Literatür Eczacılık Bilimleri Dergisi

Biyoyararlanım ve Biyoeşdeğerliği Etkileyen Farmasötik Faktörler: Etkin Maddeye Ait Fiziksel ve Kimyasal Özellikler, Geleneksel Derleme
Pharmaceutical Factors Affecting Bioavailability and Bioequivalency: Physical and Chemical Properties of the Active Substance, Traditional Review
Esra DEMİRTÜRKa , Tilbe ÇEVİKELLİa , Deniz ONANb
aÇukurova Üniversitesi Eczacılık Fakültesi, Farmasötik Teknoloji ABD, Adana, Türkiye
bÇukurova Üniversitesi Eczacılık Fakültesi, Farmasötik Biyoteknoloji ABD, Adana, Türkiye
J Lit Pharm Sci. 2024;13(1):35-45
doi: 10.5336/pharmsci.2023-99867
Makale Dili: TR
Tam Metin
Ücretsiz Erişim
ÖZET
 Katı oral dozaj şekillerinde biyoyararlanım ve biyoeşdeğerliğin değerlendirilebilmesi için uygulamadan sonra ilacın sırasıyla dağılması, sulu ortamda çözünmesi ve sistemik dolaşıma geçmesi gerekmektedir. Bu aşamalarda etkin maddeye ait fizikokimyasal özellikler, dozaj şekli tasarımına ait özellikler ve uygulama bölgesindeki anatomik ve fizyolojik özellikler uygulanan ilacın biyoyararlanım ve biyoeşdeğerliğine doğrudan etki eder. Dozaj şeklinin tipi, dağılma (dezentegrasyon), çözünme (disolüsyon), farmasötik eksipiyanlar ve üretim değişkenleri dozaj şekli tasarımına ait özellikler olmakla birlikte; partikül büyüklüğü, suda çözünürlük, dağılma katsayısı, tuz yapısı, iyonlaşma derecesi, iyonizasyon sabiti (pKa), ön ilaç formu, solvat-hidrat, polimorfizm özellikleri ise etkin maddeye ait fizikokimyasal özellikler olup, ilaç biyoyararlanım ve biyoeşdeğerliği üstünde birinci derece öneme sahiptir. Bu çalışmada, biyoyararlanım ve biyoeşdeğerliğe etki eden etkin maddeye ait fizikokimyasal özellikler için güncel literatür taranarak değerlendirilmesi yapılmış ve etkin maddenin fizikokimyasal kısıtlarından kaynaklanan biyoyararlanım sorununun iyileştirilmesi üzerine güncel yaklaşımlar sınıflandırılarak değerlendirilmiştir. Etkin maddenin biyoyararlanım ile biyoeşdeğerliğe etki eden ve biyoyararlanımı kısıtlayan fizikokimyasal özelliklerinin iyileştirilmesinde güncel yaklaşımların son yıllarda hız kazanarak ilaç araştırma ve geliştirme çalışmalarında geniş yer kazandığı ve Amerikan Gıda ve İlaç İdaresi tarafından artan onay oranları ile klinik kullanımda yaygın olarak yer almaya başladığı belirlenmiştir. Bu amaçla, konunun güncel literatür çalışmaları ile örneklendirilerek değerlendirilmesi amaçlanmıştır.

Anahtar Kelimeler: Biyoyararlanım; biyoeşdeğerlik; oral dozaj şekli
ABSTRACT
 In order to evaluate the bioavailability and bioequivalence in solid oral dosage forms, the drug must be dispersed, dissolved in the aqueous medium and enter the systemic circulation, respectively, after administration. At these stages, the physicochemical properties of the active ingredient, the properties of the dosage form design, and the anatomical and physiological characteristics of the application area directly affect the bioavailability and bioequivalence of the administered drug. Although the type of dosage form, disintegration, dissolution, pharmaceutical excipients and production variables are the features of dosage form design; particle size, water solubility, dispersion coefficient, salt structure, degree of ionization, ionization constant (pKa), prodrug form, solvate-hydrate, polymorphism properties are the physicochemical properties of the active substance and are of primary importance on drug bioavailability and bioequivalence. In this study, the physicochemical properties of the active substance that affect its bioavailability and bioequivalence were evaluated by evaluating the current literature, and current approaches to improving the bioavailability problem arising from the physicochemical limitations of the active substance were classified and evaluated. It has been determined that current approaches to improving the physicochemical properties of the active substance, which affect bioavailability and bioequivalence and restrict bioavailability, have increased in recent years and gained wide coverage in drug research and development studies, and have begun to be applied in clinical use with increasing approval rates by the American Food and Drug Administration. For this purpose, it is aimed to evaluate the subject by exemplifying it with current literature studies.

Keywords: Bioavailability; bioequivalence; oral dosage form
REFERANSLAR:
  1. Fang L, Uppoor R, Xu M, Sharan S, Zhu H, Tampal N, et al. Use of partial area under the curve in bioavailability or bioequivalence assessments: a regulatory perspective. Clin Pharmacol Ther. 2021;110(4):880-7. [Crossref]  [PubMed] 
  2. Rodrigues MB, Barreto ACH, Neto EMR, de Araújo TG. Comparative study among drying techniques in the development of nimesulide tablet. Journal of Young Pharmacists. 2020;12(1):42-7. [Crossref] 
  3. Shi J, Wang D, Tian Y, Wang Z, Gao J, Liu N, et al. Comparison of Paliperidone Palmitate from Different Crystallization Processes and Effect on Formulations In Vitro and In Vivo. Pharmaceutics. 2022;14(5):1094. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  4. Elmi GR, Anum K, Saleem K, Fareed R, Noreen S, Wei H, et al. Evaluation of clinical trials of ethnomedicine used for the treatment of diabetes: A systematic review. Front Pharmacol. 2023;14:1176618. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  5. Macheras P, Tsekouras AA. Revising Oral Pharmacokinetics, Bioavailability and Bioequivalence Based on the Finite Absorption Time Concept. 1st ed. Cham: Springer Nature; 2023. [Crossref]  [PMC] 
  6. Martinez MN, Amidon GL. A mechanistic approach to understanding the factors affecting drug absorption: a review of fundamentals. J Clin Pharmacol. 2002;42(6):620-43. [Crossref]  [PubMed] 
  7. Mudie DM, Amidon GL, Amidon GE. Physiological parameters for oral delivery and in vitro testing. Mol Pharm. 2010;7(5):1388-405. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  8. Zhao C, Jin C, Gao H, Wang L, Liu H, He Z. Effect of raw material variability of glipizide on the in vitro dissolution rate and in vivo bioavailability performance: The importance of particle size. Asian J Pharm Sci. 2019;14(2):165-73. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  9. Muselík J, Urbanova M, Bartoníčková E, Palovčík J, Vetchý D, Czernek J, et al. Structural changes of sodium warfarin in tablets affecting the dissolution profiles and potential safety of generic substitution. Pharmaceutics. 2021;13(9):1364. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  10. Gopi S, Balakrishnan P. Evaluation and clinical comparison studies on liposomal and non-liposomal ascorbic acid (vitamin C) and their enhanced bioavailability. J Liposome Res. 2021;31(4):356-64. [Crossref]  [PubMed] 
  11. Liversidge GG, Conzentino P. Drug particle size reduction for decreasing gastric irritancy and enhancing absorption of naproxen in rats. International Journal of Pharmaceutics. 1995;125(2):309-13. [Crossref] 
  12. Kayser O, Olbrich C, Yardley V, Kiderlen AF, Croft SL. Formulation of amphotericin B as nanosuspension for oral administration. Int J Pharm. 2003;254(1):73-5. [Crossref]  [PubMed] 
  13. Salazar J, Müller RH, Möschwitzer JP. Application of the combinative particle size reduction technology H 42 to produce fast dissolving glibenclamide tablets. Eur J Pharm Sci. 2013;49(4):565-77. [Crossref]  [PubMed] 
  14. Sahasrabudhe V, Matschke K, Shi H, Hickman A, Kong A, Rodríguez Spong B, et al. Relative bioavailability of ertugliflozin tablets containing the amorphous form versus tablets containing the cocrystal form. Int J Clin Pharmacol Ther. 2022;60(7):317-26. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  15. De Caro V, Ajovalasit A, Sutera FM, Murgia D, Sabatino MA, Dispenza C. Development and characterization of an amorphous solid dispersion of furosemide in the form of a sublingual bioadhesive film to enhance bioavailability. Pharmaceutics. 2017;9(3):22. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  16. Pawar YB, Shete G, Popat D, Bansal AK. Phase behavior and oral bioavailability of amorphous Curcumin. Eur J Pharm Sci. 2012;47(1):56-64. [Crossref]  [PubMed] 
  17. Meiron OE, Bar-David E, Aflalo ED, Shechter A, Stepensky D, Berman A, et al. Solubility and bioavailability of stabilized amorphous calcium carbonate. J Bone Miner Res. 2011;26(2):364-72. [Crossref]  [PubMed] 
  18. Cho KH, Jee JP, Yang DA, Kim ST, Kang D, Kim DY, et al. Improved dissolution and oral bioavailability of celecoxib by a dry elixir system. J Nanosci Nanotechnol. 2018;18(2):1482-6. [Crossref]  [PubMed] 
  19. Li L, Yin XH, Diao KS. Improving the solubility and bioavailability of pemafibrate via a new polymorph form II. ACS Omega. 2020;5(40):26245-52. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  20. Barmpalexis P, Grypioti A, Vardaka E, Karagianni A, Kachrimanis K. Development of a novel amorphous agomelatine formulation with improved storage stability and enhanced bioavailability. J Pharm Sci. 2018;107(1):257-66. [Crossref]  [PubMed] 
  21. Ren S, Jiao L, Yang S, Zhang L, Song J, Yu H, et al. A novel co-crystal of bexarotene and ligustrazine improves pharmacokinetics and tissue distribution of bexarotene in SD rats. Pharmaceutics. 2020;12(10):906. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  22. Santos OM, Freitas JT, Cazedey EC, de Araújo MB, Doriguetto AC. Structure, solubility and stability of orbifloxacin crystal forms: hemihydrate versus anhydrate. Molecules. 2016;21(3):328. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  23. Wiergowska G, Stasiłowicz A, Miklaszewski A, Lewandowska K, Cielecka-Piontek J. Structural polymorphism of sorafenib tosylate as a key factor in its solubility differentiation. Pharmaceutics. 2021;13(3):384. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  24. Ahuja S, Scypinski S. Handbook of Modern Pharmaceutical Analysis. 2nd ed. Amsterdam: Academic Press; 2010.
  25. Amézqueta S, Subirats X, Fuguet E, Rosés M, Ràfols C. Octanol-water partition constant. Liquid-Phase Extraction. 2020;183-208. [Crossref] 
  26. Ahmad I, Kuznetsov AE, Pirzada AS, Alsharif KF, Daglia M, Khan H. Computational pharmacology and computational chemistry of 4-hydroxyisoleucine: Physicochemical, pharmacokinetic, and DFT-based approaches. Front Chem. 2023;11:1145974. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  27. Wang Y, Chen J, Yang Y, Gao S, Wang Z, Liu Y, et al. Oil-water partition coefficient preparation and detection in the dihydroartemisinin self-emulsifying drug delivery system. BMC Biotechnol. 2022;22(1):16. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  28. Vaddi HK, Ho PC, Chan YW, Chan SY. Terpenes in ethanol: haloperidol permeation and partition through human skin and stratum corneum changes. J Control Release. 2002;81(1-2):121-33. [Crossref]  [PubMed] 
  29. Abioye AO, Issah S, Kola-Mustapha AT. Ex vivo skin permeation and retention studies on chitosan-ibuprofen-gellan ternary nanogel prepared by in situ ionic gelation technique--a tool for controlled transdermal delivery of ibuprofen. Int J Pharm. 2015;490(1-2):112-30. [Crossref]  [PubMed] 
  30. Borbás E, Balogh A, Bocz K, Müller J, Kiserdei É, Vigh T, et al. In vitro dissolution-permeation evaluation of an electrospun cyclodextrin-based formulation of aripiprazole using μFlux?. Int J Pharm. 2015;491(1-2):180-9. [Crossref]  [PubMed] 
  31. Avachat AM, Parpani SS. Formulation and development of bicontinuous nanostructured liquid crystalline particles of efavirenz. Colloids Surf B Biointerfaces. 2015;126:87-97. [Crossref]  [PubMed] 
  32. Devhare L, Kore P. A recent review on bioavailability and solubility enhancement of poorly soluble drugs by physical and chemical modifications. Research Chronicle in Health Sciences. 2016;2(5):299-308. [Link] 
  33. Bhalani DV, Nutan B, Kumar A, Singh Chandel AK. Bioavailability enhancement techniques for poorly aqueous soluble drugs and therapeutics. Biomedicines. 2022;10(9):2055. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  34. Samineni R, Chimakurthy J, Konidala S. Emerging role of biopharmaceutical classification and biopharmaceutical drug disposition system in dosage form development: a systematic review. Turk J Pharm Sci. 2022;19(6):706-13. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  35. ?alamúnová P, Saloň I, Ruphuy G, Kroupová J, Balouch M, Hanu? J, et al. Evaluation of β-glucan particles as dual-function carriers for poorly soluble drugs. Eur J Pharm Biopharm. 2021;168:15-25. [Crossref]  [PubMed] 
  36. Trastullo R, Dolci LS, Passerini N, Albertini B. Development of flexible and dispersible oral formulations containing praziquantel for potential schistosomiasis treatment of pre-school age children. Int J Pharm. 2015;495(1):536-50. [Crossref]  [PubMed] 
  37. Meng F, Ferreira R, Zhang F. Effect of surfactant level on properties of celecoxib amorphous solid dispersions. Journal of Drug Delivery Science and Technology. 2019;49:301-7. [Crossref] 
  38. Jambhekar S, Casella R, Maher T. The physicochemical characteristics and bioavailability of indomethacin from beta-cyclodextrin, hydroxyethyl-beta-cyclodextrin, and hydroxypropyl-beta-cyclodextrin complexes. Int J Pharm. 2004;270(1-2):149-66. [Crossref]  [PubMed] 
  39. Neau SH, Howard MA, Claudius JS, Howard DR. The effect of the aqueous solubility of xanthine derivatives on the release mechanism from ethylcellulose matrix tablets. Int J Pharm. 1999;179(1):97-105. [Crossref]  [PubMed] 
  40. Liversidge GG, Cundy KC. Particle size reduction for improvement of oral bioavailability of hydrophobic drugs: I. Absolute oral bioavailability of nanocrystalline danazol in beagle dogs. International Journal of Pharmaceutics. 1995;125:91-7. [Crossref] 
  41. Sanches BMA, Ferreira EI. Is prodrug design an approach to increase water solubility? Int J Pharm. 2019;568:118498. [Crossref]  [PubMed] 
  42. Özdemir Z, Karakurt A. İlaç metabolizması ve farmasötik kimyada önemi [Drug metabolism and its ımportance in pharmaceutical chemistry]. Annals of Health Sciences Research. 2016;5(2):35-46. [Crossref] 
  43. Najjar A, Najjar A, Karaman R. Newly developed prodrugs and prodrugs in development; an ınsight of the recent years. Molecules. 2020;25(4):884. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  44. Ates-Alagoz Z, Adejare A. Prodrugs. In: Adejare A, ed. Remington. 23th ed. Philadelphia: Academic Press; 2021. p.169-86. [Crossref] 
  45. Wang X, Borges CA, Ning X, Rafi M, Zhang J, Park B, et al. A trimethoprim conjugate of thiomaltose has enhanced antibacterial efficacy in vivo. Bioconjug Chem. 2018;29(5):1729-35. Erratum in: Bioconjug Chem. 2018;29(11):3935. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  46. Meibom D, Albrecht-Küpper B, Diedrichs N, Hübsch W, Kast R, Krämer T, et al. Neladenoson bialanate hydrochloride: a prodrug of a partial adenosine a1 receptor agonist for the chronic treatment of heart diseases. ChemMedChem. 2017;12(10):728-37. [Crossref]  [PubMed] 
  47. Liu T, Yuan X, Jia T, Liu C, Ni Z, Qin Z, et al. Polymeric prodrug of bufalin for increasing solubility and stability: Synthesis and anticancer study in vitro and in vivo. Int J Pharm. 2016;506(1-2):382-93. [Crossref]  [PubMed] 
  48. Ayalew L, Acuna J, Urfano SF, Morfin C, Sablan A, Oh M, et al. Conjugation of Paclitaxel to Hybrid Peptide Carrier and Biological Evaluation in Jurkat and A549 Cancer Cell Lines. ACS Med Chem Lett. 2017;8(8):814-9. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  49. Patil S, Lis LG, Schumacher RJ, Norris BJ, Morgan ML, Cuellar RA, et al. Phosphonooxymethyl Prodrug of Triptolide: Synthesis, Physicochemical Characterization, and Efficacy in Human Colon Adenocarcinoma and Ovarian Cancer Xenografts. J Med Chem. 2015;58(23):9334-44. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  50. Saal C, Becker A. Pharmaceutical salts: a summary on doses of salt formers from the Orange Book. Eur J Pharm Sci. 2013;49(4):614-23. [Crossref]  [PubMed] 
  51. Bharate SS. Recent developments in pharmaceutical salts: FDA approvals from 2015 to 2019. Drug Discov Today. 2021;26(2):384-98. [Crossref]  [PubMed] 
  52. Bharate SS. Modulation of biopharmaceutical properties of acidic drugs using cationic counterions: A critical analysis of FDA-approved pharmaceutical salts. Int J Pharm. 2021;607:120993. [Crossref]  [PubMed] 
  53. Liu L, Zou D, Zhang Y, Zhang Q, Feng Y, Guo Y, et al. Pharmaceutical salts/cocrystals of enoxacin with dicarboxylic acids: Enhancing in vitro antibacterial activity of enoxacin by improving the solubility and permeability. Eur J Pharm Biopharm. 2020;154:62-73. [Crossref]  [PubMed] 
  54. Surov AO, Manin AN, Voronin AP, Drozd KV, Simagina AA, Churakov AV, et al. Pharmaceutical salts of ciprofloxacin with dicarboxylic acids. Eur J Pharm Sci. 2015;77:112-21. [Crossref]  [PubMed] 
  55. Joshi M, Roy Choudhury A. Salts of Amoxapine with Improved Solubility for Enhanced Pharmaceutical Applicability. ACS Omega. 2018;3(2):2406-16. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  56. Liu L, An Q, Zhang Y, Sun W, Li J, Feng Y, et al. Improving the solubility, hygroscopicity and permeability of enrofloxacin by forming 1: 2 pharmaceutical salt cocrystal with neutral and anionic co-existing p-nitrobenzoic acid. Journal of Drug Delivery Science and Technology. 2022;76:103732. [Crossref] 
  57. Suresh A, Gonde S, Mondal PK, Sahoo J, Chopra D. Improving solubility and intrinsic dissolution rate of ofloxacin API through salt formation via mechanochemical synthesis with diphenic acid. Journal of Molecular Structure. 2020;1221:128806. [Crossref] 
  58. Park C, Meghani NM, Shin Y, Oh E, Park JB, Cui JH, et al. Investigation of crystallization and salt formation of poorly water-soluble telmisartan for enhanced solubility. Pharmaceutics. 2019;11(3):102. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 

.: Güncel

Giriş

 Parolanızı mı unuttunuz?

 Yeni Kullanıcı  

İletişim

Ortadoğu Reklam Tanıtım Yayıncılık Turizm Eğitim İnşaat Sanayi ve Ticaret A.Ş.

.: Adres

Türkocağı Caddesi No:30 06520 Balgat / ANKARA
Telefon: +90 312 286 56 56
Faks: +90 312 220 04 70
E-posta: info@turkiyeklinikleri.com

.: Yazı İşleri Servisi

Telefon: +90 312 286 56 56/ 2
E-posta: yaziisleri@turkiyeklinikleri.com

.: İngilizce Dil Redaksiyonu

Telefon: +90 312 286 56 56/ 145
E-posta: tkyayindestek@turkiyeklinikleri.com

.: Reklam Servisi

Telefon: +90 312 286 56 56/ 142
E-posta: reklam@turkiyeklinikleri.com

.: Abone ve Halkla İlişkiler Servisi

Telefon: +90 312 286 56 56/ 118
E-posta: abone@turkiyeklinikleri.com

.: Müşteri Hizmetleri

Telefon: +90 312 286 56 56/ 118
E-posta: satisdestek@turkiyeklinikleri.com

1. KULLANIM KOŞULLARI

1.1. http://www.turkiyeklinikleri.com alan adından veya bu alan adına bağlı alt alan adlarından ulaşılan internet sayfalarını (Hepsi birden kısaca "SİTE" olarak anılacaktır) kullanmak için lütfen aşağıda yazılı koşulları okuyunuz. Bu koşulları kabul etmediğiniz takdirde "SİTE"yi kullanmaktan vazgeçiniz. "SİTE" sahibi bu "SİTE"de yer alan veya alacak olan bilgileri, formları, içeriği, "SİTE"'yi, "SİTE" kullanma koşullarını dilediği zaman değiştirme hakkını saklı tutmaktadır.

1.2. Bu "SİTE"'nin sahibi Türkocağı cad. No:30, 06520 Balgat Ankara adresinde ikamet eden Ortadoğu Reklam Tanıtım Yayıncılık Turizm Eğitim İnşaat Sanayi ve Ticaret A.Ş.'dir (bundan böyle kısaca "Türkiye Klinikleri" olarak anılacaktır). "SİTE"'de sunulan hizmetler "Türkiye Klinikleri" tarafından sağlanmaktadır.

1.3. Bu "SİTE"'de sunulan hizmetlerden belirli bir bedel ödeyerek ya da bedelsiz olarak yararlananlar veya herhangi bir şekilde "SİTE"ye erişim sağlayan her gerçek ve tüzel kişi aşağıdaki kullanım koşullarını kabul etmiş sayılmaktadır. İşbu sözleşme içinde belirtilen koşulları "Türkiye Klinikleri" dilediği zaman değiştirebilir. Bu değişiklikler periyodik olarak "SİTE"'da yayınlanacak ve yayınlandığı tarihte geçerli olacaktır. "Türkiye Klinikleri" tarafından işbu sözleşme hükümlerinde yapılan her değişikliği "SİTE" hizmetlerinden yararlanan ve "SİTE"ye erişim sağlayan her gerçek ve tüzel kişi önceden kabul etmiş sayılmaktadır.

1.4. İşbu "SİTE Kullanım Koşulları" 30.03.2014 tarihinde en son değişiklik yapılarak ve web sitesi üzerinden yayınlanarak; "SİTE"yi kullanan her kişi tarafından erişimi mümkün kılınıp yürürlülüğe konmuştur. İşbu "SİTE Kullanım Koşulları" ayrıca, "Türkiye Klinikleri" hizmetlerinden belli bir bedel ödeyerek veya ödemeden yararlanacak olan kullanıcılarla yapılmış ve/veya yapılacak olan her türlü "KULLANICI Sözleşmesi"nin de ayrılmaz bir parçasıdır.

2. TANIMLAR

2.1. "SİTE" : "Türkiye Klinikleri" tarafından belirlenen çerçeve içerisinde çeşitli hizmetlerin ve içeriklerin sunulduğu çevrimiçi (on-line) ortamdan http://www.turkiyeklinikleri.com alan adından ve/veya bu alan adına bağlı alt alan adlarından erişimi mümkün olan web sitesi.

2.2. KULLANICI : "SİTE"ye çevrimiçi (on-line) ortamdan erişen her gerçek ve tüzel kişi.

2.3. LİNK : "SİTE" üzerinden bir başka web sitesine, dosyalara, içeriğe veya başka bir web sitesinden "SİTE"ye, dosyalara ve içeriğe erişimi mümkün kılan bağlantı.

2.4. İÇERİK : "Türkiye Klinikleri" "SİTE"yi ve/veya herhangi bir web sitesinden yayınlanan veya erişimi mümkün olan her türlü bilgi, dosya, resim, rakam, fiyat v.b görsel, yazınsal ve işitsel imgeler.

2.5. "KULLANICI SÖZLEŞMESİ" : "Türkiye Klinikleri"nin sunacağı özel nitelikteki hizmetlerden yararlanacak olan gerçek ve/veya tüzel kişilerle "Türkiye Klinikleri" arasında elektronik ortamda akdedilen sözleşme.

3. HİZMETLERİN KAPSAMI

3.1. "Türkiye Klinikleri", "SİTE" üzerinden sunacağı hizmetlerin kapsamını ve niteliğini belirlemekte tamamen serbesttir.

3.2. "Türkiye Klinikleri" "SİTE" bünyesinde sunulacak servislerden yararlanabilmek için, "KULLANICI"nın "Türkiye Klinikleri" tarafından belirlenecek özellikleri taşıması gereklidir. "Türkiye Klinikleri", bu gerekliliği tek taraflı olarak dilediği zaman değiştirebilir.

3.3. "Türkiye Klinikleri"nin "SİTE" üzerinden belirli bir ücret karşılığı veya ücretsiz olarak vereceği hizmetler sınırlı sayıda olmamak üzere;

- Sağlık sektörüne yönelik bilimsel makaleler, kitaplar ve bilgilendirici yayınları sağlamak.

- - Bilimsel dergilere yönelik makale hazırlama aşamasında biçimsel, istatistikî ve editöryal destek sağlamak.

4. GENEL HÜKÜMLER

4.1. "Türkiye Klinikleri", "SİTE" dâhilinde erişime açtığı hizmetler ve içeriklerden hangisinin ücrete tabi olacağını belirlemekte tamamen serbesttir.

4.2. "Türkiye Klinikleri"'nin sunduğu hizmetlerden yararlananlar ve siteyi kullananlar, yalnızca hukuka uygun ve şahsi amaçlarla "SİTE" üzerinde işlem yapabilirler. Kullanıcıların, "SİTE" dâhilinde yaptığı her işlem ve eylemdeki hukuki ve cezai sorumluluk kendilerine aittir. Her KULLANICI, "Türkiye Klinikleri"nin ve/veya başka bir üçüncü şahsın haklarına tecavüz teşkil edecek nitelikteki herhangi bir iş ve eylemde bulunmayacağını; yazılı, görsel ve işitsel bilgileri açıklamayacağını, "Türkiye Klinikleri"ne açıkladığı ve/veya "SİTE"ye gönderdiği her türlü yazılı, görsel ve işitsel bilginin "Türkiye Klinikleri"ne açıkladığı ve/veya "SİTE"ye gönderdiği sırada her türlü biçimde kullanılması, işlenmesi, saklanması, açıklanması ve üçüncü kişilere karşı ifşa edilmesi konusunda münhasır hak sahibi olduğunu kabul, beyan ve taahhüt eder. "KULLANICI" "SİTE" dâhilinde bulunan resimleri, metinleri, görsel ve işitsel imgeleri, video klipleri, dosyaları, veritabanları, katalogları ve listeleri çoğaltmayacağı, kopyalamayacağı, dağıtmayacağı, işlemeyeceğini, gerek bu eylemleri ile gerekse de başka yollarla "Türkiye Klinikleri" ile doğrudan ve/veya dolaylı olarak rekabete girmeyeceğini kabul ve taahhüt etmektedir.

4.3. "SİTE" dâhilinde üçüncü kişiler tarafından sağlanan hizmetlerden ve yayınlanan içeriklerden dolayı "Türkiye Klinikleri"nin, işbirliği içinde bulunduğu kurumların, "Türkiye Klinikleri" çalışanlarının ve yöneticilerinin, "Türkiye Klinikleri" yetkili satıcılarının sorumluluğu bulunmamaktadır. Herhangi bir üçüncü kişi tarafından sağlanan ve yayınlanan bilgilerin, içeriklerin, görsel ve işitsel imgelerin doğruluğu ve hukuka uygunluğunun taahhüdü bütünüyle bu eylemleri gerçekleştiren üçüncü kişilerin sorumluluğundadır. "Türkiye Klinikleri", üçüncü kişiler tarafından sağlanan hizmetlerin ve içeriklerin güvenliğini, doğruluğunu ve hukuka uygunluğunu taahhüt ve garanti etmemektedir.

4.4. "KULLANICI"lar, "SİTE"yi kullanarak, "Türkiye Klinikleri"nin, diğer "KULLANICI"ların ve üçüncü kişilerin aleyhine hiçbir faaliyette bulunamazlar. "KULLANICI"ların işbu "SİTE Kullanım Koşulları" hükümlerine ve hukuka aykırı olarak gerçekleştirdikleri "SİTE" üzerindeki faaliyetler nedeniyle üçüncü kişilerin uğradıkları veya uğrayabilecekleri zararlardan dolayı "Türkiye Klinikleri"nin doğrudan ve/veya dolaylı hiçbir sorumluluğu yoktur.

4.5. "KULLANICI"lar, "SİTE" dâhilinde kendileri tarafından sağlanan bilgilerin ve içeriklerin doğru ve hukuka uygun olduğunu kabul ve taahhüt etmektedirler. "Türkiye Klinikleri", "KULLANICI"lar tarafından "Türkiye Klinikleri"ne iletilen veya "SİTE" üzerinden kendileri tarafından yüklenen, değiştirilen ve sağlanan bilgilerin ve içeriklerin doğruluğunu araştırma; bu bilgi ve içeriklerin güvenli, doğru ve hukuka uygun olduğunu taahhüt ve garanti etmekle yükümlü ve sorumlu değildir.

4.6. "KULLANICI"lar, "SİTE" dâhilinde Türk Ticaret Kanunu hükümleri uyarınca haksız rekabete yol açacak faaliyetlerde bulunmayacağını, "Türkiye Klinikleri"nin ve üçüncü kişilerin şahsi ve ticari itibarı sarsacak, kişilik haklarına tecavüz ve taarruz edecek fiilleri gerçekleştirmeyeceğini kabul ve taahhüt etmektedir.

4.7. "Türkiye Klinikleri", "SİTE" dâhilinde sunulan hizmetleri ve içerikleri her zaman değiştirebilme hakkını saklı tutmaktadır. "Türkiye Klinikleri", bu hakkını hiçbir bildirimde bulunmadan ve önel vermeden kullanabilir. "KULLANICI"lar, "Türkiye Klinikleri"nin talep ettiği değişiklik ve/veya düzeltmeleri ivedi olarak yerine getirmek zorundadırlar. "Türkiye Klinikleri" tarafından talep edilen değişiklik ve/veya düzeltme istekleri gerekli görüldüğü takdirde "Türkiye Klinikleri" tarafından yapılabilir. "Türkiye Klinikleri" tarafından talep edilen değişiklik ve/veya düzeltme taleplerinin, "KULLANICI"lar tarafından zamanında yerine getirilmemesi sebebiyle doğan veya doğabilecek zararlar, hukuki ve cezai sorumluluklar tamamen kullanıcılara aittir.

4.8. "SİTE" üzerinden, "Türkiye Klinikleri"nin kendi kontrolünde olmayan ve başkaca üçüncü kişilerin sahip olduğu ve işlettiği başka web sitelerine ve/veya "İÇERİK"lere ve/veya dosyalara link verebilir. Bu link'ler sadece referans kolaylığı nedeniyle sağlanmış olup ilgili web sitesini veya işleten kişiyi desteklemek amacıyla veya web sitesi veya içerdiği bilgilere yönelik herhangi bir türde bir beyan veya garanti niteliği taşımamaktadır. "SİTE" üzerindeki linkler vasıtasıyla erişilen web siteleri, dosyalar ve içerikler, bu linkler vasıtasıyla erişilen web sitelerinden sunulan hizmetler veya ürünler veya bunların içeriği hakkında "Türkiye Klinikleri"nin herhangi bir sorumluluğu yoktur.

4.9. "Türkiye Klinikleri", "SİTE" üzerinden "KULLANICILAR" tarafından kendisine iletilen bilgileri "Gizlilik Politikası" ve "KULLANICI Sözleşmesi" hükümleri doğrultusunda kullanabilir. Bu bilgileri işleyebilir, bir veritabanı üzerinde tasnif edip muhafaza edebilir. "Türkiye Klinikleri" aynı zamanda; KULLANICI veya ziyaret edenin kimliği, adresi, elektronik posta adresi, telefonu, IP adresi, "SİTE"nin hangi bölümlerini ziyaret ettiği, domain tipi, tarayıcı (browser) tipi, tarih ve saat gibi bilgileri de istatistiki değerlendirme ve kişiye yönelik hizmetler sunma gibi amaçlarla kullanabilir.

5. FİKRİ MÜLKİYET HAKLARI

5.1. Bu "SİTE" dâhilinde erişilen veya hukuka uygun olarak kullanıcılar tarafından sağlanan bilgiler ve bu "SİTE"nin (sınırlı olmamak kaydıyla tasarım, metin, imge, html kodu ve diğer kodlar) tüm elemanları (Hepsi birden "Türkiye Klinikleri"nin telif haklarına tabi çalışmaları olarak anılacaktır) "Türkiye Klinikleri"ne aittir. Kullanıcılar, "Türkiye Klinikleri" hizmetlerini, "Türkiye Klinikleri" bilgilerini ve "Türkiye Klinikleri"nin telif haklarına tabi çalışmalarını yeniden satmak, işlemek, paylaşmak, dağıtmak, sergilemek veya başkasının "Türkiye Klinikleri"nin hizmetlerine erişmesi veya kullanmasına izin vermek hakkına sahip değildirler. İşbu "SİTE Kullanım Koşulları" dâhilinde "Türkiye Klinikleri" tarafından sarahaten izin verilen durumlar haricinde "Türkiye Klinikleri"nin telif haklarına tabi çalışmalarını çoğaltamaz, işleyemez, dağıtamaz veya bunlardan türemiş çalışmalar yapamaz veya hazırlayamaz.

5.2. İşbu "SİTE Kullanım Koşulları" dâhilinde "Türkiye Klinikleri" tarafından sarahaten yetki verilmediği hallerde "Türkiye Klinikleri"; "Türkiye Klinikleri" hizmetleri, "Türkiye Klinikleri" bilgileri, "Türkiye Klinikleri" telif haklarına tabi çalışmaları, "Türkiye Klinikleri" ticari markaları, "Türkiye Klinikleri" ticari görünümü veya bu SİTE vasıtasıyla sağladığı başkaca varlık ve bilgilere yönelik tüm haklarını saklı tutmaktadır.

6. SİTE KULLANIM KOŞULLARINDA DEĞİŞİKLİKLER

"Türkiye Klinikleri", tamamen kendi takdirine bağlı olarak işbu "SİTE Kullanım Koşulları"nı herhangi bir zamanda "SİTE"'da ilan ederek değiştirebilir. İşbu "SİTE Kullanım Koşulları"nın değişen hükümleri, ilan edildikleri tarihte geçerlilik kazanacaktır. İşbu "SİTE Kullanım Koşulları" kullanıcının tek taraflı beyanları ile değiştirilemez.

7. MUCBİR SEBEPLER

Hukuken mücbir sebep sayılan tüm durumlarda, "Türkiye Klinikleri" işbu "SİTE Kullanım Koşulları", gizlilik politikası ve "KULLANICI Sözleşmesi"nden herhangi birini geç ifa etme veya ifa etmeme nedeniyle yükümlü değildir. Bu ve bunun gibi durumlar, "Türkiye Klinikleri" açısından, gecikme veya ifa etmeme veya temerrüt addedilmeyecek veya bu durumlar için "Türkiye Klinikleri"nin herhangi bir tazminat yükümlülüğü doğmayacaktır. "Mücbir sebep" terimi, ilgili tarafın makul kontrolü haricinde ve "Türkiye Klinikleri"nin gerekli özeni göstermesine rağmen önleyemediği olaylar olarak yorumlanacaktır. Bunu yanında sınırlı olmamak koşuluyla, doğal afet, isyan, savaş, grev, iletişim sorunları, altyapı ve internet arızaları, elektrik kesintisi ve kötü hava koşulları gibi durumlar mücbir sebep olaylarına dâhildir.

8. UYGULANACAK HUKUK VE YETKİ

İşbu "SİTE Kullanım Koşulları" uygulanmasında, yorumlanmasında ve bu "SİTE Kullanım Koşulları" dâhilinde doğan hukuki ilişkilerin yönetiminde yabancılık unsuru bulunması durumunda Türk kanunlar ihtilafı kuralları hariç olmak üzere Türk Hukuku uygulanacaktır. İşbu sözleşmeden dolayı doğan veya doğabilecek her türlü ihtilafın hallinde Ankara Mahkemeleri ve İcra Daireleri yetkilidir.

9. YÜRÜRLÜLÜK VE KABUL

İşbu "SİTE Kullanım Koşulları" "Türkiye Klinikleri" tarafından "SİTE" içersinde ilan edildiği tarihte yürürlülük kazanır. Kullanıcılar, işbu sözleşme hükümlerini "SİTE"yi kullanmakla kabul etmiş olmaktadırlar. "Türkiye Klinikleri", dilediği zaman iş bu sözleşme hükümlerinde değişikliğe gidebilir ve değişiklikler sürüm numarası ve değişiklik tarihi belirtilerek "SİTE" üzerinde yayınlandığı tarihte yürürlülüğe girer.

30.03.2014

Gizlilik Bildirimi

→  Sitemizi ziyaret etmeden önce aşağıda yazılı kullanım ilkelerini mutlaka okumanızı öneririz. Bu şartları kabul etmeniz halinde sitemizden faydalanırken kurallarımıza uymanız yararınıza olacaktır. Lütfen Kullanım İlkelerimizin tamamını okuyunuz.

→  www.turkiyeklinikleri.com Ortadoğu Reklam Tanıtım Yayıncılık Turizm Eğitim İnşaat Sanayi ve Ticaret A.Ş.'ye ait hekimleri sağlık alanında bilgilendirmeye yönelik hazırlanmış bir web sitesidir.

→  www.turkiyeklinikleri.com kullanıcılarının kimliklerine, adreslerine, hizmet sağlayıcılarına ve benzeri bilgilerine erişemez. Bu bilgileri kullanıcılar isterse formlar yoluyla siteye gönderebilirler. Ancak, www.turkiyeklinikleri.com donanım ve yazılım bilgilerinizi toplayabilir. Bu bilgiler arasında şunlar yer alır: IP adresiniz, tarayıcı türü, işletim sistemi, etki alan adı, erişim süreleri ve ilgili web adresleri. www.turkiyeklinikleri.com kullanıcılardan aldığı kişisel bilgileri (isminiz, elektronik posta adresiniz, ev ve iş adresiniz, telefon numaranız, vb.) üçüncü bir kuruma satamaz, kamuoyuna yayınlayamaz, site içinde tutamaz. Alınan bilgiler sitenin ziyaretçi profili, raporlama ve hizmetlerin tanıtımına kaynak olması için yönlendirici özellik taşır.

→  www.turkiyeklinikleri.com sizden aldığı bilgileri şu amaçlar için kullanır:

-Web sitesini iyileştirmek,geliştirmek ve kaliteyi korumak,

-Ziyaretçi profili ve genel istatistik veriler oluşturmak,

-Ziyaretçilerin sitemizi nasıl kullandığı ile ilgili eğilimlerini belirlemek,

-Asılı yayınlar/yazışmalar göndermek,

-Elektronik posta yoluyla basın bültenleri veya bildirimler göndermek,

-Etkinlik ya da yarışma için liste oluşturmak.

→  www.turkiyeklinikleri.com adresini kullanmakla;

-Herhangi bir kullanıcının yasal ve ahlaki olmayan davranışlarından Ortadoğu Reklam Tanıtım Yayıncılık Turizm Eğitim İnşaat Sanayi ve Ticaret A.Ş.'nin sorumlu tutulamayacağını,

-Kullanım ilkelerinin zaman zaman değiştirebileceğini,

-Diğer bağlantı sağladığı ama denetleyemediği sitelerin içeriklerinden veya bilgisayarınıza verecek zararlardan sorumlu olmadığını kabul etmiş sayılırsınız.

→  Aşağıda belirtilen durumlarda Ortadoğu Reklam Tanıtım Yayıncılık Turizm Eğitim İnşaat Sanayi ve Ticaret A.Ş. sitesini kullanıcılara kapatabilir:

-Yanlış, eksik, yanıltıcı ve genel ahlak kurallarına uygun olmayan ifadeleri içeren bilgilerin siteye kaydedilmesi durumunda,

-İstenilen bilgilerin içine ilan, reklam, duyuru, özel veya tüzel kişiliklere hakaret içeren ifadeler kullanıldığında,

-Çeşitli yollarla siteye yapılan saldırılar sırasında

-Virüs nedeniyle sitenin yapısının bozulması durumunda.

→  Kod ve yazılım da dahil, sitede yer alan yazılı, görüntülü ve sesli fikir ürünleri Telif Hakları ile ilgili yasal mevzuat uyarınca güvence altındadır.

→  Ortadoğu Reklam Tanıtım Yayıncılık Turizm Eğitim İnşaat Sanayi ve Ticaret A.Ş.in yazılı izni olmadığı sürece sitede yer alan bilgiler; başka bir bilgisayara yüklenemez, değiştirilemez, çoğaltılamaz, kopyalanamaz, yeniden yayınlanamaz, postalanamaz, dağıtılamaz.

→  Sitede bulunan yazılım ve tasarımların her hakkı Ortadoğu Reklam Tanıtım Yayıncılık Turizm Eğitim İnşaat Sanayi ve Ticaret A.Ş.’ye aittir.

→  Ortadoğu Reklam Tanıtım Yayıncılık Turizm Eğitim İnşaat Sanayi ve Ticaret A.Ş. kullanım ilkelerimizle ilgili yorumlarınızı almaktan memnuniyet duyacaktır. Sitemizi zenginleştirebileceğini düşündüğünüz konuları ya da sitemizle ilgili yaşadığınız bir problem olursa lütfen bizimle paylaşın.

info@turkiyeklinikleri.com

04.04.2014