Literatür Eczacılık Bilimleri Dergisi

Deneysel Nöroinflamatuar Hastalık Modelleri: Sistematik Derleme
Experimental Models in Neuroinflammatory Diseases: Systematic Review
Ömer BAHÇELİa, Şefika Pınar ŞENOLa, Bahar TUNÇTANa
aMersin Üniversitesi Eczacılık Fakültesi, Farmakoloji ABD, Mersin, TÜRKİYE
J Lit Pharm Sci. 2021;10(2):153-65
doi: 10.5336/pharmsci.2020-79790
Makale Dili: TR
Tam Metin
ÖZET
 Santral sinir sisteminde, inflamasyon gelişmesi nörolojik hastalıkların önemli ancak iyi anlaşılmamış bir durumudur. Akut beyin zedelenmesi veya enfeksiyonun ardından, astrositler ve mikrogliyanın etkinleşmesine ek olarak, kompleman faktörleri, sitokinler ve akut faz proteinlerinin oluşumundaki artmayı içeren karmaşık bir inflamatuar yanıt ortaya çıkmaktadır. T lenfositler ve antikorlar da ortaya çıkan bu yanıta katkıda bulunabilir. Zedelenmenin düzeltilmesinin daha güç, ancak kalıcı olduğu nörodejeneratif hastalıklarda inflamatuar yanıt süreklidir. Sürekli olan bu yanıtın başlıca amacı, ölen hücreler veya kümelenmiş proteinlerin temizlenmesi ile onarım işleminin başlatılmasının yanı sıra, dejenerasyon ve hücre ölümüne katkıda bulunma girişimidir. Hayvan modelleri, özgül inflamatuar mediyatörlerin nöroinflamatuar hastalıkların patojenezine katkısını araştırmak ve bu konuda yapılacak olan klinik araştırmalara temel oluşturabilecek bilgiler edinebilmek amacıyla kullanılmaktadır. Nöroinflamatuar hastalıkların oluşum mekanizmalarının ortaya konulması ve yeni tedavilerin geliştirilmesi ancak bu hastalıkların, deney hayvanlarında çalışılabilmesine olanak sağlayabilecek, deneysel modellerin oluşturulmasıyla gerçekleştirilebilir. Nörodejeneratif inflamatuar hastalıklar ile ilgili olarak elde edilecek daha fazla yeni veri, nöroinflamatuar hastalıkların insanlardaki klinik durumu en iyi derecede yansıtabilecek uygun deneysel modellerinin geliştirilmesine olanak tanıyabilecektir. Bu derlemede, en sık görülen Alzheimer hastalığı, Parkinson hastalığı, Hungtington hastalığı ile amyotrofik lateral skleroz gibi nöroinflamatuar hastalıkların kliniğinin yanı sıra, deneysel modellemesinde sıklıkla kullanılan transgenik ve transgenik olmayan yöntemler üzerinde durulmuştur. Ayrıca bu yöntemlerin sınırlamaları, avantajları ve dezavantajlarına değinilmiştir.

Anahtar Kelimeler: Santral sinir sistemi hastalıkları; nöroinflamasyon; deneysel hayvan modelleri
ABSTRACT
 Inflammation in the central nervous system is an substantial, but not well understood condition of neurological diseases. Following acute brain injury or infection, a complex inflammatory response occurs involving activation of astrocytes and microglia in addition to enhanced formation of complement factors, cytokines, and acute phase proteins. T lymphocytes and antibodies may also contribute to this response. In neurodegenerative diseases, where injury is more subtle but consistent, the inflammatory response is continuous. The main purpose of this response may enterprise to clear dying cells or aggregated proteins and initiate repair process, but also contribute to degeneration and cell death. Animal models are useful to investigate the contribution of specific inflammatory mediators to the pathogenesis of neuroinflammatory diseases and obtain basic information that can be used for clinical research on this subject. The emergence mechanisms of neuroinflammatory diseases and development of new therapies are only possible by establishing experimental models capable of work in experimental animals. Further novel data about neurodegenerative inflammatory diseases will allow for the development of more appropriate experimental models that can best reflect the clinical situation of these diseases in humans. This review is focused on the clinical features of the most common neuroinflammatory diseases, such as Alzheimer's disease, Parkinson's disease, Huntington's disease, and amyotrophic lateral sclerosis, in addition to transgenic and non-trangenic methods frequently used in the experimental models of certain neurodegenerative diseases. The limitations, advantages, and disadvantages of these methods are also mentioned.

Keywords: Central nervous system diseases; neuroinflammation; experimental animal models
REFERANSLAR:
  1. DiSabato DJ, Quan N, Godbout JP. Neuroinflammation: the devil is in the details. J Neurochem. 2016;139 Suppl 2(Suppl 2):136-53. [Crossref] [PubMed] [PMC] 
  2. Carson MJ, Thrash JC, Walter B. The cellular response in neuroinflammation: The role of leukocytes, microglia and astrocytes in neuronal death and survival. Clin Neurosci Res. 2006;6(5):237-45. [Crossref] [PubMed] [PMC] 
  3. Ray WJ, Buggia-Prevot V. Novel Targets for Alzheimer's Disease: A View Beyond Amyloid. Annu Rev Med. 2021;72:15-28. [Crossref] [PubMed] 
  4. Viola KL, Klein WL. Amyloid β oligomers in Alzheimer's disease pathogenesis, treatment, and diagnosis. Acta Neuropathol. 2015;129(2):183-206. [Crossref] [PubMed] [PMC] 
  5. Wirths O, Zampar S. Neuron Loss in Alzheimer's Disease: Translation in Transgenic Mouse Models. Int J Mol Sci. 2020;21(21):8144. [Crossref] [PubMed] [PMC] 
  6. Wu Z, Yu J, Zhu A, Nakanishi H. Nutrients, Microglia Aging, and Brain Aging. Oxid Med Cell Longev. 2016;2016:7498528. [Crossref] [PubMed] [PMC] 
  7. Gong Y, Meyer EM, Meyers CA, Klein RL, King MA, Hughes JA. Memory-related deficits following selective hippocampal expression of Swedish mutation amyloid precursor protein in the rat. Exp Neurol. 2006;200(2):371-7. [Crossref]  [PubMed] 
  8. Lawlor PA, Bland RJ, Das P, Price RW, Holloway V, Smithson L, et al. Novel rat Alzheimer's disease models based on AAV-mediated gene transfer to selectively increase hippocampal Abeta levels. Mol Neurodegener. 2007;2:11. [Crossref] [PubMed] [PMC] 
  9. Jaworski T, Dewachter I, Lechat B, Croes S, Termont A, Demedts D, et al. AAV-tau mediates pyramidal neurodegeneration by cell-cycle re-entry without neurofibrillary tangle formation in wild-type mice. PLoS One. 2009;4(10):e7280. [Crossref] [PubMed] [PMC] 
  10. Drummond E, Wisniewski T. Alzheimer's disease: experimental models and reality. Acta Neuropathol. 2017;133(2):155-75. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  11. Chong FP, Ng KY, Koh RY, Chye SM. Tau Proteins and Tauopathies in Alzheimer's Disease. Cell Mol Neurobiol. 2018;38(5):965-80. [Crossref]  [PubMed] 
  12. Selkoe DJ, Hardy J. The amyloid hypothesis of Alzheimer's disease at 25 years. EMBO Mol Med. 2016;8(6):595-608. [Crossref] [PubMed] [PMC] 
  13. Ferretti MT, Partridge V, Leon WC, Canneva F, Allard S, Arvanitis DN, et al. Transgenic mice as a model of pre-clinical Alzheimer's disease. Curr Alzheimer Res. 2011;8(1):4-23. [Crossref] [PubMed] 
  14. Hsiao K, Chapman P, Nilsen S, Eckman C, Harigaya Y, Younkin S, et al. Correlative memory deficits, Abeta elevation, and amyloid plaques in transgenic mice. Science. 1996;274(5284):99-102. [Crossref] [PubMed] 
  15. Dineley KT, Jahrling JB, Denner L. Insulin resistance in Alzheimer's disease. Neurobiol Dis. 2014;72 Pt A:92-103. [Crossref] [PubMed] [PMC] 
  16. Castillo-Carranza DL, Sengupta U, Guerrero-Mu-oz MJ, Lasagna-Reeves CA, Gerson JE, Singh G, et al. Passive immunization with Tau oligomer monoclonal antibody reverses tauopathy phenotypes without affecting hyperphosphorylated neurofibrillary tangles. J Neurosci. 2014;34(12):4260-72. [Crossref] [PubMed] [PMC] 
  17. Hoefer M, Allison SC, Schauer GF, Neuhaus JM, Hall J, Dang JN, et al. Fear conditioning in frontotemporal lobar degeneration and Alzheimer's disease. Brain. 2008;131(Pt 6):1646-57. [Crossref] [PubMed] [PMC] 
  18. Games D, Adams D, Alessandrini R, Barbour R, Berthelette P, Blackwell C, et al. Alzheimer-type neuropathology in transgenic mice overexpressing V717F beta-amyloid precursor protein. Nature. 1995;373(6514):523-7. [Crossref]  [PubMed] 
  19. Do Carmo S, Cuello AC. Modeling Alzheimer's disease in transgenic rats. Mol Neurodegener. 2013;8:37. [Crossref] [PubMed] [PMC] 
  20. Echeverria V, Ducatenzeiler A, Dowd E, Jänne J, Grant SM, Szyf M, et al. Altered mitogen-activated protein kinase signaling, tau hyperphosphorylation and mild spatial learning dysfunction in transgenic rats expressing the beta-amyloid peptide intracellularly in hippocampal and cortical neurons. Neuroscience. 2004;129(3):583-92. [Crossref] [PubMed] 
  21. Ruiz-Opazo N, Kosik KS, Lopez LV, Bagamasbad P, Ponce LR, Herrera VL. Attenuated hippocampus-dependent learning and memory decline in transgenic TgAPPswe Fischer-344 rats. Mol Med. 2004;10(1-6):36-44. [Crossref] [PubMed] [PMC] 
  22. Flood DG, Lin YG, Lang DM, Trusko SP, Hirsch JD, Savage MJ, et al. A transgenic rat model of Alzheimer's disease with extracellular Abeta deposition. Neurobiol Aging. 2009;30(7):1078-90. [Crossref] [PubMed] 
  23. Leon WC, Canneva F, Partridge V, Allard S, Ferretti MT, DeWilde A, et al. A novel transgenic rat model with a full Alzheimer's-like amyloid pathology displays pre-plaque intracellular amyloid-beta-associated cognitive impairment. J Alzheimers Dis. 2010;20(1):113-26. [Crossref] [PubMed] 
  24. Cohen RM, Rezai-Zadeh K, Weitz TM, Rentsendorj A, Gate D, Spivak I, et al. A transgenic Alzheimer rat with plaques, tau pathology, behavioral impairment, oligomeric aβ, and frank neuronal loss. J Neurosci. 2013;33(15):6245-56. [Crossref] [PubMed] [PMC] 
  25. Kumar A, Aggarwal A, Singh A, Naidu PS. Animal Models in Drug Discovery of Alzheimer's Disease: A Mini Review. EC Pharmacol Toxicol. 2016;60-79. [Link] 
  26. Sadigh-Eteghad S, Sabermarouf B, Majdi A, Talebi M, Farhoudi M, Mahmoudi J. Amyloid-beta: a crucial factor in Alzheimer's disease. Med Princ Pract. 2015;24(1):1-10. [Crossref] [PubMed] [PMC] 
  27. Lecanu L, Greeson J, Papadopoulos V. Beta-amyloid and oxidative stress jointly induce neuronal death, amyloid deposits, gliosis, and memory impairment in the rat brain. Pharmacology. 2006;76(1):19-33. [Crossref] [PubMed] 
  28. Xiaoguang W, Jianjun C, Qinying C, Hui Z, Lukun Y, Yazhen S. Establishment of a Valuable Mimic of Alzheimer's Disease in Rat Animal Model by Intracerebroventricular Injection of Composited Amyloid Beta Protein. J Vis Exp. 2018;(137):56157. [Crossref] [PubMed] [PMC] 
  29. Stranahan AM, Arumugam TV, Cutler RG, Lee K, Egan JM, Mattson MP. Diabetes impairs hippocampal function through glucocorticoid-mediated effects on new and mature neurons. Nat Neurosci. 2008;11(3):309-17. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  30. Wang JQ, Yin J, Song YF, Zhang L, Ren YX, Wang DG, et al. Brain aging and AD-like pathology in streptozotocin-induced diabetic rats. J Diabetes Res. 2014;2014:796840. [Crossref] [PubMed] [PMC] 
  31. Chen Y, Liang Z, Blanchard J, Dai CL, Sun S, Lee MH, et al. A non-transgenic mouse model (icv-STZ mouse) of Alzheimer's disease: similarities to and differences from the transgenic model (3xTg-AD mouse). Mol Neurobiol. 2013;47(2):711-25. [Crossref] [PubMed] [PMC] 
  32. Kraska A, Santin MD, Dorieux O, Joseph-Mathurin N, Bourrin E, Petit F, et al. In vivo cross-sectional characterization of cerebral alterations induced by intracerebroventricular administration of streptozotocin. PLoS One. 2012;7(9):e46196. [Crossref] [PubMed] [PMC] 
  33. Liu P, Zou LB, Wang LH, Jiao Q, Chi TY, Ji XF, et al. Xanthoceraside attenuates tau hyperphosphorylation and cognitive deficits in intracerebroventricular-streptozotocin injected rats. Psychopharmacology (Berl). 2014;231(2):345-56. [Crossref] [PubMed] 
  34. Zhang H, Lin A, Gong P, Chen Y, Ye RD, Qian F, et al. The Chemokine-like Receptor 1 Deficiency Improves Cognitive Deficits of AD Mice and Attenuates Tau Hyperphosphorylation via Regulating Tau Seeding. J Neurosci. 2020;40(36):6991-7007. [Crossref] [PubMed] [PMC] 
  35. Nolan YM, Sullivan AM, Toulouse A. Parkinson's disease in the nuclear age of neuroinflammation. Trends Mol Med. 2013;19(3):187-96. [Crossref] [PubMed] 
  36. Vera E, Studer L. When rejuvenation is a problem: challenges of modeling late-onset neurodegenerative disease. Development. 2015;142(18):3085-9. [Crossref] [PubMed] [PMC] 
  37. Blandini F, Armentero MT. Animal models of Parkinson's disease. FEBS J. 2012;279(7): 1156-66. [Crossref] [PubMed] 
  38. Gubellini P, Kachidian P. Animal models of Parkinson's disease: An updated overview. Rev Neurol (Paris). 2015;171(11):750-61. [Crossref]  [PubMed] 
  39. Lee BD, Shin JH, VanKampen J, Petrucelli L, West AB, Ko HS, et al. Inhibitors of leucine-rich repeat kinase-2 protect against models of Parkinson's disease. Nat Med. 2010;16(9):998-1000. [Crossref] [PubMed] [PMC] 
  40. Dawson TM, Ko HS, Dawson VL. Genetic animal models of Parkinson's disease. Neuron. 2010;66(5):646-61. [Crossref] [PubMed] [PMC] 
  41. Haque ME, Mount MP, Safarpour F, Abdel-Messih E, Callaghan S, Mazerolle C, et al. Inactivation of Pink1 gene in vivo sensitizes dopamine-producing neurons to 1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine (MPTP) and can be rescued by autosomal recessive Parkinson disease genes, Parkin or DJ-1. J Biol Chem. 2012;287(27):23162-70. [Crossref] [PubMed] [PMC] 
  42. Oliveras-Salvá M, Macchi F, Coessens V, Deleersnijder A, Gérard M, Van der Perren A, et al. Alpha-synuclein-induced neurodegeneration is exacerbated in PINK1 knockout mice. Neurobiol Aging. 2014;35(11):2625-36. [Crossref] [PubMed] 
  43. Pickrell AM, Pinto M, Moraes CT. Mouse models of Parkinson's disease associated with mitochondrial dysfunction. Mol Cell Neurosci. 2013;55:87-94. [Crossref] [PubMed] [PMC] 
  44. Bové J, Perier C. Neurotoxin-based models of Parkinson's disease. Neuroscience. 2012;211:51-76. [Crossref] [PubMed] 
  45. Langston JW. The MPTP Story. J Parkinsons Dis. 2017;7(s1):S11-S19. [Crossref] [PubMed] [PMC] 
  46. Costello S, Cockburn M, Bronstein J, Zhang X, Ritz B. Parkinson's disease and residential exposure to maneb and paraquat from agricultural applications in the central valley of California. Am J Epidemiol. 2009;169(8):919-26. [Crossref] [PubMed] [PMC] 
  47. Jackson-Lewis V, Przedborski S. Protocol for the MPTP mouse model of Parkinson's disease. Nat Protoc. 2007;2(1):141-51. [Crossref]  [PubMed] 
  48. Zhang QS, Heng Y, Mou Z, Huang JY, Yuan YH, Chen NH. Reassessment of subacute MPTP-treated mice as animal model of Parkinson's disease. Acta Pharmacol Sin. 2017;38(10):1317-1328. [Crossref] [PubMed] [PMC] 
  49. Kamel F. Epidemiology. Paths from pesticides to Parkinson's. Science. 2013;341(6147):722-3. [Crossref] [PubMed] 
  50. Cannon JR, Tapias V, Na HM, Honick AS, Drolet RE, Greenamyre JT. A highly reproducible rotenone model of Parkinson's disease. Neurobiol Dis. 2009;34(2):279-90. [Crossref] [PubMed] [PMC] 
  51. Uversky VN. Neurotoxicant-induced animal models of Parkinson's disease: understanding the role of rotenone, maneb and paraquat in neurodegeneration. Cell Tissue Res. 2004; 318(1):225-41. [Crossref] [PubMed] 
  52. Tinakoua A, Bouabid S, Faggiani E, De Deurwaerdère P, Lakhdar-Ghazal N, Benazzouz A. The impact of combined administration of paraquat and maneb on motor and non-motor functions in the rat. Neuroscience. 2015;311:118-29. [Crossref] [PubMed] 
  53. Ersoy N, Başak AN. Huntington hastalığı'nın moleküler biyolojisi [Molecular biology of Huntington's disease]. Turk J Neurol. 2005;11(1):27-44 [Link] 
  54. Menalled LB, Chesselet MF. Mouse models of Huntington's disease. Trends Pharmacol Sci. 2002;23(1):32-9. [Crossref] [PubMed] 
  55. Tang B, Seredenina T, Coppola G, Kuhn A, Geschwind DH, Luthi-Carter R, et al Gene expression profiling of R6/2 transgenic mice with different CAG repeat lengths reveals genes associated with disease onset and progression in Huntington's disease. Neurobiol Dis. 2011;42(3):459-67. [Crossref] [PubMed] [PMC] 
  56. Schilling G, Becher MW, Sharp AH, Jinnah HA, Duan K, Kotzuk JA, et al. Intranuclear inclusions and neuritic aggregates in transgenic mice expressing a mutant N-terminal fragment of huntingtin. Hum Mol Genet. 1999;8(3):397-407. Erratum in: Hum Mol Genet 1999;8(5):943. [Crossref] [PubMed] 
  57. Chang R, Liu X, Li S, Li XJ. Transgenic animal models for study of the pathogenesis of Huntington's disease and therapy. Drug Des Devel Ther. 2015;9:2179-88. [Crossref] [PubMed] [PMC] 
  58. Pouladi MA, Morton AJ, Hayden MR. Choosing an animal model for the study of Huntington's disease. Nat Rev Neurosci. 2013;14(10):708-21. [Crossref] [PubMed] 
  59. Tsunemi T, Ashe TD, Morrison BE, Soriano KR, Au J, Roque RA, et al. PGC-1α rescues Huntington's disease proteotoxicity by preventing oxidative stress and promoting TFEB function. Sci Transl Med. 2012;4(142): 142ra97. [Crossref] [PubMed] [PMC] 
  60. Al-Chalabi A, Hardiman O. The epidemiology of ALS: a conspiracy of genes, environment and time. Nat Rev Neurol. 2013;9(11):617-28. [Crossref] [PubMed] 
  61. Taylor JP, Brown RH Jr, Cleveland DW. Decoding ALS: from genes to mechanism. Nature. 2016;539(7628):197-206. [Crossref] [PubMed] [PMC] 
  62. Lutz C. Mouse models of ALS: Past, present and future. Brain Res. 2018;1693(Pt A):1-10. [Crossref] [PubMed] 
  63. Saberi S, Stauffer JE, Schulte DJ, Ravits J. Neuropathology of Amyotrophic Lateral Sclerosis and Its Variants. Neurol Clin. 2015;33(4): 855-76. [Crossref] [PubMed] [PMC] 
  64. Mackenzie IR, Frick P, Grässer FA, Gendron TF, Petrucelli L, Cashman NR, et al. Quantitative analysis and clinico-pathological correlations of different dipeptide repeat protein pathologies in C9ORF72 mutation carriers. Acta Neuropathol. 2015;130(6):845-61. [Crossref] [PubMed] 
  65. Liu Y, Pattamatta A, Zu T, Reid T, Bardhi O, Borchelt DR, et al. C9orf72 BAC Mouse Model with Motor Deficits and Neurodegenerative Features of ALS/FTD. Neuron. 2016;90(3): 521-34. [Crossref] [PubMed] 
  66. Philips T, Rothstein JD. Rodent Models of Amyotrophic Lateral Sclerosis. Curr Protoc Pharmacol. 2015;69:5.67.1-5.67.21. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  67. Joyce PI, Fratta P, Fisher EM, Acevedo-Arozena A. SOD1 and TDP-43 animal models of amyotrophic lateral sclerosis: recent advances in understanding disease toward the development of clinical treatments. Mamm Genome. 2011;22(7-8):420-48. [Crossref] [PubMed] 
  68. Morrice JR, Gregory-Evans CY, Shaw CA. Animal models of amyotrophic lateral sclerosis: A comparison of model validity. Neural Regen Res. 2018;13(12):2050-4. [Crossref] [PubMed] [PMC] 
  69. Tabata RC, Wilson JM, Ly P, Zwiegers P, Kwok D, Van Kampen JM, et al. Chronic exposure to dietary sterol glucosides is neurotoxic to motor neurons and induces an ALS-PDC phenotype. Neuromolecular Med. 2008;10(1):24-39. [Crossref] [PubMed] [PMC] 
  70. Dawson TM, Golde TE, Lagier-Tourenne C. Animal models of neurodegenerative diseases. Nat Neurosci. 2018;21(10):1370-9. [Crossref] [PubMed] [PMC] 

.: Güncel

Giriş

 Parolanızı mı unuttunuz?

 Yeni Kullanıcı  

İletişim

Ortadoğu Reklam Tanıtım Yayıncılık Turizm Eğitim İnşaat Sanayi ve Ticaret A.Ş.

.: Adres

Türkocağı Caddesi No:30 06520 Balgat / ANKARA
Telefon: +90 312 286 56 56
Faks: +90 312 220 04 70
E-posta: info@turkiyeklinikleri.com

.: Yazı İşleri Servisi

Telefon: +90 312 286 56 56/ 2
E-posta: yaziisleri@turkiyeklinikleri.com

.: İngilizce Dil Redaksiyonu

Telefon: +90 312 286 56 56/ 145
E-posta: tkyayindestek@turkiyeklinikleri.com

.: Reklam Servisi

Telefon: +90 312 286 56 56/ 142
E-posta: reklam@turkiyeklinikleri.com

.: Abone ve Halkla İlişkiler Servisi

Telefon: +90 312 286 56 56/ 118
E-posta: abone@turkiyeklinikleri.com

.: Müşteri Hizmetleri

Telefon: +90 312 286 56 56/ 118
E-posta: satisdestek@turkiyeklinikleri.com

1. KULLANIM KOŞULLARI

1.1. http://www.turkiyeklinikleri.com alan adından veya bu alan adına bağlı alt alan adlarından ulaşılan internet sayfalarını (Hepsi birden kısaca "SİTE" olarak anılacaktır) kullanmak için lütfen aşağıda yazılı koşulları okuyunuz. Bu koşulları kabul etmediğiniz takdirde "SİTE"yi kullanmaktan vazgeçiniz. "SİTE" sahibi bu "SİTE"de yer alan veya alacak olan bilgileri, formları, içeriği, "SİTE"'yi, "SİTE" kullanma koşullarını dilediği zaman değiştirme hakkını saklı tutmaktadır.

1.2. Bu "SİTE"'nin sahibi Türkocağı cad. No:30, 06520 Balgat Ankara adresinde ikamet eden Ortadoğu Reklam Tanıtım Yayıncılık Turizm Eğitim İnşaat Sanayi ve Ticaret A.Ş.'dir (bundan böyle kısaca "Türkiye Klinikleri" olarak anılacaktır). "SİTE"'de sunulan hizmetler "Türkiye Klinikleri" tarafından sağlanmaktadır.

1.3. Bu "SİTE"'de sunulan hizmetlerden belirli bir bedel ödeyerek ya da bedelsiz olarak yararlananlar veya herhangi bir şekilde "SİTE"ye erişim sağlayan her gerçek ve tüzel kişi aşağıdaki kullanım koşullarını kabul etmiş sayılmaktadır. İşbu sözleşme içinde belirtilen koşulları "Türkiye Klinikleri" dilediği zaman değiştirebilir. Bu değişiklikler periyodik olarak "SİTE"'da yayınlanacak ve yayınlandığı tarihte geçerli olacaktır. "Türkiye Klinikleri" tarafından işbu sözleşme hükümlerinde yapılan her değişikliği "SİTE" hizmetlerinden yararlanan ve "SİTE"ye erişim sağlayan her gerçek ve tüzel kişi önceden kabul etmiş sayılmaktadır.

1.4. İşbu "SİTE Kullanım Koşulları" 30.03.2014 tarihinde en son değişiklik yapılarak ve web sitesi üzerinden yayınlanarak; "SİTE"yi kullanan her kişi tarafından erişimi mümkün kılınıp yürürlülüğe konmuştur. İşbu "SİTE Kullanım Koşulları" ayrıca, "Türkiye Klinikleri" hizmetlerinden belli bir bedel ödeyerek veya ödemeden yararlanacak olan kullanıcılarla yapılmış ve/veya yapılacak olan her türlü "KULLANICI Sözleşmesi"nin de ayrılmaz bir parçasıdır.

2. TANIMLAR

2.1. "SİTE" : "Türkiye Klinikleri" tarafından belirlenen çerçeve içerisinde çeşitli hizmetlerin ve içeriklerin sunulduğu çevrimiçi (on-line) ortamdan http://www.turkiyeklinikleri.com alan adından ve/veya bu alan adına bağlı alt alan adlarından erişimi mümkün olan web sitesi.

2.2. KULLANICI : "SİTE"ye çevrimiçi (on-line) ortamdan erişen her gerçek ve tüzel kişi.

2.3. LİNK : "SİTE" üzerinden bir başka web sitesine, dosyalara, içeriğe veya başka bir web sitesinden "SİTE"ye, dosyalara ve içeriğe erişimi mümkün kılan bağlantı.

2.4. İÇERİK : "Türkiye Klinikleri" "SİTE"yi ve/veya herhangi bir web sitesinden yayınlanan veya erişimi mümkün olan her türlü bilgi, dosya, resim, rakam, fiyat v.b görsel, yazınsal ve işitsel imgeler.

2.5. "KULLANICI SÖZLEŞMESİ" : "Türkiye Klinikleri"nin sunacağı özel nitelikteki hizmetlerden yararlanacak olan gerçek ve/veya tüzel kişilerle "Türkiye Klinikleri" arasında elektronik ortamda akdedilen sözleşme.

3. HİZMETLERİN KAPSAMI

3.1. "Türkiye Klinikleri", "SİTE" üzerinden sunacağı hizmetlerin kapsamını ve niteliğini belirlemekte tamamen serbesttir.

3.2. "Türkiye Klinikleri" "SİTE" bünyesinde sunulacak servislerden yararlanabilmek için, "KULLANICI"nın "Türkiye Klinikleri" tarafından belirlenecek özellikleri taşıması gereklidir. "Türkiye Klinikleri", bu gerekliliği tek taraflı olarak dilediği zaman değiştirebilir.

3.3. "Türkiye Klinikleri"nin "SİTE" üzerinden belirli bir ücret karşılığı veya ücretsiz olarak vereceği hizmetler sınırlı sayıda olmamak üzere;

- Sağlık sektörüne yönelik bilimsel makaleler, kitaplar ve bilgilendirici yayınları sağlamak.

- - Bilimsel dergilere yönelik makale hazırlama aşamasında biçimsel, istatistikî ve editöryal destek sağlamak.

4. GENEL HÜKÜMLER

4.1. "Türkiye Klinikleri", "SİTE" dâhilinde erişime açtığı hizmetler ve içeriklerden hangisinin ücrete tabi olacağını belirlemekte tamamen serbesttir.

4.2. "Türkiye Klinikleri"'nin sunduğu hizmetlerden yararlananlar ve siteyi kullananlar, yalnızca hukuka uygun ve şahsi amaçlarla "SİTE" üzerinde işlem yapabilirler. Kullanıcıların, "SİTE" dâhilinde yaptığı her işlem ve eylemdeki hukuki ve cezai sorumluluk kendilerine aittir. Her KULLANICI, "Türkiye Klinikleri"nin ve/veya başka bir üçüncü şahsın haklarına tecavüz teşkil edecek nitelikteki herhangi bir iş ve eylemde bulunmayacağını; yazılı, görsel ve işitsel bilgileri açıklamayacağını, "Türkiye Klinikleri"ne açıkladığı ve/veya "SİTE"ye gönderdiği her türlü yazılı, görsel ve işitsel bilginin "Türkiye Klinikleri"ne açıkladığı ve/veya "SİTE"ye gönderdiği sırada her türlü biçimde kullanılması, işlenmesi, saklanması, açıklanması ve üçüncü kişilere karşı ifşa edilmesi konusunda münhasır hak sahibi olduğunu kabul, beyan ve taahhüt eder. "KULLANICI" "SİTE" dâhilinde bulunan resimleri, metinleri, görsel ve işitsel imgeleri, video klipleri, dosyaları, veritabanları, katalogları ve listeleri çoğaltmayacağı, kopyalamayacağı, dağıtmayacağı, işlemeyeceğini, gerek bu eylemleri ile gerekse de başka yollarla "Türkiye Klinikleri" ile doğrudan ve/veya dolaylı olarak rekabete girmeyeceğini kabul ve taahhüt etmektedir.

4.3. "SİTE" dâhilinde üçüncü kişiler tarafından sağlanan hizmetlerden ve yayınlanan içeriklerden dolayı "Türkiye Klinikleri"nin, işbirliği içinde bulunduğu kurumların, "Türkiye Klinikleri" çalışanlarının ve yöneticilerinin, "Türkiye Klinikleri" yetkili satıcılarının sorumluluğu bulunmamaktadır. Herhangi bir üçüncü kişi tarafından sağlanan ve yayınlanan bilgilerin, içeriklerin, görsel ve işitsel imgelerin doğruluğu ve hukuka uygunluğunun taahhüdü bütünüyle bu eylemleri gerçekleştiren üçüncü kişilerin sorumluluğundadır. "Türkiye Klinikleri", üçüncü kişiler tarafından sağlanan hizmetlerin ve içeriklerin güvenliğini, doğruluğunu ve hukuka uygunluğunu taahhüt ve garanti etmemektedir.

4.4. "KULLANICI"lar, "SİTE"yi kullanarak, "Türkiye Klinikleri"nin, diğer "KULLANICI"ların ve üçüncü kişilerin aleyhine hiçbir faaliyette bulunamazlar. "KULLANICI"ların işbu "SİTE Kullanım Koşulları" hükümlerine ve hukuka aykırı olarak gerçekleştirdikleri "SİTE" üzerindeki faaliyetler nedeniyle üçüncü kişilerin uğradıkları veya uğrayabilecekleri zararlardan dolayı "Türkiye Klinikleri"nin doğrudan ve/veya dolaylı hiçbir sorumluluğu yoktur.

4.5. "KULLANICI"lar, "SİTE" dâhilinde kendileri tarafından sağlanan bilgilerin ve içeriklerin doğru ve hukuka uygun olduğunu kabul ve taahhüt etmektedirler. "Türkiye Klinikleri", "KULLANICI"lar tarafından "Türkiye Klinikleri"ne iletilen veya "SİTE" üzerinden kendileri tarafından yüklenen, değiştirilen ve sağlanan bilgilerin ve içeriklerin doğruluğunu araştırma; bu bilgi ve içeriklerin güvenli, doğru ve hukuka uygun olduğunu taahhüt ve garanti etmekle yükümlü ve sorumlu değildir.

4.6. "KULLANICI"lar, "SİTE" dâhilinde Türk Ticaret Kanunu hükümleri uyarınca haksız rekabete yol açacak faaliyetlerde bulunmayacağını, "Türkiye Klinikleri"nin ve üçüncü kişilerin şahsi ve ticari itibarı sarsacak, kişilik haklarına tecavüz ve taarruz edecek fiilleri gerçekleştirmeyeceğini kabul ve taahhüt etmektedir.

4.7. "Türkiye Klinikleri", "SİTE" dâhilinde sunulan hizmetleri ve içerikleri her zaman değiştirebilme hakkını saklı tutmaktadır. "Türkiye Klinikleri", bu hakkını hiçbir bildirimde bulunmadan ve önel vermeden kullanabilir. "KULLANICI"lar, "Türkiye Klinikleri"nin talep ettiği değişiklik ve/veya düzeltmeleri ivedi olarak yerine getirmek zorundadırlar. "Türkiye Klinikleri" tarafından talep edilen değişiklik ve/veya düzeltme istekleri gerekli görüldüğü takdirde "Türkiye Klinikleri" tarafından yapılabilir. "Türkiye Klinikleri" tarafından talep edilen değişiklik ve/veya düzeltme taleplerinin, "KULLANICI"lar tarafından zamanında yerine getirilmemesi sebebiyle doğan veya doğabilecek zararlar, hukuki ve cezai sorumluluklar tamamen kullanıcılara aittir.

4.8. "SİTE" üzerinden, "Türkiye Klinikleri"nin kendi kontrolünde olmayan ve başkaca üçüncü kişilerin sahip olduğu ve işlettiği başka web sitelerine ve/veya "İÇERİK"lere ve/veya dosyalara link verebilir. Bu link'ler sadece referans kolaylığı nedeniyle sağlanmış olup ilgili web sitesini veya işleten kişiyi desteklemek amacıyla veya web sitesi veya içerdiği bilgilere yönelik herhangi bir türde bir beyan veya garanti niteliği taşımamaktadır. "SİTE" üzerindeki linkler vasıtasıyla erişilen web siteleri, dosyalar ve içerikler, bu linkler vasıtasıyla erişilen web sitelerinden sunulan hizmetler veya ürünler veya bunların içeriği hakkında "Türkiye Klinikleri"nin herhangi bir sorumluluğu yoktur.

4.9. "Türkiye Klinikleri", "SİTE" üzerinden "KULLANICILAR" tarafından kendisine iletilen bilgileri "Gizlilik Politikası" ve "KULLANICI Sözleşmesi" hükümleri doğrultusunda kullanabilir. Bu bilgileri işleyebilir, bir veritabanı üzerinde tasnif edip muhafaza edebilir. "Türkiye Klinikleri" aynı zamanda; KULLANICI veya ziyaret edenin kimliği, adresi, elektronik posta adresi, telefonu, IP adresi, "SİTE"nin hangi bölümlerini ziyaret ettiği, domain tipi, tarayıcı (browser) tipi, tarih ve saat gibi bilgileri de istatistiki değerlendirme ve kişiye yönelik hizmetler sunma gibi amaçlarla kullanabilir.

5. FİKRİ MÜLKİYET HAKLARI

5.1. Bu "SİTE" dâhilinde erişilen veya hukuka uygun olarak kullanıcılar tarafından sağlanan bilgiler ve bu "SİTE"nin (sınırlı olmamak kaydıyla tasarım, metin, imge, html kodu ve diğer kodlar) tüm elemanları (Hepsi birden "Türkiye Klinikleri"nin telif haklarına tabi çalışmaları olarak anılacaktır) "Türkiye Klinikleri"ne aittir. Kullanıcılar, "Türkiye Klinikleri" hizmetlerini, "Türkiye Klinikleri" bilgilerini ve "Türkiye Klinikleri"nin telif haklarına tabi çalışmalarını yeniden satmak, işlemek, paylaşmak, dağıtmak, sergilemek veya başkasının "Türkiye Klinikleri"nin hizmetlerine erişmesi veya kullanmasına izin vermek hakkına sahip değildirler. İşbu "SİTE Kullanım Koşulları" dâhilinde "Türkiye Klinikleri" tarafından sarahaten izin verilen durumlar haricinde "Türkiye Klinikleri"nin telif haklarına tabi çalışmalarını çoğaltamaz, işleyemez, dağıtamaz veya bunlardan türemiş çalışmalar yapamaz veya hazırlayamaz.

5.2. İşbu "SİTE Kullanım Koşulları" dâhilinde "Türkiye Klinikleri" tarafından sarahaten yetki verilmediği hallerde "Türkiye Klinikleri"; "Türkiye Klinikleri" hizmetleri, "Türkiye Klinikleri" bilgileri, "Türkiye Klinikleri" telif haklarına tabi çalışmaları, "Türkiye Klinikleri" ticari markaları, "Türkiye Klinikleri" ticari görünümü veya bu SİTE vasıtasıyla sağladığı başkaca varlık ve bilgilere yönelik tüm haklarını saklı tutmaktadır.

6. SİTE KULLANIM KOŞULLARINDA DEĞİŞİKLİKLER

"Türkiye Klinikleri", tamamen kendi takdirine bağlı olarak işbu "SİTE Kullanım Koşulları"nı herhangi bir zamanda "SİTE"'da ilan ederek değiştirebilir. İşbu "SİTE Kullanım Koşulları"nın değişen hükümleri, ilan edildikleri tarihte geçerlilik kazanacaktır. İşbu "SİTE Kullanım Koşulları" kullanıcının tek taraflı beyanları ile değiştirilemez.

7. MUCBİR SEBEPLER

Hukuken mücbir sebep sayılan tüm durumlarda, "Türkiye Klinikleri" işbu "SİTE Kullanım Koşulları", gizlilik politikası ve "KULLANICI Sözleşmesi"nden herhangi birini geç ifa etme veya ifa etmeme nedeniyle yükümlü değildir. Bu ve bunun gibi durumlar, "Türkiye Klinikleri" açısından, gecikme veya ifa etmeme veya temerrüt addedilmeyecek veya bu durumlar için "Türkiye Klinikleri"nin herhangi bir tazminat yükümlülüğü doğmayacaktır. "Mücbir sebep" terimi, ilgili tarafın makul kontrolü haricinde ve "Türkiye Klinikleri"nin gerekli özeni göstermesine rağmen önleyemediği olaylar olarak yorumlanacaktır. Bunu yanında sınırlı olmamak koşuluyla, doğal afet, isyan, savaş, grev, iletişim sorunları, altyapı ve internet arızaları, elektrik kesintisi ve kötü hava koşulları gibi durumlar mücbir sebep olaylarına dâhildir.

8. UYGULANACAK HUKUK VE YETKİ

İşbu "SİTE Kullanım Koşulları" uygulanmasında, yorumlanmasında ve bu "SİTE Kullanım Koşulları" dâhilinde doğan hukuki ilişkilerin yönetiminde yabancılık unsuru bulunması durumunda Türk kanunlar ihtilafı kuralları hariç olmak üzere Türk Hukuku uygulanacaktır. İşbu sözleşmeden dolayı doğan veya doğabilecek her türlü ihtilafın hallinde Ankara Mahkemeleri ve İcra Daireleri yetkilidir.

9. YÜRÜRLÜLÜK VE KABUL

İşbu "SİTE Kullanım Koşulları" "Türkiye Klinikleri" tarafından "SİTE" içersinde ilan edildiği tarihte yürürlülük kazanır. Kullanıcılar, işbu sözleşme hükümlerini "SİTE"yi kullanmakla kabul etmiş olmaktadırlar. "Türkiye Klinikleri", dilediği zaman iş bu sözleşme hükümlerinde değişikliğe gidebilir ve değişiklikler sürüm numarası ve değişiklik tarihi belirtilerek "SİTE" üzerinde yayınlandığı tarihte yürürlülüğe girer.

30.03.2014

Gizlilik Bildirimi

→  Sitemizi ziyaret etmeden önce aşağıda yazılı kullanım ilkelerini mutlaka okumanızı öneririz. Bu şartları kabul etmeniz halinde sitemizden faydalanırken kurallarımıza uymanız yararınıza olacaktır. Lütfen Kullanım İlkelerimizin tamamını okuyunuz.

→  www.turkiyeklinikleri.com Ortadoğu Reklam Tanıtım Yayıncılık Turizm Eğitim İnşaat Sanayi ve Ticaret A.Ş.'ye ait hekimleri sağlık alanında bilgilendirmeye yönelik hazırlanmış bir web sitesidir.

→  www.turkiyeklinikleri.com kullanıcılarının kimliklerine, adreslerine, hizmet sağlayıcılarına ve benzeri bilgilerine erişemez. Bu bilgileri kullanıcılar isterse formlar yoluyla siteye gönderebilirler. Ancak, www.turkiyeklinikleri.com donanım ve yazılım bilgilerinizi toplayabilir. Bu bilgiler arasında şunlar yer alır: IP adresiniz, tarayıcı türü, işletim sistemi, etki alan adı, erişim süreleri ve ilgili web adresleri. www.turkiyeklinikleri.com kullanıcılardan aldığı kişisel bilgileri (isminiz, elektronik posta adresiniz, ev ve iş adresiniz, telefon numaranız, vb.) üçüncü bir kuruma satamaz, kamuoyuna yayınlayamaz, site içinde tutamaz. Alınan bilgiler sitenin ziyaretçi profili, raporlama ve hizmetlerin tanıtımına kaynak olması için yönlendirici özellik taşır.

→  www.turkiyeklinikleri.com sizden aldığı bilgileri şu amaçlar için kullanır:

-Web sitesini iyileştirmek,geliştirmek ve kaliteyi korumak,

-Ziyaretçi profili ve genel istatistik veriler oluşturmak,

-Ziyaretçilerin sitemizi nasıl kullandığı ile ilgili eğilimlerini belirlemek,

-Asılı yayınlar/yazışmalar göndermek,

-Elektronik posta yoluyla basın bültenleri veya bildirimler göndermek,

-Etkinlik ya da yarışma için liste oluşturmak.

→  www.turkiyeklinikleri.com adresini kullanmakla;

-Herhangi bir kullanıcının yasal ve ahlaki olmayan davranışlarından Ortadoğu Reklam Tanıtım Yayıncılık Turizm Eğitim İnşaat Sanayi ve Ticaret A.Ş.'nin sorumlu tutulamayacağını,

-Kullanım ilkelerinin zaman zaman değiştirebileceğini,

-Diğer bağlantı sağladığı ama denetleyemediği sitelerin içeriklerinden veya bilgisayarınıza verecek zararlardan sorumlu olmadığını kabul etmiş sayılırsınız.

→  Aşağıda belirtilen durumlarda Ortadoğu Reklam Tanıtım Yayıncılık Turizm Eğitim İnşaat Sanayi ve Ticaret A.Ş. sitesini kullanıcılara kapatabilir:

-Yanlış, eksik, yanıltıcı ve genel ahlak kurallarına uygun olmayan ifadeleri içeren bilgilerin siteye kaydedilmesi durumunda,

-İstenilen bilgilerin içine ilan, reklam, duyuru, özel veya tüzel kişiliklere hakaret içeren ifadeler kullanıldığında,

-Çeşitli yollarla siteye yapılan saldırılar sırasında

-Virüs nedeniyle sitenin yapısının bozulması durumunda.

→  Kod ve yazılım da dahil, sitede yer alan yazılı, görüntülü ve sesli fikir ürünleri Telif Hakları ile ilgili yasal mevzuat uyarınca güvence altındadır.

→  Ortadoğu Reklam Tanıtım Yayıncılık Turizm Eğitim İnşaat Sanayi ve Ticaret A.Ş.in yazılı izni olmadığı sürece sitede yer alan bilgiler; başka bir bilgisayara yüklenemez, değiştirilemez, çoğaltılamaz, kopyalanamaz, yeniden yayınlanamaz, postalanamaz, dağıtılamaz.

→  Sitede bulunan yazılım ve tasarımların her hakkı Ortadoğu Reklam Tanıtım Yayıncılık Turizm Eğitim İnşaat Sanayi ve Ticaret A.Ş.’ye aittir.

→  Ortadoğu Reklam Tanıtım Yayıncılık Turizm Eğitim İnşaat Sanayi ve Ticaret A.Ş. kullanım ilkelerimizle ilgili yorumlarınızı almaktan memnuniyet duyacaktır. Sitemizi zenginleştirebileceğini düşündüğünüz konuları ya da sitemizle ilgili yaşadığınız bir problem olursa lütfen bizimle paylaşın.

info@turkiyeklinikleri.com

04.04.2014