Türkiye Klinikleri Tıp Bilimleri Dergisi

.: DERLEME
COVID-19 and Iron Metabolism: Traditional Review
COVID-19 ve Demir Metabolizması: Geleneksel Derleme
Necat YILMAZa, Esin ERENa, Cemile ÖZb, Zafer KALAYCIc, Ferhat SARİBEKd
aDepartment of Medical Biochemistry and LC/MS-MS Laboratory, University of Health Sciences Antalya Training and Research Hospital, Antalya, TURKEY
bDepartment of Medical Biochemistry, University of Health Sciences Antalya Training and Research Hospital, Antalya, TURKEY
cHealth Services General Directorate, Traditional, Complementary and Functional Medicine Department, Ankara, TURKEY
dOzone Therapy Unit, Kepez State Hospital, Antalya, TURKEY
Turkiye Klinikleri J Med Sci. 2021;41(2):176-88
doi: 10.5336/medsci.2021-81574
Makale Dili: EN
Tam Metin
ABSTRACT
 Viruses invade cells to reproduce, and they require an iron-filled cell for efficient reproduction. Together with other viruses, the coronavirus disease-2019 (COVID-19) virus can alter the expression of proteins involved in iron homeostasis. For example, in COVID19 patients, an increase in pro-inflammatory cytokines such as interleukin-6 may stimulate the synthesis of hepcidin, the regulatory hormone of iron metabolism, thereby suppressing ferroportin-mediated cellular iron export. Increased serum levels of ferritin in COVID19 virus infection is associated with a poor prognosis and may be partly due to the virus itself. Some viruses selectively infect iron acceptor cells (e.g. macrophages) by binding to transferrin receptor 1during cell entry. Moreover, human airway secretions in the major route of entry of COVID-19 include transferrin and lactoferrin, and this glycoproteins can bind iron and maintain a chemically inert form. Understanding how iron metabolism and viral infection interact in the COVID-19 outbreak may suggest new ways to control the disease.

Keywords: SARS-CoV-2; COVID-19; iron; ferritin; hepcidin
ÖZET
 Virüsler, çoğalmak için hücreleri istila eder ve verimli üreme için demir dolu bir hücreye ihtiyaç duyarlar. Diğer virüslerle birlikte koronavirüs hastalığı-2019 [coronavirus disease-2019 (COVID-19)] virüsü, demir homeostazına dâhil olan proteinlerin ekspresyonunu değiştirebilir. Örneğin COVID-19 hastalarında, interlökin-6 gibi proinflamatuar sitokinlerdeki bir artış, demir metabolizmasının düzenleyici hormonu olan hepsidin sentezini uyarabilir ve böylece ferroportin aracılı hücresel demir dışa aktarımını baskılayabilir. COVID-19 virüs enfeksiyonunda artan serum ferritin seviyeleri kötü prognozla ilişkilidir ve kısmen virüsün kendisinden kaynaklanıyor olabilir. Bazı virüsler, hücre girişi sırasında transferin reseptörü 1'e bağlanarak seçici olarak demir alıcı hücreleri (örneğin makrofajlar) enfekte eder. Dahası, COVID-19'un ana giriş yolundaki insan hava yolu salgıları arasında transferrin ve laktoferrin bulunur ve bu glikoproteinler demiri bağlayabilir ve kimyasal olarak inert bir formu koruyabilir. COVID-19 salgınında demir metabolizmasının ve viral enfeksiyonun nasıl etkileşime girdiğini anlamak, hastalığı kontrol etmenin yeni yollarını önerebilir.

Anahtar Kelimeler: SARS-CoV-2; COVID-19; demir; ferritin; hepsidin
REFERANSLAR:
  1. Jia HP, Look DC, Shi L, Hickey M, Pewe L, Netland J, et al. ACE2 receptor expression and severe acute respiratory syndrome coronavirus infection depend on differentiation of human airway epithelia. J Virol. 2005;79(23):14614-21. [Crossref] [PubMed] [PMC] 
  2. Sun P, Lu X, Xu C, Sun W, Pan B. Understanding of COVID-19 based on current evidence. J Med Virol. 2020;92(6):548-51. [Crossref] [PubMed] [PMC] 
  3. Cavezzi A, Troiani E, Corrao S. COVID-19: hemoglobin, iron, and hypoxia beyond inflammation. A narrative review. Clin Pract. 2020;10(2):1271. [Crossref] [PubMed] [PMC] 
  4. Yılmaz N, Eren E, Öz C. COVID-19 and ozone. Cyprus J Med Sci. 2020;5(4):365-72. [Crossref] 
  5. Garrick MD, Ghio AJ. Iron chelation may harm patients with COVID-19. Eur J Clin Pharmacol. 2021;77(2):265-6. Erratum in: Eur J Clin Pharmacol. 2021 Feb;77(2):265-266. [Crossref] [PubMed] [PMC] 
  6. Lin Z, Long F, Yang Y, Chen X, Xu L, Yang M. Serum ferritin as an independent risk factor for severity in COVID-19 patients. J Infect. 2020;81(4):647-79. [Crossref] [PubMed] [PMC] 
  7. Kappert K, Jahić A, Tauber R. Assessment of serum ferritin as a biomarker in COVID-19: bystander or participant? Insights by comparison with other infectious and non-infectious diseases. Biomarkers. 2020;25(8):616-25. [Crossref] [PubMed] 
  8. Altschul DJ, Esenwa C, Haranhalli N, Unda SR, de La Garza Ramos R, Dardick J, et al. Predictors of mortality for patients with COVID-19 and large vessel occlusion. Interv Neuroradiol. 2020;26(5):623-8. [Crossref] [PubMed] [PMC] 
  9. Taneri PE, Gómez-Ochoa SA, Llanaj E, Raguindin PF, Rojas LZ, Roa-Díaz ZM, et al. Anemia and iron metabolism in COVID-19: a systematic review and meta-analysis. Eur J Epidemiol. 2020;35(8):763-73. [Crossref] [PubMed] [PMC] 
  10. Edeas M, Saleh J, Peyssonnaux C. Iron: Innocent bystander or vicious culprit in COVID-19 pathogenesis? Int J Infect Dis. 2020;97:303-5. [Crossref] [PubMed] [PMC] 
  11. Shenoy S. Coronavirus (Covid-19) sepsis: revisiting mitochondrial dysfunction in pathogenesis, aging, inflammation, and mortality. Inflamm Res. 2020;69(11):1077-85. [Crossref] [PubMed] [PMC] 
  12. Giannis D, Ziogas IA, Gianni P. Coagulation disorders in coronavirus infected patients: COVID-19, SARS-CoV-1, MERS-CoV and lessons from the past. J Clin Virol. 2020;127:104362. [Crossref] [PubMed] [PMC] 
  13. Wertheim JO, Chu DK, Peiris JS, Kosakovsky Pond SL, Poon LL. A case for the ancient origin of coronaviruses. J Virol. 2013;87(12):7039-45. [Crossref] [PubMed] [PMC] 
  14. Dhama K, Khan S, Tiwari R, Sircar S, Bhat S, Malik YS, et al. Coronavirus Disease 2019-COVID-19. Clin Microbiol Rev. 2020;33(4):e00028-20. [Crossref] [PubMed] [PMC] 
  15. Yoshimoto FK. The Proteins of Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus-2 (SARS CoV-2 or n-COV19), the Cause of COVID-19. Protein J. 2020;39(3):198-216. [Crossref] [PubMed] [PMC] 
  16. Wächtershäuser G. Groundworks for an evolutionary biochemistry: the iron-sulphur world. Prog Biophys Mol Biol. 1992;58(2):85-201. [Crossref] [PubMed] 
  17. Drakesmith H, Prentice A. Viral infection and iron metabolism. Nat Rev Microbiol. 2008;6(7):541-52. [Crossref] [PubMed] 
  18. Chifman J, Laubenbacher R, Torti SV. A systems biology approach to iron metabolism. Adv Exp Med Biol. 2014;844:201-25. [Crossref] [PubMed] [PMC] 
  19. Cohen LA, Gutierrez L, Weiss A, Leichtmann-Bardoogo Y, Zhang DL, Crooks DR, et al. Serum ferritin is derived primarily from macrophages through a nonclassical secretory pathway. Blood. 2010;116(9):1574-84. [Crossref] [PubMed] 
  20. Arosio P, Levi S. Cytosolic and mitochondrial ferritins in the regulation of cellular iron homeostasis and oxidative damage. Biochim Biophys Acta. 2010;1800(8):783-92. [Crossref] [PubMed] 
  21. Zhang Q, Huang X. Induction of interleukin-6 by coal containing bioavailable iron is through both hydroxyl radical and ferryl species. J Biosci. 2003;28(1):95-100. [Crossref] [PubMed] 
  22. Innes AJ, Cook LB, Marks S, Bataillard E, Crossette-Thambiah C, Sivasubramaniam G, et al. Ruxolitinib for tocilizumab-refractory severe COVID-19 infection. Br J Haematol. 2020;190(4):e198-e200. [Crossref] [PubMed] [PMC] 
  23. Luo P, Liu Y, Qiu L, Liu X, Liu D, Li J. Tocilizumab treatment in COVID-19: A single center experience. J Med Virol. 2020;92(7):814-8. [Crossref] [PubMed] [PMC] 
  24. Li Y, Zhou Y, Zhang D, Wu WY, Kang X, Wu Q, et al. Hypobaric hypoxia regulates iron metabolism in rats. J Cell Biochem. 2019;120(8):14076-87. [Crossref] [PubMed] 
  25. Perricone C, Bartoloni E, Bursi R, Cafaro G, Guidelli GM, Shoenfeld Y, et al. COVID-19 as part of the hyperferritinemic syndromes: the role of iron depletion therapy. Immunol Res. 2020;68(4):213-24. [Crossref] [PubMed] [PMC] 
  26. Quiros Roldan E, Biasiotto G, Magro P, Zanella I. The possible mechanisms of action of 4-aminoquinolines (chloroquine/hydroxychloroquine) against Sars-Cov-2 infection (COVID-19): A role for iron homeostasis? Pharmacol Res. 2020;158:104904. [Crossref] [PubMed] [PMC] 
  27. Abo-Zeid Y, Ismail NSM, McLean GR, Hamdy NM. A molecular docking study repurposes FDA approved iron oxide nanoparticles to treat and control COVID-19 infection. Eur J Pharm Sci. 2020;153:105465. [Crossref] [PubMed] [PMC] 
  28. Hadadi A, Mortezazadeh M, Kolahdouzan K, Alavian G. Does recombinant human erythropoietin administration in critically ill COVID-19 patients have miraculous therapeutic effects? J Med Virol. 2020;92(7):915-8. [Crossref] [PubMed] [PMC] 
  29. Sukhomlin T. Could an acute respiratory distress syndrome in COVID-19 infected patients be calmed down simply by iron withdrawal from lung tissues? J Med Virol. 2021;93(2):577-8. [Crossref] [PubMed] 
  30. Cecchini R, Cecchini AL. SARS-CoV-2 infection pathogenesis is related to oxidative stress as a response to aggression. Med Hypotheses. 2020;143:110102. [Crossref] [PubMed] [PMC] 
  31. Lim PJ, Duarte TL, Arezes J, Garcia-Santos D, Hamdi A, Pasricha SR, et al. Nrf2 controls iron homeostasis in haemochromatosis and thalassaemia via Bmp6 and hepcidin. Nat Metab. 2019;1(5):519-31. [Crossref] [PubMed] [PMC] 
  32. Zhao K, Huang J, Dai D, Feng Y, Liu L, Nie S. Serum iron level as a potential predictor of coronavirus disease 2019 severity and mortality: A retrospective study. Open Forum Infect Dis. 2020;7(7):ofaa250. [Crossref] [PubMed] [PMC] 
  33. Sun Y, Chen P, Zhai B, Zhang M, Xiang Y, Fang J, et al. The emerging role of ferroptosis in inflammation. Biomed Pharmacother. 2020;127:110108. [Crossref] [PubMed] 
  34. Wagener FADTG, Pickkers P, Peterson SJ, Immenschuh S, Abraham NG. Targeting the heme-heme oxygenase system to prevent severe complications following COVID-19 infections. Antioxidants (Basel). 2020;9(6):540. [Crossref] [PubMed] [PMC] 
  35. Cooper CE. Nitric oxide and iron proteins. Biochim Biophys Acta. 1999;1411(2-3):290-309. [Crossref] [PubMed] 
  36. Gan ZS, Wang QQ, Li JH, Wang XL, Wang YZ, Du HH. Iron reduces M1 macrophage polarization in RAW264.7 Macrophages Associated with Inhibition of STAT1. Mediators Inflamm. 2017;2017:8570818. [Crossref] [PubMed] [PMC] 
  37. Arber N, Moshkowitz M, Konikoff F, Halpern Z, Hallak A, Santo M, et al. Elevated serum iron predicts poor response to interferon treatment in patients with chronic HCV infection. Dig Dis Sci. 1995;40(11):2431-3. [Crossref] [PubMed] 
  38. Kanamori Y, Murakami M, Sugiyama M, Hashimoto O, Matsui T, Funaba M. Hepcidin and IL-1β. Vitam Horm. 2019;110:143-56. [Crossref] [PubMed] 
  39. Agarwal AK, Yee J. Hepcidin. Adv Chronic Kidney Dis. 2019;26(4):298-305. [Crossref] [PubMed] 
  40. Girelli D, Nemeth E, Swinkels DW. Hepcidin in the diagnosis of iron disorders. Blood. 2016;127(23):2809-13. [Crossref] [PubMed] [PMC] 
  41. Rishi G, Wallace DF, Subramaniam VN. Hepcidin: regulation of the master iron regulator. Biosci Rep. 2015;35(3):e00192. [Crossref] [PubMed] [PMC] 
  42. Vargas-Vargas M, Cortés-Rojo C. Ferritin levels and COVID-19. Rev Panam Salud Publica. 2020;44:e72. [Crossref] [PubMed] [PMC] 
  43. Velavan TP, Meyer CG. Mild versus severe COVID-19: Laboratory markers. Int J Infect Dis. 2020;95:304-7. [Crossref] [PubMed] [PMC] 
  44. Di Paola L, Hadi-Alijanvand H, Song X, Hu G, Giuliani A. The discovery of a putative allosteric Site in the SARS-CoV-2 spike protein using an ıntegrated structural/dynamic approach. J Proteome Res. 2020;19(11):4576-86. [Crossref] [PubMed] [PMC] 
  45. Bikdeli B, Madhavan MV, Jimenez D, Chuich T, Dreyfus I, Driggin E, et al; Global COVID-19 Thrombosis Collaborative Group, Endorsed by the ISTH, NATF, ESVM, and the IUA, Supported by the ESC Working Group on Pulmonary Circulation and Right Ventricular Function. COVID-19 and Thrombotic or Thromboembolic Disease: Implications for Prevention, Antithrombotic Therapy, and Follow-Up: JACC State-of-the-Art Review. J Am Coll Cardiol. 2020;75(23):2950-73. [Crossref] [PubMed] [PMC] 
  46. Zhang V, Ganz T, Nemeth E, Kim A. Iron overload causes a mild and transient increase in acute lung injury. Physiol Rep. 2020;8(12):e14470. [Crossref] [PubMed] [PMC] 
  47. Patel KP, Patel PA, Vunnam RR, Hewlett AT, Jain R, Jing R, et al. Gastrointestinal, hepatobiliary, and pancreatic manifestations of COVID-19. J Clin Virol. 2020;128:104386. [Crossref] [PubMed] [PMC] 
  48. Zang R, Gomez Castro MF, McCune BT, Zeng Q, Rothlauf PW, Sonnek NM, et al. TMPRSS2 and TMPRSS4 promote SARS-CoV-2 infection of human small intestinal enterocytes. Sci Immunol. 2020;5(47):eabc3582. [Crossref] [PubMed] [PMC] 
  49. Auguet T, Aragonès G, Berlanga A, Martínez S, Sabench F, Binetti J, et al. Hepcidin in morbidly obese women with non-alcoholic fatty liver disease. PLoS One. 2017;12(10):e0187065. [Crossref] [PubMed] [PMC] 
  50. Gammella E, Buratti P, Cairo G, Recalcati S. The transferrin receptor: the cellular iron gate. Metallomics. 2017;9(10):1367-75. [Crossref] [PubMed] 
  51. Bellmann-Weiler R, Lanser L, Barket R, Rangger L, Schapfl A, Schaber M, et al. Prevalence and predictive value of anemia and dysregulated iron homeostasis in patients with COVID-19 infection. J Clin Med. 2020;9(8):2429. [Crossref] [PubMed] [PMC] 
  52. Muckenthaler MU, Galy B, Hentze MW. Systemic iron homeostasis and the iron-responsive element/iron-regulatory protein (IRE/IRP) regulatory network. Annu Rev Nutr. 2008;28:197-213. [Crossref] [PubMed] 
  53. Gao G, Li J, Zhang Y, Chang YZ. Cellular Iron Metabolism and Regulation. Adv Exp Med Biol. 2019;1173:21-32. [Crossref] [PubMed] 
  54. Toniati P, Piva S, Cattalini M, Garrafa E, Regola F, Castelli F, et al. Tocilizumab for the treatment of severe COVID-19 pneumonia with hyperinflammatory syndrome and acute respiratory failure: A single center study of 100 patients in Brescia, Italy. Autoimmun Rev. 2020;19(7):102568. [Crossref] [PubMed] [PMC] 
  55. Neves J, Haider T, Gassmann M, Muckenthaler MU. Iron Homeostasis in the Lungs-A Balance between Health and Disease. Pharmaceuticals (Basel). 2019;12(1):5. [Crossref] [PubMed] [PMC] 
  56. Dorward DA, Russell CD, Um IH, Elshani M, Armstrong SD, Penrice-Randal R, et al. Tissue-Specific Immunopathology in Fatal COVID-19. Am J Respir Crit Care Med. 2021;203(2):192-201. [Crossref] [PubMed] [PMC] 
  57. Ghio AJ, Wang X, Silbajoris R, Garrick MD, Piantadosi CA, Yang F. DMT1 expression is increased in the lungs of hypotransferrinemic mice. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol. 2003;284(6):L938-44. [Crossref] [PubMed] 
  58. Soares MP, Hamza I. Macrophages and iron metabolism. Immunity. 2016;44(3):492-504. [Crossref] [PubMed] [PMC] 
  59. Ganz T. Iron and infection. Int J Hematol. 2018;107(1):7-15. Erratum in: Int J Hematol. 2017 Dec 2. [Crossref] [PubMed] 
  60. Bolondi G, Russo E, Gamberini E, Circelli A, Meca MCC, Brogi E, et al. Iron metabolism and lymphocyte characterisation during Covid-19 infection in ICU patients: an observational cohort study. World J Emerg Surg. 2020;15(1):41. [Crossref] [PubMed] [PMC] 
  61. Merad M, Martin JC. Pathological inflammation in patients with COVID-19: a key role for monocytes and macrophages. Nat Rev Immunol. 2020;20(6):355-62. Erratum in: Nat Rev Immunol. 2020. [Crossref] [PubMed] [PMC] 
  62. Woodward JE, Bayer AL, Chavin KD, Boleza KA, Baliga P. Anti-transferrin receptor monoclonal antibody: a novel immunosuppressant. Transplantation. 1998;65(1):6-9. [Crossref] [PubMed] 
  63. McLaughlin KM, Bechtel M, Bojkova D, Münch C, Ciesek S, Wass MN, Michaelis M, Cinatl J Jr. COVID-19-Related Coagulopathy-Is Transferrin a Missing Link? Diagnostics (Basel). 2020;10(8):539. [Crossref] [PubMed] [PMC] 
  64. Chen ST, Ni YH, Li CC, Liu SH. Hepcidin correlates with interleukin-1β and interleukin-6 but not iron deficiency in children with Helicobacter pylori infection. Pediatr Neonatol. 2018;59(6):611-7. [Crossref] [PubMed] 
  65. Sabelli M, Montosi G, Garuti C, Caleffi A, Oliveto S, Biffo S, et al. Human macrophage ferroportin biology and the basis for the ferroportin disease. Hepatology. 2017;65(5):1512-25. [Crossref] [PubMed] [PMC] 
  66. Hirayama M, Kohgo Y, Kondo H, Shintani N, Fujikawa K, Sasaki K, et al. Regulation of iron metabolism in HepG2 cells: a possible role for cytokines in the hepatic deposition of iron. Hepatology. 1993;18(4):874-80. [Crossref] [PubMed] 
  67. Soy M, Keser G, Atagündüz P, Tabak F, Atagündüz I, Kayhan S. Cytokine storm in COVID-19: pathogenesis and overview of anti-inflammatory agents used in treatment. Clin Rheumatol. 2020;39(7):2085-94. [Crossref] [PubMed] [PMC] 
  68. Oxley TJ, Mocco J, Majidi S, Kellner CP, Shoirah H, Singh IP, et al. Large-Vessel Stroke as a Presenting Feature of Covid-19 in the Young. N Engl J Med. 2020;382(20):e60. [Crossref] [PubMed] [PMC] 
  69. Jafarzadeh A, Chauhan P, Saha B, Jafarzadeh S, Nemati M. Contribution of monocytes and macrophages to the local tissue inflammation and cytokine storm in COVID-19: Lessons from SARS and MERS, and potential therapeutic interventions. Life Sci. 2020;257:118102. [Crossref] [PubMed] [PMC] 
  70. Root-Bernstein R. Age and Location in Severity of COVID-19 Pathology: Do Lactoferrin and Pneumococcal Vaccination Explain Low Infant Mortality and Regional Differences? Bioessays. 2020;42(11):e2000076. [Crossref] [PubMed] 
  71. Ehsani S. COVID-19 and iron dysregulation: distant sequence similarity between hepcidin and the novel coronavirus spike glycoprotein. Biol Direct. 2020;15(1):19. [Crossref] [PubMed] [PMC] 
  72. Berlutti F, Pantanella F, Natalizi T, Frioni A, Paesano R, Polimeni A, et al. Antiviral properties of lactoferrin--a natural immunity molecule. Molecules. 2011;16(8):6992-7018. [Crossref] [PubMed] [PMC] 
  73. Lang J, Yang N, Deng J, Liu K, Yang P, Zhang G, et al. Inhibition of SARS pseudovirus cell entry by lactoferrin binding to heparan sulfate proteoglycans. PLoS One. 2011;6(8):e23710. [Crossref] [PubMed] [PMC] 
  74. Peroni DG, Fanos V. Lactoferrin is an important factor when breastfeeding and COVID-19 are considered. Acta Paediatr. 2020;109(10):2139-40. [Crossref] [PubMed] [PMC] 
  75. Powell AE, Zhang K, Sanyal M, Tang S, Weidenbacher PA, Li S, et al. A Single Immunization with Spike-Functionalized Ferritin Vaccines Elicits Neutralizing Antibody Responses against SARS-CoV-2 in Mice. ACS Cent Sci. 2021;7(1):183-99. [Crossref] [PubMed] [PMC] 

.: Güncel

Giriş

 Parolanızı mı unuttunuz?

 Yeni Kullanıcı  

İletişim

Ortadoğu Reklam Tanıtım Yayıncılık Turizm Eğitim İnşaat Sanayi ve Ticaret A.Ş.

.: Adres

Türkocağı Caddesi No:30 06520 Balgat / ANKARA
Telefon: +90 312 286 56 56
Faks: +90 312 220 04 70
E-posta: info@turkiyeklinikleri.com

.: Yazı İşleri Servisi

Telefon: +90 312 286 56 56/ 2
E-posta: yaziisleri@turkiyeklinikleri.com

.: İngilizce Dil Redaksiyonu

Telefon: +90 312 286 56 56/ 145
E-posta: tkyayindestek@turkiyeklinikleri.com

.: Reklam Servisi

Telefon: +90 312 286 56 56/ 142
E-posta: reklam@turkiyeklinikleri.com

.: Abone ve Halkla İlişkiler Servisi

Telefon: +90 312 286 56 56/ 118
E-posta: abone@turkiyeklinikleri.com

.: Müşteri Hizmetleri

Telefon: +90 312 286 56 56/ 118
E-posta: satisdestek@turkiyeklinikleri.com

1. KULLANIM KOŞULLARI

1.1. http://www.turkiyeklinikleri.com alan adından veya bu alan adına bağlı alt alan adlarından ulaşılan internet sayfalarını (Hepsi birden kısaca "SİTE" olarak anılacaktır) kullanmak için lütfen aşağıda yazılı koşulları okuyunuz. Bu koşulları kabul etmediğiniz takdirde "SİTE"yi kullanmaktan vazgeçiniz. "SİTE" sahibi bu "SİTE"de yer alan veya alacak olan bilgileri, formları, içeriği, "SİTE"'yi, "SİTE" kullanma koşullarını dilediği zaman değiştirme hakkını saklı tutmaktadır.

1.2. Bu "SİTE"'nin sahibi Türkocağı cad. No:30, 06520 Balgat Ankara adresinde ikamet eden Ortadoğu Reklam Tanıtım Yayıncılık Turizm Eğitim İnşaat Sanayi ve Ticaret A.Ş.'dir (bundan böyle kısaca "Türkiye Klinikleri" olarak anılacaktır). "SİTE"'de sunulan hizmetler "Türkiye Klinikleri" tarafından sağlanmaktadır.

1.3. Bu "SİTE"'de sunulan hizmetlerden belirli bir bedel ödeyerek ya da bedelsiz olarak yararlananlar veya herhangi bir şekilde "SİTE"ye erişim sağlayan her gerçek ve tüzel kişi aşağıdaki kullanım koşullarını kabul etmiş sayılmaktadır. İşbu sözleşme içinde belirtilen koşulları "Türkiye Klinikleri" dilediği zaman değiştirebilir. Bu değişiklikler periyodik olarak "SİTE"'da yayınlanacak ve yayınlandığı tarihte geçerli olacaktır. "Türkiye Klinikleri" tarafından işbu sözleşme hükümlerinde yapılan her değişikliği "SİTE" hizmetlerinden yararlanan ve "SİTE"ye erişim sağlayan her gerçek ve tüzel kişi önceden kabul etmiş sayılmaktadır.

1.4. İşbu "SİTE Kullanım Koşulları" 30.03.2014 tarihinde en son değişiklik yapılarak ve web sitesi üzerinden yayınlanarak; "SİTE"yi kullanan her kişi tarafından erişimi mümkün kılınıp yürürlülüğe konmuştur. İşbu "SİTE Kullanım Koşulları" ayrıca, "Türkiye Klinikleri" hizmetlerinden belli bir bedel ödeyerek veya ödemeden yararlanacak olan kullanıcılarla yapılmış ve/veya yapılacak olan her türlü "KULLANICI Sözleşmesi"nin de ayrılmaz bir parçasıdır.

2. TANIMLAR

2.1. "SİTE" : "Türkiye Klinikleri" tarafından belirlenen çerçeve içerisinde çeşitli hizmetlerin ve içeriklerin sunulduğu çevrimiçi (on-line) ortamdan http://www.turkiyeklinikleri.com alan adından ve/veya bu alan adına bağlı alt alan adlarından erişimi mümkün olan web sitesi.

2.2. KULLANICI : "SİTE"ye çevrimiçi (on-line) ortamdan erişen her gerçek ve tüzel kişi.

2.3. LİNK : "SİTE" üzerinden bir başka web sitesine, dosyalara, içeriğe veya başka bir web sitesinden "SİTE"ye, dosyalara ve içeriğe erişimi mümkün kılan bağlantı.

2.4. İÇERİK : "Türkiye Klinikleri" "SİTE"yi ve/veya herhangi bir web sitesinden yayınlanan veya erişimi mümkün olan her türlü bilgi, dosya, resim, rakam, fiyat v.b görsel, yazınsal ve işitsel imgeler.

2.5. "KULLANICI SÖZLEŞMESİ" : "Türkiye Klinikleri"nin sunacağı özel nitelikteki hizmetlerden yararlanacak olan gerçek ve/veya tüzel kişilerle "Türkiye Klinikleri" arasında elektronik ortamda akdedilen sözleşme.

3. HİZMETLERİN KAPSAMI

3.1. "Türkiye Klinikleri", "SİTE" üzerinden sunacağı hizmetlerin kapsamını ve niteliğini belirlemekte tamamen serbesttir.

3.2. "Türkiye Klinikleri" "SİTE" bünyesinde sunulacak servislerden yararlanabilmek için, "KULLANICI"nın "Türkiye Klinikleri" tarafından belirlenecek özellikleri taşıması gereklidir. "Türkiye Klinikleri", bu gerekliliği tek taraflı olarak dilediği zaman değiştirebilir.

3.3. "Türkiye Klinikleri"nin "SİTE" üzerinden belirli bir ücret karşılığı veya ücretsiz olarak vereceği hizmetler sınırlı sayıda olmamak üzere;

- Sağlık sektörüne yönelik bilimsel makaleler, kitaplar ve bilgilendirici yayınları sağlamak.

- - Bilimsel dergilere yönelik makale hazırlama aşamasında biçimsel, istatistikî ve editöryal destek sağlamak.

4. GENEL HÜKÜMLER

4.1. "Türkiye Klinikleri", "SİTE" dâhilinde erişime açtığı hizmetler ve içeriklerden hangisinin ücrete tabi olacağını belirlemekte tamamen serbesttir.

4.2. "Türkiye Klinikleri"'nin sunduğu hizmetlerden yararlananlar ve siteyi kullananlar, yalnızca hukuka uygun ve şahsi amaçlarla "SİTE" üzerinde işlem yapabilirler. Kullanıcıların, "SİTE" dâhilinde yaptığı her işlem ve eylemdeki hukuki ve cezai sorumluluk kendilerine aittir. Her KULLANICI, "Türkiye Klinikleri"nin ve/veya başka bir üçüncü şahsın haklarına tecavüz teşkil edecek nitelikteki herhangi bir iş ve eylemde bulunmayacağını; yazılı, görsel ve işitsel bilgileri açıklamayacağını, "Türkiye Klinikleri"ne açıkladığı ve/veya "SİTE"ye gönderdiği her türlü yazılı, görsel ve işitsel bilginin "Türkiye Klinikleri"ne açıkladığı ve/veya "SİTE"ye gönderdiği sırada her türlü biçimde kullanılması, işlenmesi, saklanması, açıklanması ve üçüncü kişilere karşı ifşa edilmesi konusunda münhasır hak sahibi olduğunu kabul, beyan ve taahhüt eder. "KULLANICI" "SİTE" dâhilinde bulunan resimleri, metinleri, görsel ve işitsel imgeleri, video klipleri, dosyaları, veritabanları, katalogları ve listeleri çoğaltmayacağı, kopyalamayacağı, dağıtmayacağı, işlemeyeceğini, gerek bu eylemleri ile gerekse de başka yollarla "Türkiye Klinikleri" ile doğrudan ve/veya dolaylı olarak rekabete girmeyeceğini kabul ve taahhüt etmektedir.

4.3. "SİTE" dâhilinde üçüncü kişiler tarafından sağlanan hizmetlerden ve yayınlanan içeriklerden dolayı "Türkiye Klinikleri"nin, işbirliği içinde bulunduğu kurumların, "Türkiye Klinikleri" çalışanlarının ve yöneticilerinin, "Türkiye Klinikleri" yetkili satıcılarının sorumluluğu bulunmamaktadır. Herhangi bir üçüncü kişi tarafından sağlanan ve yayınlanan bilgilerin, içeriklerin, görsel ve işitsel imgelerin doğruluğu ve hukuka uygunluğunun taahhüdü bütünüyle bu eylemleri gerçekleştiren üçüncü kişilerin sorumluluğundadır. "Türkiye Klinikleri", üçüncü kişiler tarafından sağlanan hizmetlerin ve içeriklerin güvenliğini, doğruluğunu ve hukuka uygunluğunu taahhüt ve garanti etmemektedir.

4.4. "KULLANICI"lar, "SİTE"yi kullanarak, "Türkiye Klinikleri"nin, diğer "KULLANICI"ların ve üçüncü kişilerin aleyhine hiçbir faaliyette bulunamazlar. "KULLANICI"ların işbu "SİTE Kullanım Koşulları" hükümlerine ve hukuka aykırı olarak gerçekleştirdikleri "SİTE" üzerindeki faaliyetler nedeniyle üçüncü kişilerin uğradıkları veya uğrayabilecekleri zararlardan dolayı "Türkiye Klinikleri"nin doğrudan ve/veya dolaylı hiçbir sorumluluğu yoktur.

4.5. "KULLANICI"lar, "SİTE" dâhilinde kendileri tarafından sağlanan bilgilerin ve içeriklerin doğru ve hukuka uygun olduğunu kabul ve taahhüt etmektedirler. "Türkiye Klinikleri", "KULLANICI"lar tarafından "Türkiye Klinikleri"ne iletilen veya "SİTE" üzerinden kendileri tarafından yüklenen, değiştirilen ve sağlanan bilgilerin ve içeriklerin doğruluğunu araştırma; bu bilgi ve içeriklerin güvenli, doğru ve hukuka uygun olduğunu taahhüt ve garanti etmekle yükümlü ve sorumlu değildir.

4.6. "KULLANICI"lar, "SİTE" dâhilinde Türk Ticaret Kanunu hükümleri uyarınca haksız rekabete yol açacak faaliyetlerde bulunmayacağını, "Türkiye Klinikleri"nin ve üçüncü kişilerin şahsi ve ticari itibarı sarsacak, kişilik haklarına tecavüz ve taarruz edecek fiilleri gerçekleştirmeyeceğini kabul ve taahhüt etmektedir.

4.7. "Türkiye Klinikleri", "SİTE" dâhilinde sunulan hizmetleri ve içerikleri her zaman değiştirebilme hakkını saklı tutmaktadır. "Türkiye Klinikleri", bu hakkını hiçbir bildirimde bulunmadan ve önel vermeden kullanabilir. "KULLANICI"lar, "Türkiye Klinikleri"nin talep ettiği değişiklik ve/veya düzeltmeleri ivedi olarak yerine getirmek zorundadırlar. "Türkiye Klinikleri" tarafından talep edilen değişiklik ve/veya düzeltme istekleri gerekli görüldüğü takdirde "Türkiye Klinikleri" tarafından yapılabilir. "Türkiye Klinikleri" tarafından talep edilen değişiklik ve/veya düzeltme taleplerinin, "KULLANICI"lar tarafından zamanında yerine getirilmemesi sebebiyle doğan veya doğabilecek zararlar, hukuki ve cezai sorumluluklar tamamen kullanıcılara aittir.

4.8. "SİTE" üzerinden, "Türkiye Klinikleri"nin kendi kontrolünde olmayan ve başkaca üçüncü kişilerin sahip olduğu ve işlettiği başka web sitelerine ve/veya "İÇERİK"lere ve/veya dosyalara link verebilir. Bu link'ler sadece referans kolaylığı nedeniyle sağlanmış olup ilgili web sitesini veya işleten kişiyi desteklemek amacıyla veya web sitesi veya içerdiği bilgilere yönelik herhangi bir türde bir beyan veya garanti niteliği taşımamaktadır. "SİTE" üzerindeki linkler vasıtasıyla erişilen web siteleri, dosyalar ve içerikler, bu linkler vasıtasıyla erişilen web sitelerinden sunulan hizmetler veya ürünler veya bunların içeriği hakkında "Türkiye Klinikleri"nin herhangi bir sorumluluğu yoktur.

4.9. "Türkiye Klinikleri", "SİTE" üzerinden "KULLANICILAR" tarafından kendisine iletilen bilgileri "Gizlilik Politikası" ve "KULLANICI Sözleşmesi" hükümleri doğrultusunda kullanabilir. Bu bilgileri işleyebilir, bir veritabanı üzerinde tasnif edip muhafaza edebilir. "Türkiye Klinikleri" aynı zamanda; KULLANICI veya ziyaret edenin kimliği, adresi, elektronik posta adresi, telefonu, IP adresi, "SİTE"nin hangi bölümlerini ziyaret ettiği, domain tipi, tarayıcı (browser) tipi, tarih ve saat gibi bilgileri de istatistiki değerlendirme ve kişiye yönelik hizmetler sunma gibi amaçlarla kullanabilir.

5. FİKRİ MÜLKİYET HAKLARI

5.1. Bu "SİTE" dâhilinde erişilen veya hukuka uygun olarak kullanıcılar tarafından sağlanan bilgiler ve bu "SİTE"nin (sınırlı olmamak kaydıyla tasarım, metin, imge, html kodu ve diğer kodlar) tüm elemanları (Hepsi birden "Türkiye Klinikleri"nin telif haklarına tabi çalışmaları olarak anılacaktır) "Türkiye Klinikleri"ne aittir. Kullanıcılar, "Türkiye Klinikleri" hizmetlerini, "Türkiye Klinikleri" bilgilerini ve "Türkiye Klinikleri"nin telif haklarına tabi çalışmalarını yeniden satmak, işlemek, paylaşmak, dağıtmak, sergilemek veya başkasının "Türkiye Klinikleri"nin hizmetlerine erişmesi veya kullanmasına izin vermek hakkına sahip değildirler. İşbu "SİTE Kullanım Koşulları" dâhilinde "Türkiye Klinikleri" tarafından sarahaten izin verilen durumlar haricinde "Türkiye Klinikleri"nin telif haklarına tabi çalışmalarını çoğaltamaz, işleyemez, dağıtamaz veya bunlardan türemiş çalışmalar yapamaz veya hazırlayamaz.

5.2. İşbu "SİTE Kullanım Koşulları" dâhilinde "Türkiye Klinikleri" tarafından sarahaten yetki verilmediği hallerde "Türkiye Klinikleri"; "Türkiye Klinikleri" hizmetleri, "Türkiye Klinikleri" bilgileri, "Türkiye Klinikleri" telif haklarına tabi çalışmaları, "Türkiye Klinikleri" ticari markaları, "Türkiye Klinikleri" ticari görünümü veya bu SİTE vasıtasıyla sağladığı başkaca varlık ve bilgilere yönelik tüm haklarını saklı tutmaktadır.

6. SİTE KULLANIM KOŞULLARINDA DEĞİŞİKLİKLER

"Türkiye Klinikleri", tamamen kendi takdirine bağlı olarak işbu "SİTE Kullanım Koşulları"nı herhangi bir zamanda "SİTE"'da ilan ederek değiştirebilir. İşbu "SİTE Kullanım Koşulları"nın değişen hükümleri, ilan edildikleri tarihte geçerlilik kazanacaktır. İşbu "SİTE Kullanım Koşulları" kullanıcının tek taraflı beyanları ile değiştirilemez.

7. MUCBİR SEBEPLER

Hukuken mücbir sebep sayılan tüm durumlarda, "Türkiye Klinikleri" işbu "SİTE Kullanım Koşulları", gizlilik politikası ve "KULLANICI Sözleşmesi"nden herhangi birini geç ifa etme veya ifa etmeme nedeniyle yükümlü değildir. Bu ve bunun gibi durumlar, "Türkiye Klinikleri" açısından, gecikme veya ifa etmeme veya temerrüt addedilmeyecek veya bu durumlar için "Türkiye Klinikleri"nin herhangi bir tazminat yükümlülüğü doğmayacaktır. "Mücbir sebep" terimi, ilgili tarafın makul kontrolü haricinde ve "Türkiye Klinikleri"nin gerekli özeni göstermesine rağmen önleyemediği olaylar olarak yorumlanacaktır. Bunu yanında sınırlı olmamak koşuluyla, doğal afet, isyan, savaş, grev, iletişim sorunları, altyapı ve internet arızaları, elektrik kesintisi ve kötü hava koşulları gibi durumlar mücbir sebep olaylarına dâhildir.

8. UYGULANACAK HUKUK VE YETKİ

İşbu "SİTE Kullanım Koşulları" uygulanmasında, yorumlanmasında ve bu "SİTE Kullanım Koşulları" dâhilinde doğan hukuki ilişkilerin yönetiminde yabancılık unsuru bulunması durumunda Türk kanunlar ihtilafı kuralları hariç olmak üzere Türk Hukuku uygulanacaktır. İşbu sözleşmeden dolayı doğan veya doğabilecek her türlü ihtilafın hallinde Ankara Mahkemeleri ve İcra Daireleri yetkilidir.

9. YÜRÜRLÜLÜK VE KABUL

İşbu "SİTE Kullanım Koşulları" "Türkiye Klinikleri" tarafından "SİTE" içersinde ilan edildiği tarihte yürürlülük kazanır. Kullanıcılar, işbu sözleşme hükümlerini "SİTE"yi kullanmakla kabul etmiş olmaktadırlar. "Türkiye Klinikleri", dilediği zaman iş bu sözleşme hükümlerinde değişikliğe gidebilir ve değişiklikler sürüm numarası ve değişiklik tarihi belirtilerek "SİTE" üzerinde yayınlandığı tarihte yürürlülüğe girer.

30.03.2014

Gizlilik Bildirimi

→  Sitemizi ziyaret etmeden önce aşağıda yazılı kullanım ilkelerini mutlaka okumanızı öneririz. Bu şartları kabul etmeniz halinde sitemizden faydalanırken kurallarımıza uymanız yararınıza olacaktır. Lütfen Kullanım İlkelerimizin tamamını okuyunuz.

→  www.turkiyeklinikleri.com Ortadoğu Reklam Tanıtım Yayıncılık Turizm Eğitim İnşaat Sanayi ve Ticaret A.Ş.'ye ait hekimleri sağlık alanında bilgilendirmeye yönelik hazırlanmış bir web sitesidir.

→  www.turkiyeklinikleri.com kullanıcılarının kimliklerine, adreslerine, hizmet sağlayıcılarına ve benzeri bilgilerine erişemez. Bu bilgileri kullanıcılar isterse formlar yoluyla siteye gönderebilirler. Ancak, www.turkiyeklinikleri.com donanım ve yazılım bilgilerinizi toplayabilir. Bu bilgiler arasında şunlar yer alır: IP adresiniz, tarayıcı türü, işletim sistemi, etki alan adı, erişim süreleri ve ilgili web adresleri. www.turkiyeklinikleri.com kullanıcılardan aldığı kişisel bilgileri (isminiz, elektronik posta adresiniz, ev ve iş adresiniz, telefon numaranız, vb.) üçüncü bir kuruma satamaz, kamuoyuna yayınlayamaz, site içinde tutamaz. Alınan bilgiler sitenin ziyaretçi profili, raporlama ve hizmetlerin tanıtımına kaynak olması için yönlendirici özellik taşır.

→  www.turkiyeklinikleri.com sizden aldığı bilgileri şu amaçlar için kullanır:

-Web sitesini iyileştirmek,geliştirmek ve kaliteyi korumak,

-Ziyaretçi profili ve genel istatistik veriler oluşturmak,

-Ziyaretçilerin sitemizi nasıl kullandığı ile ilgili eğilimlerini belirlemek,

-Asılı yayınlar/yazışmalar göndermek,

-Elektronik posta yoluyla basın bültenleri veya bildirimler göndermek,

-Etkinlik ya da yarışma için liste oluşturmak.

→  www.turkiyeklinikleri.com adresini kullanmakla;

-Herhangi bir kullanıcının yasal ve ahlaki olmayan davranışlarından Ortadoğu Reklam Tanıtım Yayıncılık Turizm Eğitim İnşaat Sanayi ve Ticaret A.Ş.'nin sorumlu tutulamayacağını,

-Kullanım ilkelerinin zaman zaman değiştirebileceğini,

-Diğer bağlantı sağladığı ama denetleyemediği sitelerin içeriklerinden veya bilgisayarınıza verecek zararlardan sorumlu olmadığını kabul etmiş sayılırsınız.

→  Aşağıda belirtilen durumlarda Ortadoğu Reklam Tanıtım Yayıncılık Turizm Eğitim İnşaat Sanayi ve Ticaret A.Ş. sitesini kullanıcılara kapatabilir:

-Yanlış, eksik, yanıltıcı ve genel ahlak kurallarına uygun olmayan ifadeleri içeren bilgilerin siteye kaydedilmesi durumunda,

-İstenilen bilgilerin içine ilan, reklam, duyuru, özel veya tüzel kişiliklere hakaret içeren ifadeler kullanıldığında,

-Çeşitli yollarla siteye yapılan saldırılar sırasında

-Virüs nedeniyle sitenin yapısının bozulması durumunda.

→  Kod ve yazılım da dahil, sitede yer alan yazılı, görüntülü ve sesli fikir ürünleri Telif Hakları ile ilgili yasal mevzuat uyarınca güvence altındadır.

→  Ortadoğu Reklam Tanıtım Yayıncılık Turizm Eğitim İnşaat Sanayi ve Ticaret A.Ş.in yazılı izni olmadığı sürece sitede yer alan bilgiler; başka bir bilgisayara yüklenemez, değiştirilemez, çoğaltılamaz, kopyalanamaz, yeniden yayınlanamaz, postalanamaz, dağıtılamaz.

→  Sitede bulunan yazılım ve tasarımların her hakkı Ortadoğu Reklam Tanıtım Yayıncılık Turizm Eğitim İnşaat Sanayi ve Ticaret A.Ş.’ye aittir.

→  Ortadoğu Reklam Tanıtım Yayıncılık Turizm Eğitim İnşaat Sanayi ve Ticaret A.Ş. kullanım ilkelerimizle ilgili yorumlarınızı almaktan memnuniyet duyacaktır. Sitemizi zenginleştirebileceğini düşündüğünüz konuları ya da sitemizle ilgili yaşadığınız bir problem olursa lütfen bizimle paylaşın.

info@turkiyeklinikleri.com

04.04.2014