Literatür Eczacılık Bilimleri Dergisi

Endokrin Bozucu Kimyasalların Prostat Bezi Üzerine Etkileri
The Effects of Endocrine Disrupting Chemicals on Prostate Gland
Özge KÖSEa, Pınar ERKEKOĞLUa, Belma KOÇER GÜMÜŞELb
aHacettepe Üniversitesi Eczacılık Fakültesi, Farmasötik Toksikoloji ABD, Ankara, TÜRKİYE
bLokman Hekim Üniversitesi Eczacılık Fakültesi, Farmasötik Toksikoloji ABD, Ankara, TÜRKİYE
J Lit Pharm Sci. 2020;9(1):18-30
doi: 10.5336/pharmsci.2019-70000
Makale Dili: TR
Tam Metin
ÖZET
 Endokrin bozucu kimyasal (EDC)'lar, hormonların sentez, taşınma, metabolizma ve atılımları üzerine etkileri olan ve dolayısıyla potansiyel olarak olumsuz sağlık etkileri gösteren maddelerdir. Bu maddelere prenatal maruziyetin daha ciddi sorunlar oluşturabileceği bilinmektedir; fakat yaşamın tüm evrelerinde de istenmeyen etkiler oluşturmaları mümkündür. EDC'lere tek tek maruziyetin olumsuz etkileri birçok çalışmada incelenmiştir. Ancak, özellikle kombine maruziyetlerin etkilerini değerlendiren çalışmalar sınırlıdır. Son yıllarda, tüm dünya genelinde azalan fertilitenin ve artan endokrin bozuklukların farklı EDC'lere maruziyet ile ilişkilendirildiği pek çok çalışma yapılmaktadır. EDC'lerin başta testis olmak üzere, erkek üreme sistemini ve prostat dâhil tüm aksesuar bezleri etkileyebileceği belirtilmiştir. Özellikle ftalatların 'Testiküler Disgenezis sendromu'na neden olduğu, erkek fertilitisini olumsuz yönde etkilediği bilinmektedir. Epidemiyolojik verilere göre, erkek üreme organlarında neoplazi insidansı son 50 yılda artmıştır. Bu durum, normal hormonal dengeyi engelleyen çevresel kimyasalların, özellikle EDC'lere maruziyetin artmasıyla ilişkili olabilir. EDC'lere, özellikle de ftalatlara maruziyetin erken yaşlarda görülen testis kanserleriyle de ilişkili olabileceği ifade edilmektedir. Spesifik endokrin bozucu kimyasalların, hem in vivo hem de in vitro modellerde erkek üreme sistemi ve endokrinle ilişkili kanserlerin gelişimi üzerindeki etkilerine yönelik birçok araştırma yapılmıştır. Bu derlemede, EDC'ler ile ilgili genel bilgiler verildikten sonra, bu kimyasalların erkek üreme sağlığı üzerindeki olası etkileri değerlendirilecek ve özellikle prostat bezi üzerindeki etkileri ile ilgili hem ampirik hem de epidemiyolojik çalışmalardan elde edilen veriler ile birlikte sunulacaktır.

Anahtar Kelimeler: Endokrin bozucu kimyasal; prostat; erkek üreme sistemi
ABSTRACT
 Endocrine disrupting chemicals (EDCs) are substances that affect the synthesis, transfer, metabolism and excretion of hormones and therefore, they potentially have unwanted health effects. It is well-known that prenatal exposure to these subtances may lead to serious deleterious effects; but exposure in all stages of life may also cause negatory effects. Indivudual exposures to EDCs are being investigated in several studies. However, there is limited number of studies that evaluate combined effects. In recent years, there are many studies that associate EDC exposure to decreasing fertility and increasing endocrine conditions throughout the world. It was stated that EDCs affect male reproductive system particularly testis and also all accessory glands, including prostate. Phthalates are particularly associated with testicular dysgenesis syndrome and negatively affect male fertility. Epidemiological data show that incidence of neoplasia in male reproductive organs has increased over the last 50 years. This instance may be related to the increased exposure of environmental chemicals, particularly EDCs, which interfere with normal hormonal balance. It is expressed that exposure to EDCs, specially to phthalates may be linked to early-life testicular cancers. Several studies have been conducted to investigate effects of specific EDCs on the development of male reproductive organs and endocrine related cancers in both in vivo and in vitro models. In this review, we will give general information on EDCs and then focus on their potential impact on male reproductive health, and in particular on their effects on the prostate gland by presenting data from empirical and epidemiological studies.

Keywords: Endocrine disrupting chemicals; prostate; male reproductive system
REFERANSLAR:
  1. Colborn T, vom Saal FS, Soto AM. Developmental effects of endocrine-disrupting chemicals in wildlife and humans. Environ Health Perspect. 1993;101(5):378-84. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  2. Environmental Protection Agency (EPA). Endocrine Disruption Screening Program (EDSP). EDSP Overview; 2012. https://www.epa.gov/endocrine-disruption/endocrine-disruptor-screening-program-edsp-overview
  3. Rüegg J, Penttinen-Damdimopoulou P, Mäkelä S, Pongratz I, Gustafsson JA. Receptors mediating toxicity and their involvement in endocrine disruption. EXS. 2009;99:289-323. [Crossref]  [PubMed] 
  4. Wuttke W, Jarry H, Seidlova-Wuttke D. Definition, classification and mechanism of action of endocrine disrupting chemicals. Hormones (Athens). 2010;9(1):9-15. [Crossref]  [PubMed] 
  5. Safe S. Endocrine disruptors and falling sperm counts: lessons learned or not! Asian J Androl. 2013;15(2):191-4. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  6. Prins GS, Ho SM. Early-life estrogens and prostate cancer in an animal model. J Dev Orig Health Dis. 2010;1(6):365-70. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  7. Scott HM, Mason JI, Sharpe RM. Steroidogenesis in the fetal testis and its susceptibility to disruption by exogenous compounds. Endocr Rev. 2009;30(7):883-925. [Crossref]  [PubMed] 
  8. Toppari J, Juul A. Trends in puberty timing in humans and environmental modifiers. Mol Cell Endocrinol. 2010;324(1-2):39-44. [Crossref]  [PubMed] 
  9. Campion S, Catlin N, Heger N, McDonnell EV, Pacheco SE, Saffarini C, et al. Male reprotoxicity and endocrine disruption. EXS Suppl. 2012;101:315-60. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  10. Toivanen R, Shen MM. Prostate organogenesis: tissue induction, hormonal regulation and cell type specification. Development. 2017;144(8):1382-98. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  11. Cunha GR, Donjacour AA, Cooke PS, Mee S, Bigsby RM, Higgins SJ, et al. The endocrinology and developmental biology of the prostate. Endocr Rev. 1987;8(3):338-62. [Crossref]  [PubMed] 
  12. Ruizeveld de Winter JA, Janssen PJ, Sleddens HM, Verleun-Mooijman MC, Trapman J, Brinkmann AO, et al. Androgen receptor status in localized and locally progressive hormone refractory human prostate cancer. Am J Pathol. 1994;144(4):735-46.
  13. Siegel RL, Miller KD, Jemal A. Cancer statistics, 2015. CA Cancer J Clin. 2015;65(1):5-29. [Crossref]  [PubMed] 
  14. Katzenwadel A, Wolf P. Androgen deprivation of prostate cancer: leading to a therapeutic dead end. Cancer Lett. 2015;367(1):12-7. [Crossref]  [PubMed] 
  15. Cowin PA, Foster P, Pedersen J, Hedwards S, McPherson SJ, Risbridger GP. Early-onset endocrine disruptor-induced prostatitis in the rat. Environ Health Perspect. 2008;116(7):923-9. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  16. Wang X, Wang J, Liu Y, Zong H, Che X, Zheng W, et al. Alterations in mechanical properties are associated with prostate cancer progression. Med Oncol. 2014;31(3):876. [Crossref]  [PubMed] 
  17. Li D, Zhou Z, Qing D, He Y, Wu T, Miao M, et al. Occupational exposure to bisphenol-A (BPA) and the risk of self-reported male sexual dysfunction. Hum Reprod. 2010;25(2):519-27. [Crossref]  [PubMed] 
  18. Vinggaard AM, Niemelä J, Wedebye EB, Jensen GE. Screening of 397 chemicals and development of a quantitative structure--activity relationship model for androgen receptor antagonism. Chem Res Toxicol. 2008;21(4):813-23. [Crossref]  [PubMed] 
  19. Sakkiah S, Ng HW, Tong W, Hong H. Structures of androgen receptor bound with ligands: advancing understanding of biological functions and drug discovery. Expert Opin Ther Targets. 2016;20(10):1267-82. [Crossref]  [PubMed] 
  20. Marselos M, Tomatis L. Diethylstilboestrol: I, pharmacology, toxicology and carcinogenicity in humans. Eur J Cancer. 1992;28A(6-7):1182-9. [Crossref] 
  21. National Toxicology Program (NTP). Diethylstilbestrol CAS No. 56-53-1. 14th ed. Report on Carcinogens; 2016.
  22. Perdew GH. Xenobiotic receptor-mediated toxicity. In: McQueen CA, ed. Comprehensive Toxicology. 2nd ed. New York: Elsevier Science; 2010. p.202-23. [Crossref] 
  23. Liehr JG, Ballatore AM, McLachlan JA, Sirbasku DA. Mechanism of diethylstilbestrol carcinogenicity as studied with the fluorinated analogue E-3',3",5',5"-tetrafluorodiethylstilbestrol. Cancer Res. 1983;43(6):2678-82.
  24. Qu YQ, Fang ZZ, Yang L, Gao ZM, Liang R, Zhu LL, et al. Reversible inhibition of four important human liver cytochrome P450 enzymes by diethylstilbestrol. Pharmazie. 2011;66(3):216-21.
  25. Yonemura CY, Cunha GR, Sugimura Y, Mee SL. Temporal and spatial factors in diethylstilbestrol-induced squamous metaplasia in the developing human prostate. II. Persistent changes after removal of diethylstilbestrol. Acta Anat (Basel). 1995;153(1):1-11. [Crossref]  [PubMed] 
  26. Virtanen HE, Adamsson A. Cryptorchidism and endocrine disrupting chemicals. Mol Cell Endocrinol. 2012;355(2):208-20. [Crossref]  [PubMed] 
  27. Prins GS, Woodham C, Lepinske M, Birch L. Effects of neonatal estrogen exposure on prostatic secretory genes and their correlation with androgen receptor expression in the separate prostate lobes of the adult rat. Endocrinology. 1993;132(6):2387-98. [Crossref]  [PubMed] 
  28. Nelson KG, Sakai Y, Eitzman B, Steed T, McLachlan J. Exposure to diethylstilbestrol during a critical developmental period of the mouse reproductive tract leads to persistent induction of two estrogen-regulated genes. Cell Growth Differ. 1994;5(6):595-606.
  29. McLachlan JA. Prenatal exposure to diethylstilbestrol in mice: toxicological studies. J Toxicol Environ Health. 1977;2(3):527-37. [Crossref]  [PubMed] 
  30. Calafat AM, Ye X, Wong LY, Reidy JA, Needham LL. Exposure of the U.S. population to bisphenol A and 4-tertiary-octylphenol: 2003-2004. Environ Health Perspect. 2008;116(1):39-44. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  31. Molina-Molina JM, Amaya E, Grimaldi M, Sáenz JM, Real M, Fernández MF, et al. In vitro study on the agonistic and antagonistic activities of bisphenol-S and other bisphenol-A congeners and derivatives via nuclear receptors. Toxicol Appl Pharmacol. 2013;272(1):127-36. [Crossref]  [PubMed] 
  32. Rochester JR. Bisphenol A and human health: a review of the literature. Reprod Toxicol. 2013;42:132-55. [Crossref]  [PubMed] 
  33. Tarapore P, Ying J, Ouyang B, Burke B, Bracken B, Ho SM. Exposure to bisphenol A correlates with early-onset prostate cancer and promotes centrosome amplification and anchorage-independent growth in vitro. PLoS One. 2014;9(3):e90332. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  34. Hanaoka T, Kawamura N, Hara K, Tsugane S. Urinary bisphenol A and plasma hormone concentrations in male workers exposed to bisphenol A diglycidyl ether and mixed organic solvents. Occup Environ Med. 2002;59(9):625-8. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  35. Meeker JD, Calafat AM, Hauser R. Urinary bisphenol A concentrations in relation to serum thyroid and reproductive hormone levels in men from an infertility clinic. Environ Sci Technol. 2010;44(4):1458-63. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  36. Brandt JZ, Silveira LT, Grassi TF, Anselmo-Franci JA, Fávaro WJ, Felisbino SL, et al. Indole-3-carbinol attenuates the deleterious gestational effects of bisphenol A exposure on the prostate gland of male F1 rats. Reprod Toxicol. 2014;43:56-66. [Crossref]  [PubMed] 
  37. Prins GS, Ye SH, Birch L, Zhang X, Cheong A, Lin H, et al. Prostate cancer risk and dna methylation signatures in aging rats following developmental BPA exposure: a dose-response analysis. Environ Health Perspect. 2017;125(7):077007. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  38. Zhu X, Gao L, Yan C, He Y. A novel role and mechanism of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator in bisphenol A‐induced prostate cancer. J Cell Biochem. 2019;120(5):8689-95. [Crossref]  [PubMed] 
  39. Xu LC, Sun H, Chen JF, Bian Q, Qian J, Song L, et al. Evaluation of androgen receptor transcriptional activities of bisphenol A, octylphenol and nonylphenol in vitro. Toxicology. 2005;216(2-3):197-203. [Crossref]  [PubMed] 
  40. Roy P, Salminen H, Koskimies P, Simola J, Smeds A, Saukko P, et al. Screening of some anti-androgenic endocrine disruptors using a recombinant cell-based in vitro bioassay. J Steroid Biochem Mol Biol. 2004;88(2):157-66. [Crossref]  [PubMed] 
  41. Ademollo N, Ferrara F, Delise M, Fabietti F, Funari E. Nonylphenol and octylphenol in human breast milk. Environ Int. 2008;34(7):984-7. [Crossref]  [PubMed] 
  42. Inaguma S, Takahashi S, Imaida K, Suzuki S, Shirai T. p-Nonylphenol pretreatment during the late neonatal period has no effect on 3,2'-dimethyl-4-aminobiphenyl-induced prostate carcinogenesis in male F344 rats. Cancer Lett. 2004;212(2):159-66. [Crossref]  [PubMed] 
  43. Bonefeld-Jørgensen EC, Long M, Hofmeister MV, Vinggaard AM. Endocrine-disrupting potential of bisphenol A, bisphenol A dimethacrylate, 4-n-nonylphenol, and 4-n-octylphenol in vitro: new data and a brief review. Environ Health Perspect. 2007;115 Suppl 1:69-76. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  44. Murugesan P, Kanagaraj P, Yuvaraj S, Balasubramanian K, Aruldhas MM, Arunakaran J. The inhibitory effects of polychlorinated biphenyl Aroclor 1254 on Leydig cell LH receptors, steroidogenic enzymes and antioxidant enzymes in adult rats. Reprod Toxicol. 2005;20(1):117-26. [Crossref]  [PubMed] 
  45. Gore AC, Chappell VA, Fenton SE, Flaws JA, Nadal A, Prins GS, et al. EDC-2: the endocrine society's second scientific statement on endocrine-disrupting chemicals. Endocr Rev. 2015;36(6):E1-E150. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  46. Kester MH, Bulduk S, Tibboel D, Meinl W, Glatt H, Falany CN, et al. Potent inhibition of estrogen sulfotransferase by hydroxylated PCB metabolites: a novel pathway explaining the estrogenic activity of PCBs. Endocrinology. 2000;141(5):1897-900. [Crossref]  [PubMed] 
  47. Ruder AM, Hein MJ, Hopf NB, Waters MA. Mortality among 24,865 workers exposed to polychlorinated biphenyls (PCBs) in three electrical capacitor manufacturing plants: A ten-year update. Int J Hyg Environ Health. 2014;217(2-3):176-87. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  48. Aronson KJ, Wilson JW, Hamel M, Diarsvitri W, Fan W, Woolcott C, et al. Plasma organochlorine levels and prostate cancer risk. J Expo Sci Environ Epidemiol. 2010;20(5):434-45. [Crossref]  [PubMed] 
  49. Endo F, Monsees TK, Akaza H, Schill WB, Pflieger-Bruss S. Effects of single non-ortho, mono-ortho, and di-ortho chlorinated biphenyls on cell functions and proliferation of the human prostatic carcinoma cell line, LNCaP. Reprod Toxicol. 2003;17(2):229-36. [Crossref] 
  50. Selvakumar K, Sheerin Banu L, Krishnamoorthy G, Venkataraman P, Elumalai P, Arunakaran J. Differential expression of androgen and estrogen receptors in PCB (Aroclor 1254)-exposed rat ventral prostate: Impact of alpha-tocopherol. Exp Toxicol Pathol. 2011;63(1-2):105-12. [Crossref]  [PubMed] 
  51. International Agency on Cancer (IARC). Monographs on the Evaluation of Carcinogenic Risks to Humans. Volume 98. Painting, Firefighting, & Shiftwork; 2010.
  52. Martin MB, Voeller HJ, Gelmann EP, Lu J, Stoica EG, Hebert EJ, et al. Role of cadmium in the regulation of AR gene expression and activity. Endocrinology. 2002;143(1):263-75. [Crossref]  [PubMed] 
  53. Doolan G, Benke G, Giles G. An update on occupation and prostate cancer. Asian Pac J Cancer Prev. 2014;15(2):501-16. [Crossref]  [PubMed] 
  54. García-Esquinas E, Pollan M, Tellez-Plaza M, Francesconi KA, Goessler W, Guallar E, et al. Cadmium exposure and cancer mortality in a prospective cohort: the strong heart study. Environ Health Perspect. 2014;122(4):363-70. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  55. Tokar EJ, Qu W, Waalkes MP. Arsenic, stem cells, and the developmental basis of adult cancer. Toxicol Sci. 2011;120 Suppl 1:S192-203. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  56. Latini G, Del Vecchio A, Massaro M, Verrotti A, DE Felice C. In utero exposure to phthalates and fetal development. Curr Med Chem. 2006;13(21):2527-34. [Crossref]  [PubMed] 
  57. Muczynski V, Lecureuil C, Messiaen S, Guerquin MJ, N'tumba-Byn T, Moison D, et al. Cellular and molecular effect of MEHP involving LXRα in human fetal testis and ovary. PLoS One. 2012;7(10):e48266. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  58. Swan SH, Main KM, Liu F, Stewart SL, Kruse RL, Calafat AM, et al. Decrease in anogenital distance among male infants with prenatal phthalate exposure. Environ Health Perspect. 2005;113(8):1056-61.
  59. Pant N, Shukla M, Kumar Patel D, Shukla Y, Mathur N, Kumar Gupta Y, et al. Correlation of phthalate exposures with semen quality. Toxicol Appl Pharmacol. 2008;231(1):112-6. [Crossref]  [PubMed] 
  60. Foster PM. Disruption of reproductive development in male rat offspring following in utero exposure to phthalate esters. Int J Androl. 2006;29(1):140-7. [Crossref]  [PubMed] 
  61. Gray LE Jr, Wilson VS, Stoker T, Lambright C, Furr J, Noriega N, et al. Adverse effects of environmental antiandrogens and androgens on reproductive development in mammals. Int J Androl. 2006;29(1):96-104. [Crossref]  [PubMed] 
  62. Erkekoglu P, Giray BK, Kızilgün M, Rachidi W, Hininger-Favier I, Roussel AM, et al. Di(2-ethylhexyl)phthalate-induced renal oxidative stress in rats and protective effect of selenium. Toxicol Mech Methods. 2012;22(6):415-23. [Crossref]  [PubMed] 
  63. Erkekoglu P, Zeybek ND, Giray B, Asan E, Arnaud J, Hincal F. Reproductive toxicity of di(2-ethylhexyl) phthalate in selenium-supplemented and selenium-deficient rats. Drug Chem Toxicol. 2011;34(4):379-89. [Crossref]  [PubMed] 
  64. Erkekoglu P, Rachidi W, Yuzugullu OG, Giray B, Favier A, Ozturk M, et al. Evaluation of cytotoxicity and oxidative DNA damaging effects of di(2-ethylhexyl)-phthalate (DEHP) and mono(2-ethylhexyl)-phthalate (MEHP) on MA-10 Leydig cells and protection by selenium. Toxicol Appl Pharmacol. 2010;248(1):52-62. [Crossref]  [PubMed] 
  65. Erkekoğlu P, Rachidi W, De Rosa V, Giray B, Favier A, Hincal F. Protective effect of selenium supplementation on the genotoxicity of di(2-ethylhexyl)phthalate and mono(2-ethylhexyl)phthalate treatment in LNCaP cells. Free Radic Biol Med. 2010;49(4):559-66. [Crossref]  [PubMed] 
  66. Erkekoğlu P, Rachidi W, Yüzügüllü OG, Giray B, Oztürk M, Favier A, et al. Induction of ROS, p53, p21 in DEHP- and MEHP-exposed LNCaP cells-protection by selenium compounds. Food Chem Toxicol. 2011;49(7):1565-71. [Crossref]  [PubMed] 
  67. Xu X, Dailey AB, Talbott EO, Ilacqua VA, Kearney G, Asal NR. Associations of serum concentrations of organochlorine pesticides with breast cancer and prostate cancer in U.S. adults. Environ Health Perspect. 2010;118(1):60-6. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  68. Turusov V, Rakitsky V, Tomatis L. Dichlorodiphenyltrichloroethane (DDT): ubiquity, persistence, and risks. Environ Health Perspect. 2002;110(2):125-8. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  69. Hansen ME, Matsumura F. Effects of heptachlor epoxide on components of various signal transduction pathways important in tumor promotion in mouse hepatoma cells. Determination of the most sensitive tumor promoter related effect induced by heptachlor epoxide. Toxicology. 2001;160(1-3):139-53. [Crossref] 
  70. Ritchie JM, Vial SL, Fuortes LJ, Guo H, Reedy VE, Smith EM. Organochlorines and risk of prostate cancer. J Occup Environ Med. 2003;45(7):692-702. [Crossref]  [PubMed] 
  71. Koutros S, Langseth H, Grimsrud TK, Barr DB, Vermeulen R, Portengen L, et al. Prediagnostic serum organochlorine concentrations and metastatic prostate cancer: a nested case-control study in the norwegian janus serum bank cohort. Environ Health Perspect. 2015;123(9):867-72. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  72. Dich J, Wiklund K. Prostate cancer in pesticide applicators in Swedish agriculture. Prostate. 1998;34(2):100-12. [Crossref] 
  73. Settimi L, Masina A, Andrion A, Axelson O. Prostate cancer and exposure to pesticides in agricultural settings. Int J Cancer. 2003;104(4):458-61. [Crossref]  [PubMed] 
  74. Mozzachio AM, Rusiecki JA, Hoppin JA, Mahajan R, Patel R, Beane-Freeman L, et al. Chlorothalonil exposure and cancer incidence among pesticide applicator participants in the agricultural health study. Environ Res. 2008;108(3):400-3. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  75. Venkataraman P, Sridhar M, Dhanammal S, Vijayababu MR, Srinivasan N, Arunakaran J. Antioxidant role of zinc in PCB (Aroclor 1254) exposed ventral prostate of albino rats. J Nutr Biochem. 2004;15(10):608-13. [Crossref]  [PubMed] 

.: Güncel

Giriş

 Parolanızı mı unuttunuz?

 Yeni Kullanıcı  

İletişim

Ortadoğu Reklam Tanıtım Yayıncılık Turizm Eğitim İnşaat Sanayi ve Ticaret A.Ş.

.: Adres

Türkocağı Caddesi No:30 06520 Balgat / ANKARA
Telefon: +90 312 286 56 56
Faks: +90 312 220 04 70
E-posta: info@turkiyeklinikleri.com

.: Yazı İşleri Servisi

Telefon: +90 312 286 56 56/ 2
E-posta: yaziisleri@turkiyeklinikleri.com

.: İngilizce Dil Redaksiyonu

Telefon: +90 312 286 56 56/ 145
E-posta: tkyayindestek@turkiyeklinikleri.com

.: Reklam Servisi

Telefon: +90 312 286 56 56/ 142
E-posta: reklam@turkiyeklinikleri.com

.: Abone ve Halkla İlişkiler Servisi

Telefon: +90 312 286 56 56/ 118
E-posta: abone@turkiyeklinikleri.com

.: Müşteri Hizmetleri

Telefon: +90 312 286 56 56/ 118
E-posta: satisdestek@turkiyeklinikleri.com

1. KULLANIM KOŞULLARI

1.1. http://www.turkiyeklinikleri.com alan adından veya bu alan adına bağlı alt alan adlarından ulaşılan internet sayfalarını (Hepsi birden kısaca "SİTE" olarak anılacaktır) kullanmak için lütfen aşağıda yazılı koşulları okuyunuz. Bu koşulları kabul etmediğiniz takdirde "SİTE"yi kullanmaktan vazgeçiniz. "SİTE" sahibi bu "SİTE"de yer alan veya alacak olan bilgileri, formları, içeriği, "SİTE"'yi, "SİTE" kullanma koşullarını dilediği zaman değiştirme hakkını saklı tutmaktadır.

1.2. Bu "SİTE"'nin sahibi Türkocağı cad. No:30, 06520 Balgat Ankara adresinde ikamet eden Ortadoğu Reklam Tanıtım Yayıncılık Turizm Eğitim İnşaat Sanayi ve Ticaret A.Ş.'dir (bundan böyle kısaca "Türkiye Klinikleri" olarak anılacaktır). "SİTE"'de sunulan hizmetler "Türkiye Klinikleri" tarafından sağlanmaktadır.

1.3. Bu "SİTE"'de sunulan hizmetlerden belirli bir bedel ödeyerek ya da bedelsiz olarak yararlananlar veya herhangi bir şekilde "SİTE"ye erişim sağlayan her gerçek ve tüzel kişi aşağıdaki kullanım koşullarını kabul etmiş sayılmaktadır. İşbu sözleşme içinde belirtilen koşulları "Türkiye Klinikleri" dilediği zaman değiştirebilir. Bu değişiklikler periyodik olarak "SİTE"'da yayınlanacak ve yayınlandığı tarihte geçerli olacaktır. "Türkiye Klinikleri" tarafından işbu sözleşme hükümlerinde yapılan her değişikliği "SİTE" hizmetlerinden yararlanan ve "SİTE"ye erişim sağlayan her gerçek ve tüzel kişi önceden kabul etmiş sayılmaktadır.

1.4. İşbu "SİTE Kullanım Koşulları" 30.03.2014 tarihinde en son değişiklik yapılarak ve web sitesi üzerinden yayınlanarak; "SİTE"yi kullanan her kişi tarafından erişimi mümkün kılınıp yürürlülüğe konmuştur. İşbu "SİTE Kullanım Koşulları" ayrıca, "Türkiye Klinikleri" hizmetlerinden belli bir bedel ödeyerek veya ödemeden yararlanacak olan kullanıcılarla yapılmış ve/veya yapılacak olan her türlü "KULLANICI Sözleşmesi"nin de ayrılmaz bir parçasıdır.

2. TANIMLAR

2.1. "SİTE" : "Türkiye Klinikleri" tarafından belirlenen çerçeve içerisinde çeşitli hizmetlerin ve içeriklerin sunulduğu çevrimiçi (on-line) ortamdan http://www.turkiyeklinikleri.com alan adından ve/veya bu alan adına bağlı alt alan adlarından erişimi mümkün olan web sitesi.

2.2. KULLANICI : "SİTE"ye çevrimiçi (on-line) ortamdan erişen her gerçek ve tüzel kişi.

2.3. LİNK : "SİTE" üzerinden bir başka web sitesine, dosyalara, içeriğe veya başka bir web sitesinden "SİTE"ye, dosyalara ve içeriğe erişimi mümkün kılan bağlantı.

2.4. İÇERİK : "Türkiye Klinikleri" "SİTE"yi ve/veya herhangi bir web sitesinden yayınlanan veya erişimi mümkün olan her türlü bilgi, dosya, resim, rakam, fiyat v.b görsel, yazınsal ve işitsel imgeler.

2.5. "KULLANICI SÖZLEŞMESİ" : "Türkiye Klinikleri"nin sunacağı özel nitelikteki hizmetlerden yararlanacak olan gerçek ve/veya tüzel kişilerle "Türkiye Klinikleri" arasında elektronik ortamda akdedilen sözleşme.

3. HİZMETLERİN KAPSAMI

3.1. "Türkiye Klinikleri", "SİTE" üzerinden sunacağı hizmetlerin kapsamını ve niteliğini belirlemekte tamamen serbesttir.

3.2. "Türkiye Klinikleri" "SİTE" bünyesinde sunulacak servislerden yararlanabilmek için, "KULLANICI"nın "Türkiye Klinikleri" tarafından belirlenecek özellikleri taşıması gereklidir. "Türkiye Klinikleri", bu gerekliliği tek taraflı olarak dilediği zaman değiştirebilir.

3.3. "Türkiye Klinikleri"nin "SİTE" üzerinden belirli bir ücret karşılığı veya ücretsiz olarak vereceği hizmetler sınırlı sayıda olmamak üzere;

- Sağlık sektörüne yönelik bilimsel makaleler, kitaplar ve bilgilendirici yayınları sağlamak.

- - Bilimsel dergilere yönelik makale hazırlama aşamasında biçimsel, istatistikî ve editöryal destek sağlamak.

4. GENEL HÜKÜMLER

4.1. "Türkiye Klinikleri", "SİTE" dâhilinde erişime açtığı hizmetler ve içeriklerden hangisinin ücrete tabi olacağını belirlemekte tamamen serbesttir.

4.2. "Türkiye Klinikleri"'nin sunduğu hizmetlerden yararlananlar ve siteyi kullananlar, yalnızca hukuka uygun ve şahsi amaçlarla "SİTE" üzerinde işlem yapabilirler. Kullanıcıların, "SİTE" dâhilinde yaptığı her işlem ve eylemdeki hukuki ve cezai sorumluluk kendilerine aittir. Her KULLANICI, "Türkiye Klinikleri"nin ve/veya başka bir üçüncü şahsın haklarına tecavüz teşkil edecek nitelikteki herhangi bir iş ve eylemde bulunmayacağını; yazılı, görsel ve işitsel bilgileri açıklamayacağını, "Türkiye Klinikleri"ne açıkladığı ve/veya "SİTE"ye gönderdiği her türlü yazılı, görsel ve işitsel bilginin "Türkiye Klinikleri"ne açıkladığı ve/veya "SİTE"ye gönderdiği sırada her türlü biçimde kullanılması, işlenmesi, saklanması, açıklanması ve üçüncü kişilere karşı ifşa edilmesi konusunda münhasır hak sahibi olduğunu kabul, beyan ve taahhüt eder. "KULLANICI" "SİTE" dâhilinde bulunan resimleri, metinleri, görsel ve işitsel imgeleri, video klipleri, dosyaları, veritabanları, katalogları ve listeleri çoğaltmayacağı, kopyalamayacağı, dağıtmayacağı, işlemeyeceğini, gerek bu eylemleri ile gerekse de başka yollarla "Türkiye Klinikleri" ile doğrudan ve/veya dolaylı olarak rekabete girmeyeceğini kabul ve taahhüt etmektedir.

4.3. "SİTE" dâhilinde üçüncü kişiler tarafından sağlanan hizmetlerden ve yayınlanan içeriklerden dolayı "Türkiye Klinikleri"nin, işbirliği içinde bulunduğu kurumların, "Türkiye Klinikleri" çalışanlarının ve yöneticilerinin, "Türkiye Klinikleri" yetkili satıcılarının sorumluluğu bulunmamaktadır. Herhangi bir üçüncü kişi tarafından sağlanan ve yayınlanan bilgilerin, içeriklerin, görsel ve işitsel imgelerin doğruluğu ve hukuka uygunluğunun taahhüdü bütünüyle bu eylemleri gerçekleştiren üçüncü kişilerin sorumluluğundadır. "Türkiye Klinikleri", üçüncü kişiler tarafından sağlanan hizmetlerin ve içeriklerin güvenliğini, doğruluğunu ve hukuka uygunluğunu taahhüt ve garanti etmemektedir.

4.4. "KULLANICI"lar, "SİTE"yi kullanarak, "Türkiye Klinikleri"nin, diğer "KULLANICI"ların ve üçüncü kişilerin aleyhine hiçbir faaliyette bulunamazlar. "KULLANICI"ların işbu "SİTE Kullanım Koşulları" hükümlerine ve hukuka aykırı olarak gerçekleştirdikleri "SİTE" üzerindeki faaliyetler nedeniyle üçüncü kişilerin uğradıkları veya uğrayabilecekleri zararlardan dolayı "Türkiye Klinikleri"nin doğrudan ve/veya dolaylı hiçbir sorumluluğu yoktur.

4.5. "KULLANICI"lar, "SİTE" dâhilinde kendileri tarafından sağlanan bilgilerin ve içeriklerin doğru ve hukuka uygun olduğunu kabul ve taahhüt etmektedirler. "Türkiye Klinikleri", "KULLANICI"lar tarafından "Türkiye Klinikleri"ne iletilen veya "SİTE" üzerinden kendileri tarafından yüklenen, değiştirilen ve sağlanan bilgilerin ve içeriklerin doğruluğunu araştırma; bu bilgi ve içeriklerin güvenli, doğru ve hukuka uygun olduğunu taahhüt ve garanti etmekle yükümlü ve sorumlu değildir.

4.6. "KULLANICI"lar, "SİTE" dâhilinde Türk Ticaret Kanunu hükümleri uyarınca haksız rekabete yol açacak faaliyetlerde bulunmayacağını, "Türkiye Klinikleri"nin ve üçüncü kişilerin şahsi ve ticari itibarı sarsacak, kişilik haklarına tecavüz ve taarruz edecek fiilleri gerçekleştirmeyeceğini kabul ve taahhüt etmektedir.

4.7. "Türkiye Klinikleri", "SİTE" dâhilinde sunulan hizmetleri ve içerikleri her zaman değiştirebilme hakkını saklı tutmaktadır. "Türkiye Klinikleri", bu hakkını hiçbir bildirimde bulunmadan ve önel vermeden kullanabilir. "KULLANICI"lar, "Türkiye Klinikleri"nin talep ettiği değişiklik ve/veya düzeltmeleri ivedi olarak yerine getirmek zorundadırlar. "Türkiye Klinikleri" tarafından talep edilen değişiklik ve/veya düzeltme istekleri gerekli görüldüğü takdirde "Türkiye Klinikleri" tarafından yapılabilir. "Türkiye Klinikleri" tarafından talep edilen değişiklik ve/veya düzeltme taleplerinin, "KULLANICI"lar tarafından zamanında yerine getirilmemesi sebebiyle doğan veya doğabilecek zararlar, hukuki ve cezai sorumluluklar tamamen kullanıcılara aittir.

4.8. "SİTE" üzerinden, "Türkiye Klinikleri"nin kendi kontrolünde olmayan ve başkaca üçüncü kişilerin sahip olduğu ve işlettiği başka web sitelerine ve/veya "İÇERİK"lere ve/veya dosyalara link verebilir. Bu link'ler sadece referans kolaylığı nedeniyle sağlanmış olup ilgili web sitesini veya işleten kişiyi desteklemek amacıyla veya web sitesi veya içerdiği bilgilere yönelik herhangi bir türde bir beyan veya garanti niteliği taşımamaktadır. "SİTE" üzerindeki linkler vasıtasıyla erişilen web siteleri, dosyalar ve içerikler, bu linkler vasıtasıyla erişilen web sitelerinden sunulan hizmetler veya ürünler veya bunların içeriği hakkında "Türkiye Klinikleri"nin herhangi bir sorumluluğu yoktur.

4.9. "Türkiye Klinikleri", "SİTE" üzerinden "KULLANICILAR" tarafından kendisine iletilen bilgileri "Gizlilik Politikası" ve "KULLANICI Sözleşmesi" hükümleri doğrultusunda kullanabilir. Bu bilgileri işleyebilir, bir veritabanı üzerinde tasnif edip muhafaza edebilir. "Türkiye Klinikleri" aynı zamanda; KULLANICI veya ziyaret edenin kimliği, adresi, elektronik posta adresi, telefonu, IP adresi, "SİTE"nin hangi bölümlerini ziyaret ettiği, domain tipi, tarayıcı (browser) tipi, tarih ve saat gibi bilgileri de istatistiki değerlendirme ve kişiye yönelik hizmetler sunma gibi amaçlarla kullanabilir.

5. FİKRİ MÜLKİYET HAKLARI

5.1. Bu "SİTE" dâhilinde erişilen veya hukuka uygun olarak kullanıcılar tarafından sağlanan bilgiler ve bu "SİTE"nin (sınırlı olmamak kaydıyla tasarım, metin, imge, html kodu ve diğer kodlar) tüm elemanları (Hepsi birden "Türkiye Klinikleri"nin telif haklarına tabi çalışmaları olarak anılacaktır) "Türkiye Klinikleri"ne aittir. Kullanıcılar, "Türkiye Klinikleri" hizmetlerini, "Türkiye Klinikleri" bilgilerini ve "Türkiye Klinikleri"nin telif haklarına tabi çalışmalarını yeniden satmak, işlemek, paylaşmak, dağıtmak, sergilemek veya başkasının "Türkiye Klinikleri"nin hizmetlerine erişmesi veya kullanmasına izin vermek hakkına sahip değildirler. İşbu "SİTE Kullanım Koşulları" dâhilinde "Türkiye Klinikleri" tarafından sarahaten izin verilen durumlar haricinde "Türkiye Klinikleri"nin telif haklarına tabi çalışmalarını çoğaltamaz, işleyemez, dağıtamaz veya bunlardan türemiş çalışmalar yapamaz veya hazırlayamaz.

5.2. İşbu "SİTE Kullanım Koşulları" dâhilinde "Türkiye Klinikleri" tarafından sarahaten yetki verilmediği hallerde "Türkiye Klinikleri"; "Türkiye Klinikleri" hizmetleri, "Türkiye Klinikleri" bilgileri, "Türkiye Klinikleri" telif haklarına tabi çalışmaları, "Türkiye Klinikleri" ticari markaları, "Türkiye Klinikleri" ticari görünümü veya bu SİTE vasıtasıyla sağladığı başkaca varlık ve bilgilere yönelik tüm haklarını saklı tutmaktadır.

6. SİTE KULLANIM KOŞULLARINDA DEĞİŞİKLİKLER

"Türkiye Klinikleri", tamamen kendi takdirine bağlı olarak işbu "SİTE Kullanım Koşulları"nı herhangi bir zamanda "SİTE"'da ilan ederek değiştirebilir. İşbu "SİTE Kullanım Koşulları"nın değişen hükümleri, ilan edildikleri tarihte geçerlilik kazanacaktır. İşbu "SİTE Kullanım Koşulları" kullanıcının tek taraflı beyanları ile değiştirilemez.

7. MUCBİR SEBEPLER

Hukuken mücbir sebep sayılan tüm durumlarda, "Türkiye Klinikleri" işbu "SİTE Kullanım Koşulları", gizlilik politikası ve "KULLANICI Sözleşmesi"nden herhangi birini geç ifa etme veya ifa etmeme nedeniyle yükümlü değildir. Bu ve bunun gibi durumlar, "Türkiye Klinikleri" açısından, gecikme veya ifa etmeme veya temerrüt addedilmeyecek veya bu durumlar için "Türkiye Klinikleri"nin herhangi bir tazminat yükümlülüğü doğmayacaktır. "Mücbir sebep" terimi, ilgili tarafın makul kontrolü haricinde ve "Türkiye Klinikleri"nin gerekli özeni göstermesine rağmen önleyemediği olaylar olarak yorumlanacaktır. Bunu yanında sınırlı olmamak koşuluyla, doğal afet, isyan, savaş, grev, iletişim sorunları, altyapı ve internet arızaları, elektrik kesintisi ve kötü hava koşulları gibi durumlar mücbir sebep olaylarına dâhildir.

8. UYGULANACAK HUKUK VE YETKİ

İşbu "SİTE Kullanım Koşulları" uygulanmasında, yorumlanmasında ve bu "SİTE Kullanım Koşulları" dâhilinde doğan hukuki ilişkilerin yönetiminde yabancılık unsuru bulunması durumunda Türk kanunlar ihtilafı kuralları hariç olmak üzere Türk Hukuku uygulanacaktır. İşbu sözleşmeden dolayı doğan veya doğabilecek her türlü ihtilafın hallinde Ankara Mahkemeleri ve İcra Daireleri yetkilidir.

9. YÜRÜRLÜLÜK VE KABUL

İşbu "SİTE Kullanım Koşulları" "Türkiye Klinikleri" tarafından "SİTE" içersinde ilan edildiği tarihte yürürlülük kazanır. Kullanıcılar, işbu sözleşme hükümlerini "SİTE"yi kullanmakla kabul etmiş olmaktadırlar. "Türkiye Klinikleri", dilediği zaman iş bu sözleşme hükümlerinde değişikliğe gidebilir ve değişiklikler sürüm numarası ve değişiklik tarihi belirtilerek "SİTE" üzerinde yayınlandığı tarihte yürürlülüğe girer.

30.03.2014

Gizlilik Bildirimi

→  Sitemizi ziyaret etmeden önce aşağıda yazılı kullanım ilkelerini mutlaka okumanızı öneririz. Bu şartları kabul etmeniz halinde sitemizden faydalanırken kurallarımıza uymanız yararınıza olacaktır. Lütfen Kullanım İlkelerimizin tamamını okuyunuz.

→  www.turkiyeklinikleri.com Ortadoğu Reklam Tanıtım Yayıncılık Turizm Eğitim İnşaat Sanayi ve Ticaret A.Ş.'ye ait hekimleri sağlık alanında bilgilendirmeye yönelik hazırlanmış bir web sitesidir.

→  www.turkiyeklinikleri.com kullanıcılarının kimliklerine, adreslerine, hizmet sağlayıcılarına ve benzeri bilgilerine erişemez. Bu bilgileri kullanıcılar isterse formlar yoluyla siteye gönderebilirler. Ancak, www.turkiyeklinikleri.com donanım ve yazılım bilgilerinizi toplayabilir. Bu bilgiler arasında şunlar yer alır: IP adresiniz, tarayıcı türü, işletim sistemi, etki alan adı, erişim süreleri ve ilgili web adresleri. www.turkiyeklinikleri.com kullanıcılardan aldığı kişisel bilgileri (isminiz, elektronik posta adresiniz, ev ve iş adresiniz, telefon numaranız, vb.) üçüncü bir kuruma satamaz, kamuoyuna yayınlayamaz, site içinde tutamaz. Alınan bilgiler sitenin ziyaretçi profili, raporlama ve hizmetlerin tanıtımına kaynak olması için yönlendirici özellik taşır.

→  www.turkiyeklinikleri.com sizden aldığı bilgileri şu amaçlar için kullanır:

-Web sitesini iyileştirmek,geliştirmek ve kaliteyi korumak,

-Ziyaretçi profili ve genel istatistik veriler oluşturmak,

-Ziyaretçilerin sitemizi nasıl kullandığı ile ilgili eğilimlerini belirlemek,

-Asılı yayınlar/yazışmalar göndermek,

-Elektronik posta yoluyla basın bültenleri veya bildirimler göndermek,

-Etkinlik ya da yarışma için liste oluşturmak.

→  www.turkiyeklinikleri.com adresini kullanmakla;

-Herhangi bir kullanıcının yasal ve ahlaki olmayan davranışlarından Ortadoğu Reklam Tanıtım Yayıncılık Turizm Eğitim İnşaat Sanayi ve Ticaret A.Ş.'nin sorumlu tutulamayacağını,

-Kullanım ilkelerinin zaman zaman değiştirebileceğini,

-Diğer bağlantı sağladığı ama denetleyemediği sitelerin içeriklerinden veya bilgisayarınıza verecek zararlardan sorumlu olmadığını kabul etmiş sayılırsınız.

→  Aşağıda belirtilen durumlarda Ortadoğu Reklam Tanıtım Yayıncılık Turizm Eğitim İnşaat Sanayi ve Ticaret A.Ş. sitesini kullanıcılara kapatabilir:

-Yanlış, eksik, yanıltıcı ve genel ahlak kurallarına uygun olmayan ifadeleri içeren bilgilerin siteye kaydedilmesi durumunda,

-İstenilen bilgilerin içine ilan, reklam, duyuru, özel veya tüzel kişiliklere hakaret içeren ifadeler kullanıldığında,

-Çeşitli yollarla siteye yapılan saldırılar sırasında

-Virüs nedeniyle sitenin yapısının bozulması durumunda.

→  Kod ve yazılım da dahil, sitede yer alan yazılı, görüntülü ve sesli fikir ürünleri Telif Hakları ile ilgili yasal mevzuat uyarınca güvence altındadır.

→  Ortadoğu Reklam Tanıtım Yayıncılık Turizm Eğitim İnşaat Sanayi ve Ticaret A.Ş.in yazılı izni olmadığı sürece sitede yer alan bilgiler; başka bir bilgisayara yüklenemez, değiştirilemez, çoğaltılamaz, kopyalanamaz, yeniden yayınlanamaz, postalanamaz, dağıtılamaz.

→  Sitede bulunan yazılım ve tasarımların her hakkı Ortadoğu Reklam Tanıtım Yayıncılık Turizm Eğitim İnşaat Sanayi ve Ticaret A.Ş.’ye aittir.

→  Ortadoğu Reklam Tanıtım Yayıncılık Turizm Eğitim İnşaat Sanayi ve Ticaret A.Ş. kullanım ilkelerimizle ilgili yorumlarınızı almaktan memnuniyet duyacaktır. Sitemizi zenginleştirebileceğini düşündüğünüz konuları ya da sitemizle ilgili yaşadığınız bir problem olursa lütfen bizimle paylaşın.

info@turkiyeklinikleri.com

04.04.2014