Literatür Eczacılık Bilimleri Dergisi

CRISPR-Cas9 Teknolojisi, Güvenliliği ve Etik Açıdan Değerlendirilmesi
CRISPR-Cas9 Technology, Safety and Evaluation from an Ethical Perspective
Selinay Başak ERDEMLİ KÖSEa,b, Ünzile SURa,c, Anıl YİRÜNa,d, Aylin BALCIa, Belma KOÇER GÜMÜŞELe, Pınar ERKEKOĞLUa
aHacettepe Üniversitesi Eczacılık Fakültesi, Farmasötik Toksikoloji ABD, Ankara, TÜRKİYE
bBurdur Mehmet Akif Ersoy Üniversitesi Fen-Edebiyat Fakültesi, Kimya Bölümü, Burdur, TÜRKİYE
cAtatürk Üniversitesi Eczacılık Fakültesi, Farmasötik Toksikoloji ABD, Erzurum, TÜRKİYE
dÇukurova Üniversitesi Eczacılık Fakültesi, Farmasötik Toksikoloji ABD, Adana, TÜRKİYE eLokman Hekim Üniversitesi Eczacılık Fakültesi, Farmasötik Toksikoloji ABD, Ankara, TÜRKİYE
J Lit Pharm Sci. 2020;9(1):50-64
doi: 10.5336/pharmsci.2019-70581
Makale Dili: TR
Tam Metin
ÖZET
 Günümüzde bir genom mühendisliği aracı olan 'Clustered Regularly Interspaced Short Palindromic Repeats (CRISPR)'-Cas9 (CRISPR associated) sistemi, biyolojik bilimlerde yepyeni bir dönem başlatmıştır. CRISPR-Cas9 sistemi; ilk olarak bakteri ve arkealar gibi prokaryotlarda keşfedilen, bakteriyofaj enfeksiyonları, istilacı plazmidler ve yabancı nükleik asitlere karşı hücreyi korumayı amaçlayan RNA ve protein tabanlı bir sistemdir. DNA sekanslarını kolayca ve hassas bir şekilde yerleştirme, çıkarma ve hatta düzenleme yeteneği, tıp, enerji ve hatta çevre çalışmaları gibi geniş bir yelpazedeki biyoteknoloji alanlarında bilim çevrelerinin ilgisini çekmektedir. Tıbbi açıdan bakıldığında bu teknoloji, klinik öncesi ve klinik çalışmalarla çeşitli hastalıkların tedavisinde kullanılabilir. Bilim adamlarının herhangi bir organizmada herhangi bir geni teorik olarak hedeflemesine ve değiştirmesine olanak sağlayan hedeflenebilir nükleazlar, bu tedavilerin yolunu açmaktadır. Bu sistem embriyoloji, kanser, nörolojik hastalıklar ve enfeksiyon hastalıklarında araştırma aşamasında kullanıma girmiştir. Ancak CRISPRCas9 sisteminin güvenliği ile ilgili konular henüz çözülememiştir. Ayrıca, bu sistemin başta insan embriyolarında kullanımı olmak üzere birçok alanda kullanımı üzerine etik kaygılar devam etmektedir. Bu derleme kapsamında CRISPR-Cas9 teknolojisinin dayandığı prensiplerden ve bu teknolojinin güvenliğinden söz edilecek; sistemin kullanımı ile ortaya çıkabilecek etik kaygılar irdelenecektir.

Anahtar Kelimeler: CRISPR-Cas9; etik; güvenlilik; nörodejeneratif hastalıklar; kanser
ABSTRACT
 Today, a genomic engineering tool 'Clustered Regularly Interspaced Short Palindromic Repeats (CRISPR)'-Cas9 (CRISPR associated) system has started a new era in biological sciences. CRISPRCas9 system was first discovered in prokaryotes like bacteria and archaea as an RNA and a protein-based system that protects the cell against bacteriophage infections, invading plasmids and foreign nucleic acids. The ability of easy and sensitive replacement of DNA sequences, deletion and most of all arrangement have attracted attention of scientists in a wide range of biotechnology study fields including medicine, energy and environment studies. From a medical perspective, this technology can be used in pre-clinical and clinical studies to treat several diseases. Targetable nucleases that enable the scientist to target and change a gene in an organism can pave the way for these treatments. This system is now being used in researches in embryology, cancer, neurological and infectious diseases. However, problems have not solved for the safety issues of CRISPR-Cas9 system. In addition, ethical concerns are still continuing for the use of this system in several fields, particularly in human embryos. In this review we will mention the main principles and safety issues of CRISPR-Cas9 technology as well as the ethical concerns and toxicological problems.

Keywords: CRISPR-Cas9; ethics; safety; neurodegenerative diseases; cancer
REFERANSLAR:
  1. Doudna JA, Charpentier E. Genome editing. The new frontier of genome engineering with CRISPR-Cas9. Science. 2014;346(6213): 1258096. [Crossref]  [PubMed] 
  2. Chen S, Yu X, Guo D. CRISPR-cas targeting of host genes as an antiviral strategy. Viruses. 2018;10(1).pii: E40. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  3. Cao J, Xiao Q, Yan Q. The multiplexed CRISPR targeting platforms. Drug Discov Today Technol. 2018;28:53-61. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  4. Barrangou R, Fremaux C, Deveau H, Richards M, Boyaval P, Moineau S, et al. CRISPR provides acquired resistance against viruses in prokaryotes. Science. 2007;315(5819):1709-12. [Crossref]  [PubMed] 
  5. Provasi E, Genovese P, Lombardo A, Magnani Z, Liu PQ, Reik A, et al. Editing T cell specificity towards leukemia by zinc finger nucleases and lentiviral gene transfer. Nat Med. 2012;18(5):807-15. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  6. Segal DJ, Meckler JF. Genome engineering at the dawn of the golden age. Annu Rev Genomics Hum Genet. 2013;14:135-58. [Crossref]  [PubMed] 
  7. Ran FA, Hsu PD, Wright J, Agarwala V, Scott DA, Zhang F. Genome engineering using the CRISPR-Cas9 system. Nat Protoc. 2013;8(11):2281-308. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  8. Ishino Y, Shinagawa H, Makino K, Amemura M, Nakata A. Nucleotide sequence of the iap gene, responsible for alkaline phosphatase isozyme conversion in Escherichia coli, and identification of the gene product. J Bacteriol. 1987;169(12):5429-33. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  9. Bolotin A, Quinquis B, Sorokin A, Ehrlich SD. Clustered regularly interspaced short palindrome repeats (CRISPRs) have spacers of extrachromosomal origin. Microbiology. 2005;151(Pt 8):2551-61. [Crossref]  [PubMed] 
  10. Mojica FJ, Díez-Villase-or C, García-Martínez J, Soria E. Intervening sequences of regularly spaced prokaryotic repeats derive from foreign genetic elements. J Mol Evol. 2005;60(2):174-82. [Crossref]  [PubMed] 
  11. Pourcel C, Salvignol G, Vergnaud G. CRISPR elements in Yersinia pestis acquire new repeats by preferential uptake of bacteriophage DNA, and provide additional tools for evolutionary studies. Microbiology. 2005;151(Pt 3):653-63. [Crossref]  [PubMed] 
  12. Horvath P, Barrangou R. CRISPR/Cas, the immune system of bacteria and archaea. Science. 2010;327(5962):167-70. [Crossref]  [PubMed] 
  13. Jinek M, Chylinski K, Fonfara I, Hauer M, Doudna JA, Charpentier E. A programmable dual-RNA-guided DNA endonuclease in adaptive bacterial immunity. Science. 2012;337(6096):816-21. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  14. Cong L, Ran FA, Cox D, Lin S, Barretto R, Habib N, et al. Multiplex genome engineering using CRISPR/Cas systems. Science. 2013;339(6121):819-23. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  15. Walsh RM, Hochedlinger K. A variant CRISPR-Cas9 system adds versatility to genome engineering. Proc Natl Acad Sci USA. 2013;110(39):15514-5. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  16. Zetsche B, Gootenberg JS, Abudayyeh OO, Slaymaker IM, Makarova KS, Essletzbichler P, et al. Cpf1 is a single RNA-guided endonuclease of a Class 2 CRISPR-Cas system. Cell. 2015;163(3):759-71. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  17. Slaymaker IM, Gao L, Zetsche B, Scott DA, Yan WX, Zhang F. Rationally engineered Cas9 nucleases with improved specificity. Science. 2016;351(6268):84-8. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  18. Kleinstiver BP, Pattanayak V, Prew MS, Tsai SQ, Nguyen NT, Zheng Z, et al. High-fidelity CRISPR-Cas9 nucleases with no detectable genome-wide off-target effects. Nature. 2016;529(7587):490-5. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  19. O'Connell MR, Oakes BL, Sternberg SH, East-Seletsky A, Kaplan M, Doudna JA. Programmable RNA recognition and cleavage by CRISPR/Cas9. Nature. 2014;516(7530):263-6. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  20. Taştan C, Sakartepe E. T101 CRISPR Genom Modifikasyonları. AddGene CRISPR 101. Taştan C, çeviri editörü. 2018.
  21. Liang P, Xu Y, Zhang X, Ding C, Huang R, Zhang Z, et al. CRISPR-Cas9-mediated gene editing in human tripronuclear zygotes. Protein Cell. 2015;6(5):363-72. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  22. Ma H, Marti-Gutierrez N, Park SW, Wu J, Lee Y, Suzuki K, et al. Correction of a pathogenic gene mutation in human embryos. Nature. 2017;548(7668):413-9. [Crossref]  [PubMed] 
  23. Winblad N, Lanner F. Biotechnology: at the heart of gene edits in human embryos. Nature. 2017;548(7668):398-400. [Crossref]  [PubMed] 
  24. Fogarty NME, McCarthy A, Snijders KE, Powell BE, Kubikova N, Blakeley P, et al. Genome editing reveals a role for OCT4 in human embryogenesis. Nature. 2017;550(7674):67-73. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  25. Kang X, He W, Huang Y, Yu Q, Chen Y, Gao X, et al. Introducing precise genetic modifications into human 3PN embryos by CRISPR/Cas-mediated genome editing. J Assist Reprod Genet. 2016;33(5):581-8. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  26. Tang L, Zeng Y, Du H, Gong M, Peng J, Zhang B, et al. CRISPR-Cas9-mediated gene editing in human zygotes using Cas9 protein. Mol Genet Genomics. 2017;292(3):525-33. [Crossref]  [PubMed] 
  27. Mahmoudian-sani MR, Farnoosh G, Mahdavinezhad A, Saidijam M. CRISPR genome editing and its medical applications. Biotechnol Biotechnol Equip. 2018;32(2):286-92. [Crossref] 
  28. Cho SW, Kim S, Kim Y, Kweon J, Kim HS, Bae S, et al. Analysis of off-target effects of CRISPR/Cas-derived RNA-guided endonucleases and nickases. Genome Res. 2014;24(1):132-41. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  29. Hsu PD, Scott DA, Weinstein JA, Ran FA, Konermann S, Agarwala V, et al. DNA targeting specificity of RNA-guided Cas9 nucleases. Nat Biotechnol. 2013;31(9):827-32. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  30. Wu X, Scott DA, Kriz AJ, Chiu AC, Hsu PD, Dadon DB, et al. Genome-wide binding of the CRISPR endonuclease Cas9 in mammalian cells. Nat Biotechnol. 2014;32(7):670-6. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  31. Guernet A, Grumolato L. CRISPR-Cas9 editing of the genome for cancer modeling. Methods. 2017;121-122:130-7. [Crossref]  [PubMed] 
  32. Xue W, Chen S, Yin H, Tammela T, Papagiannakopoulos T, Joshi NS, et al. CRISPR-mediated direct mutation of cancer genes in the mouse liver. Nature. 2014;514(7522):380-4. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  33. Vogelstein B, Papadopoulos N, Velculescu VE, Zhou S, Diaz LA Jr, Kinzler KW. Cancer genome landscapes. Science. 2013;339(6127):1546-58. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  34. Matano M, Date S, Shimokawa M, Takano A, Fujii M, Ohta Y, et al. Modeling colorectal cancer using CRISPR-Cas9-mediated engineering of human intestinal organoids. Nat Med. 2015;21(3):256-62. [Crossref]  [PubMed] 
  35. Drost J, van Jaarsveld RH, Ponsioen B, Zimberlin C, van Boxtel R, Buijs A, et al. Sequential cancer mutations in cultured human intestinal stem cells. Nature. 2015;521(7550):43-7. [Crossref]  [PubMed] 
  36. Zuckermann M, Hovestadt V, Knobbe-Thomsen CB, Zapatka M, Northcott PA, Schramm K, et al. Somatic CRISPR-Cas9-mediated tumour suppressor disruption enables versatile brain tumour modelling. Nat Commun. 2015;6:7391. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  37. You L, Jianxin X, Tao D, Xiaojuan Z, Kun Y, Meijuan H, et al. A phase I trial of PD-1 deficient engineered T cells with CRISPR-Cas9 in patients with advanced non-small cell lung cancer. J Clin Oncol. 2018;36(15 Suppl):3050. [Crossref] 
  38. Mintz RL, Gao MA, Lo K, Lao YH, Li M, Leong KW. CRISPR technology for breast cancer: diagnostics, modeling, and therapy. Adv Biosys. 2018;2(11):1800132. [Crossref] 
  39. Yan S, Tu Z, Li S, Li XJ. Use of CRISPR-Cas9 to model brain diseases. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2018;81:488-92. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  40. Heidenreich M, Zhang F. Applications of CRISPR-Cas systems in neuroscience. Nat Rev Neurosci. 2016;17(1):36-44. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  41. Walter JM, Chandran SS, Horwitz AA. CRISPR-Cas-Assisted Multiplexing (CAM): simple same-day multi-locus engineering in yeast. J Cell Physiol. 2016;231(12):2563-9. [Crossref]  [PubMed] 
  42. Yu Z, Ren M, Wang Z, Zhang B, Rong YS, Jiao R, et al. Highly efficient genome modifications mediated by CRISPR/Cas9 in drosophila. Genetics. 2013;195(1):289-91. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  43. Nakayama T, Fish MB, Fisher M, Oomen-Hajagos J, Thomsen GH, Grainger RM. Simple and efficient CRISPR/Cas9-mediated targeted mutagenesis in Xenopus tropicalis. Genesis. 2013;51(12):835-43. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  44. Li D, Qiu Z, Shao Y, Chen Y, Guan Y, Liu M, et al. Heritable gene targeting in the mouse and rat using a CRISPR-Cas system. Nat Biotechnol. 2013;31(8):681-3. [Crossref]  [PubMed] 
  45. Wang H, Yang H, Shivalila CS, Dawlaty MM, Cheng AW, Zhang F, et al. One-step generation of mice carrying mutations in multiple genes by CRISPR/Cas-mediated genome engineering. Cell. 2013;153(4):910-8. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  46. Song Y, Yuan L, Wang Y, Chen M, Deng J, Lv Q, et al. Efficient dual sgRNA-directed large gene deletion in rabbit with CRISPR/Cas9 system. Cell Mol Life Sci. 2016;73(15):2959-68. [Crossref]  [PubMed] 
  47. Giau VV, Lee H, Shim KH, Bagyinszky E, An SSA. Genome-editing applications of CRISPR-Cas9 to promote in vitro studies of Alzheimer's disease. Clin Interv Aging. 2018;13:221-33. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  48. Vance C, Rogelj B, Hortobágyi T, De Vos KJ, Nishimura AL, Sreedharan J, et al. Mutations in FUS, an RNA processing protein, cause familial amyotrophic lateral sclerosis type 6. Science. 2009;323(5918):1208-11. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  49. Shin JW, Lee JM. The prospects of CRISPR-based genome engineering in the treatment of neurodegenerative disorders. Ther Adv Neurol Disord. 2018;11:1756285617741837. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  50. Ye L, Wang J, Beyer AI, Teque F, Cradick TJ, Qi Z, et al. Seamless modification of wildtype induced pluripotent stem cells to the natural CCR5Δ32 mutation confers resistance to HIV infection. Proc Natl Acad Sci USA. 2014;111(26):9591-6. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  51. Yin H, Xue W, Chen S, Bogorad RL, Benedetti E, Grompe M, et al. Genome editing with Cas9 in adult mice corrects a disease mutation and phenotype. Nat Biotechnol. 2014;32(6):551-3. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  52. Long C, Amoasii L, Mireault AA, McAnally JR, Li H, Sanchez-Ortiz E, et al. Postnatal genome editing partially restores dystrophin expression in a mouse model of muscular dystrophy. Science. 2016;351(6271):400-3. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  53. Nelson CE, Hakim CH, Ousterout DG, Thakore PI, Moreb EA, Castellanos Rivera RM, et al. In vivo genome editing improves muscle function in a mouse model of Duchenne muscular dystrophy. Science. 2016;351(6271):403-7. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  54. Tabebordbar M, Zhu K, Cheng JKW, Chew WL, Widrick JJ, Yan WX, et al. In vivo gene editing in dystrophic mouse muscle and muscle stem cells. Science. 2016;351(6271):407-11. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  55. Lee JM, Gillis T, Mysore JS, Ramos EM, Myers RH, Hayden MR, et al. Common SNP-based haplotype analysis of the 4p16.3 Huntington disease gene region. Am J Hum Genet. 2012;90(3):434-44. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  56. Shin JW, Kim KH, Chao MJ, Atwal RS, Gillis T, MacDonald ME. Permanent inactivation of Huntington's disease mutation by personalized allele-specific CRISPR/Cas9. Hum Mol Genet. 2016;25(20):4566-76. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  57. Erkekoğlu P. [ Entry inhibitors for the treatment of human immunodeficiency virus-1 (HIV-1) and their toxic effects]. FABAD J Pharm Sci. 2018;43(1):41-58.
  58. Yuen KS, Chan CP, Wong NH, Ho CH, Ho TH, Lei T, et al. CRISPR-Cas9-mediated genome editing of Epstein-Barr virus in human cells. J Gen Virol. 2015;96(Pt 3):626-36. [Crossref]  [PubMed] 
  59. Zhu W, Lei R, Le Duff Y, Li J, Guo F, Wainberg MA, et al. The CRISPR-Cas9 system inactivates latent HIV-1 proviral DNA. Retrovirology. 2015;12:22. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  60. Buchthal J, Evans SW, Lunshof J, Telford SR 3rd, Esvelt KM. Mice against ticks: an experimental communityguided effort to prevent tick-borne disease by altering the shared environment. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci. 2019;374(1772):20180105. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  61. Centers for Disease Control and Prevention (CDC). Antibiotic Resistance Threats in the United States. CDC; 2013. p.112. https://www.cdc.gov/drugresistance/pdf/ar-threats-2013-508.pdf
  62. Greene AC. CRISPR-based antibacterials: transforming bacterial defense into offense. Trends Biotechnol. 2018;36(2):127-30. [Crossref]  [PubMed] 
  63. Umeyama T, Hayashi Y, Shimosaka H, Inukai T, Yamagoe S, Takatsuka S, et al. CRISPR-Cas9 genome editing to demonstrate the contribution of Cyp51A Gly138Ser to azole resistance in Aspergillus fumigatus. Antimicrob Agents Chemother. 2018;62(9).pii:e00894-18. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  64. Shabbir MA, Wu Q, Shabbir MZ, Sajid A, Ahmed S, Sattar A, et al. The CRISPR-cas system promotes antimicrobial resistance in Campylobacter jejuni. Future Microbiol. 2018;13:1757-74. [Crossref]  [PubMed] 
  65. Brokowski C, Adli M. CRISPR ethics: moral considerations for applications of a powerful tool. J Mol Biol. 2019;431(1):88-101. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  66. Kohn DB, Sadelain M, Glorioso JC. Occurrence of leukaemia following gene therapy of X-linked SCID. Nat Rev Cancer. 2003;3(7):477-88. [Crossref]  [PubMed] 
  67. Wang X, Wang Y, Wu X, Wang J, Wang Y, Qiu Z, et al. Unbiased detection of off-target cleavage by CRISPR-Cas9 and TALENs using integrase-defective lentiviral vectors. Nat Biotechnol. 2015;33(2):175-8. [Crossref]  [PubMed] 
  68. Ren X, Yang Z, Xu J, Sun J, Mao D, Hu Y, et al. Enhanced specificity and efficiency of the CRISPR-Cas9 system with optimized sgRNA parameters in Drosophila. Cell Rep. 2014;9(3):1151-62. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  69. Xie F, Ye L, Chang JC, Beyer AI, Wang J, Muench MO, et al. Seamless gene correction of β-thalassemia mutations in patient-specific iPSCs using CRISPR-Cas9 and piggyBac. Genome Res. 2014;24(9):1526-33. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  70. Polstein LR, Gersbach CA. A light-inducible CRISPR-Cas9 system for control of endogenous gene activation. Nat Chem Biol. 2015;11(3):198-200. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  71. Hsu PD, Lander ES, Zhang F. Development and applications of CRISPR-Cas9 for genome engineering. Cell. 2014;157(6):1262-78. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  72. Li X, Burnight ER, Cooney AL, Malani N, Brady T, Sander JD, et al. PiggyBac transposase tools for genome engineering. Proc Natl Acad Sci USA. 2013;110(25):E2279-87. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  73. Lockyer EJ. The potential of CRISPR-Cas9 for treating genetic disorders. Bioscience Horizons: The International Journal of Student Research. 2016;9:hzw012. https://academic.oup.com/biohorizons/article/doi/10.1093/biohorizons/hzw012/2562795
  74. Baltimore D, Berg P, Botchan M, Carroll D, Charo RA, Church G, et al. A prudent path forward for genomic engineering and germline gene modification. Science. 2015;348(6230):36-8. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  75. National Academies of Sciences, Engineering, and Medicine (NASEM). Human Genome Editing: Science, Ethics, and Governance. The National Academies Press. Washington, DC, 2017.

.: Güncel

Giriş

 Parolanızı mı unuttunuz?

 Yeni Kullanıcı  

İletişim

Ortadoğu Reklam Tanıtım Yayıncılık Turizm Eğitim İnşaat Sanayi ve Ticaret A.Ş.

.: Adres

Türkocağı Caddesi No:30 06520 Balgat / ANKARA
Telefon: +90 312 286 56 56
Faks: +90 312 220 04 70
E-posta: info@turkiyeklinikleri.com

.: Yazı İşleri Servisi

Telefon: +90 312 286 56 56/ 2
E-posta: yaziisleri@turkiyeklinikleri.com

.: İngilizce Dil Redaksiyonu

Telefon: +90 312 286 56 56/ 145
E-posta: tkyayindestek@turkiyeklinikleri.com

.: Reklam Servisi

Telefon: +90 312 286 56 56/ 142
E-posta: reklam@turkiyeklinikleri.com

.: Abone ve Halkla İlişkiler Servisi

Telefon: +90 312 286 56 56/ 118
E-posta: abone@turkiyeklinikleri.com

.: Müşteri Hizmetleri

Telefon: +90 312 286 56 56/ 118
E-posta: satisdestek@turkiyeklinikleri.com

1. KULLANIM KOŞULLARI

1.1. http://www.turkiyeklinikleri.com alan adından veya bu alan adına bağlı alt alan adlarından ulaşılan internet sayfalarını (Hepsi birden kısaca "SİTE" olarak anılacaktır) kullanmak için lütfen aşağıda yazılı koşulları okuyunuz. Bu koşulları kabul etmediğiniz takdirde "SİTE"yi kullanmaktan vazgeçiniz. "SİTE" sahibi bu "SİTE"de yer alan veya alacak olan bilgileri, formları, içeriği, "SİTE"'yi, "SİTE" kullanma koşullarını dilediği zaman değiştirme hakkını saklı tutmaktadır.

1.2. Bu "SİTE"'nin sahibi Türkocağı cad. No:30, 06520 Balgat Ankara adresinde ikamet eden Ortadoğu Reklam Tanıtım Yayıncılık Turizm Eğitim İnşaat Sanayi ve Ticaret A.Ş.'dir (bundan böyle kısaca "Türkiye Klinikleri" olarak anılacaktır). "SİTE"'de sunulan hizmetler "Türkiye Klinikleri" tarafından sağlanmaktadır.

1.3. Bu "SİTE"'de sunulan hizmetlerden belirli bir bedel ödeyerek ya da bedelsiz olarak yararlananlar veya herhangi bir şekilde "SİTE"ye erişim sağlayan her gerçek ve tüzel kişi aşağıdaki kullanım koşullarını kabul etmiş sayılmaktadır. İşbu sözleşme içinde belirtilen koşulları "Türkiye Klinikleri" dilediği zaman değiştirebilir. Bu değişiklikler periyodik olarak "SİTE"'da yayınlanacak ve yayınlandığı tarihte geçerli olacaktır. "Türkiye Klinikleri" tarafından işbu sözleşme hükümlerinde yapılan her değişikliği "SİTE" hizmetlerinden yararlanan ve "SİTE"ye erişim sağlayan her gerçek ve tüzel kişi önceden kabul etmiş sayılmaktadır.

1.4. İşbu "SİTE Kullanım Koşulları" 30.03.2014 tarihinde en son değişiklik yapılarak ve web sitesi üzerinden yayınlanarak; "SİTE"yi kullanan her kişi tarafından erişimi mümkün kılınıp yürürlülüğe konmuştur. İşbu "SİTE Kullanım Koşulları" ayrıca, "Türkiye Klinikleri" hizmetlerinden belli bir bedel ödeyerek veya ödemeden yararlanacak olan kullanıcılarla yapılmış ve/veya yapılacak olan her türlü "KULLANICI Sözleşmesi"nin de ayrılmaz bir parçasıdır.

2. TANIMLAR

2.1. "SİTE" : "Türkiye Klinikleri" tarafından belirlenen çerçeve içerisinde çeşitli hizmetlerin ve içeriklerin sunulduğu çevrimiçi (on-line) ortamdan http://www.turkiyeklinikleri.com alan adından ve/veya bu alan adına bağlı alt alan adlarından erişimi mümkün olan web sitesi.

2.2. KULLANICI : "SİTE"ye çevrimiçi (on-line) ortamdan erişen her gerçek ve tüzel kişi.

2.3. LİNK : "SİTE" üzerinden bir başka web sitesine, dosyalara, içeriğe veya başka bir web sitesinden "SİTE"ye, dosyalara ve içeriğe erişimi mümkün kılan bağlantı.

2.4. İÇERİK : "Türkiye Klinikleri" "SİTE"yi ve/veya herhangi bir web sitesinden yayınlanan veya erişimi mümkün olan her türlü bilgi, dosya, resim, rakam, fiyat v.b görsel, yazınsal ve işitsel imgeler.

2.5. "KULLANICI SÖZLEŞMESİ" : "Türkiye Klinikleri"nin sunacağı özel nitelikteki hizmetlerden yararlanacak olan gerçek ve/veya tüzel kişilerle "Türkiye Klinikleri" arasında elektronik ortamda akdedilen sözleşme.

3. HİZMETLERİN KAPSAMI

3.1. "Türkiye Klinikleri", "SİTE" üzerinden sunacağı hizmetlerin kapsamını ve niteliğini belirlemekte tamamen serbesttir.

3.2. "Türkiye Klinikleri" "SİTE" bünyesinde sunulacak servislerden yararlanabilmek için, "KULLANICI"nın "Türkiye Klinikleri" tarafından belirlenecek özellikleri taşıması gereklidir. "Türkiye Klinikleri", bu gerekliliği tek taraflı olarak dilediği zaman değiştirebilir.

3.3. "Türkiye Klinikleri"nin "SİTE" üzerinden belirli bir ücret karşılığı veya ücretsiz olarak vereceği hizmetler sınırlı sayıda olmamak üzere;

- Sağlık sektörüne yönelik bilimsel makaleler, kitaplar ve bilgilendirici yayınları sağlamak.

- - Bilimsel dergilere yönelik makale hazırlama aşamasında biçimsel, istatistikî ve editöryal destek sağlamak.

4. GENEL HÜKÜMLER

4.1. "Türkiye Klinikleri", "SİTE" dâhilinde erişime açtığı hizmetler ve içeriklerden hangisinin ücrete tabi olacağını belirlemekte tamamen serbesttir.

4.2. "Türkiye Klinikleri"'nin sunduğu hizmetlerden yararlananlar ve siteyi kullananlar, yalnızca hukuka uygun ve şahsi amaçlarla "SİTE" üzerinde işlem yapabilirler. Kullanıcıların, "SİTE" dâhilinde yaptığı her işlem ve eylemdeki hukuki ve cezai sorumluluk kendilerine aittir. Her KULLANICI, "Türkiye Klinikleri"nin ve/veya başka bir üçüncü şahsın haklarına tecavüz teşkil edecek nitelikteki herhangi bir iş ve eylemde bulunmayacağını; yazılı, görsel ve işitsel bilgileri açıklamayacağını, "Türkiye Klinikleri"ne açıkladığı ve/veya "SİTE"ye gönderdiği her türlü yazılı, görsel ve işitsel bilginin "Türkiye Klinikleri"ne açıkladığı ve/veya "SİTE"ye gönderdiği sırada her türlü biçimde kullanılması, işlenmesi, saklanması, açıklanması ve üçüncü kişilere karşı ifşa edilmesi konusunda münhasır hak sahibi olduğunu kabul, beyan ve taahhüt eder. "KULLANICI" "SİTE" dâhilinde bulunan resimleri, metinleri, görsel ve işitsel imgeleri, video klipleri, dosyaları, veritabanları, katalogları ve listeleri çoğaltmayacağı, kopyalamayacağı, dağıtmayacağı, işlemeyeceğini, gerek bu eylemleri ile gerekse de başka yollarla "Türkiye Klinikleri" ile doğrudan ve/veya dolaylı olarak rekabete girmeyeceğini kabul ve taahhüt etmektedir.

4.3. "SİTE" dâhilinde üçüncü kişiler tarafından sağlanan hizmetlerden ve yayınlanan içeriklerden dolayı "Türkiye Klinikleri"nin, işbirliği içinde bulunduğu kurumların, "Türkiye Klinikleri" çalışanlarının ve yöneticilerinin, "Türkiye Klinikleri" yetkili satıcılarının sorumluluğu bulunmamaktadır. Herhangi bir üçüncü kişi tarafından sağlanan ve yayınlanan bilgilerin, içeriklerin, görsel ve işitsel imgelerin doğruluğu ve hukuka uygunluğunun taahhüdü bütünüyle bu eylemleri gerçekleştiren üçüncü kişilerin sorumluluğundadır. "Türkiye Klinikleri", üçüncü kişiler tarafından sağlanan hizmetlerin ve içeriklerin güvenliğini, doğruluğunu ve hukuka uygunluğunu taahhüt ve garanti etmemektedir.

4.4. "KULLANICI"lar, "SİTE"yi kullanarak, "Türkiye Klinikleri"nin, diğer "KULLANICI"ların ve üçüncü kişilerin aleyhine hiçbir faaliyette bulunamazlar. "KULLANICI"ların işbu "SİTE Kullanım Koşulları" hükümlerine ve hukuka aykırı olarak gerçekleştirdikleri "SİTE" üzerindeki faaliyetler nedeniyle üçüncü kişilerin uğradıkları veya uğrayabilecekleri zararlardan dolayı "Türkiye Klinikleri"nin doğrudan ve/veya dolaylı hiçbir sorumluluğu yoktur.

4.5. "KULLANICI"lar, "SİTE" dâhilinde kendileri tarafından sağlanan bilgilerin ve içeriklerin doğru ve hukuka uygun olduğunu kabul ve taahhüt etmektedirler. "Türkiye Klinikleri", "KULLANICI"lar tarafından "Türkiye Klinikleri"ne iletilen veya "SİTE" üzerinden kendileri tarafından yüklenen, değiştirilen ve sağlanan bilgilerin ve içeriklerin doğruluğunu araştırma; bu bilgi ve içeriklerin güvenli, doğru ve hukuka uygun olduğunu taahhüt ve garanti etmekle yükümlü ve sorumlu değildir.

4.6. "KULLANICI"lar, "SİTE" dâhilinde Türk Ticaret Kanunu hükümleri uyarınca haksız rekabete yol açacak faaliyetlerde bulunmayacağını, "Türkiye Klinikleri"nin ve üçüncü kişilerin şahsi ve ticari itibarı sarsacak, kişilik haklarına tecavüz ve taarruz edecek fiilleri gerçekleştirmeyeceğini kabul ve taahhüt etmektedir.

4.7. "Türkiye Klinikleri", "SİTE" dâhilinde sunulan hizmetleri ve içerikleri her zaman değiştirebilme hakkını saklı tutmaktadır. "Türkiye Klinikleri", bu hakkını hiçbir bildirimde bulunmadan ve önel vermeden kullanabilir. "KULLANICI"lar, "Türkiye Klinikleri"nin talep ettiği değişiklik ve/veya düzeltmeleri ivedi olarak yerine getirmek zorundadırlar. "Türkiye Klinikleri" tarafından talep edilen değişiklik ve/veya düzeltme istekleri gerekli görüldüğü takdirde "Türkiye Klinikleri" tarafından yapılabilir. "Türkiye Klinikleri" tarafından talep edilen değişiklik ve/veya düzeltme taleplerinin, "KULLANICI"lar tarafından zamanında yerine getirilmemesi sebebiyle doğan veya doğabilecek zararlar, hukuki ve cezai sorumluluklar tamamen kullanıcılara aittir.

4.8. "SİTE" üzerinden, "Türkiye Klinikleri"nin kendi kontrolünde olmayan ve başkaca üçüncü kişilerin sahip olduğu ve işlettiği başka web sitelerine ve/veya "İÇERİK"lere ve/veya dosyalara link verebilir. Bu link'ler sadece referans kolaylığı nedeniyle sağlanmış olup ilgili web sitesini veya işleten kişiyi desteklemek amacıyla veya web sitesi veya içerdiği bilgilere yönelik herhangi bir türde bir beyan veya garanti niteliği taşımamaktadır. "SİTE" üzerindeki linkler vasıtasıyla erişilen web siteleri, dosyalar ve içerikler, bu linkler vasıtasıyla erişilen web sitelerinden sunulan hizmetler veya ürünler veya bunların içeriği hakkında "Türkiye Klinikleri"nin herhangi bir sorumluluğu yoktur.

4.9. "Türkiye Klinikleri", "SİTE" üzerinden "KULLANICILAR" tarafından kendisine iletilen bilgileri "Gizlilik Politikası" ve "KULLANICI Sözleşmesi" hükümleri doğrultusunda kullanabilir. Bu bilgileri işleyebilir, bir veritabanı üzerinde tasnif edip muhafaza edebilir. "Türkiye Klinikleri" aynı zamanda; KULLANICI veya ziyaret edenin kimliği, adresi, elektronik posta adresi, telefonu, IP adresi, "SİTE"nin hangi bölümlerini ziyaret ettiği, domain tipi, tarayıcı (browser) tipi, tarih ve saat gibi bilgileri de istatistiki değerlendirme ve kişiye yönelik hizmetler sunma gibi amaçlarla kullanabilir.

5. FİKRİ MÜLKİYET HAKLARI

5.1. Bu "SİTE" dâhilinde erişilen veya hukuka uygun olarak kullanıcılar tarafından sağlanan bilgiler ve bu "SİTE"nin (sınırlı olmamak kaydıyla tasarım, metin, imge, html kodu ve diğer kodlar) tüm elemanları (Hepsi birden "Türkiye Klinikleri"nin telif haklarına tabi çalışmaları olarak anılacaktır) "Türkiye Klinikleri"ne aittir. Kullanıcılar, "Türkiye Klinikleri" hizmetlerini, "Türkiye Klinikleri" bilgilerini ve "Türkiye Klinikleri"nin telif haklarına tabi çalışmalarını yeniden satmak, işlemek, paylaşmak, dağıtmak, sergilemek veya başkasının "Türkiye Klinikleri"nin hizmetlerine erişmesi veya kullanmasına izin vermek hakkına sahip değildirler. İşbu "SİTE Kullanım Koşulları" dâhilinde "Türkiye Klinikleri" tarafından sarahaten izin verilen durumlar haricinde "Türkiye Klinikleri"nin telif haklarına tabi çalışmalarını çoğaltamaz, işleyemez, dağıtamaz veya bunlardan türemiş çalışmalar yapamaz veya hazırlayamaz.

5.2. İşbu "SİTE Kullanım Koşulları" dâhilinde "Türkiye Klinikleri" tarafından sarahaten yetki verilmediği hallerde "Türkiye Klinikleri"; "Türkiye Klinikleri" hizmetleri, "Türkiye Klinikleri" bilgileri, "Türkiye Klinikleri" telif haklarına tabi çalışmaları, "Türkiye Klinikleri" ticari markaları, "Türkiye Klinikleri" ticari görünümü veya bu SİTE vasıtasıyla sağladığı başkaca varlık ve bilgilere yönelik tüm haklarını saklı tutmaktadır.

6. SİTE KULLANIM KOŞULLARINDA DEĞİŞİKLİKLER

"Türkiye Klinikleri", tamamen kendi takdirine bağlı olarak işbu "SİTE Kullanım Koşulları"nı herhangi bir zamanda "SİTE"'da ilan ederek değiştirebilir. İşbu "SİTE Kullanım Koşulları"nın değişen hükümleri, ilan edildikleri tarihte geçerlilik kazanacaktır. İşbu "SİTE Kullanım Koşulları" kullanıcının tek taraflı beyanları ile değiştirilemez.

7. MUCBİR SEBEPLER

Hukuken mücbir sebep sayılan tüm durumlarda, "Türkiye Klinikleri" işbu "SİTE Kullanım Koşulları", gizlilik politikası ve "KULLANICI Sözleşmesi"nden herhangi birini geç ifa etme veya ifa etmeme nedeniyle yükümlü değildir. Bu ve bunun gibi durumlar, "Türkiye Klinikleri" açısından, gecikme veya ifa etmeme veya temerrüt addedilmeyecek veya bu durumlar için "Türkiye Klinikleri"nin herhangi bir tazminat yükümlülüğü doğmayacaktır. "Mücbir sebep" terimi, ilgili tarafın makul kontrolü haricinde ve "Türkiye Klinikleri"nin gerekli özeni göstermesine rağmen önleyemediği olaylar olarak yorumlanacaktır. Bunu yanında sınırlı olmamak koşuluyla, doğal afet, isyan, savaş, grev, iletişim sorunları, altyapı ve internet arızaları, elektrik kesintisi ve kötü hava koşulları gibi durumlar mücbir sebep olaylarına dâhildir.

8. UYGULANACAK HUKUK VE YETKİ

İşbu "SİTE Kullanım Koşulları" uygulanmasında, yorumlanmasında ve bu "SİTE Kullanım Koşulları" dâhilinde doğan hukuki ilişkilerin yönetiminde yabancılık unsuru bulunması durumunda Türk kanunlar ihtilafı kuralları hariç olmak üzere Türk Hukuku uygulanacaktır. İşbu sözleşmeden dolayı doğan veya doğabilecek her türlü ihtilafın hallinde Ankara Mahkemeleri ve İcra Daireleri yetkilidir.

9. YÜRÜRLÜLÜK VE KABUL

İşbu "SİTE Kullanım Koşulları" "Türkiye Klinikleri" tarafından "SİTE" içersinde ilan edildiği tarihte yürürlülük kazanır. Kullanıcılar, işbu sözleşme hükümlerini "SİTE"yi kullanmakla kabul etmiş olmaktadırlar. "Türkiye Klinikleri", dilediği zaman iş bu sözleşme hükümlerinde değişikliğe gidebilir ve değişiklikler sürüm numarası ve değişiklik tarihi belirtilerek "SİTE" üzerinde yayınlandığı tarihte yürürlülüğe girer.

30.03.2014

Gizlilik Bildirimi

→  Sitemizi ziyaret etmeden önce aşağıda yazılı kullanım ilkelerini mutlaka okumanızı öneririz. Bu şartları kabul etmeniz halinde sitemizden faydalanırken kurallarımıza uymanız yararınıza olacaktır. Lütfen Kullanım İlkelerimizin tamamını okuyunuz.

→  www.turkiyeklinikleri.com Ortadoğu Reklam Tanıtım Yayıncılık Turizm Eğitim İnşaat Sanayi ve Ticaret A.Ş.'ye ait hekimleri sağlık alanında bilgilendirmeye yönelik hazırlanmış bir web sitesidir.

→  www.turkiyeklinikleri.com kullanıcılarının kimliklerine, adreslerine, hizmet sağlayıcılarına ve benzeri bilgilerine erişemez. Bu bilgileri kullanıcılar isterse formlar yoluyla siteye gönderebilirler. Ancak, www.turkiyeklinikleri.com donanım ve yazılım bilgilerinizi toplayabilir. Bu bilgiler arasında şunlar yer alır: IP adresiniz, tarayıcı türü, işletim sistemi, etki alan adı, erişim süreleri ve ilgili web adresleri. www.turkiyeklinikleri.com kullanıcılardan aldığı kişisel bilgileri (isminiz, elektronik posta adresiniz, ev ve iş adresiniz, telefon numaranız, vb.) üçüncü bir kuruma satamaz, kamuoyuna yayınlayamaz, site içinde tutamaz. Alınan bilgiler sitenin ziyaretçi profili, raporlama ve hizmetlerin tanıtımına kaynak olması için yönlendirici özellik taşır.

→  www.turkiyeklinikleri.com sizden aldığı bilgileri şu amaçlar için kullanır:

-Web sitesini iyileştirmek,geliştirmek ve kaliteyi korumak,

-Ziyaretçi profili ve genel istatistik veriler oluşturmak,

-Ziyaretçilerin sitemizi nasıl kullandığı ile ilgili eğilimlerini belirlemek,

-Asılı yayınlar/yazışmalar göndermek,

-Elektronik posta yoluyla basın bültenleri veya bildirimler göndermek,

-Etkinlik ya da yarışma için liste oluşturmak.

→  www.turkiyeklinikleri.com adresini kullanmakla;

-Herhangi bir kullanıcının yasal ve ahlaki olmayan davranışlarından Ortadoğu Reklam Tanıtım Yayıncılık Turizm Eğitim İnşaat Sanayi ve Ticaret A.Ş.'nin sorumlu tutulamayacağını,

-Kullanım ilkelerinin zaman zaman değiştirebileceğini,

-Diğer bağlantı sağladığı ama denetleyemediği sitelerin içeriklerinden veya bilgisayarınıza verecek zararlardan sorumlu olmadığını kabul etmiş sayılırsınız.

→  Aşağıda belirtilen durumlarda Ortadoğu Reklam Tanıtım Yayıncılık Turizm Eğitim İnşaat Sanayi ve Ticaret A.Ş. sitesini kullanıcılara kapatabilir:

-Yanlış, eksik, yanıltıcı ve genel ahlak kurallarına uygun olmayan ifadeleri içeren bilgilerin siteye kaydedilmesi durumunda,

-İstenilen bilgilerin içine ilan, reklam, duyuru, özel veya tüzel kişiliklere hakaret içeren ifadeler kullanıldığında,

-Çeşitli yollarla siteye yapılan saldırılar sırasında

-Virüs nedeniyle sitenin yapısının bozulması durumunda.

→  Kod ve yazılım da dahil, sitede yer alan yazılı, görüntülü ve sesli fikir ürünleri Telif Hakları ile ilgili yasal mevzuat uyarınca güvence altındadır.

→  Ortadoğu Reklam Tanıtım Yayıncılık Turizm Eğitim İnşaat Sanayi ve Ticaret A.Ş.in yazılı izni olmadığı sürece sitede yer alan bilgiler; başka bir bilgisayara yüklenemez, değiştirilemez, çoğaltılamaz, kopyalanamaz, yeniden yayınlanamaz, postalanamaz, dağıtılamaz.

→  Sitede bulunan yazılım ve tasarımların her hakkı Ortadoğu Reklam Tanıtım Yayıncılık Turizm Eğitim İnşaat Sanayi ve Ticaret A.Ş.’ye aittir.

→  Ortadoğu Reklam Tanıtım Yayıncılık Turizm Eğitim İnşaat Sanayi ve Ticaret A.Ş. kullanım ilkelerimizle ilgili yorumlarınızı almaktan memnuniyet duyacaktır. Sitemizi zenginleştirebileceğini düşündüğünüz konuları ya da sitemizle ilgili yaşadığınız bir problem olursa lütfen bizimle paylaşın.

info@turkiyeklinikleri.com

04.04.2014