Türkiye Klinikleri Tıp Bilimleri Dergisi

.: DERLEME
Effects of Sirtuins on Female Reproductivity and Oocyte Quality: Traditional Review
Sirtuinlerin Oosit Kalitesi ve Kadın Üremesi Üzerine Etkisi: Geleneksel Derleme
Esra ŞENa, Hakkı DALÇIKb, Cannur DALÇIKb
aDepartment of Histology and Embryology, İstanbul Aydın University Faculty of Medicine, İstanbul, Türkiye
bDepartment of Anatomy, İstanbul Aydın University Faculty of Medicine, İstanbul, Türkiye
Turkiye Klinikleri J Med Sci. 2022;42(3):230-7
doi: 10.5336/medsci.2021-86890
Makale Dili: EN
Tam Metin
ABSTRACT
 Sirtuins (SIRTs) are described as a family of nicotinamide adenine dinucleotide (NAD+)-dependent deacetylases and is able to catalyze post-translational modifications of proteins. It has been documented that, SIRTs respond to metabolic challenges, inflammation molecules, and oxidative stress. Many studies have linked SIRTs with longevity and having anti-aging activity. Our knowledge of SIRTs in reproduction has grown increasingly over the last few years. The majority of these research is carried out primarily on the effects on SIRT1 on female reproduction. It has been demonstarted that down-regulating SIRT1 trigers the reduction of ovarian reserve. Many research has demonstrated that, SIRT1 regulates proliferation and apoptosis in granulosa cells. Activity studies of SIRTs opened the discoveries of the functional aspects of different types of SIRTs in improving the overall quality of in vitro oocytes in humans and animal models. It has been documented that, SIRT1, SIRT2 and SIRT3 protect oocytes against postovulatory aging. The relationship between derangement of SIRT signaling and the imbalance of reactive oxygen species and antioxidant defenses in female reproductive organs has also been documented. The present review aims to put forward information on the mechanism and cellular role of SIRTs and give an update of sirtuin research in female reproduction under physiological and pathological conditions. The final goal of this work is to put forward the therapeutic potential of SIRTs in female infertility.

Keywords: Sirtuins; oocyte; ovary; reproduction; infertility
ÖZET
 Sirtuinler (SIRT), proteinlerin translasyon sonrası modifikasyonlarını katalize eden bir nikotinamid adenin dinükleotid (NAD+) bağımlı deasetilaz ailesidir. Metabolik zorluklara, inflamatuar sinyallere veya hipoksik/oksidatif strese yanıt verirler ve yaşlanma ve uzun yaşam ile ilişkilidirler. SIRT'ler ile ilgili üreme alanındaki bilgimiz son birkaç yılda giderek artmıştır. Şimdiye kadar yapılan çalışmaların çoğu kadın üremesine dönük olup, SIRT1'e odaklanılmıştır. SIRT1 sentezinin azalması sonucunda ovaryan rezervin de azaldığı kanıtlanmıştır. SIRT1'in, granüloza hücre proliferasyonu ve apoptozunu düzenlediği de gösterilmiştir. SIRT'lerin biyokimyasal aktivitesinin ortaya çıkarılmasıyla SIRT1, SIRT2, SIRT3 ve SIRT6'nın insan ve hayvan modellerinde in vitro olarak geliştirilen oositler üzerindeki rollerinin keşfedilmesine yol açmıştır. Son zamanlarda SIRT1, SIRT2 ve SIRT3 oositin postovulatuar yaşlanmaya karşı koruyuculukları ortaya çıkmıştır. Ayrıca SIRT'lerin etkilediği sinyal yolaklarının düzensizleşmesi sonucu, kadın üreme organlarında reaktif oksijen türleri ve antioksidan savunma mekanizmalarındaki dengesizlik gösterilmiştir. Bu derleme, kadın üremesinde fizyolojik ve patolojik koşullar altında SIRT'lerin etki mekanizmaları ve hücresel rolü hakkında güncel bilgi aktarmayı amaçlamaktadır. Bu çalışmanın nihai amacı, kadın infertilitesinde tedavi amaçlı, SIRT'lerin potansiyel bir molekül olabileceği konusunu gündeme taşımaktır.

Anahtar Kelimeler: Sirtuinler; oosit; ovaryum; üreme; infertilite
REFERANSLAR:
  1. Sirotkin AV. The role and application of sirtuins and mtor signaling in the control of ovarian functions. Cells. 2016;5(4):42. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  2. Artimani T, Karimi J, Mehdizadeh M, Yavangi M, Khanlarzadeh E, Ghorbani M, et al. Evaluation of pro-oxidant-antioxidant balance (PAB) and its association with inflammatory cytokines in polycystic ovary syndrome (PCOS). Gynecol Endocrinol. 2018;34(2):148-52. [Crossref]  [PubMed] 
  3. Yuan B, Schafferer S, Tang Q, Scheffler M, Nees J, Heil J, et al. A plasma metabolite panel as biomarkers for early primary breast cancer detection. Int J Cancer. 2019;144(11):2833-42. [Crossref]  [PubMed] 
  4. Lim JH, Lee YM, Chun YS, Chen J, Kim JE, Park JW. Sirtuin 1 modulates cellular responses to hypoxia by deacetylating hypoxia-inducible factor 1alpha. Mol Cell. 2010;38(6):864-78. [Crossref]  [PubMed] 
  5. Liu Y, Dentin R, Chen D, Hedrick S, Ravnskjaer K, Schenk S, et al. A fasting inducible switch modulates gluconeogenesis via activator/coactivator exchange. Nature. 2008;456(7219):269-73. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  6. Gerhart-Hines Z, Rodgers JT, Bare O, Lerin C, Kim SH, Mostoslavsky R, et al. Metabolic control of muscle mitochondrial function and fatty acid oxidation through SIRT1/PGC-1alpha. EMBO J. 2007;26(7):1913-23. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  7. Kauppinen A, Suuronen T, Ojala J, Kaarniranta K, Salminen A. Antagonistic crosstalk between NF-κB and SIRT1 in the regulation of inflammation and metabolic disorders. Cell Signal. 2013;25(10):1939-48. [Crossref]  [PubMed] 
  8. Schultze SM, Hemmings BA, Niessen M, Tschopp O. PI3K/AKT, MAPK and AMPK signalling: protein kinases in glucose homeostasis. Expert Rev Mol Med. 2012;14:e1. [Crossref]  [PubMed] 
  9. Wang T, Geng SL, Guan YM, Xu WH. Deacetylation of metabolic enzymes by Sirt2 modulates pyruvate homeostasis to extend insect lifespan. Aging (Albany NY). 2018;10(5):1053-72. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  10. Wang B, Zhang Y, Cao W, Wei X, Chen J, Ying W. SIRT2 Plays Significant Roles in Lipopolysaccharides-Induced Neuroinflammation and Brain Injury in Mice. Neurochem Res. 2016;41(9):2490-500. [Crossref]  [PubMed] 
  11. Chen X, Wales P, Quinti L, Zuo F, Moniot S, Herisson F, et al. The sirtuin-2 inhibitor AK7 is neuroprotective in models of Parkinson's disease but not amyotrophic lateral sclerosis and cerebral ischemia. PLoS One. 2015;10(1):e0116919. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  12. Liu R, Dang W, Du Y, Zhou Q, Jiao K, Liu Z. SIRT2 is involved in the modulation of depressive behaviors. Sci Rep. 2015;5:8415. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  13. Toussaint O, Medrano EE, von Zglinicki T. Cellular and molecular mechanisms of stress-induced premature senescence (SIPS) of human diploid fibroblasts and melanocytes. Exp Gerontol. 2000;35(8):927-45. [Crossref]  [PubMed] 
  14. Stenesen D, Suh JM, Seo J, Yu K, Lee KS, Kim JS, et al. Adenosine nucleotide biosynthesis and AMPK regulate adult life span and mediate the longevity benefit of caloric restriction in flies. Cell Metab. 2013;17(1):101-12. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  15. Ido Y, Duranton A, Lan F, Weikel KA, Breton L, Ruderman NB. Resveratrol prevents oxidative stress-induced senescence and proliferative dysfunction by activating the AMPK-FOXO3 cascade in cultured primary human keratinocytes. PLoS One. 2015;10(2):e0115341. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  16. Salminen A, Kaarniranta K. AMP-activated protein kinase (AMPK) controls the aging process via an integrated signaling network. Ageing Res Rev. 2012;11(2):230-41. [Crossref]  [PubMed] 
  17. Mo C, Wang L, Zhang J, Numazawa S, Tang H, Tang X, et al. The crosstalk between Nrf2 and AMPK signal pathways is important for the anti-inflammatory effect of berberine in LPS-stimulated macrophages and endotoxin-shocked mice. Antioxid Redox Signal. 2014;20(4):574-88. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  18. Lipinski MM, Zheng B, Lu T, Yan Z, Py BF, Ng A, et al. Genome-wide analysis reveals mechanisms modulating autophagy in normal brain aging and in Alzheimer's disease. Proc Natl Acad Sci U S A. 2010;107(32):14164-9. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  19. Klionsky DJ, Abdalla FC, Abeliovich H, Abraham RT, Acevedo-Arozena A, Adeli K, et al. Guidelines for the use and interpretation of assays for monitoring autophagy. Autophagy. 2012;8(4):445-44. [PubMed]  [PMC] 
  20. Gomes AP, Price NL, Ling AJ, Moslehi JJ, Montgomery MK, Rajman L, et al. Declining NAD(+) induces a pseudohypoxic state disrupting nuclear-mitochondrial communication during aging. Cell. 2013;155(7):1624-38. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  21. Han X, Tai H, Wang X, Wang Z, Zhou J, Wei X, et al. AMPK activation protects cells from oxidative stress-induced senescence via autophagic flux restoration and intracellular NAD(+) elevation. Aging Cell. 2016;15(3):416-27. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  22. Lee D, Goldberg AL. SIRT1 protein, by blocking the activities of transcription factors FoxO1 and FoxO3, inhibits muscle atrophy and promotes muscle growth. J Biol Chem. 2013;288(42):30515-26. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  23. Yuan HF, Zhai C, Yan XL, Zhao DD, Wang JX, Zeng Q, et al. SIRT1 is required for long-term growth of human mesenchymal stem cells. J Mol Med (Berl). 2012;90(4):389-400. [Crossref]  [PubMed] 
  24. Yamashita S, Ogawa K, Ikei T, Udono M, Fujiki T, Katakura Y. SIRT1 prevents replicative senescence of normal human umbilical cord fibroblast through potentiating the transcription of human telomerase reverse transcriptase gene. Biochem Biophys Res Commun. 2012;417(1):630-4. [Crossref]  [PubMed] 
  25. Xu D, Takeshita F, Hino Y, Fukunaga S, Kudo Y, Tamaki A, et al. miR-22 represses cancer progression by inducing cellular senescence. J Cell Biol. 2011;193(2):409-24. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  26. Revollo JR, Li X. The ways and means that fine tune Sirt1 activity. Trends Biochem Sci. 2013;38(3):160-7. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  27. Braidy N, Guillemin GJ, Mansour H, Chan-Ling T, Poljak A, Grant R. Age related changes in NAD+ metabolism oxidative stress and Sirt1 activity in wistar rats. PLoS One. 2011;6(4):e19194. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  28. Falone S, D'Alessandro A, Mirabilio A, Cacchio M, Di Ilio C, Di Loreto S, et al. Late-onset running biphasically improves redox balance, energy- and methylglyoxal-related status, as well as SIRT1 expression in mouse hippocampus. PLoS One. 2012;7(10):e48334. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  29. Pallàs M, Pizarro JG, Gutierrez-Cuesta J, Crespo-Biel N, Alvira D, Tajes M, et al. Modulation of SIRT1 expression in different neurodegenerative models and human pathologies. Neuroscience. 2008;154(4):1388-97. [Crossref]  [PubMed] 
  30. Roupa Z, Polikandrioti M, Sotiropoulou P, Faros E, Koulouri A, Wozniak G, et al. Causes of infertility in women at reproductive age. Heal Sci J. 2009;3(2):80-7. [Link] 
  31. Nu-ez-Calonge R, Cortés S, Gutierrez Gonzalez LM, Kireev R, Vara E, Ortega L, et al. Oxidative stress in follicular fluid of young women with low response compared with fertile oocyte donors. Reprod Biomed Online. 2016;32(4):446-56. [Crossref]  [PubMed] 
  32. Marcu R, Wiczer BM, Neeley CK, Hawkins BJ. Mitochondrial matrix Ca²⁺ accumulation regulates cytosolic NAD⁺/NADH metabolism, protein acetylation, and sirtuin expression. Mol Cell Biol. 2014;34(15):2890-902. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  33. Okamoto N, Kawamura K, Kawamura N, Nishijima C, Ishizuka B, Suzuki N, et al. Effects of maternal aging on expression of sirtuin genes in ovulated oocyte and cumulus cells. J Mamm Ova Res. 2013;30(1):24-9. [Crossref] 
  34. Luo H, Han Y, Liu J, Zhang Y. Identification of microRNAs in granulosa cells from patients with different levels of ovarian reserve function and the potential regulatory function of miR-23a in granulosa cell apoptosis. Gene. 2019;686:250-60. [Crossref]  [PubMed] 
  35. Pacella-Ince L, Zander-Fox DL, Lan M. Mitochondrial SIRT3 and its target glutamate dehydrogenase are altered in follicular cells of women with reduced ovarian reserve or advanced maternal age. Hum Reprod. 2014;29(7):1490-9. [Crossref]  [PubMed] 
  36. Pacella-Ince L, Zander-Fox DL, Lane M. Mitochondrial SIRT5 is present in follicular cells and is altered by reduced ovarian reserve and advanced maternal age. Reprod Fertil Dev. 2014;26(8):1072-83. [Crossref]  [PubMed] 
  37. Zhao HC, Ding T, Ren Y, Li TJ, Li R, Fan Y, et al. Role of Sirt3 in mitochondrial biogenesis and developmental competence of human in vitro matured oocytes. Hum Reprod. 2016;31(3):607-22. [Crossref]  [PubMed] 
  38. Izhar R, Husain S, Tahir S, Husain S. Occult form of premature ovarian insufficiency in women with infertility and oligomenorrhea as assessed by poor ovarian response criteria. J Reprod Infertil. 2017;18(4):361-7. [PubMed]  [PMC] 
  39. Durlinger AL, Kramer P, Karels B, de Jong FH, Uilenbroek JT, Grootegoed JA, et al. Control of primordial follicle recruitment by anti-Müllerian hormone in the mouse ovary. Endocrinology. 1999;140(12):5789-96. [Crossref]  [PubMed] 
  40. Pellatt L, Rice S, Dilaver N, Heshri A, Galea R, Brincat M, et al. Anti-Müllerian hormone reduces follicle sensitivity to follicle-stimulating hormone in human granulosa cells. Fertil Steril. 2011;96(5):1246-51.e1. [Crossref]  [PubMed] 
  41. Grisendi V, La Marca A. Individualization of controlled ovarian stimulation in vitro fertilization using ovarian reserve markers. Minerva Ginecol. 2017;69(3):250-8. [Crossref]  [PubMed] 
  42. Tatone C, Di Emidio G, Vitti M, Di Carlo M, Santini S Jr, D'Alessandro AM, et al. Sirtuin functions in female fertility: possible role in oxidative stress and aging. Oxid Med Cell Longev. 2015;2015:659687. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  43. Morita Y, Wada-Hiraike O, Yano T, Shirane A, Hirano M, Hiraike H, et al. Resveratrol promotes expression of SIRT1 and StAR in rat ovarian granulosa cells: an implicative role of SIRT1 in the ovary. Reprod Biol Endocrinol. 2012;10:14. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  44. Pavlová S, Klucska K, Va?íček D, Ryban L, Harrath AH, Alwasel SH, et al. The involvement of SIRT1 and transcription factor NF-κB (p50/p65) in regulation of porcine ovarian cell function. Anim Reprod Sci. 2013;140(3-4):180-8. [Crossref]  [PubMed] 
  45. Sirotkin AV, Dekanová P, Harrath AH, Alwasel SH, Va?íček D. Interrelationships between sirtuin 1 and transcription factors p53 and NF-κB (p50/p65) in the control of ovarian cell apoptosis and proliferation. Cell Tissue Res. 2014;358(2):627-32. [Crossref]  [PubMed] 
  46. Sirotkin AV, Alexa R, Dekanová P, Kádasi A, ?tochmaľová A, Grossmann R, et al. The mTOR system can affect basic porcine ovarian cell functions and mediate the effect of ovarian hormonal regulators. Int J Pharmacol. 2015;11(6):570-8. [Crossref] 
  47. Alam F, Syed H, Amjad S, Baig M, Khan TA, Rehman R. Interplay between oxidative stress, SIRT1, reproductive and metabolic functions. Curr Res Physiol. 2021;4:119-124. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  48. Barbagallo F, Condorelli RA, Mongioì LM, Cannarella R, Cimino L, Magagnini MC, et al. Molecular Mechanisms Underlying the Relationship between Obesity and Male Infertility. Metabolites. 2021;11(12):840. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  49. Benayoun BA, Georges AB, L'Hôte D, Andersson N, Dipietromaria A, Todeschini AL, et al. Transcription factor FOXL2 protects granulosa cells from stress and delays cell cycle: role of its regulation by the SIRT1 deacetylase. Hum Mol Genet. 2011;20(9):1673-86. [Crossref]  [PubMed] 
  50. Zhang J, Yin XJ, Xu CJ, Ning YX, Chen M, Zhang H, et al. The histone deacetylase SIRT6 inhibits ovarian cancer cell proliferation via down-regulation of Notch 3 expression. Eur Rev Med Pharmacol Sci. 2015;19(5):818-24. [PubMed] 
  51. Zhang XM, Li L, Xu JJ, Wang N, Liu WJ, Lin XH, et al. Rapamycin preserves the follicle pool reserve and prolongs the ovarian lifespan of female rats via modulating mTOR activation and sirtuin expression. Gene. 2013;523(1):82-7. [Crossref]  [PubMed] 
  52. Kashiyama T, Oda K, Ikeda Y, Shiose Y, Hirota Y, Inaba K, et al. Antitumor activity and induction of TP53-dependent apoptosis toward ovarian clear cell adenocarcinoma by the dual PI3K/mTOR inhibitor DS-7423. PLoS One. 2014;9(2):e87220. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  53. Liu M, Yin Y, Ye X, Zeng M, Zhao Q, Keefe DL, et al. Resveratrol protects against age-associated infertility in mice. Hum Reprod. 2013;28(3):707-17. [Crossref]  [PubMed] 
  54. Zhou XL, Xu JJ, Ni YH, Chen XC, Zhang HX, Zhang XM, et al. SIRT1 activator (SRT1720) improves the follicle reserve and prolongs the ovarian lifespan of diet-induced obesity in female mice via activating SIRT1 and suppressing mTOR signaling. J Ovarian Res. 2014;7:97. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  55. Yu J, Yaba A, Kasiman C, Thomson T, Johnson J. mTOR controls ovarian follicle growth by regulating granulosa cell proliferation. PLoS One. 2011;6(7):e21415. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  56. Ortega I, Villanueva JA, Wong DH, Cress AB, Sokalska A, Stanley SD, et al. Resveratrol reduces steroidogenesis in rat ovarian theca-interstitial cells: the role of inhibition of Akt/PKB signaling pathway. Endocrinology. 2012;153(8):4019-29. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  57. Liu WJ, Zhang XM, Wang N, Zhou XL, Fu YC, Luo LL. Calorie restriction inhibits ovarian follicle development and follicle loss through activating SIRT1 signaling in mice. Eur J Med Res. 2015;20(1):22. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  58. Zhang J, Fang L, Lu Z, Xiong J, Wu M, Shi L, et al. Are sirtuins markers of ovarian aging? Gene. 2016;575(2 Pt 3):680-6. [Crossref]  [PubMed] 
  59. Furat Rencber S, Kurnaz Ozbek S, Eraldemır C, Sezer Z, Kum T, Ceylan S, et al. Effect of resveratrol and metformin on ovarian reserve and ultrastructure in PCOS: an experimental study. J Ovarian Res. 2018;11(1):55. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  60. Yoo JY, Kim TH, Fazleabas AT, Palomino WA, Ahn SH, Tayade C, et al. KRAS Activation and over-expression of SIRT1/BCL6 contributes to the pathogenesis of endometriosis and progesterone resistance. Sci Rep. 2017;7(1):6765. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  61. Yao LN, Zhang TF, Lin WQ, Jiang N, Cao HF, Li H, et al. Value of serum and follicular fluid sirtuin (SIRT)1 and SIRT2 protein levels in predicting the outcome of assisted reproduction. Ann Transl Med. 2021;9(4):343. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 

.: Güncel

Giriş

 Parolanızı mı unuttunuz?

 Yeni Kullanıcı  

İletişim

Ortadoğu Reklam Tanıtım Yayıncılık Turizm Eğitim İnşaat Sanayi ve Ticaret A.Ş.

.: Adres

Türkocağı Caddesi No:30 06520 Balgat / ANKARA
Telefon: +90 312 286 56 56
Faks: +90 312 220 04 70
E-posta: info@turkiyeklinikleri.com

.: Yazı İşleri Servisi

Telefon: +90 312 286 56 56/ 2
E-posta: yaziisleri@turkiyeklinikleri.com

.: İngilizce Dil Redaksiyonu

Telefon: +90 312 286 56 56/ 145
E-posta: tkyayindestek@turkiyeklinikleri.com

.: Reklam Servisi

Telefon: +90 312 286 56 56/ 142
E-posta: reklam@turkiyeklinikleri.com

.: Abone ve Halkla İlişkiler Servisi

Telefon: +90 312 286 56 56/ 118
E-posta: abone@turkiyeklinikleri.com

.: Müşteri Hizmetleri

Telefon: +90 312 286 56 56/ 118
E-posta: satisdestek@turkiyeklinikleri.com

1. KULLANIM KOŞULLARI

1.1. http://www.turkiyeklinikleri.com alan adından veya bu alan adına bağlı alt alan adlarından ulaşılan internet sayfalarını (Hepsi birden kısaca "SİTE" olarak anılacaktır) kullanmak için lütfen aşağıda yazılı koşulları okuyunuz. Bu koşulları kabul etmediğiniz takdirde "SİTE"yi kullanmaktan vazgeçiniz. "SİTE" sahibi bu "SİTE"de yer alan veya alacak olan bilgileri, formları, içeriği, "SİTE"'yi, "SİTE" kullanma koşullarını dilediği zaman değiştirme hakkını saklı tutmaktadır.

1.2. Bu "SİTE"'nin sahibi Türkocağı cad. No:30, 06520 Balgat Ankara adresinde ikamet eden Ortadoğu Reklam Tanıtım Yayıncılık Turizm Eğitim İnşaat Sanayi ve Ticaret A.Ş.'dir (bundan böyle kısaca "Türkiye Klinikleri" olarak anılacaktır). "SİTE"'de sunulan hizmetler "Türkiye Klinikleri" tarafından sağlanmaktadır.

1.3. Bu "SİTE"'de sunulan hizmetlerden belirli bir bedel ödeyerek ya da bedelsiz olarak yararlananlar veya herhangi bir şekilde "SİTE"ye erişim sağlayan her gerçek ve tüzel kişi aşağıdaki kullanım koşullarını kabul etmiş sayılmaktadır. İşbu sözleşme içinde belirtilen koşulları "Türkiye Klinikleri" dilediği zaman değiştirebilir. Bu değişiklikler periyodik olarak "SİTE"'da yayınlanacak ve yayınlandığı tarihte geçerli olacaktır. "Türkiye Klinikleri" tarafından işbu sözleşme hükümlerinde yapılan her değişikliği "SİTE" hizmetlerinden yararlanan ve "SİTE"ye erişim sağlayan her gerçek ve tüzel kişi önceden kabul etmiş sayılmaktadır.

1.4. İşbu "SİTE Kullanım Koşulları" 30.03.2014 tarihinde en son değişiklik yapılarak ve web sitesi üzerinden yayınlanarak; "SİTE"yi kullanan her kişi tarafından erişimi mümkün kılınıp yürürlülüğe konmuştur. İşbu "SİTE Kullanım Koşulları" ayrıca, "Türkiye Klinikleri" hizmetlerinden belli bir bedel ödeyerek veya ödemeden yararlanacak olan kullanıcılarla yapılmış ve/veya yapılacak olan her türlü "KULLANICI Sözleşmesi"nin de ayrılmaz bir parçasıdır.

2. TANIMLAR

2.1. "SİTE" : "Türkiye Klinikleri" tarafından belirlenen çerçeve içerisinde çeşitli hizmetlerin ve içeriklerin sunulduğu çevrimiçi (on-line) ortamdan http://www.turkiyeklinikleri.com alan adından ve/veya bu alan adına bağlı alt alan adlarından erişimi mümkün olan web sitesi.

2.2. KULLANICI : "SİTE"ye çevrimiçi (on-line) ortamdan erişen her gerçek ve tüzel kişi.

2.3. LİNK : "SİTE" üzerinden bir başka web sitesine, dosyalara, içeriğe veya başka bir web sitesinden "SİTE"ye, dosyalara ve içeriğe erişimi mümkün kılan bağlantı.

2.4. İÇERİK : "Türkiye Klinikleri" "SİTE"yi ve/veya herhangi bir web sitesinden yayınlanan veya erişimi mümkün olan her türlü bilgi, dosya, resim, rakam, fiyat v.b görsel, yazınsal ve işitsel imgeler.

2.5. "KULLANICI SÖZLEŞMESİ" : "Türkiye Klinikleri"nin sunacağı özel nitelikteki hizmetlerden yararlanacak olan gerçek ve/veya tüzel kişilerle "Türkiye Klinikleri" arasında elektronik ortamda akdedilen sözleşme.

3. HİZMETLERİN KAPSAMI

3.1. "Türkiye Klinikleri", "SİTE" üzerinden sunacağı hizmetlerin kapsamını ve niteliğini belirlemekte tamamen serbesttir.

3.2. "Türkiye Klinikleri" "SİTE" bünyesinde sunulacak servislerden yararlanabilmek için, "KULLANICI"nın "Türkiye Klinikleri" tarafından belirlenecek özellikleri taşıması gereklidir. "Türkiye Klinikleri", bu gerekliliği tek taraflı olarak dilediği zaman değiştirebilir.

3.3. "Türkiye Klinikleri"nin "SİTE" üzerinden belirli bir ücret karşılığı veya ücretsiz olarak vereceği hizmetler sınırlı sayıda olmamak üzere;

- Sağlık sektörüne yönelik bilimsel makaleler, kitaplar ve bilgilendirici yayınları sağlamak.

- - Bilimsel dergilere yönelik makale hazırlama aşamasında biçimsel, istatistikî ve editöryal destek sağlamak.

4. GENEL HÜKÜMLER

4.1. "Türkiye Klinikleri", "SİTE" dâhilinde erişime açtığı hizmetler ve içeriklerden hangisinin ücrete tabi olacağını belirlemekte tamamen serbesttir.

4.2. "Türkiye Klinikleri"'nin sunduğu hizmetlerden yararlananlar ve siteyi kullananlar, yalnızca hukuka uygun ve şahsi amaçlarla "SİTE" üzerinde işlem yapabilirler. Kullanıcıların, "SİTE" dâhilinde yaptığı her işlem ve eylemdeki hukuki ve cezai sorumluluk kendilerine aittir. Her KULLANICI, "Türkiye Klinikleri"nin ve/veya başka bir üçüncü şahsın haklarına tecavüz teşkil edecek nitelikteki herhangi bir iş ve eylemde bulunmayacağını; yazılı, görsel ve işitsel bilgileri açıklamayacağını, "Türkiye Klinikleri"ne açıkladığı ve/veya "SİTE"ye gönderdiği her türlü yazılı, görsel ve işitsel bilginin "Türkiye Klinikleri"ne açıkladığı ve/veya "SİTE"ye gönderdiği sırada her türlü biçimde kullanılması, işlenmesi, saklanması, açıklanması ve üçüncü kişilere karşı ifşa edilmesi konusunda münhasır hak sahibi olduğunu kabul, beyan ve taahhüt eder. "KULLANICI" "SİTE" dâhilinde bulunan resimleri, metinleri, görsel ve işitsel imgeleri, video klipleri, dosyaları, veritabanları, katalogları ve listeleri çoğaltmayacağı, kopyalamayacağı, dağıtmayacağı, işlemeyeceğini, gerek bu eylemleri ile gerekse de başka yollarla "Türkiye Klinikleri" ile doğrudan ve/veya dolaylı olarak rekabete girmeyeceğini kabul ve taahhüt etmektedir.

4.3. "SİTE" dâhilinde üçüncü kişiler tarafından sağlanan hizmetlerden ve yayınlanan içeriklerden dolayı "Türkiye Klinikleri"nin, işbirliği içinde bulunduğu kurumların, "Türkiye Klinikleri" çalışanlarının ve yöneticilerinin, "Türkiye Klinikleri" yetkili satıcılarının sorumluluğu bulunmamaktadır. Herhangi bir üçüncü kişi tarafından sağlanan ve yayınlanan bilgilerin, içeriklerin, görsel ve işitsel imgelerin doğruluğu ve hukuka uygunluğunun taahhüdü bütünüyle bu eylemleri gerçekleştiren üçüncü kişilerin sorumluluğundadır. "Türkiye Klinikleri", üçüncü kişiler tarafından sağlanan hizmetlerin ve içeriklerin güvenliğini, doğruluğunu ve hukuka uygunluğunu taahhüt ve garanti etmemektedir.

4.4. "KULLANICI"lar, "SİTE"yi kullanarak, "Türkiye Klinikleri"nin, diğer "KULLANICI"ların ve üçüncü kişilerin aleyhine hiçbir faaliyette bulunamazlar. "KULLANICI"ların işbu "SİTE Kullanım Koşulları" hükümlerine ve hukuka aykırı olarak gerçekleştirdikleri "SİTE" üzerindeki faaliyetler nedeniyle üçüncü kişilerin uğradıkları veya uğrayabilecekleri zararlardan dolayı "Türkiye Klinikleri"nin doğrudan ve/veya dolaylı hiçbir sorumluluğu yoktur.

4.5. "KULLANICI"lar, "SİTE" dâhilinde kendileri tarafından sağlanan bilgilerin ve içeriklerin doğru ve hukuka uygun olduğunu kabul ve taahhüt etmektedirler. "Türkiye Klinikleri", "KULLANICI"lar tarafından "Türkiye Klinikleri"ne iletilen veya "SİTE" üzerinden kendileri tarafından yüklenen, değiştirilen ve sağlanan bilgilerin ve içeriklerin doğruluğunu araştırma; bu bilgi ve içeriklerin güvenli, doğru ve hukuka uygun olduğunu taahhüt ve garanti etmekle yükümlü ve sorumlu değildir.

4.6. "KULLANICI"lar, "SİTE" dâhilinde Türk Ticaret Kanunu hükümleri uyarınca haksız rekabete yol açacak faaliyetlerde bulunmayacağını, "Türkiye Klinikleri"nin ve üçüncü kişilerin şahsi ve ticari itibarı sarsacak, kişilik haklarına tecavüz ve taarruz edecek fiilleri gerçekleştirmeyeceğini kabul ve taahhüt etmektedir.

4.7. "Türkiye Klinikleri", "SİTE" dâhilinde sunulan hizmetleri ve içerikleri her zaman değiştirebilme hakkını saklı tutmaktadır. "Türkiye Klinikleri", bu hakkını hiçbir bildirimde bulunmadan ve önel vermeden kullanabilir. "KULLANICI"lar, "Türkiye Klinikleri"nin talep ettiği değişiklik ve/veya düzeltmeleri ivedi olarak yerine getirmek zorundadırlar. "Türkiye Klinikleri" tarafından talep edilen değişiklik ve/veya düzeltme istekleri gerekli görüldüğü takdirde "Türkiye Klinikleri" tarafından yapılabilir. "Türkiye Klinikleri" tarafından talep edilen değişiklik ve/veya düzeltme taleplerinin, "KULLANICI"lar tarafından zamanında yerine getirilmemesi sebebiyle doğan veya doğabilecek zararlar, hukuki ve cezai sorumluluklar tamamen kullanıcılara aittir.

4.8. "SİTE" üzerinden, "Türkiye Klinikleri"nin kendi kontrolünde olmayan ve başkaca üçüncü kişilerin sahip olduğu ve işlettiği başka web sitelerine ve/veya "İÇERİK"lere ve/veya dosyalara link verebilir. Bu link'ler sadece referans kolaylığı nedeniyle sağlanmış olup ilgili web sitesini veya işleten kişiyi desteklemek amacıyla veya web sitesi veya içerdiği bilgilere yönelik herhangi bir türde bir beyan veya garanti niteliği taşımamaktadır. "SİTE" üzerindeki linkler vasıtasıyla erişilen web siteleri, dosyalar ve içerikler, bu linkler vasıtasıyla erişilen web sitelerinden sunulan hizmetler veya ürünler veya bunların içeriği hakkında "Türkiye Klinikleri"nin herhangi bir sorumluluğu yoktur.

4.9. "Türkiye Klinikleri", "SİTE" üzerinden "KULLANICILAR" tarafından kendisine iletilen bilgileri "Gizlilik Politikası" ve "KULLANICI Sözleşmesi" hükümleri doğrultusunda kullanabilir. Bu bilgileri işleyebilir, bir veritabanı üzerinde tasnif edip muhafaza edebilir. "Türkiye Klinikleri" aynı zamanda; KULLANICI veya ziyaret edenin kimliği, adresi, elektronik posta adresi, telefonu, IP adresi, "SİTE"nin hangi bölümlerini ziyaret ettiği, domain tipi, tarayıcı (browser) tipi, tarih ve saat gibi bilgileri de istatistiki değerlendirme ve kişiye yönelik hizmetler sunma gibi amaçlarla kullanabilir.

5. FİKRİ MÜLKİYET HAKLARI

5.1. Bu "SİTE" dâhilinde erişilen veya hukuka uygun olarak kullanıcılar tarafından sağlanan bilgiler ve bu "SİTE"nin (sınırlı olmamak kaydıyla tasarım, metin, imge, html kodu ve diğer kodlar) tüm elemanları (Hepsi birden "Türkiye Klinikleri"nin telif haklarına tabi çalışmaları olarak anılacaktır) "Türkiye Klinikleri"ne aittir. Kullanıcılar, "Türkiye Klinikleri" hizmetlerini, "Türkiye Klinikleri" bilgilerini ve "Türkiye Klinikleri"nin telif haklarına tabi çalışmalarını yeniden satmak, işlemek, paylaşmak, dağıtmak, sergilemek veya başkasının "Türkiye Klinikleri"nin hizmetlerine erişmesi veya kullanmasına izin vermek hakkına sahip değildirler. İşbu "SİTE Kullanım Koşulları" dâhilinde "Türkiye Klinikleri" tarafından sarahaten izin verilen durumlar haricinde "Türkiye Klinikleri"nin telif haklarına tabi çalışmalarını çoğaltamaz, işleyemez, dağıtamaz veya bunlardan türemiş çalışmalar yapamaz veya hazırlayamaz.

5.2. İşbu "SİTE Kullanım Koşulları" dâhilinde "Türkiye Klinikleri" tarafından sarahaten yetki verilmediği hallerde "Türkiye Klinikleri"; "Türkiye Klinikleri" hizmetleri, "Türkiye Klinikleri" bilgileri, "Türkiye Klinikleri" telif haklarına tabi çalışmaları, "Türkiye Klinikleri" ticari markaları, "Türkiye Klinikleri" ticari görünümü veya bu SİTE vasıtasıyla sağladığı başkaca varlık ve bilgilere yönelik tüm haklarını saklı tutmaktadır.

6. SİTE KULLANIM KOŞULLARINDA DEĞİŞİKLİKLER

"Türkiye Klinikleri", tamamen kendi takdirine bağlı olarak işbu "SİTE Kullanım Koşulları"nı herhangi bir zamanda "SİTE"'da ilan ederek değiştirebilir. İşbu "SİTE Kullanım Koşulları"nın değişen hükümleri, ilan edildikleri tarihte geçerlilik kazanacaktır. İşbu "SİTE Kullanım Koşulları" kullanıcının tek taraflı beyanları ile değiştirilemez.

7. MUCBİR SEBEPLER

Hukuken mücbir sebep sayılan tüm durumlarda, "Türkiye Klinikleri" işbu "SİTE Kullanım Koşulları", gizlilik politikası ve "KULLANICI Sözleşmesi"nden herhangi birini geç ifa etme veya ifa etmeme nedeniyle yükümlü değildir. Bu ve bunun gibi durumlar, "Türkiye Klinikleri" açısından, gecikme veya ifa etmeme veya temerrüt addedilmeyecek veya bu durumlar için "Türkiye Klinikleri"nin herhangi bir tazminat yükümlülüğü doğmayacaktır. "Mücbir sebep" terimi, ilgili tarafın makul kontrolü haricinde ve "Türkiye Klinikleri"nin gerekli özeni göstermesine rağmen önleyemediği olaylar olarak yorumlanacaktır. Bunu yanında sınırlı olmamak koşuluyla, doğal afet, isyan, savaş, grev, iletişim sorunları, altyapı ve internet arızaları, elektrik kesintisi ve kötü hava koşulları gibi durumlar mücbir sebep olaylarına dâhildir.

8. UYGULANACAK HUKUK VE YETKİ

İşbu "SİTE Kullanım Koşulları" uygulanmasında, yorumlanmasında ve bu "SİTE Kullanım Koşulları" dâhilinde doğan hukuki ilişkilerin yönetiminde yabancılık unsuru bulunması durumunda Türk kanunlar ihtilafı kuralları hariç olmak üzere Türk Hukuku uygulanacaktır. İşbu sözleşmeden dolayı doğan veya doğabilecek her türlü ihtilafın hallinde Ankara Mahkemeleri ve İcra Daireleri yetkilidir.

9. YÜRÜRLÜLÜK VE KABUL

İşbu "SİTE Kullanım Koşulları" "Türkiye Klinikleri" tarafından "SİTE" içersinde ilan edildiği tarihte yürürlülük kazanır. Kullanıcılar, işbu sözleşme hükümlerini "SİTE"yi kullanmakla kabul etmiş olmaktadırlar. "Türkiye Klinikleri", dilediği zaman iş bu sözleşme hükümlerinde değişikliğe gidebilir ve değişiklikler sürüm numarası ve değişiklik tarihi belirtilerek "SİTE" üzerinde yayınlandığı tarihte yürürlülüğe girer.

30.03.2014

Gizlilik Bildirimi

→  Sitemizi ziyaret etmeden önce aşağıda yazılı kullanım ilkelerini mutlaka okumanızı öneririz. Bu şartları kabul etmeniz halinde sitemizden faydalanırken kurallarımıza uymanız yararınıza olacaktır. Lütfen Kullanım İlkelerimizin tamamını okuyunuz.

→  www.turkiyeklinikleri.com Ortadoğu Reklam Tanıtım Yayıncılık Turizm Eğitim İnşaat Sanayi ve Ticaret A.Ş.'ye ait hekimleri sağlık alanında bilgilendirmeye yönelik hazırlanmış bir web sitesidir.

→  www.turkiyeklinikleri.com kullanıcılarının kimliklerine, adreslerine, hizmet sağlayıcılarına ve benzeri bilgilerine erişemez. Bu bilgileri kullanıcılar isterse formlar yoluyla siteye gönderebilirler. Ancak, www.turkiyeklinikleri.com donanım ve yazılım bilgilerinizi toplayabilir. Bu bilgiler arasında şunlar yer alır: IP adresiniz, tarayıcı türü, işletim sistemi, etki alan adı, erişim süreleri ve ilgili web adresleri. www.turkiyeklinikleri.com kullanıcılardan aldığı kişisel bilgileri (isminiz, elektronik posta adresiniz, ev ve iş adresiniz, telefon numaranız, vb.) üçüncü bir kuruma satamaz, kamuoyuna yayınlayamaz, site içinde tutamaz. Alınan bilgiler sitenin ziyaretçi profili, raporlama ve hizmetlerin tanıtımına kaynak olması için yönlendirici özellik taşır.

→  www.turkiyeklinikleri.com sizden aldığı bilgileri şu amaçlar için kullanır:

-Web sitesini iyileştirmek,geliştirmek ve kaliteyi korumak,

-Ziyaretçi profili ve genel istatistik veriler oluşturmak,

-Ziyaretçilerin sitemizi nasıl kullandığı ile ilgili eğilimlerini belirlemek,

-Asılı yayınlar/yazışmalar göndermek,

-Elektronik posta yoluyla basın bültenleri veya bildirimler göndermek,

-Etkinlik ya da yarışma için liste oluşturmak.

→  www.turkiyeklinikleri.com adresini kullanmakla;

-Herhangi bir kullanıcının yasal ve ahlaki olmayan davranışlarından Ortadoğu Reklam Tanıtım Yayıncılık Turizm Eğitim İnşaat Sanayi ve Ticaret A.Ş.'nin sorumlu tutulamayacağını,

-Kullanım ilkelerinin zaman zaman değiştirebileceğini,

-Diğer bağlantı sağladığı ama denetleyemediği sitelerin içeriklerinden veya bilgisayarınıza verecek zararlardan sorumlu olmadığını kabul etmiş sayılırsınız.

→  Aşağıda belirtilen durumlarda Ortadoğu Reklam Tanıtım Yayıncılık Turizm Eğitim İnşaat Sanayi ve Ticaret A.Ş. sitesini kullanıcılara kapatabilir:

-Yanlış, eksik, yanıltıcı ve genel ahlak kurallarına uygun olmayan ifadeleri içeren bilgilerin siteye kaydedilmesi durumunda,

-İstenilen bilgilerin içine ilan, reklam, duyuru, özel veya tüzel kişiliklere hakaret içeren ifadeler kullanıldığında,

-Çeşitli yollarla siteye yapılan saldırılar sırasında

-Virüs nedeniyle sitenin yapısının bozulması durumunda.

→  Kod ve yazılım da dahil, sitede yer alan yazılı, görüntülü ve sesli fikir ürünleri Telif Hakları ile ilgili yasal mevzuat uyarınca güvence altındadır.

→  Ortadoğu Reklam Tanıtım Yayıncılık Turizm Eğitim İnşaat Sanayi ve Ticaret A.Ş.in yazılı izni olmadığı sürece sitede yer alan bilgiler; başka bir bilgisayara yüklenemez, değiştirilemez, çoğaltılamaz, kopyalanamaz, yeniden yayınlanamaz, postalanamaz, dağıtılamaz.

→  Sitede bulunan yazılım ve tasarımların her hakkı Ortadoğu Reklam Tanıtım Yayıncılık Turizm Eğitim İnşaat Sanayi ve Ticaret A.Ş.’ye aittir.

→  Ortadoğu Reklam Tanıtım Yayıncılık Turizm Eğitim İnşaat Sanayi ve Ticaret A.Ş. kullanım ilkelerimizle ilgili yorumlarınızı almaktan memnuniyet duyacaktır. Sitemizi zenginleştirebileceğini düşündüğünüz konuları ya da sitemizle ilgili yaşadığınız bir problem olursa lütfen bizimle paylaşın.

info@turkiyeklinikleri.com

04.04.2014