Türkiye Klinikleri Veteriner Bilimleri Dergisi

.: DERLEME
Beşeri ve Veteriner Hekimlikte Onkolitik Viroterapi
Oncolytic Virotherapy in Human and Veterinary Medicine
Erdem GÜLERSOYa, Mutlu SEVİNÇa, Mahmut OKa
aKonya Selçuk Üniversitesi Veteriner Fakültesi, İç Hastalıkları ABD, Konya, TÜRKİYE
Turkiye Klinikleri J Vet Sci. 2020;11(2):69-80
doi: 10.5336/vetsci.2020-78253
Makale Dili: TR
Tam Metin
ÖZET
 Gen terapisi stratejileri olarak adlandırılan tedavi seçenekleri, çeşitli kanser olgularında kullanılan yeni tedavi yaklaşımlarıdır. Bu yeni tedavi yaklaşımlarından biri olan onkolitik viroterapi, en umut vaat edici anti-kanser ajanı olarak kabul edilmektedir. Uygulanan tedavi etkileri, intratümöral amplifikasyon ve sitosidal aktiviteler şeklindedir. Onkolitik viroterapi, CTLA-4 ve PD-1 proteinlere bağlanan ve bloke eden immün kontrol noktası inhibitörleri ile başarılı kanser tedavisinden sonraki muhtemelen en önemli kanser tedavisi gelişimidir. Virüs bazlı tedavilerde güvenlik oldukça önemlidir. Onkolitik virüsler genetik olarak geliştirilmiş veya normal dokuya hasar vermeden seçici bir şekilde kanserli hücrede replike olup hücreyi öldüren doğal virüsler olarak tanımlanırlar. Granülosit-makrofaj koloni uyarıcı faktör ile güçlendirilmiş ikinci jenerasyon onkolitik Herpes Simplex Virus Tip-1 (T-Vec; Talimogene laherparapvec), Amerika Birleşik Devletleri ve Avrupa'da Food and Drug Administration tarafından onaylanmış ilk onkolitik viral ilaçtır. Faz III denemeleri, T-Vec enjekte edilmiş tümörlerin küçüldüğünü ve kanserli hastanın yaşam süresini uzattığını göstermiştir. Kuzey Amerika ve Avrupa'da onay çalışmaları devam eden diğer onkolitik aşı virüsleri Pexastimogene devacirepvec, Adenovirus CG0070 ve Reovirus'tur. Bunların dışında tümör spesifik viral replikasyona sahip ve kanserli hastanın yaşam süresini uzatan pek çok onkolitik virüs klinik denemelere dâhil edilmiştir. Hızla gelişen teknoloji ve artan klinik çalışmalar sebebiyle yakın zamanda onkolitik viroterapinin hem beşeri hem de veteriner hekimlikte tüm kanser hastaları için standart terapötik bir prosedür olması oldukça muhtemeldir.

Anahtar Kelimeler: Onkolitik viroterapi; kanin distemper virüs; adenovirus; newcastle disease virus; reovirus
ABSTRACT
 Treatment options such as gene therapy strategies are new treatment approaches used in various cancer cases. Oncolytic virotherapy, one of these new treatment approaches, is recognized as the most promising anti-cancer agent. The applied treatment effects are intratumoral amplification and cytocidal activities. Oncolytic virotherapy is probably the most important development in cancer treatment after successful cancer treatment with immune checkpoint inhibitors that bind and block CTLA-4 and PD-1 proteins. Safety is very important in virus-based treatments. Oncolytic viruses are defined as genetically engineered or natural occurring viruses that selectively replicate the cancerous cell and kill the cell without damaging normal tissue. The second generation oncolytic herpes simplex virus type-1 (TVec; Talimogene laherparapvec), powered by granulocyte-macrophage colony stimulating factor, is the first oncolytic viral drug approved in the United States and Europe by Food and Drug Administration. Phase III trials have shown that T-Vec injected tumors shrink and prolong the life of the cancer patient. Other oncolytic vaccine viruses whose approval studies ongoing in North America and Europe are Pexastimogene devacirepvec, Adenovirus CG0070 and Reovirus. Apart from these, many oncolytic viruses with tumor-specific viral replication and prolonging the life of the cancer patient were included in clinical studies. Due to the rapidly developing technology and increasing clinical studies, oncolytic virotherapy is likely to be a standard therapeutic procedure for all cancer patients in both human and veterinary medicine.

Keywords: Oncolytic virotherapy; canine distemper virus; adenovirus; newcastle disease virus; reovirus
REFERANSLAR:
  1. Hall NC, Zhang J, Povoski SP, Martin EW, Knopp MV. New developments in imaging and functional biomarker technology for the assessment and management of cancer patients. Expert Rev Med Devices. 2009;6(4):347-51.[Crossref] [PubMed] 
  2. Yamamoto M. Conditionally replicative adenovirus for gastrointestinal cancers. Expert Opin Biol Ther. 2004;4(8):1241-50.[Crossref] [PubMed] 
  3. Andtbacka RH, Kaufman HL, Collichio F, Amatruda T, Senzer N, Chesney J, et al. Talimogene Laherparepvec Improves Durable Response Rate in Patients With Advanced Melanoma. J Clin Oncol. 2015;33(25):2780-8.[Crossref] [PubMed] 
  4. Billeter MA, Naim HY, Udem SA. Reverse genetics of measles virus and resulting multivalent recombinant vaccines: applications of recombinant measles viruses. Curr Top Microbiol Immunol. 2009;329:129-62.[Crossref] [PubMed] [PMC] 
  5. Breitbach CJ, Paterson JM, Lemay CG, Falls TJ, McGuire A, Parato KA, et al. Targeted inflammation during oncolytic virus therapy severely compromises tumor blood flow. Mol Ther. 2007;15(9):1686-93.[Crossref] [PubMed] 
  6. Gentschev I, Ehrig K, Donat U, Hess M, Rudolph S, Chen N, et al. Significant Growth Inhibition of Canine mammary carcinoma xenografts following treatment with oncolytic vaccinia virus GLV-1h68. J Oncol. 2010;20(10):736907.[Crossref] [PubMed] [PMC] 
  7. Gordon S. Alternative activation of macrophages. Nat Rev Immunol. 2003;3(1):23-35.[Crossref] [PubMed] 
  8. Sgadari C, Angiolillo AL, Tosato G. Inhibition of angiogenesis by interleukin-12 is mediated by the interferon-inducible protein 10 Blood. 1996;87(9):3877-82.[Crossref] [PubMed] 
  9. Zygiert Z. Hodgkin's disease: remissions after measles. Lancet. 1971;1(7699):593.[Crossref] [PubMed] 
  10. Peng KW, Holler PD, Orr BA, Kranz DM, Russell SJ. Targeting virus entry and membrane fusion through specific peptide/MHC complexes using a high-affinity T-cell receptor Gene Ther. 2004;11(15):1234-9.[Crossref] [PubMed] 
  11. Leonard VH, Hodge G, Reyes-Del Valle J, McChesney MB, Cattaneo R. Measles virus selectively blind to signaling lymphocytic activation molecule (SLAM; CD150) is attenuated and induces strong adaptive immune responses in rhesus monkeys. J Virol. 2010;84(7):3413-20.[Crossref] [PubMed] [PMC] 
  12. Noyce RS, Delpeut S, Richardson CD. Dog nectin-4 is an epithelial cell receptor for canine distemper virus that facilitates virus entry and syncytia formation. Virology. 2013;436(1):210-20.[Crossref] [PubMed] 
  13. Hwang CC, Igase M, Sakurai M, Haraguchi T, Tani K, Itamoto K, et al. Oncolytic reovirus therapy: Pilot study in dogs with spontaneously occurring tumours. Vet Comp Oncol. 2018;16(2):229-38.[Crossref] [PubMed] 
  14. Takano A, Ishikawa N, Nishino R, Masuda K, Yasui W, Inai K, et al. Identification of nectin-4 oncoprotein as a diagnostic and therapeutic target for lung cancer. Cancer Res. 2009;69(16):6694-703.[Crossref] [PubMed] 
  15. Woo PC, Lau SK, Wong BH, Fan RY, Wong AY, Zhang AJ, et al. Feline morbillivirus, a previously undescribed paramyxovirus associated with tubulointerstitial nephritis in domestic cats. Proc Natl Acad Sci USA. 2012;109(14):5435-40.[Crossref] [PubMed] [PMC] 
  16. Maes P, Amarasinghe GK, Ayllón MA, Basler CF, Bavari S, Kuhn JH, et al. Taxonomy of the order Mononegavirales: second update 2018. Arch Virol. 2019;164(4):1233-44.[Crossref] [PubMed] [PMC] 
  17. Gülersoy E, Ok M, Sevinç M, Durgut MK, Naseri AA. [Case of A 13-Year-Old Dog with Old Dog Encephalitis: A Rare Form of Canine Distemper]. Kocatepe Vet J. 2020;13(2):224-7.
  18. Qiu W, Zheng Y, Zhang S, Fan Q, Liu H, Zhang F, et al. Canine distemper outbreak in rhesus monkeys, China. Emerg Infect Dis. 2011;17(8):1541-3.[Crossref] [PubMed] [PMC] 
  19. Sakai K, Nagata N, Ami Y, Seki F, Suzaki Y, Iwata-Yoshikawa N, et al. Lethal canine distemper virus outbreak in cynomolgus monkeys in Japan in 2008. J Virol. 2013;87(2):1105-14.[Crossref] [PubMed] [PMC] 
  20. Martinez-Gutierrez M, Ruiz-Saenz J. Diversity of susceptible hosts in canine distemper virus infection: a systematic review and data synthesis. BMC Vet Res. 2016;12:78.[Crossref] [PubMed] [PMC] 
  21. Hartley WJ. A post-vaccinal inclusion body encephalitis in dogs. Vet Pathol. 1974;11(4):301-12.[Crossref] [PubMed] 
  22. Carpenter JW, Appel MJ, Erickson RC, Novilla MN. Fatal vaccine-induced canine distemper virus infection in black-footed ferrets. J Am Vet Med Assoc. 1976;169(9):961-4.[PubMed] 
  23. McInnes EF, Burroughs RE, Duncan NM. Possible vaccine-induced canine distemper in a South American bush dog (Speothos venaticus). J Wildl Dis. 1992;28(4):614-7.[Crossref] [PubMed] 
  24. Sutherland-Smith MR, Rideout BA, Mikolon AB, Appel MJ, Morris PJ, Shima AL, et al. Vaccine-induced canine distemper in European mink, Mustela lutreola. J Zoo Wildl Med. 1997;28(3):312-8.[PubMed] 
  25. Martella V, Blixenkrone-Møller M, Elia G, Lucente MS, Cirone F, Decaro N, et al. Lights and shades on an historical vaccine canine distemper virus, the Rockborn strain. Vaccine. 2011;29(6):1222-7.[Crossref] [PubMed] 
  26. Suter SE, Chein MB, von Messling V, Yip B, Cattaneo R, Vernau W, et al. In vitro canine distemper virus infection of canine lymphoid cells: a prelude to oncolytic therapy for lymphoma. Clin Cancer Res. 2005;11(4):1579-87.[Crossref] [PubMed] 
  27. Garcia JA, Ferreira HL, Vieira FV, Gameiro R, Andrade AL, Eugênio FR, et al. Tumour necrosis factor-alpha-induced protein 8 (TNFAIP8) expression associated with cell survival and death in cancer cell lines infected with canine distemper virus. Vet Comp Oncol. 2017;15(2):336-44.[Crossref] [PubMed] 
  28. Del Puerto HL, Martins AS, Milsted A, Souza-Fagundes EM, Braz GF, Hissa B, et al. Canine distemper virus induces apoptosis in cervical tumor derived cell lines. Virol J. 2011;8:334.[Crossref] [PubMed] [PMC] 
  29. Li P, Wang J, Chen G, Zhang X, Lin D, Zhou Y, et al. Oncolytic activity of canine distemper virus in canine mammary tubular adenocarcinoma cells. Vet Comp Oncol. 2019;17(2):174-83.[Crossref] [PubMed] 
  30. Gassen U, Collins FM, Duprex WP, Rima BK. Establishment of a rescue system for canine distemper virus. J Virol. 2000;74(22):10737-44.[Crossref] [PubMed] [PMC] 
  31. von Messling V, Zimmer G, Herrler G, Haas L, Cattaneo R. The hemagglutinin of canine distemper virus determines tropism and cytopathogenicity. J Virol. 2001;75(14):6418-27.[Crossref] [PubMed] [PMC] 
  32. Buchholz UJ, Finke S, Conzelmann KK. Generation of bovine respiratory syncytial virus (BRSV) from cDNA: BRSV NS2 is not essential for virus replication in tissue culture, and the human RSV leader region acts as a functional BRSV genome promoter. J Virol. 1999;73(1):251-9.[Crossref] [PubMed] [PMC] 
  33. Anderson DE, von Messling V. Region between the canine distemper virus M and F genes modulates virulence by controlling fusion protein expression. J Virol. 2008;82(21):10510-8.[Crossref] [PubMed] [PMC] 
  34. Elroy-Stein O, Moss B. Cytoplasmic expression system based on constitutive synthesis of bacteriophage T7 RNA polymerase in mammalian cells. Proc Natl Acad Sci USA. 1990;87(17):6743-7.[Crossref] [PubMed] [PMC] 
  35. Beaty SM, Park A, Won ST, Hong P, Lyons M, Vigant F, et al. Efficient and Robust Paramyxoviridae Reverse Genetics Systems. mSphere. 2017;2(2):e00376-16.[Crossref] [PubMed] [PMC] 
  36. Martin A, Staeheli P, Schneider U. RNA polymerase II-controlled expression of antigenomic RNA enhances the rescue efficacies of two different members of the Mononegavirales independently of the site of viral genome replication. J Virol. 2006;80(12):5708-15.[Crossref] [PubMed] [PMC] 
  37. Ludlow M, Nguyen DT, Silin D, Lyubomska O, de Vries RD, von Messling V, et al. Recombinant canine distemper virus strain Snyder Hill expressing green or red fluorescent proteins causes meningoencephalitis in the ferret. J Virol. 2012;86(14):7508-19.[Crossref] [PubMed] [PMC] 
  38. Tatsuo H, Ono N, Yanagi Y. Morbilliviruses use signaling lymphocyte activation molecules (CD150) as cellular receptors. J Virol. 2001;75(13):5842-50.[Crossref] [PubMed] [PMC] 
  39. Pratakpiriya W, Ping Teh AP, Radtanakatikanon A, Pirarat N, Thi Lan N, Takeda M, et al. Expression of canine distemper virus receptor nectin-4 in the central nervous system of dogs. Sci Rep. 2017;7(1):349.[Crossref] [PubMed] [PMC] 
  40. Bieringer M, Han JW, Kendl S, Khosravi M, Plattet P, Schneider-Schaulies J. Experimental adaptation of wild-type canine distemper virus (CDV) to the human entry receptor CD150. PLoS One. 2013;8(3):e57488.[Crossref] [PubMed] [PMC] 
  41. de Vries RD, Ludlow M, Verburgh RJ, van Amerongen G, Yüksel S, Nguyen DT, et al. Measles vaccination of nonhuman primates provides partial protection against infection with canine distemper virus. J Virol. 2014;88(8):4423-33.[Crossref] [PubMed] [PMC] 
  42. Backhaus PS, Veinalde R, Hartmann L, Dunder JE, Jeworowski LM, Albert J, et al. Immunological effects and viral gene expression determine the efficacy of oncolytic measles vaccines encoding IL-12 or IL-15 agonists. Viruses. 2019;11(10):914.[Crossref] [PubMed] [PMC] 
  43. Shenk T. Adenoviridae: the viruses and their replication. In: Fields BN, Knipe DM, Howley PM, editors. Fields virology. Vol. 2. Lippincott-Raven; Philadelphia, PA; 1996. p. 2111-48.
  44. Killock D. Skin cancer: T-VEC oncolytic viral therapy shows promise in melanoma. Nat Rev Clin Oncol. 2015;12(8):438.[Crossref] [PubMed] 
  45. Bischoff JR, Kirn DH, Williams A, Heise C, Horn S, Muna M, et al. An adenovirus mutant that replicates selectively in p53-deficient human tumor cells. Science. 1996;274(5286):373-6.[Crossref] [PubMed] 
  46. LaRocca CJ, Han J, Salzwedel AO, Davydova J, Herzberg MC, Gopalakrishnan R, et al. Oncolytic adenoviruses targeted to human papilloma virus-positive head and neck squamous cell carcinomas. Oral Oncol. 2016;56:25-31.[Crossref] [PubMed] [PMC] 
  47. Stoff-Khalili MA, Rivera AA, Nedeljkovic-Kurepa A, DeBenedetti A, Li XL, Odaka Y, et al. Cancer-specific targeting of a conditionally replicative adenovirus using mRNA translational control. Breast Cancer Res Treat. 2008;108(1):43-55.[Crossref] [PubMed] [PMC] 
  48. Wesseling JG, Bosma PJ, Krasnykh V, Kashentseva EA, Blackwell JL, Reynolds PN, et al. Improved gene transfer efficiency to primary and established human pancreatic carcinoma target cells via epidermal growth factor receptor and integrin-targeted adenoviral vectors. Gene Ther. 2001;8(13):969-76.[Crossref] [PubMed] 
  49. Nukui Y, Picozzi VJ, Traverso LW. Interferon-based adjuvant chemoradiation therapy improves survival after pancreaticoduodenectomy for pancreatic adenocarcinoma. Am J Surg. 2000;179(5):367-71.[Crossref] [PubMed] 
  50. Hsu KF, Wu CL, Huang SC, Hsieh JL, Huang YS, Chen YF, et al. Conditionally replicating E1B-deleted adenovirus driven by the squamous cell carcinoma antigen 2 promoter for uterine cervical cancer therapy. Cancer Gene Ther. 2008;15(8):526-34.[Crossref] [PubMed] 
  51. Dias JD, Hemminki O, Diaconu I, Hirvinen M, Bonetti A, Guse K, et al. Targeted cancer immunotherapy with oncolytic adenovirus coding for a fully human monoclonal antibody specific for CTLA-4. Gene Ther. 2012;19(10):988-98.[Crossref] [PubMed] 
  52. Belshe RB, Edwards KM, Vesikari T, Black SV, Walker RE, Hultquist M, et al.; CAIV-T Comparative Efficacy Study Group. Live attenuated versus inactivated influenza vaccine in infants and young children. N Engl J Med. 2007;356(7):685-96.[Crossref] [PubMed] 
  53. Bukreyev A, Collins PL. Newcastle disease virus as a vaccine vector for humans. Curr Opin Mol Ther. 2008;10(1):46-55.[PubMed] 
  54. Samal SK. Newcastle disease and related avian paramyxoviruses. In: The Biology of Paramyxoviruses; Norfolk, UK: Caister Academic Press; 2011. p.69-114.
  55. Peeters BP, de Leeuw OS, Koch G, Gielkens AL. Rescue of Newcastle disease virus from cloned cDNA: evidence that cleavability of the fusion protein is a major determinant for virulence. J Virol. 1999;73(6):5001-9.[Crossref] [PubMed] [PMC] 
  56. Panda A, Huang Z, Elankumaran S, Rockemann DD, Samal SK. Role of fusion protein cleavage site in the virulence of Newcastle disease virus. Microb Pathog. 2004;36(1):1-10.[Crossref] [PubMed] [PMC] 
  57. Bukreyev A, Huang Z, Yang L, Elankumaran S, St Claire M, Murphy BR, et al. Recombinant newcastle disease virus expressing a foreign viral antigen is attenuated and highly immunogenic in primates. J Virol. 2005;79(21):13275-84.[Crossref] [PubMed] [PMC] 
  58. Nakaya T, Cros J, Park MS, Nakaya Y, Zheng H, Sagrera A, et al. Recombinant Newcastle disease virus as a vaccine vector. J Virol. 2001;75(23):11868-73.[Crossref] [PubMed] [PMC] 
  59. Miest TS, Cattaneo R. New viruses for cancer therapy: meeting clinical needs. Nat Rev Microbiol. 2014;12(1):23-34.[Crossref] [PubMed] [PMC] 
  60. Zhao X, Chester C, Rajasekaran N, He Z, Kohrt HE. Strategic Combinations: The Future of Oncolytic Virotherapy with Reovirus. Mol Cancer Ther. 2016;15(5):767-73.[Crossref] [PubMed] 
  61. van Houdt WJ, Smakman N, van den Wollenberg DJ, Emmink BL, Veenendaal LM, van Diest PJ, et al. Transient infection of freshly isolated human colorectal tumor cells by reovirus T3D intermediate subviral particles. Cancer Gene Ther. 2008;15(5):284-92.[Crossref] [PubMed] 
  62. Thirukkumaran CM, Shi ZQ, Luider J, Kopciuk K, Gao H, Bahlis N, et al. Reovirus as a viable therapeutic option for the treatment of multiple myeloma. Clin Cancer Res. 2012;18(18):4962-72.[Crossref] [PubMed] 
  63. Pfankuche VM, Spitzbarth I, Lapp S, Ulrich R, Deschl U, Kalkuhl A, et al. Reduced angiogenic gene expression in morbillivirus-triggered oncolysis in a translational model for histiocytic sarcoma. J Cell Mol Med. 2017;21(4):816-30.[Crossref] [PubMed] [PMC] 
  64. Fukuhara H, Ino Y, Todo T. Oncolytic virus therapy: A new era of cancer treatment at dawn. Cancer Sci. 2016;107(10):1373-9.[Crossref] [PubMed] [PMC] 

.: Güncel

Giriş

 Parolanızı mı unuttunuz?

 Yeni Kullanıcı  

İletişim

Ortadoğu Reklam Tanıtım Yayıncılık Turizm Eğitim İnşaat Sanayi ve Ticaret A.Ş.

.: Adres

Türkocağı Caddesi No:30 06520 Balgat / ANKARA
Telefon: +90 312 286 56 56
Faks: +90 312 220 04 70
E-posta: info@turkiyeklinikleri.com

.: Yazı İşleri Servisi

Telefon: +90 312 286 56 56/ 2
E-posta: yaziisleri@turkiyeklinikleri.com

.: İngilizce Dil Redaksiyonu

Telefon: +90 312 286 56 56/ 145
E-posta: tkyayindestek@turkiyeklinikleri.com

.: Reklam Servisi

Telefon: +90 312 286 56 56/ 142
E-posta: reklam@turkiyeklinikleri.com

.: Abone ve Halkla İlişkiler Servisi

Telefon: +90 312 286 56 56/ 118
E-posta: abone@turkiyeklinikleri.com

.: Müşteri Hizmetleri

Telefon: +90 312 286 56 56/ 118
E-posta: satisdestek@turkiyeklinikleri.com

1. KULLANIM KOŞULLARI

1.1. http://www.turkiyeklinikleri.com alan adından veya bu alan adına bağlı alt alan adlarından ulaşılan internet sayfalarını (Hepsi birden kısaca "SİTE" olarak anılacaktır) kullanmak için lütfen aşağıda yazılı koşulları okuyunuz. Bu koşulları kabul etmediğiniz takdirde "SİTE"yi kullanmaktan vazgeçiniz. "SİTE" sahibi bu "SİTE"de yer alan veya alacak olan bilgileri, formları, içeriği, "SİTE"'yi, "SİTE" kullanma koşullarını dilediği zaman değiştirme hakkını saklı tutmaktadır.

1.2. Bu "SİTE"'nin sahibi Türkocağı cad. No:30, 06520 Balgat Ankara adresinde ikamet eden Ortadoğu Reklam Tanıtım Yayıncılık Turizm Eğitim İnşaat Sanayi ve Ticaret A.Ş.'dir (bundan böyle kısaca "Türkiye Klinikleri" olarak anılacaktır). "SİTE"'de sunulan hizmetler "Türkiye Klinikleri" tarafından sağlanmaktadır.

1.3. Bu "SİTE"'de sunulan hizmetlerden belirli bir bedel ödeyerek ya da bedelsiz olarak yararlananlar veya herhangi bir şekilde "SİTE"ye erişim sağlayan her gerçek ve tüzel kişi aşağıdaki kullanım koşullarını kabul etmiş sayılmaktadır. İşbu sözleşme içinde belirtilen koşulları "Türkiye Klinikleri" dilediği zaman değiştirebilir. Bu değişiklikler periyodik olarak "SİTE"'da yayınlanacak ve yayınlandığı tarihte geçerli olacaktır. "Türkiye Klinikleri" tarafından işbu sözleşme hükümlerinde yapılan her değişikliği "SİTE" hizmetlerinden yararlanan ve "SİTE"ye erişim sağlayan her gerçek ve tüzel kişi önceden kabul etmiş sayılmaktadır.

1.4. İşbu "SİTE Kullanım Koşulları" 30.03.2014 tarihinde en son değişiklik yapılarak ve web sitesi üzerinden yayınlanarak; "SİTE"yi kullanan her kişi tarafından erişimi mümkün kılınıp yürürlülüğe konmuştur. İşbu "SİTE Kullanım Koşulları" ayrıca, "Türkiye Klinikleri" hizmetlerinden belli bir bedel ödeyerek veya ödemeden yararlanacak olan kullanıcılarla yapılmış ve/veya yapılacak olan her türlü "KULLANICI Sözleşmesi"nin de ayrılmaz bir parçasıdır.

2. TANIMLAR

2.1. "SİTE" : "Türkiye Klinikleri" tarafından belirlenen çerçeve içerisinde çeşitli hizmetlerin ve içeriklerin sunulduğu çevrimiçi (on-line) ortamdan http://www.turkiyeklinikleri.com alan adından ve/veya bu alan adına bağlı alt alan adlarından erişimi mümkün olan web sitesi.

2.2. KULLANICI : "SİTE"ye çevrimiçi (on-line) ortamdan erişen her gerçek ve tüzel kişi.

2.3. LİNK : "SİTE" üzerinden bir başka web sitesine, dosyalara, içeriğe veya başka bir web sitesinden "SİTE"ye, dosyalara ve içeriğe erişimi mümkün kılan bağlantı.

2.4. İÇERİK : "Türkiye Klinikleri" "SİTE"yi ve/veya herhangi bir web sitesinden yayınlanan veya erişimi mümkün olan her türlü bilgi, dosya, resim, rakam, fiyat v.b görsel, yazınsal ve işitsel imgeler.

2.5. "KULLANICI SÖZLEŞMESİ" : "Türkiye Klinikleri"nin sunacağı özel nitelikteki hizmetlerden yararlanacak olan gerçek ve/veya tüzel kişilerle "Türkiye Klinikleri" arasında elektronik ortamda akdedilen sözleşme.

3. HİZMETLERİN KAPSAMI

3.1. "Türkiye Klinikleri", "SİTE" üzerinden sunacağı hizmetlerin kapsamını ve niteliğini belirlemekte tamamen serbesttir.

3.2. "Türkiye Klinikleri" "SİTE" bünyesinde sunulacak servislerden yararlanabilmek için, "KULLANICI"nın "Türkiye Klinikleri" tarafından belirlenecek özellikleri taşıması gereklidir. "Türkiye Klinikleri", bu gerekliliği tek taraflı olarak dilediği zaman değiştirebilir.

3.3. "Türkiye Klinikleri"nin "SİTE" üzerinden belirli bir ücret karşılığı veya ücretsiz olarak vereceği hizmetler sınırlı sayıda olmamak üzere;

- Sağlık sektörüne yönelik bilimsel makaleler, kitaplar ve bilgilendirici yayınları sağlamak.

- - Bilimsel dergilere yönelik makale hazırlama aşamasında biçimsel, istatistikî ve editöryal destek sağlamak.

4. GENEL HÜKÜMLER

4.1. "Türkiye Klinikleri", "SİTE" dâhilinde erişime açtığı hizmetler ve içeriklerden hangisinin ücrete tabi olacağını belirlemekte tamamen serbesttir.

4.2. "Türkiye Klinikleri"'nin sunduğu hizmetlerden yararlananlar ve siteyi kullananlar, yalnızca hukuka uygun ve şahsi amaçlarla "SİTE" üzerinde işlem yapabilirler. Kullanıcıların, "SİTE" dâhilinde yaptığı her işlem ve eylemdeki hukuki ve cezai sorumluluk kendilerine aittir. Her KULLANICI, "Türkiye Klinikleri"nin ve/veya başka bir üçüncü şahsın haklarına tecavüz teşkil edecek nitelikteki herhangi bir iş ve eylemde bulunmayacağını; yazılı, görsel ve işitsel bilgileri açıklamayacağını, "Türkiye Klinikleri"ne açıkladığı ve/veya "SİTE"ye gönderdiği her türlü yazılı, görsel ve işitsel bilginin "Türkiye Klinikleri"ne açıkladığı ve/veya "SİTE"ye gönderdiği sırada her türlü biçimde kullanılması, işlenmesi, saklanması, açıklanması ve üçüncü kişilere karşı ifşa edilmesi konusunda münhasır hak sahibi olduğunu kabul, beyan ve taahhüt eder. "KULLANICI" "SİTE" dâhilinde bulunan resimleri, metinleri, görsel ve işitsel imgeleri, video klipleri, dosyaları, veritabanları, katalogları ve listeleri çoğaltmayacağı, kopyalamayacağı, dağıtmayacağı, işlemeyeceğini, gerek bu eylemleri ile gerekse de başka yollarla "Türkiye Klinikleri" ile doğrudan ve/veya dolaylı olarak rekabete girmeyeceğini kabul ve taahhüt etmektedir.

4.3. "SİTE" dâhilinde üçüncü kişiler tarafından sağlanan hizmetlerden ve yayınlanan içeriklerden dolayı "Türkiye Klinikleri"nin, işbirliği içinde bulunduğu kurumların, "Türkiye Klinikleri" çalışanlarının ve yöneticilerinin, "Türkiye Klinikleri" yetkili satıcılarının sorumluluğu bulunmamaktadır. Herhangi bir üçüncü kişi tarafından sağlanan ve yayınlanan bilgilerin, içeriklerin, görsel ve işitsel imgelerin doğruluğu ve hukuka uygunluğunun taahhüdü bütünüyle bu eylemleri gerçekleştiren üçüncü kişilerin sorumluluğundadır. "Türkiye Klinikleri", üçüncü kişiler tarafından sağlanan hizmetlerin ve içeriklerin güvenliğini, doğruluğunu ve hukuka uygunluğunu taahhüt ve garanti etmemektedir.

4.4. "KULLANICI"lar, "SİTE"yi kullanarak, "Türkiye Klinikleri"nin, diğer "KULLANICI"ların ve üçüncü kişilerin aleyhine hiçbir faaliyette bulunamazlar. "KULLANICI"ların işbu "SİTE Kullanım Koşulları" hükümlerine ve hukuka aykırı olarak gerçekleştirdikleri "SİTE" üzerindeki faaliyetler nedeniyle üçüncü kişilerin uğradıkları veya uğrayabilecekleri zararlardan dolayı "Türkiye Klinikleri"nin doğrudan ve/veya dolaylı hiçbir sorumluluğu yoktur.

4.5. "KULLANICI"lar, "SİTE" dâhilinde kendileri tarafından sağlanan bilgilerin ve içeriklerin doğru ve hukuka uygun olduğunu kabul ve taahhüt etmektedirler. "Türkiye Klinikleri", "KULLANICI"lar tarafından "Türkiye Klinikleri"ne iletilen veya "SİTE" üzerinden kendileri tarafından yüklenen, değiştirilen ve sağlanan bilgilerin ve içeriklerin doğruluğunu araştırma; bu bilgi ve içeriklerin güvenli, doğru ve hukuka uygun olduğunu taahhüt ve garanti etmekle yükümlü ve sorumlu değildir.

4.6. "KULLANICI"lar, "SİTE" dâhilinde Türk Ticaret Kanunu hükümleri uyarınca haksız rekabete yol açacak faaliyetlerde bulunmayacağını, "Türkiye Klinikleri"nin ve üçüncü kişilerin şahsi ve ticari itibarı sarsacak, kişilik haklarına tecavüz ve taarruz edecek fiilleri gerçekleştirmeyeceğini kabul ve taahhüt etmektedir.

4.7. "Türkiye Klinikleri", "SİTE" dâhilinde sunulan hizmetleri ve içerikleri her zaman değiştirebilme hakkını saklı tutmaktadır. "Türkiye Klinikleri", bu hakkını hiçbir bildirimde bulunmadan ve önel vermeden kullanabilir. "KULLANICI"lar, "Türkiye Klinikleri"nin talep ettiği değişiklik ve/veya düzeltmeleri ivedi olarak yerine getirmek zorundadırlar. "Türkiye Klinikleri" tarafından talep edilen değişiklik ve/veya düzeltme istekleri gerekli görüldüğü takdirde "Türkiye Klinikleri" tarafından yapılabilir. "Türkiye Klinikleri" tarafından talep edilen değişiklik ve/veya düzeltme taleplerinin, "KULLANICI"lar tarafından zamanında yerine getirilmemesi sebebiyle doğan veya doğabilecek zararlar, hukuki ve cezai sorumluluklar tamamen kullanıcılara aittir.

4.8. "SİTE" üzerinden, "Türkiye Klinikleri"nin kendi kontrolünde olmayan ve başkaca üçüncü kişilerin sahip olduğu ve işlettiği başka web sitelerine ve/veya "İÇERİK"lere ve/veya dosyalara link verebilir. Bu link'ler sadece referans kolaylığı nedeniyle sağlanmış olup ilgili web sitesini veya işleten kişiyi desteklemek amacıyla veya web sitesi veya içerdiği bilgilere yönelik herhangi bir türde bir beyan veya garanti niteliği taşımamaktadır. "SİTE" üzerindeki linkler vasıtasıyla erişilen web siteleri, dosyalar ve içerikler, bu linkler vasıtasıyla erişilen web sitelerinden sunulan hizmetler veya ürünler veya bunların içeriği hakkında "Türkiye Klinikleri"nin herhangi bir sorumluluğu yoktur.

4.9. "Türkiye Klinikleri", "SİTE" üzerinden "KULLANICILAR" tarafından kendisine iletilen bilgileri "Gizlilik Politikası" ve "KULLANICI Sözleşmesi" hükümleri doğrultusunda kullanabilir. Bu bilgileri işleyebilir, bir veritabanı üzerinde tasnif edip muhafaza edebilir. "Türkiye Klinikleri" aynı zamanda; KULLANICI veya ziyaret edenin kimliği, adresi, elektronik posta adresi, telefonu, IP adresi, "SİTE"nin hangi bölümlerini ziyaret ettiği, domain tipi, tarayıcı (browser) tipi, tarih ve saat gibi bilgileri de istatistiki değerlendirme ve kişiye yönelik hizmetler sunma gibi amaçlarla kullanabilir.

5. FİKRİ MÜLKİYET HAKLARI

5.1. Bu "SİTE" dâhilinde erişilen veya hukuka uygun olarak kullanıcılar tarafından sağlanan bilgiler ve bu "SİTE"nin (sınırlı olmamak kaydıyla tasarım, metin, imge, html kodu ve diğer kodlar) tüm elemanları (Hepsi birden "Türkiye Klinikleri"nin telif haklarına tabi çalışmaları olarak anılacaktır) "Türkiye Klinikleri"ne aittir. Kullanıcılar, "Türkiye Klinikleri" hizmetlerini, "Türkiye Klinikleri" bilgilerini ve "Türkiye Klinikleri"nin telif haklarına tabi çalışmalarını yeniden satmak, işlemek, paylaşmak, dağıtmak, sergilemek veya başkasının "Türkiye Klinikleri"nin hizmetlerine erişmesi veya kullanmasına izin vermek hakkına sahip değildirler. İşbu "SİTE Kullanım Koşulları" dâhilinde "Türkiye Klinikleri" tarafından sarahaten izin verilen durumlar haricinde "Türkiye Klinikleri"nin telif haklarına tabi çalışmalarını çoğaltamaz, işleyemez, dağıtamaz veya bunlardan türemiş çalışmalar yapamaz veya hazırlayamaz.

5.2. İşbu "SİTE Kullanım Koşulları" dâhilinde "Türkiye Klinikleri" tarafından sarahaten yetki verilmediği hallerde "Türkiye Klinikleri"; "Türkiye Klinikleri" hizmetleri, "Türkiye Klinikleri" bilgileri, "Türkiye Klinikleri" telif haklarına tabi çalışmaları, "Türkiye Klinikleri" ticari markaları, "Türkiye Klinikleri" ticari görünümü veya bu SİTE vasıtasıyla sağladığı başkaca varlık ve bilgilere yönelik tüm haklarını saklı tutmaktadır.

6. SİTE KULLANIM KOŞULLARINDA DEĞİŞİKLİKLER

"Türkiye Klinikleri", tamamen kendi takdirine bağlı olarak işbu "SİTE Kullanım Koşulları"nı herhangi bir zamanda "SİTE"'da ilan ederek değiştirebilir. İşbu "SİTE Kullanım Koşulları"nın değişen hükümleri, ilan edildikleri tarihte geçerlilik kazanacaktır. İşbu "SİTE Kullanım Koşulları" kullanıcının tek taraflı beyanları ile değiştirilemez.

7. MUCBİR SEBEPLER

Hukuken mücbir sebep sayılan tüm durumlarda, "Türkiye Klinikleri" işbu "SİTE Kullanım Koşulları", gizlilik politikası ve "KULLANICI Sözleşmesi"nden herhangi birini geç ifa etme veya ifa etmeme nedeniyle yükümlü değildir. Bu ve bunun gibi durumlar, "Türkiye Klinikleri" açısından, gecikme veya ifa etmeme veya temerrüt addedilmeyecek veya bu durumlar için "Türkiye Klinikleri"nin herhangi bir tazminat yükümlülüğü doğmayacaktır. "Mücbir sebep" terimi, ilgili tarafın makul kontrolü haricinde ve "Türkiye Klinikleri"nin gerekli özeni göstermesine rağmen önleyemediği olaylar olarak yorumlanacaktır. Bunu yanında sınırlı olmamak koşuluyla, doğal afet, isyan, savaş, grev, iletişim sorunları, altyapı ve internet arızaları, elektrik kesintisi ve kötü hava koşulları gibi durumlar mücbir sebep olaylarına dâhildir.

8. UYGULANACAK HUKUK VE YETKİ

İşbu "SİTE Kullanım Koşulları" uygulanmasında, yorumlanmasında ve bu "SİTE Kullanım Koşulları" dâhilinde doğan hukuki ilişkilerin yönetiminde yabancılık unsuru bulunması durumunda Türk kanunlar ihtilafı kuralları hariç olmak üzere Türk Hukuku uygulanacaktır. İşbu sözleşmeden dolayı doğan veya doğabilecek her türlü ihtilafın hallinde Ankara Mahkemeleri ve İcra Daireleri yetkilidir.

9. YÜRÜRLÜLÜK VE KABUL

İşbu "SİTE Kullanım Koşulları" "Türkiye Klinikleri" tarafından "SİTE" içersinde ilan edildiği tarihte yürürlülük kazanır. Kullanıcılar, işbu sözleşme hükümlerini "SİTE"yi kullanmakla kabul etmiş olmaktadırlar. "Türkiye Klinikleri", dilediği zaman iş bu sözleşme hükümlerinde değişikliğe gidebilir ve değişiklikler sürüm numarası ve değişiklik tarihi belirtilerek "SİTE" üzerinde yayınlandığı tarihte yürürlülüğe girer.

30.03.2014

Gizlilik Bildirimi

→  Sitemizi ziyaret etmeden önce aşağıda yazılı kullanım ilkelerini mutlaka okumanızı öneririz. Bu şartları kabul etmeniz halinde sitemizden faydalanırken kurallarımıza uymanız yararınıza olacaktır. Lütfen Kullanım İlkelerimizin tamamını okuyunuz.

→  www.turkiyeklinikleri.com Ortadoğu Reklam Tanıtım Yayıncılık Turizm Eğitim İnşaat Sanayi ve Ticaret A.Ş.'ye ait hekimleri sağlık alanında bilgilendirmeye yönelik hazırlanmış bir web sitesidir.

→  www.turkiyeklinikleri.com kullanıcılarının kimliklerine, adreslerine, hizmet sağlayıcılarına ve benzeri bilgilerine erişemez. Bu bilgileri kullanıcılar isterse formlar yoluyla siteye gönderebilirler. Ancak, www.turkiyeklinikleri.com donanım ve yazılım bilgilerinizi toplayabilir. Bu bilgiler arasında şunlar yer alır: IP adresiniz, tarayıcı türü, işletim sistemi, etki alan adı, erişim süreleri ve ilgili web adresleri. www.turkiyeklinikleri.com kullanıcılardan aldığı kişisel bilgileri (isminiz, elektronik posta adresiniz, ev ve iş adresiniz, telefon numaranız, vb.) üçüncü bir kuruma satamaz, kamuoyuna yayınlayamaz, site içinde tutamaz. Alınan bilgiler sitenin ziyaretçi profili, raporlama ve hizmetlerin tanıtımına kaynak olması için yönlendirici özellik taşır.

→  www.turkiyeklinikleri.com sizden aldığı bilgileri şu amaçlar için kullanır:

-Web sitesini iyileştirmek,geliştirmek ve kaliteyi korumak,

-Ziyaretçi profili ve genel istatistik veriler oluşturmak,

-Ziyaretçilerin sitemizi nasıl kullandığı ile ilgili eğilimlerini belirlemek,

-Asılı yayınlar/yazışmalar göndermek,

-Elektronik posta yoluyla basın bültenleri veya bildirimler göndermek,

-Etkinlik ya da yarışma için liste oluşturmak.

→  www.turkiyeklinikleri.com adresini kullanmakla;

-Herhangi bir kullanıcının yasal ve ahlaki olmayan davranışlarından Ortadoğu Reklam Tanıtım Yayıncılık Turizm Eğitim İnşaat Sanayi ve Ticaret A.Ş.'nin sorumlu tutulamayacağını,

-Kullanım ilkelerinin zaman zaman değiştirebileceğini,

-Diğer bağlantı sağladığı ama denetleyemediği sitelerin içeriklerinden veya bilgisayarınıza verecek zararlardan sorumlu olmadığını kabul etmiş sayılırsınız.

→  Aşağıda belirtilen durumlarda Ortadoğu Reklam Tanıtım Yayıncılık Turizm Eğitim İnşaat Sanayi ve Ticaret A.Ş. sitesini kullanıcılara kapatabilir:

-Yanlış, eksik, yanıltıcı ve genel ahlak kurallarına uygun olmayan ifadeleri içeren bilgilerin siteye kaydedilmesi durumunda,

-İstenilen bilgilerin içine ilan, reklam, duyuru, özel veya tüzel kişiliklere hakaret içeren ifadeler kullanıldığında,

-Çeşitli yollarla siteye yapılan saldırılar sırasında

-Virüs nedeniyle sitenin yapısının bozulması durumunda.

→  Kod ve yazılım da dahil, sitede yer alan yazılı, görüntülü ve sesli fikir ürünleri Telif Hakları ile ilgili yasal mevzuat uyarınca güvence altındadır.

→  Ortadoğu Reklam Tanıtım Yayıncılık Turizm Eğitim İnşaat Sanayi ve Ticaret A.Ş.in yazılı izni olmadığı sürece sitede yer alan bilgiler; başka bir bilgisayara yüklenemez, değiştirilemez, çoğaltılamaz, kopyalanamaz, yeniden yayınlanamaz, postalanamaz, dağıtılamaz.

→  Sitede bulunan yazılım ve tasarımların her hakkı Ortadoğu Reklam Tanıtım Yayıncılık Turizm Eğitim İnşaat Sanayi ve Ticaret A.Ş.’ye aittir.

→  Ortadoğu Reklam Tanıtım Yayıncılık Turizm Eğitim İnşaat Sanayi ve Ticaret A.Ş. kullanım ilkelerimizle ilgili yorumlarınızı almaktan memnuniyet duyacaktır. Sitemizi zenginleştirebileceğini düşündüğünüz konuları ya da sitemizle ilgili yaşadığınız bir problem olursa lütfen bizimle paylaşın.

info@turkiyeklinikleri.com

04.04.2014