Literatür Eczacılık Bilimleri Dergisi

Cilt Yaşlanması ve Matriks Metalloproteinaz Enzimlerinin Yaşlanma Üzerine Etkileri
Skin Aging and Effects of Matrix Metalloproteinase Enzymes on Aging
Mine UZUNa, L. Ömür DEMİREZERa
aFarmakognozi ABD, Hacettepe Üniversitesi Eczacılık Fakültesi, Ankara, TÜRKİYE
J Lit Pharm Sci. 2019;8(3):206-13
doi: 10.5336/pharmsci.2019-70792
Makale Dili: TR
Tam Metin
ÖZET
 Cilt yaşlanması hem kadın hem de erkekler için modern zamanların önemli sorunları arasında yer almaktadır. Yaşlanma yapısal ve moleküler bozulma ile beraber, derinin fonksiyon ve görüntüsünü etkileyen yavaş ve progresif seyreden karmaşık bir süreçtir. Bu süreç çeşitli iç ve dış etkenler ile şekillenmektedir. Temel olarak cilt yaşlanması; zamana bağlı olarak gelişen kronolojik yaşlanma (intrensek yaşlanma) ve başta güneşin zararlı ışınlarına maruziyet olmak üzere; sigara ve aşırı alkol kullanımı, yetersiz beslenme gibi olumsuz çevresel faktörlere bağlı olarak gelişen ekstrensek yaşlanma olmak üzere iki farklı şekilde gerçekleşmektedir. Deride görülen değişikliklerin %90'ından fazlası kronik güneş hasarının yol açtığı çevresel etkilere bağlıdır. Bu nedenle ekstrensek yaşlanma, aynı zamanda fotoyaşlanma olarak anılmaktadır. Yaşlanmanın önemli nedenlerinden olan matriks metalloproteinaz (MMP)lar ise ekstraselüler matriksteki kollajen ve diğer proteinlerin parçalanmasından sorumlu ana enzim grubudur. Kollajen, bağ dokusunun temel yapısal bileşenidir ve bozulması yaşlı görünmenin temel nedenlerindendir. MMP ailesi kolajenazlar, jelatinazlar, stromelisinler, matrilisinler, membran tipi MMP'ler ve diğer sınıflandırılmamış MMP'ler olmak üzere altı gruba ayrılmaktadır. MMP'ler yaşlanma ile ilgili olmalarının yanı sıra, birçok kanser çeşidinin oluşması ve ilerlemesiyle de yakından ilişkilidir. Bu çalışmada, cilt yaşlanmasına neden olan etmenler, organizmada meydana gelen birçok hastalıkla ilişkili önemli bir enzim ailesi olan MMP enzimleri ve yaşlanma ile olan ilişkileri araştırılmıştır.

Anahtar Kelimeler: Matriks metalloproteinazlar; deri yaşlanması; kollajenazlar
ABSTRACT
 Skin aging is one of the major problems of modern times for both men and women. Aging is a complicated and slow progressive process that affects the function and appearance of the skin with structural and molecular deterioration. This process is shaped by various internal and external factors. Skin aging as a basis takes place in two different ways: time-dependent chronological aging (intrinsic aging) and extrinsic aging due to negative environmental factors such as smoking and excessive alcohol use, and malnutrition. More than 90% of the skin changes are due to the environmental effects caused by chronic sun damage. Therefore, extrinsic aging is also referred to as photoaging. Matrix metalloproteinases (MMPs), a major cause of aging, are the main enzyme group responsible for the breakdown of collagen and other proteins in the extracellular matrix. Collagen is the main structural component of connective tissue, and its degradation is one of the main causes of aging. The MMP family is divided into six groups: Collagenases, gelatinases, stromelysins, matrilysins, membrane-type MMPs and other unclassified MMPs. MMPs are closely related to aging and the development and progression of many types of cancer. In this study, the factors that cause skin aging, MMP enzymes which are an important family of enzymes related to many diseases in organism and their relationship with aging are investigated.

Keywords: Matrix metalloproteinases; skin aging; collagenases
REFERANSLAR:
  1. Rittie L, Fisher GJ. Natural and sun-induced aging of human skin. Cold Spring Harbor Perspect Med. 2015;5(1):a015370. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  2. Fisher GJ, Kang S, Varani J, Bata-Csorgo Z, Wan Y, Datta S, et al. Mechanisms of photoaging and chronological skin aging. Arch Dermatol. 2002;138(11):1462-70. [Crossref]  [PubMed] 
  3. Gilchrest BA. Skin aging and photoaging: an overview. J Am Acad Dermatol. 1989;21(3 Pt 2):610-3. [Crossref] 
  4. Brooke RC, Newbold SA, Telfer NR, Griffiths CE. Discordance between facial wrinkling and the presence of basal cell carcinoma. Arch Dermatol. 2001;137(6):751-4.
  5. Durai PC, Thappa DM, Kumari R, Malathi M. Aging in elderly: chronological versus photoaging. Indian J Dermatol. 2012;57(5):343-52. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  6. Tagami H. Functional characteristics of the stratum corneum in photoaged skin in comparison with those found in intrinsic aging. Arch Dermatol Res. 2008;300 Suppl 1:S1-6. [Crossref]  [PubMed] 
  7. West MD. The cellular and molecular-biology of skin aging. Arch Dermatol. 1994;130(1):87-95. [Crossref]  [PubMed] 
  8. Ichihashi M. Mechanisms of aging and photoaging of skin. How wrinkles are formed. Fragrance J. 2004;32:24-30.
  9. Elias PM, Goerke J, Friend DS. Mammalian epidermal barrier layer lipids: composition and influence on structure. J Invest Dermatol. 1977;69(6):535-46. [Crossref]  [PubMed] 
  10. Bernstein EF, Chen YQ, Tamai K, Shepley KJ, Resnik KS, Zhang H, et al. Enhanced elastin and fibrillin gene expression in chronically photodamaged skin. J Invest Dermatol. 1994;103(2):182-6. [Crossref]  [PubMed] 
  11. Bolognia JL. Aging skin. Am J Med. 1995;98(1A):99S-103S. [Crossref] 
  12. Davinelli S, Bertoglio JC, Polimeni A, Scapagnini G. Cytoprotective polyphenols against chronological skin aging and cutaneous photodamage. Curr Pharm Des. 2018;24(2):99-105. [Crossref]  [PubMed] 
  13. Scharffetter-Kochanek K, Brenneisen P, Wenk J, Herrmann G, Ma W, Kuhr L, et al. Photoaging of the skin from phenotype to mechanisms. Exp Gerontol. 2000;35(3):307-16. [Crossref] 
  14. Jenkins G. Molecular mechanisms of skin ageing. Mech Ageing Dev. 2002;123(7):801-10. [Crossref] 
  15. Kollias N, Sayre RM, Zeise L, Chedekel MR. Photoprotection by melanin. J Photochem Photobiol B. 1991;9(2):135-60. [Crossref] 
  16. Inoue Y, Shibasaki M. Regional differences in age-related decrements of the cutaneous vascular and sweating responses to passive heating. Eur J Appl Physiol Occup Physiol. 1996;74(1-2):78-84. [Crossref]  [PubMed] 
  17. Inoue Y, Shibasaki M, Ueda H, Ishizashi H. Mechanisms underlying the age-related decrement in the human sweating response. Eur J Appl Physiol Occup Physiol. 1999;79(2): 121-6. [Crossref]  [PubMed] 
  18. Wallace DC, Brown MD, Melov S, Graham B, Lott M. Mitochondrial biology, degenerative diseases and aging. Biofactors. 1998;7(3): 187-90. [Crossref]  [PubMed] 
  19. Saretzki G, Sitte N, Merkel U, Wurm RE, von-Zglinicki T. Telomere shortening triggers a p53-dependent cell cycle arrest via accumulation of G-rich single stranded DNA fragments. Oncogene. 1999;18(37):5148-58. [Crossref]  [PubMed] 
  20. Gosain A, DiPietro LA. Aging and wound healing. World J Surg. 2004;28(3):321-6. [Crossref]  [PubMed] 
  21. Kurban RS, Bhawan J. Histologic changes in skin associated with aging. J Dermatol Surg Oncol. 1990;16(10):908-14. [Crossref]  [PubMed] 
  22. Ma W, Wlaschek M, Tantcheva-Poor I, Schneider LA, Naderi L, Razi-Wolf Z, et al. Chronological ageing and photoageing of the fibroblasts and the dermal connective tissue. Clin Exp Dermatol. 2001;26(7):592-9. [Crossref]  [PubMed] 
  23. Peres PS, Terra VA, Guarnier FA, Cecchini R, Cecchini AL. Photoaging and chronological aging profile: understanding oxidation of the skin. J Photochem Photobiol B. 2011;103(2):93-7. [Crossref]  [PubMed] 
  24. Quan T, Qin Z, Xia W, Shao Y, Voorhees JJ, Fisher GJ. Matrix-degrading metalloproteinases in photoaging. J Invest Derm Symp Proc. 2009;14(1):20-4. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  25. Wen KC, Fan PC, Tsai SY, Shih IC, Chiang HM. Ixora parviflora Protects against UV-B-induced photoaging by inhibiting the expression of MMPs, MAP kinases, and COX-2 and by promoting Type I procollagen synthesis. Evid Based Complement Alternat Med. 2012;2012:417346. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  26. Finkel T, Holbrook NJ. Oxidants, oxidative stress and the biology of ageing. Nature. 2000;408(6809):239-47. [Crossref]  [PubMed] 
  27. Briganti S, Flori E, Picardo M. Intensity of oxidant stimulus, inflammation and cell senescence: possible implication in photoaging process. J Invest Dermatol. 2015;135:82.
  28. Trautinger F. Mechanisms of photodamage of the skin and its functional consequences for skin ageing. Clin Exp Dermatol. 2001;26(7):573-7. [Crossref]  [PubMed] 
  29. Chung JH, Hanft VN, Kang S. Aging and photoaging. J Am Acad Dermatol. 2003;49(4): 690-7. [Crossref] 
  30. Chung JH. Photoaging in Asians. Photodermatol Photoimmunol Photomed. 2003;19(3): 109-21. [Crossref]  [PubMed] 
  31. Freitas-Rodriguez S, Folgueras AR, Lopez-Otin C. The role of matrix metalloproteinases in aging: tissue remodeling and beyond. Biochim Biophys Acta Mol Cell Res. 2017;1864(11 Pt A):2015-25. [Crossref]  [PubMed] 
  32. Nagase H, Murphy G. Metalloproteinases, matrix A2. In: Lennarz WJ, Lane MD, eds. Encyclopedia of Biological Chemistry. 2nd ed. Waltham: Academic Press; 2013. p.90-7. [Crossref] 
  33. Reel B. [Matrix metalloproteinases and atherosclerosis: review]. Turkiye Klinikleri J Med Sci. 2006;26(5):527-37.
  34. Wojtowicz-Praga SM, Dickson RB, Hawkins MJ. Matrix metalloproteinase inhibitors. Invest New Drug. 1997;15(1):61-75. [Crossref]  [PubMed] 
  35. Jablonska-Trypuc A, Matejczyk M, Rosochacki S. Matrix metalloproteinases (MMPs), the main extracellular matrix (ECM) enzymes in collagen degradation, as a target for anticancer drugs. J Enzyme Inhib Med Chem. 2016;31(Suppl 1):177-83. [Crossref]  [PubMed] 
  36. Oncel M. [Matrix metalloproteinases and cancer]. Eur J Basic Med Sci. 2012;2(3):91-100.
  37. Kahari VM, Saarialho-Kere U. Matrix metalloproteinases and their inhibitors in tumour growth and invasion. Ann Med. 1999;31(1):34-45. [Crossref]  [PubMed] 
  38. Folgueras AR, Pendas AM, Sanchez LM, Lopez-Otin C. Matrix metalloproteinases in cancer: from new functions to improved inhibition strategies. Int J Dev Biol. 2004;48(5-6):411-24. [Crossref]  [PubMed] 
  39. Okada A, Seiki M. Matrix metalloproteinases in cancer invasion and metastasis. Igaku no Ayumi. 1997;182:114-8.
  40. Foda HD, Zucker S. Matrix metalloproteinases in cancer invasion, metastasis and angiogenesis. Drug Discovery Today. 2001;6(9):478-82. [Crossref] 
  41. Miyagi Y, Yanoma S. Matrix metalloproteinases (MMPs) in tumor angiogenesis. Nippon Kessen Shiketsu Gakkaishi. 2001;12: 311-3. [Crossref] 
  42. Decock J, Hendrickx W, Vanleeuw U, Van Belle V, Van Huffel S, Christiaens MR, et al. Plasma MMP1, MMP8 and MMP13 expression in breast cancer: protective role of MMP8 against lymph node metastasis. BMC Cancer. 2008;8:77. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  43. Sauter W, Rosenberger A, Beckmann L, Kropp S, Mittelstrass K, Timofeeva M, et al. Matrix metalloproteinase 1 (MMP1) is associated with early-onset lung cancer. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2008;17(5):1127-35. [Crossref]  [PubMed] 
  44. Gijbels K, Masure S, Carton H, Opdenakker G. Gelatinase in the cerebrospinal fluid of patients with multiple sclerosis and other inflammatory neurological disorders. J Neuroimmunol. 1992;41(1):29-34. [Crossref] 
  45. Firestein GS. Mechanisms of tissue destruction and cellular activation in rheumatoid arthritis. Curr Opin Rheumatol. 1992;4(3):348-54. [Crossref]  [PubMed] 
  46. Denis LJ, Verweij J. Matrix metalloproteinase inhibitors: present achievements and future prospects. Invest New Drug. 1997;15(3):175-85. [Crossref]  [PubMed] 
  47. Brown PD. Clinical studies with matrix metalloproteinase inhibitors. Apmis. 1999;107(1): 174-80. [Crossref]  [PubMed] 
  48. Bonnema DD, Webb CS, Pennington WR, Stroud RE, Leonardi AE, Clark LL, et al. Effects of age on plasma matrix metalloproteinases (MMPs) and tissue inhibitor of metalloproteinases (TIMPs). J Card Fail. 2007;13(7):530-40. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  49. Jones CB, Sane DC, Herrington DM. Matrix metalloproteinases: a review of their structure and role in acute coronary syndrome. Cardiovasc Res. 2003;59(4):812-23. [Crossref] 
  50. Visse R, Nagase H. Matrix metalloproteinases and tissue inhibitors of metalloproteinases: structure, function, and biochemistry. Circ Res. 2003;92(8):827-39. [Crossref]  [PubMed] 
  51. Eisen AZ, Jeffrey JJ, Gross J. Human skin collagenase. Isolation and mechanism of attack on the collagen molecule. Biochim Biophys Acta. 1968;151(3):637-45. [Crossref] 
  52. Nagase H, Visse R, Murphy G. Structure and function of matrix metalloproteinases and TIMPs. Cardiovasc Res. 2006;69(3):562-73. [Crossref]  [PubMed] 
  53. Naba A, Clauser KR, Ding H, Whittaker CA, Carr SA, Hynes RO. The extracellular matrix: tools and insights for the "omics" era. Matrix Biol. 2016;49:10-24. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  54. Wlaschek M, Briviba K, Stricklin GP, Sies H, Scharffetter-Kochanek K. Singlet oxygen may mediate the ultraviolet A-induced synthesis of interstitial collagenase. J Invest Dermatol. 1995;104(2):194-8. [Crossref]  [PubMed] 
  55. Taddese S, Weiss AS, Neubert RH, Schmelzer CE. Mapping of macrophage elastase cleavage sites in insoluble human skin elastin. Matrix Biol. 2008;27(5):420-8. [Crossref]  [PubMed] 
  56. Taddese S, Weiss AS, Jahreis G, Neubert RH, Schmelzer CE. In vitro degradation of human tropoelastin by MMP-12 and the generation of matrikines from domain 24. Matrix Biol. 2009;28(2):84-91. [Crossref]  [PubMed] 
  57. Sbardella D, Fasciglione GF, Gioia M, Ciaccio C, Tundo GR, Marini S, et al. Human matrix metalloproteinases: an ubiquitarian class of enzymes involved in several pathological processes. Mol Aspects Med. 2012;33(2):119-208. [Crossref]  [PubMed] 
  58. Liu Y, Lai J, Dong Y, He C. Research progress of MMP-1 and skin aging. Zhongguo Laonianxue Zazhi. 2010;30:3037-9.
  59. Masaki H. Skin aging mechanisms and materials. Nippon Koshohin Gakkaishi. 2013;37:11-6.
  60. Nema NK, Maity N, Sarkar BK, Mukherjee PK. Matrix metalloproteinase, hyaluronidase and elastase inhibitory potential of standardized extract of Centella asiatica. Pharm Biol. 2013;51(9):1182-7. [Crossref]  [PubMed] 
  61. Pittayapruek P, Meephansan J, Prapapan O, Komine M, Ohtsuki M. Role of matrix metalloproteinases in photoaging and photocarcinogenesis. Int J Mol Sci. 2016;17(6). [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  62. Herrmann G, Wlaschek M, Lange TS, Prenzel K, Goerz G, Scharffetter-Kochanek K. UV-A irradiation stimulates the synthesis of various matrix-metalloproteinases (MMPs) in cultured human fibroblasts. Exp Dermatol. 1993;2(2): 92-7. [Crossref]  [PubMed] 
  63. Son WC, Yun JW, Kim BH. Adipose-derived mesenchymal stem cells reduce MMP-1 expression in UV-irradiated human dermal fibroblasts: therapeutic potential in skin wrinkling. Biosci Biotechnol Biochem. 2015;79(6):919-25. [Crossref]  [PubMed] 
  64. Onoue S, Kobayashi T, Takemoto Y, Sasaki I, Shinkai H. Induction of matrix metalloproteinase-9 secretion from human keratinocytes in culture by ultraviolet B irradiation. J Dermatol Sci. 2003;33(2):105-11. [Crossref]  [PubMed] 
  65. Kim HS, Song JH, Youn UJ, Hyun JW, Jeong WS, Lee MY, et al. Inhibition of UV-B-induced wrinkle formation and MMP-9 expression by mangiferin isolated from Anemarrhena asphodeloides. Eur J Pharmacol. 2012;689(1-3):38-44. [Crossref]  [PubMed] 
  66. Fortino V, Maioli E, Torricelli C, Davis P, Valacchi G. Cutaneous MMPs are differently modulated by environmental stressors in old and young mice. Toxicol Lett. 2007;173(2):73-9. [Crossref]  [PubMed] 
  67. Amano S. Characterization and mechanisms of photoageing-related changes in skin. Damages of basement membrane and dermal structures. Exp Dermatol. 2016;25 Suppl 3:14-9. [Crossref]  [PubMed] 
  68. Aimes RT, Quigley JP. Matrix metalloproteinase-2 is an interstitial collagenase. Inhibitor-free enzyme catalyzes the cleavage of collagen fibrils and soluble native type I collagen generating the specific 3/4- and 1/4-length fragments. J Biol Chem. 1995;270(11):5872-6. [Crossref]  [PubMed] 
  69. Chen Z, Seo JY, Kim YK, Lee SR, Kim KH, Cho KH, et al. Heat modulation of tropoelastin, fibrillin-1, and matrix metalloproteinase-12 in human skin in vivo. J Invest Dermatol. 2005;124(1):70-8. [Crossref]  [PubMed] 
  70. Shi LQ, Ruan CL. Expression and significance of MMP-7, c-Jun and c-Fos in rats skin photoaging. Asian Pac J Trop Med. 2013;6(10):768-70. [Crossref] 
  71. Kaar JL, Li Y, Blair HC, Asche G, Koepsel RR, Huard J, et al. Matrix metalloproteinase-1 treatment of muscle fibrosis. Acta Biomater. 2008;4(5):1411-20. [Crossref]  [PubMed] 
  72. Radbill BD, Gupta R, Ramirez MC, DiFeo A, Martignetti JA, Alvarez CE, et al. Loss of matrix metalloproteinase-2 amplifies murine toxin-induced liver fibrosis by upregulating collagen I expression. Dig Dis Sci. 2011;56(2):406-16. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  73. Balbin M, Fueyo A, Knauper V, Pendas AM, Lopez JM, Jimenez MG, et al. Collagenase 2 (MMP-8) expression in murine tissue-remodeling processes. Analysis of its potential role in postpartum involution of the uterus. J Biol Chem. 1998;273(37):23959-68. [Crossref]  [PubMed] 
  74. Ashworth JL, Murphy G, Rock MJ, Sherratt MJ, Shapiro SD, Shuttleworth CA, et al. Fibrillin degradation by matrix metalloproteinases: implications for connective tissue remodelling. Biochem J. 1999;340(Pt 1):171-81. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  75. Varani J, Spearman D, Perone P, Fligiel SE, Datta SC, Wang ZQ, et al. Inhibition of type I procollagen synthesis by damaged collagen in photoaged skin and by collagenase-degraded collagen in vitro. Am J Pathol. 2001;158(3):931-42. [Crossref] 

.: Güncel

Giriş

 Parolanızı mı unuttunuz?

 Yeni Kullanıcı  

İletişim

Ortadoğu Reklam Tanıtım Yayıncılık Turizm Eğitim İnşaat Sanayi ve Ticaret A.Ş.

.: Adres

Türkocağı Caddesi No:30 06520 Balgat / ANKARA
Telefon: +90 312 286 56 56
Faks: +90 312 220 04 70
E-posta: info@turkiyeklinikleri.com

.: Yazı İşleri Servisi

Telefon: +90 312 286 56 56/ 2
E-posta: yaziisleri@turkiyeklinikleri.com

.: İngilizce Dil Redaksiyonu

Telefon: +90 312 286 56 56/ 145
E-posta: tkyayindestek@turkiyeklinikleri.com

.: Reklam Servisi

Telefon: +90 312 286 56 56/ 142
E-posta: reklam@turkiyeklinikleri.com

.: Abone ve Halkla İlişkiler Servisi

Telefon: +90 312 286 56 56/ 118
E-posta: abone@turkiyeklinikleri.com

.: Müşteri Hizmetleri

Telefon: +90 312 286 56 56/ 118
E-posta: satisdestek@turkiyeklinikleri.com

1. KULLANIM KOŞULLARI

1.1. http://www.turkiyeklinikleri.com alan adından veya bu alan adına bağlı alt alan adlarından ulaşılan internet sayfalarını (Hepsi birden kısaca "SİTE" olarak anılacaktır) kullanmak için lütfen aşağıda yazılı koşulları okuyunuz. Bu koşulları kabul etmediğiniz takdirde "SİTE"yi kullanmaktan vazgeçiniz. "SİTE" sahibi bu "SİTE"de yer alan veya alacak olan bilgileri, formları, içeriği, "SİTE"'yi, "SİTE" kullanma koşullarını dilediği zaman değiştirme hakkını saklı tutmaktadır.

1.2. Bu "SİTE"'nin sahibi Türkocağı cad. No:30, 06520 Balgat Ankara adresinde ikamet eden Ortadoğu Reklam Tanıtım Yayıncılık Turizm Eğitim İnşaat Sanayi ve Ticaret A.Ş.'dir (bundan böyle kısaca "Türkiye Klinikleri" olarak anılacaktır). "SİTE"'de sunulan hizmetler "Türkiye Klinikleri" tarafından sağlanmaktadır.

1.3. Bu "SİTE"'de sunulan hizmetlerden belirli bir bedel ödeyerek ya da bedelsiz olarak yararlananlar veya herhangi bir şekilde "SİTE"ye erişim sağlayan her gerçek ve tüzel kişi aşağıdaki kullanım koşullarını kabul etmiş sayılmaktadır. İşbu sözleşme içinde belirtilen koşulları "Türkiye Klinikleri" dilediği zaman değiştirebilir. Bu değişiklikler periyodik olarak "SİTE"'da yayınlanacak ve yayınlandığı tarihte geçerli olacaktır. "Türkiye Klinikleri" tarafından işbu sözleşme hükümlerinde yapılan her değişikliği "SİTE" hizmetlerinden yararlanan ve "SİTE"ye erişim sağlayan her gerçek ve tüzel kişi önceden kabul etmiş sayılmaktadır.

1.4. İşbu "SİTE Kullanım Koşulları" 30.03.2014 tarihinde en son değişiklik yapılarak ve web sitesi üzerinden yayınlanarak; "SİTE"yi kullanan her kişi tarafından erişimi mümkün kılınıp yürürlülüğe konmuştur. İşbu "SİTE Kullanım Koşulları" ayrıca, "Türkiye Klinikleri" hizmetlerinden belli bir bedel ödeyerek veya ödemeden yararlanacak olan kullanıcılarla yapılmış ve/veya yapılacak olan her türlü "KULLANICI Sözleşmesi"nin de ayrılmaz bir parçasıdır.

2. TANIMLAR

2.1. "SİTE" : "Türkiye Klinikleri" tarafından belirlenen çerçeve içerisinde çeşitli hizmetlerin ve içeriklerin sunulduğu çevrimiçi (on-line) ortamdan http://www.turkiyeklinikleri.com alan adından ve/veya bu alan adına bağlı alt alan adlarından erişimi mümkün olan web sitesi.

2.2. KULLANICI : "SİTE"ye çevrimiçi (on-line) ortamdan erişen her gerçek ve tüzel kişi.

2.3. LİNK : "SİTE" üzerinden bir başka web sitesine, dosyalara, içeriğe veya başka bir web sitesinden "SİTE"ye, dosyalara ve içeriğe erişimi mümkün kılan bağlantı.

2.4. İÇERİK : "Türkiye Klinikleri" "SİTE"yi ve/veya herhangi bir web sitesinden yayınlanan veya erişimi mümkün olan her türlü bilgi, dosya, resim, rakam, fiyat v.b görsel, yazınsal ve işitsel imgeler.

2.5. "KULLANICI SÖZLEŞMESİ" : "Türkiye Klinikleri"nin sunacağı özel nitelikteki hizmetlerden yararlanacak olan gerçek ve/veya tüzel kişilerle "Türkiye Klinikleri" arasında elektronik ortamda akdedilen sözleşme.

3. HİZMETLERİN KAPSAMI

3.1. "Türkiye Klinikleri", "SİTE" üzerinden sunacağı hizmetlerin kapsamını ve niteliğini belirlemekte tamamen serbesttir.

3.2. "Türkiye Klinikleri" "SİTE" bünyesinde sunulacak servislerden yararlanabilmek için, "KULLANICI"nın "Türkiye Klinikleri" tarafından belirlenecek özellikleri taşıması gereklidir. "Türkiye Klinikleri", bu gerekliliği tek taraflı olarak dilediği zaman değiştirebilir.

3.3. "Türkiye Klinikleri"nin "SİTE" üzerinden belirli bir ücret karşılığı veya ücretsiz olarak vereceği hizmetler sınırlı sayıda olmamak üzere;

- Sağlık sektörüne yönelik bilimsel makaleler, kitaplar ve bilgilendirici yayınları sağlamak.

- - Bilimsel dergilere yönelik makale hazırlama aşamasında biçimsel, istatistikî ve editöryal destek sağlamak.

4. GENEL HÜKÜMLER

4.1. "Türkiye Klinikleri", "SİTE" dâhilinde erişime açtığı hizmetler ve içeriklerden hangisinin ücrete tabi olacağını belirlemekte tamamen serbesttir.

4.2. "Türkiye Klinikleri"'nin sunduğu hizmetlerden yararlananlar ve siteyi kullananlar, yalnızca hukuka uygun ve şahsi amaçlarla "SİTE" üzerinde işlem yapabilirler. Kullanıcıların, "SİTE" dâhilinde yaptığı her işlem ve eylemdeki hukuki ve cezai sorumluluk kendilerine aittir. Her KULLANICI, "Türkiye Klinikleri"nin ve/veya başka bir üçüncü şahsın haklarına tecavüz teşkil edecek nitelikteki herhangi bir iş ve eylemde bulunmayacağını; yazılı, görsel ve işitsel bilgileri açıklamayacağını, "Türkiye Klinikleri"ne açıkladığı ve/veya "SİTE"ye gönderdiği her türlü yazılı, görsel ve işitsel bilginin "Türkiye Klinikleri"ne açıkladığı ve/veya "SİTE"ye gönderdiği sırada her türlü biçimde kullanılması, işlenmesi, saklanması, açıklanması ve üçüncü kişilere karşı ifşa edilmesi konusunda münhasır hak sahibi olduğunu kabul, beyan ve taahhüt eder. "KULLANICI" "SİTE" dâhilinde bulunan resimleri, metinleri, görsel ve işitsel imgeleri, video klipleri, dosyaları, veritabanları, katalogları ve listeleri çoğaltmayacağı, kopyalamayacağı, dağıtmayacağı, işlemeyeceğini, gerek bu eylemleri ile gerekse de başka yollarla "Türkiye Klinikleri" ile doğrudan ve/veya dolaylı olarak rekabete girmeyeceğini kabul ve taahhüt etmektedir.

4.3. "SİTE" dâhilinde üçüncü kişiler tarafından sağlanan hizmetlerden ve yayınlanan içeriklerden dolayı "Türkiye Klinikleri"nin, işbirliği içinde bulunduğu kurumların, "Türkiye Klinikleri" çalışanlarının ve yöneticilerinin, "Türkiye Klinikleri" yetkili satıcılarının sorumluluğu bulunmamaktadır. Herhangi bir üçüncü kişi tarafından sağlanan ve yayınlanan bilgilerin, içeriklerin, görsel ve işitsel imgelerin doğruluğu ve hukuka uygunluğunun taahhüdü bütünüyle bu eylemleri gerçekleştiren üçüncü kişilerin sorumluluğundadır. "Türkiye Klinikleri", üçüncü kişiler tarafından sağlanan hizmetlerin ve içeriklerin güvenliğini, doğruluğunu ve hukuka uygunluğunu taahhüt ve garanti etmemektedir.

4.4. "KULLANICI"lar, "SİTE"yi kullanarak, "Türkiye Klinikleri"nin, diğer "KULLANICI"ların ve üçüncü kişilerin aleyhine hiçbir faaliyette bulunamazlar. "KULLANICI"ların işbu "SİTE Kullanım Koşulları" hükümlerine ve hukuka aykırı olarak gerçekleştirdikleri "SİTE" üzerindeki faaliyetler nedeniyle üçüncü kişilerin uğradıkları veya uğrayabilecekleri zararlardan dolayı "Türkiye Klinikleri"nin doğrudan ve/veya dolaylı hiçbir sorumluluğu yoktur.

4.5. "KULLANICI"lar, "SİTE" dâhilinde kendileri tarafından sağlanan bilgilerin ve içeriklerin doğru ve hukuka uygun olduğunu kabul ve taahhüt etmektedirler. "Türkiye Klinikleri", "KULLANICI"lar tarafından "Türkiye Klinikleri"ne iletilen veya "SİTE" üzerinden kendileri tarafından yüklenen, değiştirilen ve sağlanan bilgilerin ve içeriklerin doğruluğunu araştırma; bu bilgi ve içeriklerin güvenli, doğru ve hukuka uygun olduğunu taahhüt ve garanti etmekle yükümlü ve sorumlu değildir.

4.6. "KULLANICI"lar, "SİTE" dâhilinde Türk Ticaret Kanunu hükümleri uyarınca haksız rekabete yol açacak faaliyetlerde bulunmayacağını, "Türkiye Klinikleri"nin ve üçüncü kişilerin şahsi ve ticari itibarı sarsacak, kişilik haklarına tecavüz ve taarruz edecek fiilleri gerçekleştirmeyeceğini kabul ve taahhüt etmektedir.

4.7. "Türkiye Klinikleri", "SİTE" dâhilinde sunulan hizmetleri ve içerikleri her zaman değiştirebilme hakkını saklı tutmaktadır. "Türkiye Klinikleri", bu hakkını hiçbir bildirimde bulunmadan ve önel vermeden kullanabilir. "KULLANICI"lar, "Türkiye Klinikleri"nin talep ettiği değişiklik ve/veya düzeltmeleri ivedi olarak yerine getirmek zorundadırlar. "Türkiye Klinikleri" tarafından talep edilen değişiklik ve/veya düzeltme istekleri gerekli görüldüğü takdirde "Türkiye Klinikleri" tarafından yapılabilir. "Türkiye Klinikleri" tarafından talep edilen değişiklik ve/veya düzeltme taleplerinin, "KULLANICI"lar tarafından zamanında yerine getirilmemesi sebebiyle doğan veya doğabilecek zararlar, hukuki ve cezai sorumluluklar tamamen kullanıcılara aittir.

4.8. "SİTE" üzerinden, "Türkiye Klinikleri"nin kendi kontrolünde olmayan ve başkaca üçüncü kişilerin sahip olduğu ve işlettiği başka web sitelerine ve/veya "İÇERİK"lere ve/veya dosyalara link verebilir. Bu link'ler sadece referans kolaylığı nedeniyle sağlanmış olup ilgili web sitesini veya işleten kişiyi desteklemek amacıyla veya web sitesi veya içerdiği bilgilere yönelik herhangi bir türde bir beyan veya garanti niteliği taşımamaktadır. "SİTE" üzerindeki linkler vasıtasıyla erişilen web siteleri, dosyalar ve içerikler, bu linkler vasıtasıyla erişilen web sitelerinden sunulan hizmetler veya ürünler veya bunların içeriği hakkında "Türkiye Klinikleri"nin herhangi bir sorumluluğu yoktur.

4.9. "Türkiye Klinikleri", "SİTE" üzerinden "KULLANICILAR" tarafından kendisine iletilen bilgileri "Gizlilik Politikası" ve "KULLANICI Sözleşmesi" hükümleri doğrultusunda kullanabilir. Bu bilgileri işleyebilir, bir veritabanı üzerinde tasnif edip muhafaza edebilir. "Türkiye Klinikleri" aynı zamanda; KULLANICI veya ziyaret edenin kimliği, adresi, elektronik posta adresi, telefonu, IP adresi, "SİTE"nin hangi bölümlerini ziyaret ettiği, domain tipi, tarayıcı (browser) tipi, tarih ve saat gibi bilgileri de istatistiki değerlendirme ve kişiye yönelik hizmetler sunma gibi amaçlarla kullanabilir.

5. FİKRİ MÜLKİYET HAKLARI

5.1. Bu "SİTE" dâhilinde erişilen veya hukuka uygun olarak kullanıcılar tarafından sağlanan bilgiler ve bu "SİTE"nin (sınırlı olmamak kaydıyla tasarım, metin, imge, html kodu ve diğer kodlar) tüm elemanları (Hepsi birden "Türkiye Klinikleri"nin telif haklarına tabi çalışmaları olarak anılacaktır) "Türkiye Klinikleri"ne aittir. Kullanıcılar, "Türkiye Klinikleri" hizmetlerini, "Türkiye Klinikleri" bilgilerini ve "Türkiye Klinikleri"nin telif haklarına tabi çalışmalarını yeniden satmak, işlemek, paylaşmak, dağıtmak, sergilemek veya başkasının "Türkiye Klinikleri"nin hizmetlerine erişmesi veya kullanmasına izin vermek hakkına sahip değildirler. İşbu "SİTE Kullanım Koşulları" dâhilinde "Türkiye Klinikleri" tarafından sarahaten izin verilen durumlar haricinde "Türkiye Klinikleri"nin telif haklarına tabi çalışmalarını çoğaltamaz, işleyemez, dağıtamaz veya bunlardan türemiş çalışmalar yapamaz veya hazırlayamaz.

5.2. İşbu "SİTE Kullanım Koşulları" dâhilinde "Türkiye Klinikleri" tarafından sarahaten yetki verilmediği hallerde "Türkiye Klinikleri"; "Türkiye Klinikleri" hizmetleri, "Türkiye Klinikleri" bilgileri, "Türkiye Klinikleri" telif haklarına tabi çalışmaları, "Türkiye Klinikleri" ticari markaları, "Türkiye Klinikleri" ticari görünümü veya bu SİTE vasıtasıyla sağladığı başkaca varlık ve bilgilere yönelik tüm haklarını saklı tutmaktadır.

6. SİTE KULLANIM KOŞULLARINDA DEĞİŞİKLİKLER

"Türkiye Klinikleri", tamamen kendi takdirine bağlı olarak işbu "SİTE Kullanım Koşulları"nı herhangi bir zamanda "SİTE"'da ilan ederek değiştirebilir. İşbu "SİTE Kullanım Koşulları"nın değişen hükümleri, ilan edildikleri tarihte geçerlilik kazanacaktır. İşbu "SİTE Kullanım Koşulları" kullanıcının tek taraflı beyanları ile değiştirilemez.

7. MUCBİR SEBEPLER

Hukuken mücbir sebep sayılan tüm durumlarda, "Türkiye Klinikleri" işbu "SİTE Kullanım Koşulları", gizlilik politikası ve "KULLANICI Sözleşmesi"nden herhangi birini geç ifa etme veya ifa etmeme nedeniyle yükümlü değildir. Bu ve bunun gibi durumlar, "Türkiye Klinikleri" açısından, gecikme veya ifa etmeme veya temerrüt addedilmeyecek veya bu durumlar için "Türkiye Klinikleri"nin herhangi bir tazminat yükümlülüğü doğmayacaktır. "Mücbir sebep" terimi, ilgili tarafın makul kontrolü haricinde ve "Türkiye Klinikleri"nin gerekli özeni göstermesine rağmen önleyemediği olaylar olarak yorumlanacaktır. Bunu yanında sınırlı olmamak koşuluyla, doğal afet, isyan, savaş, grev, iletişim sorunları, altyapı ve internet arızaları, elektrik kesintisi ve kötü hava koşulları gibi durumlar mücbir sebep olaylarına dâhildir.

8. UYGULANACAK HUKUK VE YETKİ

İşbu "SİTE Kullanım Koşulları" uygulanmasında, yorumlanmasında ve bu "SİTE Kullanım Koşulları" dâhilinde doğan hukuki ilişkilerin yönetiminde yabancılık unsuru bulunması durumunda Türk kanunlar ihtilafı kuralları hariç olmak üzere Türk Hukuku uygulanacaktır. İşbu sözleşmeden dolayı doğan veya doğabilecek her türlü ihtilafın hallinde Ankara Mahkemeleri ve İcra Daireleri yetkilidir.

9. YÜRÜRLÜLÜK VE KABUL

İşbu "SİTE Kullanım Koşulları" "Türkiye Klinikleri" tarafından "SİTE" içersinde ilan edildiği tarihte yürürlülük kazanır. Kullanıcılar, işbu sözleşme hükümlerini "SİTE"yi kullanmakla kabul etmiş olmaktadırlar. "Türkiye Klinikleri", dilediği zaman iş bu sözleşme hükümlerinde değişikliğe gidebilir ve değişiklikler sürüm numarası ve değişiklik tarihi belirtilerek "SİTE" üzerinde yayınlandığı tarihte yürürlülüğe girer.

30.03.2014

Gizlilik Bildirimi

→  Sitemizi ziyaret etmeden önce aşağıda yazılı kullanım ilkelerini mutlaka okumanızı öneririz. Bu şartları kabul etmeniz halinde sitemizden faydalanırken kurallarımıza uymanız yararınıza olacaktır. Lütfen Kullanım İlkelerimizin tamamını okuyunuz.

→  www.turkiyeklinikleri.com Ortadoğu Reklam Tanıtım Yayıncılık Turizm Eğitim İnşaat Sanayi ve Ticaret A.Ş.'ye ait hekimleri sağlık alanında bilgilendirmeye yönelik hazırlanmış bir web sitesidir.

→  www.turkiyeklinikleri.com kullanıcılarının kimliklerine, adreslerine, hizmet sağlayıcılarına ve benzeri bilgilerine erişemez. Bu bilgileri kullanıcılar isterse formlar yoluyla siteye gönderebilirler. Ancak, www.turkiyeklinikleri.com donanım ve yazılım bilgilerinizi toplayabilir. Bu bilgiler arasında şunlar yer alır: IP adresiniz, tarayıcı türü, işletim sistemi, etki alan adı, erişim süreleri ve ilgili web adresleri. www.turkiyeklinikleri.com kullanıcılardan aldığı kişisel bilgileri (isminiz, elektronik posta adresiniz, ev ve iş adresiniz, telefon numaranız, vb.) üçüncü bir kuruma satamaz, kamuoyuna yayınlayamaz, site içinde tutamaz. Alınan bilgiler sitenin ziyaretçi profili, raporlama ve hizmetlerin tanıtımına kaynak olması için yönlendirici özellik taşır.

→  www.turkiyeklinikleri.com sizden aldığı bilgileri şu amaçlar için kullanır:

-Web sitesini iyileştirmek,geliştirmek ve kaliteyi korumak,

-Ziyaretçi profili ve genel istatistik veriler oluşturmak,

-Ziyaretçilerin sitemizi nasıl kullandığı ile ilgili eğilimlerini belirlemek,

-Asılı yayınlar/yazışmalar göndermek,

-Elektronik posta yoluyla basın bültenleri veya bildirimler göndermek,

-Etkinlik ya da yarışma için liste oluşturmak.

→  www.turkiyeklinikleri.com adresini kullanmakla;

-Herhangi bir kullanıcının yasal ve ahlaki olmayan davranışlarından Ortadoğu Reklam Tanıtım Yayıncılık Turizm Eğitim İnşaat Sanayi ve Ticaret A.Ş.'nin sorumlu tutulamayacağını,

-Kullanım ilkelerinin zaman zaman değiştirebileceğini,

-Diğer bağlantı sağladığı ama denetleyemediği sitelerin içeriklerinden veya bilgisayarınıza verecek zararlardan sorumlu olmadığını kabul etmiş sayılırsınız.

→  Aşağıda belirtilen durumlarda Ortadoğu Reklam Tanıtım Yayıncılık Turizm Eğitim İnşaat Sanayi ve Ticaret A.Ş. sitesini kullanıcılara kapatabilir:

-Yanlış, eksik, yanıltıcı ve genel ahlak kurallarına uygun olmayan ifadeleri içeren bilgilerin siteye kaydedilmesi durumunda,

-İstenilen bilgilerin içine ilan, reklam, duyuru, özel veya tüzel kişiliklere hakaret içeren ifadeler kullanıldığında,

-Çeşitli yollarla siteye yapılan saldırılar sırasında

-Virüs nedeniyle sitenin yapısının bozulması durumunda.

→  Kod ve yazılım da dahil, sitede yer alan yazılı, görüntülü ve sesli fikir ürünleri Telif Hakları ile ilgili yasal mevzuat uyarınca güvence altındadır.

→  Ortadoğu Reklam Tanıtım Yayıncılık Turizm Eğitim İnşaat Sanayi ve Ticaret A.Ş.in yazılı izni olmadığı sürece sitede yer alan bilgiler; başka bir bilgisayara yüklenemez, değiştirilemez, çoğaltılamaz, kopyalanamaz, yeniden yayınlanamaz, postalanamaz, dağıtılamaz.

→  Sitede bulunan yazılım ve tasarımların her hakkı Ortadoğu Reklam Tanıtım Yayıncılık Turizm Eğitim İnşaat Sanayi ve Ticaret A.Ş.’ye aittir.

→  Ortadoğu Reklam Tanıtım Yayıncılık Turizm Eğitim İnşaat Sanayi ve Ticaret A.Ş. kullanım ilkelerimizle ilgili yorumlarınızı almaktan memnuniyet duyacaktır. Sitemizi zenginleştirebileceğini düşündüğünüz konuları ya da sitemizle ilgili yaşadığınız bir problem olursa lütfen bizimle paylaşın.

info@turkiyeklinikleri.com

04.04.2014