was not possible to generalize the possible toxic effects. With this; The reviewed literature data shows that many different organic, inorganic and carbonbased nanoparticles are the subject of studies in pharmaceutical applications; For the nanoparticles for which toxicity evaluation was made, the cases in which toxic effects were detected are more than the cases in which no toxicity was determined; showed that it is difficult and critical to evaluate the toxicity of nanostructures. Therefore; Standardization, characterization and toxicity test methods should be determined by international/national authorities for nanostructures and more detailed, various studies should be carried out by adhering to these standards.

Keywords: Toxicity; nanostructures; nanotechnology; nanoparticles; pharmaceutical preparations
REFERANSLAR:
  1. Akçan R, Aydogan HC, Yildirim MŞ, Taştekin B, Sağlam N. Nanotoxicity: a challenge for future medicine. Turk J Med Sci. 2020;50(4):1180-96. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  2. Bisso S, Leroux JC. Nanopharmaceuticals: a focus on their clinical translatability. Int J Pharm. 2020;578:119098. [Crossref]  [PubMed] 
  3. Çalış S, Öztürk Atar K, Arslan FB, Eroğlu H, Çapan Y. Nanopharmaceuticals as drug-delivery systems. In: Mohapatra S, Ranjan S, Dasgupta N, Mishra R, Thomas S, eds. Nanocarriers for Drug Delivery. 1st ed. Amsterdam, Netherlands: Elsevier; 2019. p.133-54. [Crossref] 
  4. Erkekoglu P, Kocer-Gumusel B. Toxicity assessment of nanopharmaceuticals. In: Grumezescu AM, ed. Inorganic Frameworks as Smart Nanomedicines. 1st ed. Cambridge, MA: William Andrew; 2018. p.565-603. [Crossref] 
  5. Lu W, Yao J, Zhu X, Qi Y. Nanomedicines: redefining traditional medicine. Biomed Pharmacother. 2021;134:111103. [Crossref]  [PubMed] 
  6. Mühlebach S. Regulatory challenges of nanomedicines and their follow-on versions: a generic or similar approach? Adv Drug Deliv Rev. 2018;131:122-31. [Crossref]  [PubMed] 
  7. Ho JQ, Arabi L, Basu M, Khaled F, Gonzalez Y, Ghegeliu D, et al. Nanotechnology and nanomedicine. In: Mahmoudi M, ed Nanomedicine for Ischemic Cardiomyopathy. 1st ed. London: Academic Press; 2020. p.9-21. [Crossref]  [PMC] 
  8. Damodharan J. Nanomaterials in medicine-An overview. Materials Today: Proceedings. 2021;37:383-5. [Crossref] 
  9. Germain M, Caputo F, Metcalfe S, Tosi G, Spring K, Åslund AKO, et al. Delivering the power of nanomedicine to patients today. J Control Release. 2020;326:164-71. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  10. Peng Y, Chen L, Ye S, Kang Y, Liu J, Zeng S, et al. Research and development of drug delivery systems based on drug transporter and nano-formulation. Asian J Pharm Sci. 2020;15(2):220-36. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  11. Zhang C, Yan L, Wang X, Zhu S, Chen C, Gu Z, et al. Progress, challenges, and future of nanomedicine. Nano Today. 2020;35. [Crossref] 
  12. Wang T, Zhang D, Sun D, Gu J. Current status of in vivo bioanalysis of nano drug delivery systems. J Pharm Anal. 2020;10(3):221-32. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  13. Zırh-Gürsoy A. Nanofarmasötikler ve Uygulamaları. 1. Baskı. İstanbul: Kontrollü Salım Sistemleri Derneği; 2014.
  14. Aguilar ZP. Conclusions. Nanomaterials for Medical Applications. 1st ed. Oxford: Elsevier; 2013. p.409-51. [Crossref] 
  15. Madhyastha H, Madhyastha R, Nakajima Y, Daima HK, Navya PN, Maruyama M. An opinion on nanomedicine and toxico-cellular crosstalk: considerations and caveats. Materials Today: Proceedings. 2019;10:100-5. [Crossref] 
  16. Ojer P, Iglesias T, Azqueta A, Irache JM, López de Cerain A. Toxicity evaluation of nanocarriers for the oral delivery of macromolecular drugs. Eur J Pharm Biopharm. 2015;97(Pt A):206-17. [Crossref]  [PubMed] 
  17. Khare V, Saxena AK, Gupta PN. Toxicology considerations in nanomedicine. In: Thomas S, Grohens Y, Ninan N, eds. Nanotechnology Applications for Tissue Engineering. 1st ed. Amsterdam: Elsevier; 2015. p.239-61. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  18. Desai N. Challenges in development of nanoparticle-based therapeutics. AAPS J. 2012;14(2):282-95. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  19. Zhao Y, Sultan D, Liu Y. Biodistribution, excretion, and toxicity of nanoparticles. In: Cui W, Zhao X, eds. Theranostic Bionanomaterials. 1st ed. Amsterdam: Elsevier; 2019. p.27-53. [Crossref] 
  20. Augustine R, Hasan A, Primavera R, Wilson RJ, Thakor AS, Kevadiya BD. Cellular uptake and retention of nanoparticles: Insights on particle properties and interaction with cellular components. Materials Today Communications. 2020;25. [Crossref] 
  21. Cedervall T, Lynch I, Lindman S, Berggård T, Thulin E, Nilsson H, et al. Understanding the nanoparticle-protein corona using methods to quantify exchange rates and affinities of proteins for nanoparticles. Proc Natl Acad Sci U S A. 2007;104(7):2050-5. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  22. Chatterjee S, Mankamna Kumari R, Nimesh S. Nanotoxicology. In: Nimesh S, Chan R, Gupta N, eds. Advances in Nanomedicine for the Delivery of Therapeutic Nucleic Acids. 1st ed. Duxford: Woodhead Publishing; 2017. p.187-201. [Crossref]  [PMC] 
  23. Gao H, Jiang X. Perspective on strategies to reduce the neurotoxicity of nanomaterials and nanomedicines. Neurotoxicity of Nanomaterials and Nanomedicine. 1st ed. London: Academic Press; 2017. p.331-6. [Crossref] 
  24. Valko M, Rhodes CJ, Moncol J, Izakovic M, Mazur M. Free radicals, metals and antioxidants in oxidative stress-induced cancer. Chem Biol Interact. 2006;160(1):1-40. [Crossref]  [PubMed] 
  25. Özcan O, Erdal H, Çakırca G, Yönden Z. Oksidatif stres ve hücre içi lipit, protein ve DNA yapıları üzerine etkileri [Oxidative stress and its impacts on intracellular lipids, proteins and DNA]. Journal of Clinical and Experimental Investigations. 2015;6(3):331-6. [Crossref] 
  26. Fu PP, Xia Q, Hwang HM, Ray PC, Yu H. Mechanisms of nanotoxicity: generation of reactive oxygen species. J Food Drug Anal. 2014;22(1):64-75. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  27. Gupta AK, Gupta M. Cytotoxicity suppression and cellular uptake enhancement of surface modified magnetic nanoparticles. Biomaterials. 2005;26(13):1565-73. [Crossref]  [PubMed] 
  28. Soenen SJ, Rivera-Gil P, Montenegro J-M, Parak WJ, De Smedt SC, Braeckmans K. Cellular toxicity of inorganic nanoparticles: Common aspects and guidelines for improved nanotoxicity evaluation. Nano Today. 2011;6(5):446-65. [Crossref] 
  29. Soares S, Sousa J, Pais A, Vitorino C. Nanomedicine: principles, properties, and regulatory issues. Front Chem. 2018;6:360. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  30. Agrahari V, Burnouf PA, Burnouf T, Agrahari V. Nanoformulation properties, characterization, and behavior in complex biological matrices: challenges and opportunities for brain-targeted drug delivery applications and enhanced translational potential. Adv Drug Deliv Rev. 2019;148:146-80. [Crossref]  [PubMed] 
  31. Zhao X, Liu R. Recent progress and perspectives on the toxicity of carbon nanotubes at organism, organ, cell, and biomacromolecule levels. Environ Int. 2012;40:244-55. [Crossref]  [PubMed] 
  32. Du R, Niu W, Hong H, Huo S. Nanotoxicity and regulatory aspects in musculoskeletal regeneration. In: Razavi M, ed. Nanoengineering in Musculoskeletal Regeneration. 1st ed. London: Academic Press; 2020. p.197-235. [Crossref] 
  33. Agrahari V, Agrahari V. Facilitating the translation of nanomedicines to a clinical product: challenges and opportunities. Drug Discov Today. 2018;23(5):974-91. [Crossref]  [PubMed] 
  34. Marques MRC, Choo Q, Ashtikar M, Rocha TC, Bremer-Hoffmann S, Wacker MG. Nanomedicines-Tiny particles and big challenges. Adv Drug Deliv Rev. 2019;151-152:23-43. [Crossref]  [PubMed] 
  35. Kumar V, Sharma N, Maitra SS. In vitro and in vivo toxicity assessment of nanoparticles. International Nano Letters. 2017;7(4):243-56. [Crossref] 
  36. Collins AR, Annangi B, Rubio L, Marcos R, Dorn M, Merker C, et al. High throughput toxicity screening and intracellular detection of nanomaterials. Wiley Interdiscip Rev Nanomed Nanobiotechnol. 2017;9(1):e1413. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  37. Rostami E. Progresses in targeted drug delivery systems using chitosan nanoparticles in cancer therapy: a mini-review. Journal of Drug Delivery Science and Technology. 2020;58. [Crossref] 
  38. Tavakol S, Kiani V, Tavakol B, Derakhshan MA, Joghataei MT, Rezayat SM. Toxicity concerns of nanocarriers. In: Mishra V, Kesharwani P, bin Mohd Amin MCI, Iyer A, eds. Nanotechnology-Based Approaches for Targeting and Delivery of Drugs and Genes. 1st ed. London, United Kingdom: Academic Press, an imprint of Elsevier; 2017. p.453-84. [Crossref] 
  39. Yuan Z, Li Y, Hu Y, You J, Higashisaka K, Nagano K, et al. Chitosan nanoparticles and their Tween 80 modified counterparts disrupt the developmental profile of zebrafish embryos. Int J Pharm. 2016;515(1-2):644-56. [Crossref]  [PubMed] 
  40. Hu YL, Qi W, Han F, Shao JZ, Gao JQ. Toxicity evaluation of biodegradable chitosan nanoparticles using a zebrafish embryo model. Int J Nanomedicine. 2011;6:3351-9. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  41. Rizeq BR, Younes NN, Rasool K, Nasrallah GK. Synthesis, bioapplications, and toxicity evaluation of chitosan-based nanoparticles. Int J Mol Sci. 2019;20(22):5776. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  42. Jesus S, Marques AP, Duarte A, Soares E, Costa JP, Colaço M, et al. Chitosan nanoparticles: shedding light on immunotoxicity and hemocompatibility. Front Bioeng Biotechnol. 2020;8:100. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  43. Babadi D, Dadashzadeh S, Osouli M, Abbasian Z, Daryabari MS, Sadrai S, et al. Biopharmaceutical and pharmacokinetic aspects of nanocarrier-mediated oral delivery of poorly soluble drugs. Journal of Drug Delivery Science and Technology. 2021;62. [Crossref] 
  44. Bodewein L, Schmelter F, Di Fiore S, Hollert H, Fischer R, Fenske M. Differences in toxicity of anionic and cationic PAMAM and PPI dendrimers in zebrafish embryos and cancer cell lines. Toxicol Appl Pharmacol. 2016;305:83-92. [Crossref]  [PubMed] 
  45. Jain K, Kesharwani P, Gupta U, Jain NK. Dendrimer toxicity: let's meet the challenge. Int J Pharm. 2010;394(1-2):122-42. [Crossref]  [PubMed] 
  46. Janaszewska A, Lazniewska J, Trzepiński P, Marcinkowska M, Klajnert-Maculewicz B. Cytotoxicity of dendrimers. Biomolecules. 2019;9(8):330. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  47. Zylberberg C, Matosevic S. Pharmaceutical liposomal drug delivery: a review of new delivery systems and a look at the regulatory landscape. Drug Deliv. 2016;23(9):3319-29. [Crossref]  [PubMed] 
  48. Shiraishi K, Yokoyama M. Toxicity and immunogenicity concerns related to PEGylated-micelle carrier systems: a review. Sci Technol Adv Mater. 2019;20(1):324-36. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  49. Yousefpour Marzbali M, Yari Khosroushahi A. Polymeric micelles as mighty nanocarriers for cancer gene therapy: a review. Cancer Chemother Pharmacol. 2017;79(4):637-49. [Crossref]  [PubMed] 
  50. Doktorovová S, Kovačević AB, Garcia ML, Souto EB. Preclinical safety of solid lipid nanoparticles and nanostructured lipid carriers: Current evidence from in vitro and in vivo evaluation. Eur J Pharm Biopharm. 2016;108:235-52. [Crossref]  [PubMed] 
  51. Khan AM, Korzeniowska B, Gorshkov V, Tahir M, Schrøder H, Skytte L, et al. Silver nanoparticle-induced expression of proteins related to oxidative stress and neurodegeneration in an in vitro human blood-brain barrier model. Nanotoxicology. 2019;13(2):221-39. [Crossref]  [PubMed] 
  52. Bagheri‐abassi F, Alavi H, Mohammadipour A, Motejaded F, Ebrahimzadeh‐bideskan A. The effect of silver nanoparticles on apoptosis and dark neuron production in rat hippocampus. Iranian Journal of Basic Medical Sciences. 2015;18(7):644-8. [Link] 
  53. Weldon BA, Park JJ, Hong S, Workman T, Dills R, Lee JH, et al. Using primary organotypic mouse midbrain cultures to examine developmental neurotoxicity of silver nanoparticles across two genetic strains. Toxicol Appl Pharmacol. 2018;354:215-24. [Crossref]  [PubMed] 
  54. Jia HR, Zhu YX, Duan QY, Chen Z, Wu FG. Nanomaterials meet zebrafish: toxicity evaluation and drug delivery applications. J Control Release. 2019;311-312:301-18. [Crossref]  [PubMed] 
  55. Raja IS, Lee JH, Hong SW, Shin DM, Lee JH, Han DW. A critical review on genotoxicity potential of low dimensional nanomaterials. J Hazard Mater. 2021;409:124915. [Crossref]  [PubMed] 
  56. Coradeghini R, Gioria S, García CP, Nativo P, Franchini F, Gilliland D, et al. Size-dependent toxicity and cell interaction mechanisms of gold nanoparticles on mouse fibroblasts. Toxicol Lett. 2013;217(3):205-16. [Crossref]  [PubMed] 
  57. Paino IM, Marangoni VS, de Oliveira Rde C, Antunes LM, Zucolotto V. Cyto and genotoxicity of gold nanoparticles in human hepatocellular carcinoma and peripheral blood mononuclear cells. Toxicol Lett. 2012;215(2):119-25. [Crossref]  [PubMed] 
  58. Fraga S, Brandão A, Soares ME, Morais T, Duarte JA, Pereira L, et al. Short- and long-term distribution and toxicity of gold nanoparticles in the rat after a single-dose intravenous administration. Nanomedicine. 2014;10(8):1757-66. [Crossref]  [PubMed] 
  59. Ran Q, Xiang Y, Liu Y, Xiang L, Li F, Deng X, et al. Eryptosis indices as a novel predictive parameter for biocompatibility of Fe3O4 magnetic nanoparticles on erythrocytes. Sci Rep. 2015;5:16209. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  60. Malhotra N, Chen JR, Sarasamma S, Audira G, Siregar P, Liang ST, et al. Ecotoxicity assessment of Fe3O4 magnetic nanoparticle exposure in adult zebrafish at an environmental pertinent concentration by behavioral and biochemical testing. Nanomaterials (Basel). 2019;9(6):873. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  61. Shen S, Wang S, Zheng R, Zhu X, Jiang X, Fu D, et al. Magnetic nanoparticle clusters for photothermal therapy with near-infrared irradiation. Biomaterials. 2015;39:67-74. [Crossref]  [PubMed] 
  62. Lin CX, Gu JL, Cao JM. The acute toxic effects of platinum nanoparticles on ion channels, transmembrane potentials of cardiomyocytes in vitro and heart rhythm in vivo in mice. Int J Nanomedicine. 2019;14:5595-609. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  63. Czubacka E, Czerczak S. Are platinum nanoparticles safe to human health? Med Pr. 2019;70(4):487-95. [Crossref]  [PubMed] 
  64. Rasmussen JW, Martinez E, Louka P, Wingett DG. Zinc oxide nanoparticles for selective destruction of tumor cells and potential for drug delivery applications. Expert Opin Drug Deliv. 2010;7(9):1063-77. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  65. Ziental D, Czarczynska-Goslinska B, Mlynarczyk DT, Glowacka-Sobotta A, Stanisz B, Goslinski T, et al. Titanium dioxide nanoparticles: prospects and applications in medicine. Nanomaterials (Basel). 2020;10(2):387. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  66. Kim IY, Joachim E, Choi H, Kim K. Toxicity of silica nanoparticles depends on size, dose, and cell type. Nanomedicine. 2015;11(6):1407-16. [Crossref]  [PubMed] 
  67. Yazdimamaghani M, Moos PJ, Dobrovolskaia MA, Ghandehari H. Genotoxicity of amorphous silica nanoparticles: status and prospects. Nanomedicine. 2019;16:106-25. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  68. Hardman R. A toxicologic review of quantum dots: toxicity depends on physicochemical and environmental factors. Environ Health Perspect. 2006;114(2):165-72. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  69. Gidwani B, Sahu V, Shukla SS, Pandey R, Joshi V, Jain VK, et al. Quantum dots: prospectives, toxicity, advances and applications. Journal of Drug Delivery Science and Technology. 2021;61. [Crossref] 
  70. Ravi Kiran AVVV, Kusuma Kumari G, Krishnamurthy PT. Carbon nanotubes in drug delivery: focus on anticancer therapies. Journal of Drug Delivery Science and Technology. 2020;59. [Crossref] 
  71. Sharma S, Naskar S, Kuotsu K. A review on carbon nanotubes: influencing toxicity and emerging carrier for platinum based cytotoxic drug application. Journal of Drug Delivery Science and Technology. 2019;51:708-20. [Crossref] 
  72. Malhotra N, Audira G, Castillo AL, Siregar P, Ruallo JMS, Roldan MJ, et al. An update report on the biosafety and potential toxicity of fullerene-based nanomaterials toward aquatic animals. Oxid Med Cell Longev. 2021;2021:7995223. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  73. Acar EH. Nanoteknolojinin farmasötik uygulamalarda kullaniminin ve nanopartiküllerin toksik etkilerinin değerlendirilmesi [Yüksek lisans tezi]. Ankara: Hacettepe Üniversitesi; 2021. p.76. [Erişim tarihi: 6 Aralık 2022] [Erişim linki: [Link] 

.: Güncel

Giriş

 Parolanızı mı unuttunuz?

 Yeni Kullanıcı  

İletişim

Ortadoğu Reklam Tanıtım Yayıncılık Turizm Eğitim İnşaat Sanayi ve Ticaret A.Ş.

.: Adres

Türkocağı Caddesi No:30 06520 Balgat / ANKARA
Telefon: +90 312 286 56 56
Faks: +90 312 220 04 70
E-posta: info@turkiyeklinikleri.com

.: Yazı İşleri Servisi

Telefon: +90 312 286 56 56/ 2
E-posta: yaziisleri@turkiyeklinikleri.com

.: İngilizce Dil Redaksiyonu

Telefon: +90 312 286 56 56/ 145
E-posta: tkyayindestek@turkiyeklinikleri.com

.: Reklam Servisi

Telefon: +90 312 286 56 56/ 142
E-posta: reklam@turkiyeklinikleri.com

.: Abone ve Halkla İlişkiler Servisi

Telefon: +90 312 286 56 56/ 118
E-posta: abone@turkiyeklinikleri.com

.: Müşteri Hizmetleri

Telefon: +90 312 286 56 56/ 118
E-posta: satisdestek@turkiyeklinikleri.com

1. KULLANIM KOŞULLARI

1.1. http://www.turkiyeklinikleri.com alan adından veya bu alan adına bağlı alt alan adlarından ulaşılan internet sayfalarını (Hepsi birden kısaca "SİTE" olarak anılacaktır) kullanmak için lütfen aşağıda yazılı koşulları okuyunuz. Bu koşulları kabul etmediğiniz takdirde "SİTE"yi kullanmaktan vazgeçiniz. "SİTE" sahibi bu "SİTE"de yer alan veya alacak olan bilgileri, formları, içeriği, "SİTE"'yi, "SİTE" kullanma koşullarını dilediği zaman değiştirme hakkını saklı tutmaktadır.

1.2. Bu "SİTE"'nin sahibi Türkocağı cad. No:30, 06520 Balgat Ankara adresinde ikamet eden Ortadoğu Reklam Tanıtım Yayıncılık Turizm Eğitim İnşaat Sanayi ve Ticaret A.Ş.'dir (bundan böyle kısaca "Türkiye Klinikleri" olarak anılacaktır). "SİTE"'de sunulan hizmetler "Türkiye Klinikleri" tarafından sağlanmaktadır.

1.3. Bu "SİTE"'de sunulan hizmetlerden belirli bir bedel ödeyerek ya da bedelsiz olarak yararlananlar veya herhangi bir şekilde "SİTE"ye erişim sağlayan her gerçek ve tüzel kişi aşağıdaki kullanım koşullarını kabul etmiş sayılmaktadır. İşbu sözleşme içinde belirtilen koşulları "Türkiye Klinikleri" dilediği zaman değiştirebilir. Bu değişiklikler periyodik olarak "SİTE"'da yayınlanacak ve yayınlandığı tarihte geçerli olacaktır. "Türkiye Klinikleri" tarafından işbu sözleşme hükümlerinde yapılan her değişikliği "SİTE" hizmetlerinden yararlanan ve "SİTE"ye erişim sağlayan her gerçek ve tüzel kişi önceden kabul etmiş sayılmaktadır.

1.4. İşbu "SİTE Kullanım Koşulları" 30.03.2014 tarihinde en son değişiklik yapılarak ve web sitesi üzerinden yayınlanarak; "SİTE"yi kullanan her kişi tarafından erişimi mümkün kılınıp yürürlülüğe konmuştur. İşbu "SİTE Kullanım Koşulları" ayrıca, "Türkiye Klinikleri" hizmetlerinden belli bir bedel ödeyerek veya ödemeden yararlanacak olan kullanıcılarla yapılmış ve/veya yapılacak olan her türlü "KULLANICI Sözleşmesi"nin de ayrılmaz bir parçasıdır.

2. TANIMLAR

2.1. "SİTE" : "Türkiye Klinikleri" tarafından belirlenen çerçeve içerisinde çeşitli hizmetlerin ve içeriklerin sunulduğu çevrimiçi (on-line) ortamdan http://www.turkiyeklinikleri.com alan adından ve/veya bu alan adına bağlı alt alan adlarından erişimi mümkün olan web sitesi.

2.2. KULLANICI : "SİTE"ye çevrimiçi (on-line) ortamdan erişen her gerçek ve tüzel kişi.

2.3. LİNK : "SİTE" üzerinden bir başka web sitesine, dosyalara, içeriğe veya başka bir web sitesinden "SİTE"ye, dosyalara ve içeriğe erişimi mümkün kılan bağlantı.

2.4. İÇERİK : "Türkiye Klinikleri" "SİTE"yi ve/veya herhangi bir web sitesinden yayınlanan veya erişimi mümkün olan her türlü bilgi, dosya, resim, rakam, fiyat v.b görsel, yazınsal ve işitsel imgeler.

2.5. "KULLANICI SÖZLEŞMESİ" : "Türkiye Klinikleri"nin sunacağı özel nitelikteki hizmetlerden yararlanacak olan gerçek ve/veya tüzel kişilerle "Türkiye Klinikleri" arasında elektronik ortamda akdedilen sözleşme.

3. HİZMETLERİN KAPSAMI

3.1. "Türkiye Klinikleri", "SİTE" üzerinden sunacağı hizmetlerin kapsamını ve niteliğini belirlemekte tamamen serbesttir.

3.2. "Türkiye Klinikleri" "SİTE" bünyesinde sunulacak servislerden yararlanabilmek için, "KULLANICI"nın "Türkiye Klinikleri" tarafından belirlenecek özellikleri taşıması gereklidir. "Türkiye Klinikleri", bu gerekliliği tek taraflı olarak dilediği zaman değiştirebilir.

3.3. "Türkiye Klinikleri"nin "SİTE" üzerinden belirli bir ücret karşılığı veya ücretsiz olarak vereceği hizmetler sınırlı sayıda olmamak üzere;

- Sağlık sektörüne yönelik bilimsel makaleler, kitaplar ve bilgilendirici yayınları sağlamak.

- - Bilimsel dergilere yönelik makale hazırlama aşamasında biçimsel, istatistikî ve editöryal destek sağlamak.

4. GENEL HÜKÜMLER

4.1. "Türkiye Klinikleri", "SİTE" dâhilinde erişime açtığı hizmetler ve içeriklerden hangisinin ücrete tabi olacağını belirlemekte tamamen serbesttir.

4.2. "Türkiye Klinikleri"'nin sunduğu hizmetlerden yararlananlar ve siteyi kullananlar, yalnızca hukuka uygun ve şahsi amaçlarla "SİTE" üzerinde işlem yapabilirler. Kullanıcıların, "SİTE" dâhilinde yaptığı her işlem ve eylemdeki hukuki ve cezai sorumluluk kendilerine aittir. Her KULLANICI, "Türkiye Klinikleri"nin ve/veya başka bir üçüncü şahsın haklarına tecavüz teşkil edecek nitelikteki herhangi bir iş ve eylemde bulunmayacağını; yazılı, görsel ve işitsel bilgileri açıklamayacağını, "Türkiye Klinikleri"ne açıkladığı ve/veya "SİTE"ye gönderdiği her türlü yazılı, görsel ve işitsel bilginin "Türkiye Klinikleri"ne açıkladığı ve/veya "SİTE"ye gönderdiği sırada her türlü biçimde kullanılması, işlenmesi, saklanması, açıklanması ve üçüncü kişilere karşı ifşa edilmesi konusunda münhasır hak sahibi olduğunu kabul, beyan ve taahhüt eder. "KULLANICI" "SİTE" dâhilinde bulunan resimleri, metinleri, görsel ve işitsel imgeleri, video klipleri, dosyaları, veritabanları, katalogları ve listeleri çoğaltmayacağı, kopyalamayacağı, dağıtmayacağı, işlemeyeceğini, gerek bu eylemleri ile gerekse de başka yollarla "Türkiye Klinikleri" ile doğrudan ve/veya dolaylı olarak rekabete girmeyeceğini kabul ve taahhüt etmektedir.

4.3. "SİTE" dâhilinde üçüncü kişiler tarafından sağlanan hizmetlerden ve yayınlanan içeriklerden dolayı "Türkiye Klinikleri"nin, işbirliği içinde bulunduğu kurumların, "Türkiye Klinikleri" çalışanlarının ve yöneticilerinin, "Türkiye Klinikleri" yetkili satıcılarının sorumluluğu bulunmamaktadır. Herhangi bir üçüncü kişi tarafından sağlanan ve yayınlanan bilgilerin, içeriklerin, görsel ve işitsel imgelerin doğruluğu ve hukuka uygunluğunun taahhüdü bütünüyle bu eylemleri gerçekleştiren üçüncü kişilerin sorumluluğundadır. "Türkiye Klinikleri", üçüncü kişiler tarafından sağlanan hizmetlerin ve içeriklerin güvenliğini, doğruluğunu ve hukuka uygunluğunu taahhüt ve garanti etmemektedir.

4.4. "KULLANICI"lar, "SİTE"yi kullanarak, "Türkiye Klinikleri"nin, diğer "KULLANICI"ların ve üçüncü kişilerin aleyhine hiçbir faaliyette bulunamazlar. "KULLANICI"ların işbu "SİTE Kullanım Koşulları" hükümlerine ve hukuka aykırı olarak gerçekleştirdikleri "SİTE" üzerindeki faaliyetler nedeniyle üçüncü kişilerin uğradıkları veya uğrayabilecekleri zararlardan dolayı "Türkiye Klinikleri"nin doğrudan ve/veya dolaylı hiçbir sorumluluğu yoktur.

4.5. "KULLANICI"lar, "SİTE" dâhilinde kendileri tarafından sağlanan bilgilerin ve içeriklerin doğru ve hukuka uygun olduğunu kabul ve taahhüt etmektedirler. "Türkiye Klinikleri", "KULLANICI"lar tarafından "Türkiye Klinikleri"ne iletilen veya "SİTE" üzerinden kendileri tarafından yüklenen, değiştirilen ve sağlanan bilgilerin ve içeriklerin doğruluğunu araştırma; bu bilgi ve içeriklerin güvenli, doğru ve hukuka uygun olduğunu taahhüt ve garanti etmekle yükümlü ve sorumlu değildir.

4.6. "KULLANICI"lar, "SİTE" dâhilinde Türk Ticaret Kanunu hükümleri uyarınca haksız rekabete yol açacak faaliyetlerde bulunmayacağını, "Türkiye Klinikleri"nin ve üçüncü kişilerin şahsi ve ticari itibarı sarsacak, kişilik haklarına tecavüz ve taarruz edecek fiilleri gerçekleştirmeyeceğini kabul ve taahhüt etmektedir.

4.7. "Türkiye Klinikleri", "SİTE" dâhilinde sunulan hizmetleri ve içerikleri her zaman değiştirebilme hakkını saklı tutmaktadır. "Türkiye Klinikleri", bu hakkını hiçbir bildirimde bulunmadan ve önel vermeden kullanabilir. "KULLANICI"lar, "Türkiye Klinikleri"nin talep ettiği değişiklik ve/veya düzeltmeleri ivedi olarak yerine getirmek zorundadırlar. "Türkiye Klinikleri" tarafından talep edilen değişiklik ve/veya düzeltme istekleri gerekli görüldüğü takdirde "Türkiye Klinikleri" tarafından yapılabilir. "Türkiye Klinikleri" tarafından talep edilen değişiklik ve/veya düzeltme taleplerinin, "KULLANICI"lar tarafından zamanında yerine getirilmemesi sebebiyle doğan veya doğabilecek zararlar, hukuki ve cezai sorumluluklar tamamen kullanıcılara aittir.

4.8. "SİTE" üzerinden, "Türkiye Klinikleri"nin kendi kontrolünde olmayan ve başkaca üçüncü kişilerin sahip olduğu ve işlettiği başka web sitelerine ve/veya "İÇERİK"lere ve/veya dosyalara link verebilir. Bu link'ler sadece referans kolaylığı nedeniyle sağlanmış olup ilgili web sitesini veya işleten kişiyi desteklemek amacıyla veya web sitesi veya içerdiği bilgilere yönelik herhangi bir türde bir beyan veya garanti niteliği taşımamaktadır. "SİTE" üzerindeki linkler vasıtasıyla erişilen web siteleri, dosyalar ve içerikler, bu linkler vasıtasıyla erişilen web sitelerinden sunulan hizmetler veya ürünler veya bunların içeriği hakkında "Türkiye Klinikleri"nin herhangi bir sorumluluğu yoktur.

4.9. "Türkiye Klinikleri", "SİTE" üzerinden "KULLANICILAR" tarafından kendisine iletilen bilgileri "Gizlilik Politikası" ve "KULLANICI Sözleşmesi" hükümleri doğrultusunda kullanabilir. Bu bilgileri işleyebilir, bir veritabanı üzerinde tasnif edip muhafaza edebilir. "Türkiye Klinikleri" aynı zamanda; KULLANICI veya ziyaret edenin kimliği, adresi, elektronik posta adresi, telefonu, IP adresi, "SİTE"nin hangi bölümlerini ziyaret ettiği, domain tipi, tarayıcı (browser) tipi, tarih ve saat gibi bilgileri de istatistiki değerlendirme ve kişiye yönelik hizmetler sunma gibi amaçlarla kullanabilir.

5. FİKRİ MÜLKİYET HAKLARI

5.1. Bu "SİTE" dâhilinde erişilen veya hukuka uygun olarak kullanıcılar tarafından sağlanan bilgiler ve bu "SİTE"nin (sınırlı olmamak kaydıyla tasarım, metin, imge, html kodu ve diğer kodlar) tüm elemanları (Hepsi birden "Türkiye Klinikleri"nin telif haklarına tabi çalışmaları olarak anılacaktır) "Türkiye Klinikleri"ne aittir. Kullanıcılar, "Türkiye Klinikleri" hizmetlerini, "Türkiye Klinikleri" bilgilerini ve "Türkiye Klinikleri"nin telif haklarına tabi çalışmalarını yeniden satmak, işlemek, paylaşmak, dağıtmak, sergilemek veya başkasının "Türkiye Klinikleri"nin hizmetlerine erişmesi veya kullanmasına izin vermek hakkına sahip değildirler. İşbu "SİTE Kullanım Koşulları" dâhilinde "Türkiye Klinikleri" tarafından sarahaten izin verilen durumlar haricinde "Türkiye Klinikleri"nin telif haklarına tabi çalışmalarını çoğaltamaz, işleyemez, dağıtamaz veya bunlardan türemiş çalışmalar yapamaz veya hazırlayamaz.

5.2. İşbu "SİTE Kullanım Koşulları" dâhilinde "Türkiye Klinikleri" tarafından sarahaten yetki verilmediği hallerde "Türkiye Klinikleri"; "Türkiye Klinikleri" hizmetleri, "Türkiye Klinikleri" bilgileri, "Türkiye Klinikleri" telif haklarına tabi çalışmaları, "Türkiye Klinikleri" ticari markaları, "Türkiye Klinikleri" ticari görünümü veya bu SİTE vasıtasıyla sağladığı başkaca varlık ve bilgilere yönelik tüm haklarını saklı tutmaktadır.

6. SİTE KULLANIM KOŞULLARINDA DEĞİŞİKLİKLER

"Türkiye Klinikleri", tamamen kendi takdirine bağlı olarak işbu "SİTE Kullanım Koşulları"nı herhangi bir zamanda "SİTE"'da ilan ederek değiştirebilir. İşbu "SİTE Kullanım Koşulları"nın değişen hükümleri, ilan edildikleri tarihte geçerlilik kazanacaktır. İşbu "SİTE Kullanım Koşulları" kullanıcının tek taraflı beyanları ile değiştirilemez.

7. MUCBİR SEBEPLER

Hukuken mücbir sebep sayılan tüm durumlarda, "Türkiye Klinikleri" işbu "SİTE Kullanım Koşulları", gizlilik politikası ve "KULLANICI Sözleşmesi"nden herhangi birini geç ifa etme veya ifa etmeme nedeniyle yükümlü değildir. Bu ve bunun gibi durumlar, "Türkiye Klinikleri" açısından, gecikme veya ifa etmeme veya temerrüt addedilmeyecek veya bu durumlar için "Türkiye Klinikleri"nin herhangi bir tazminat yükümlülüğü doğmayacaktır. "Mücbir sebep" terimi, ilgili tarafın makul kontrolü haricinde ve "Türkiye Klinikleri"nin gerekli özeni göstermesine rağmen önleyemediği olaylar olarak yorumlanacaktır. Bunu yanında sınırlı olmamak koşuluyla, doğal afet, isyan, savaş, grev, iletişim sorunları, altyapı ve internet arızaları, elektrik kesintisi ve kötü hava koşulları gibi durumlar mücbir sebep olaylarına dâhildir.

8. UYGULANACAK HUKUK VE YETKİ

İşbu "SİTE Kullanım Koşulları" uygulanmasında, yorumlanmasında ve bu "SİTE Kullanım Koşulları" dâhilinde doğan hukuki ilişkilerin yönetiminde yabancılık unsuru bulunması durumunda Türk kanunlar ihtilafı kuralları hariç olmak üzere Türk Hukuku uygulanacaktır. İşbu sözleşmeden dolayı doğan veya doğabilecek her türlü ihtilafın hallinde Ankara Mahkemeleri ve İcra Daireleri yetkilidir.

9. YÜRÜRLÜLÜK VE KABUL

İşbu "SİTE Kullanım Koşulları" "Türkiye Klinikleri" tarafından "SİTE" içersinde ilan edildiği tarihte yürürlülük kazanır. Kullanıcılar, işbu sözleşme hükümlerini "SİTE"yi kullanmakla kabul etmiş olmaktadırlar. "Türkiye Klinikleri", dilediği zaman iş bu sözleşme hükümlerinde değişikliğe gidebilir ve değişiklikler sürüm numarası ve değişiklik tarihi belirtilerek "SİTE" üzerinde yayınlandığı tarihte yürürlülüğe girer.

30.03.2014

Gizlilik Bildirimi

→  Sitemizi ziyaret etmeden önce aşağıda yazılı kullanım ilkelerini mutlaka okumanızı öneririz. Bu şartları kabul etmeniz halinde sitemizden faydalanırken kurallarımıza uymanız yararınıza olacaktır. Lütfen Kullanım İlkelerimizin tamamını okuyunuz.

→  www.turkiyeklinikleri.com Ortadoğu Reklam Tanıtım Yayıncılık Turizm Eğitim İnşaat Sanayi ve Ticaret A.Ş.'ye ait hekimleri sağlık alanında bilgilendirmeye yönelik hazırlanmış bir web sitesidir.

→  www.turkiyeklinikleri.com kullanıcılarının kimliklerine, adreslerine, hizmet sağlayıcılarına ve benzeri bilgilerine erişemez. Bu bilgileri kullanıcılar isterse formlar yoluyla siteye gönderebilirler. Ancak, www.turkiyeklinikleri.com donanım ve yazılım bilgilerinizi toplayabilir. Bu bilgiler arasında şunlar yer alır: IP adresiniz, tarayıcı türü, işletim sistemi, etki alan adı, erişim süreleri ve ilgili web adresleri. www.turkiyeklinikleri.com kullanıcılardan aldığı kişisel bilgileri (isminiz, elektronik posta adresiniz, ev ve iş adresiniz, telefon numaranız, vb.) üçüncü bir kuruma satamaz, kamuoyuna yayınlayamaz, site içinde tutamaz. Alınan bilgiler sitenin ziyaretçi profili, raporlama ve hizmetlerin tanıtımına kaynak olması için yönlendirici özellik taşır.

→  www.turkiyeklinikleri.com sizden aldığı bilgileri şu amaçlar için kullanır:

-Web sitesini iyileştirmek,geliştirmek ve kaliteyi korumak,

-Ziyaretçi profili ve genel istatistik veriler oluşturmak,

-Ziyaretçilerin sitemizi nasıl kullandığı ile ilgili eğilimlerini belirlemek,

-Asılı yayınlar/yazışmalar göndermek,

-Elektronik posta yoluyla basın bültenleri veya bildirimler göndermek,

-Etkinlik ya da yarışma için liste oluşturmak.

→  www.turkiyeklinikleri.com adresini kullanmakla;

-Herhangi bir kullanıcının yasal ve ahlaki olmayan davranışlarından Ortadoğu Reklam Tanıtım Yayıncılık Turizm Eğitim İnşaat Sanayi ve Ticaret A.Ş.'nin sorumlu tutulamayacağını,

-Kullanım ilkelerinin zaman zaman değiştirebileceğini,

-Diğer bağlantı sağladığı ama denetleyemediği sitelerin içeriklerinden veya bilgisayarınıza verecek zararlardan sorumlu olmadığını kabul etmiş sayılırsınız.

→  Aşağıda belirtilen durumlarda Ortadoğu Reklam Tanıtım Yayıncılık Turizm Eğitim İnşaat Sanayi ve Ticaret A.Ş. sitesini kullanıcılara kapatabilir:

-Yanlış, eksik, yanıltıcı ve genel ahlak kurallarına uygun olmayan ifadeleri içeren bilgilerin siteye kaydedilmesi durumunda,

-İstenilen bilgilerin içine ilan, reklam, duyuru, özel veya tüzel kişiliklere hakaret içeren ifadeler kullanıldığında,

-Çeşitli yollarla siteye yapılan saldırılar sırasında

-Virüs nedeniyle sitenin yapısının bozulması durumunda.

→  Kod ve yazılım da dahil, sitede yer alan yazılı, görüntülü ve sesli fikir ürünleri Telif Hakları ile ilgili yasal mevzuat uyarınca güvence altındadır.

→  Ortadoğu Reklam Tanıtım Yayıncılık Turizm Eğitim İnşaat Sanayi ve Ticaret A.Ş.in yazılı izni olmadığı sürece sitede yer alan bilgiler; başka bir bilgisayara yüklenemez, değiştirilemez, çoğaltılamaz, kopyalanamaz, yeniden yayınlanamaz, postalanamaz, dağıtılamaz.

→  Sitede bulunan yazılım ve tasarımların her hakkı Ortadoğu Reklam Tanıtım Yayıncılık Turizm Eğitim İnşaat Sanayi ve Ticaret A.Ş.’ye aittir.

→  Ortadoğu Reklam Tanıtım Yayıncılık Turizm Eğitim İnşaat Sanayi ve Ticaret A.Ş. kullanım ilkelerimizle ilgili yorumlarınızı almaktan memnuniyet duyacaktır. Sitemizi zenginleştirebileceğini düşündüğünüz konuları ya da sitemizle ilgili yaşadığınız bir problem olursa lütfen bizimle paylaşın.

info@turkiyeklinikleri.com

04.04.2014