Literatür Eczacılık Bilimleri Dergisi

Bazı Çevresel Kirleticilerin Bağırsak Mikrobiyotası Üzerindeki Etkileri ve Toksikolojik Açıdan Değerlendirilmesi:Geleneksel Derleme
Toxicological Evaluation of Effects of Some Environmental Pollutants on Intestinal Microbiota: Traditional Review
Ekin ERDOĞMUŞa, Deniz ÖZKAN VARDARb , Gizem YILDIZTEKİNc, Belma KOÇER GÜMÜŞELa
aLokman Hekim Üniversitesi Eczacılık Fakültesi, Farmasötik Toksikoloji ABD, Ankara, Türkiye
bLokman Hekim Üniversitesi Sağlık Hizmetleri Meslek Yüksek Okulu, Eczane Hizmetleri, Ankara, Türkiye
cErzincan Binali Yıldırım Üniversitesi Eczacılık Fakültesi, Farmasötik Toksikoloji ABD, Erzincan, Türkiye
J Lit Pharm Sci. 2023;12(2):157-70
doi: 10.5336/pharmsci.2022-93493
Makale Dili: TR
Tam Metin
ÖZET
 Bağırsak mikrobiyotası, insanların ve hayvanların sindirim kanallarında yaşayan çeşitli mikroorganizmaların bir araya gelmesi sonucu oluşan ve bakteri, virüs ile bazı ökaryotlar dâhil binlerce mikroorganizmayı içeren bir yapıdır. Bacteroidetes, Firmicutes, Proteobacteria ve Fusobacterianın baskın olarak bulunduğu bağırsak mikrobiyotası, konakçının genetiği ve beslenme şekline göre değişiklik göstermektedir. Bağırsak mikrobiyotasının insan metabolizması üzerinde birçok etkisinin olduğu; mikrobiyotanın bağırsak mukozal yüzeylerini kolonize ederek patojenlerden korunmayı desteklediği, bağışıklık sistemini güçlendirdiği, insülin direncini değiştirdiği ve insülinin salgılanmasını etkilediği bildirilmektedir. Metabolik ürünlerin birçoğu bağırsak mikrobiyomunda bulunan bakteriler tarafından üretildiği için mikrobiyomun değişmesi çeşitli hastalıklara sebep olabilmektedir. Endüstriyel ve tarımsal uygulamalar için kullanılan sentetik kimyasal maddeler çevrenin yaygın şekilde kirlenmesine yol açmaktadır. Bu çevresel kirleticilerin insan sağlığı üzerindeki etkilerinin araştırıldığı çok sayıda çalışma bulunmaktadır ve organizmada farklı hedef organların etkilendiği çalışmalar da rapor edilmiştir. Özellikle son yıllarda yapılan çalışmalarda, çevresel kirleticilerin bağırsak mikrobiyotası ile etkileşimine ve bu etkileşim sonucunda bağırsak mikrobiyomunun bileşiminin, enerji metabolizmasını, besin emilimi miktarını ve bağışıklık sistemi işlevlerini değiştirebileceğine, bununla birlikte toksik etkilerin oluşabileceğine işaret edilmektedir. Bu derleme kapsamında, sıklıkla maruz kalınabilen çevresel kirleticiler arasında yer alan pestisitler, ftalatlar ve bisfenol A'nın bağırsak mikrobiyotası üzerindeki etkilerini inceleyen in vivo ve in vitro çalışmalar araştırılmış; bu bileşiklerin mikrobiyotanın fonksiyonlarını ve yapısını ne şekilde etkilediği ile buna bağlı ortaya çıkabilecek istenmeyen etkileri değerlendirilmiştir.

Anahtar Kelimeler: Mikrobiyota; pestisit; bisfenol A; ftalat
ABSTRACT
 The intestinal microbiota is a structure that is formed as a result of the combination of various microorganisms living in the digestive tracts of humans and animals and includes thousands of microorganisms, including bacteria, viruses, and some eukaryotes. Intestinal microbiota, in which Bacteroidetes, Firmicutes, Proteobacteria, and Fusobacteria are dominant, varies according to the genetics and diet of the host. The intestinal microbiota has many effects on human metabolism; It is reported that the microbiota supports protection from pathogens by colonizing intestinal mucosal surfaces, strengthens the immune system, changes insulin resistance, and affects insulin secretion. Since many of the metabolic products are produced by bacteria in the gut microbiome, changes in the microbiome can cause various diseases. Synthetic chemicals used for industrial and agricultural practices cause widespread environmental pollution. In many studies investigating the effects of environmental pollutants on human health, it has been reported in studies that different target organs in the organism are affected. Especially in recent studies, it has been pointed out that the interaction of environmental pollutants with the intestinal microbiota, and as a result of this interaction, the composition of the intestinal microbiome can change the energy metabolism, nutrient absorption amount and immune system functions, however toxic effects may occur. In this review, in vivo and in vitro studies examining the effects of pesticides, phthalates, and bisphenol A, which are among the environmental pollutants that can be frequently exposed to, on the intestinal microbiota were investigated. How the compounds affect the functions and structure of the microbiota and the undesirable effects that may arise due to this were evaluated.

Keywords: Microbiota; pesticide; bisphenol A; phthalates
REFERANSLAR:
  1. Passos MDCF, Moraes-Filho JP. Intestinal microbiota in digestive diseases. Arq Gastroenterol. 2017;54(3):255-62. [Crossref]  [PubMed] 
  2. Jethwani P, Grover K. Gut microbiota in health and diseases-A review. Int J Curr Microbiol Appl Sci. 2019;8(8):1586-99. [Crossref] 
  3. Nagpal R, Tsuji H, Takahashi T, Nomoto K, Kawashima K, Nagata S, et al. Ontogenesis of the gut microbiota composition in healthy, full-term, vaginally born and breast-fed infants over the first 3 years of life: a quantitative bird's-eye view. Front Microbiol. 2017;8:1388. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  4. Hasan N, Yang H. Factors affecting the composition of the gut microbiota, and its modulation. PeerJ. 2019;7:e7502. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  5. Thursby E, Juge N. Introduction to the human gut microbiota. Biochem J. 2017;474(11):1823-36. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  6. Louis P, Flint HJ. Formation of propionate and butyrate by the human colonic microbiota. Environ Microbiol. 2017;19(1):29-41. [Crossref]  [PubMed] 
  7. Perry RJ, Peng L, Barry NA, Cline GW, Zhang D, Cardone RL, et al. Acetate mediates a microbiome-brain-β-cell axis to promote metabolic syndrome. Nature. 2016;534(7606):213-7. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  8. Mills S, Stanton C, Lane JA, Smith GJ, Ross RP. Precision nutrition and the microbiome, part I: current state of the science. Nutrients. 2019;11(4):923. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  9. Rothschild D, Weissbrod O, Barkan E, Kurilshikov A, Korem T, Zeevi D, et al. Environment dominates over host genetics in shaping human gut microbiota. Nature. 2018;555(7695):210-5. [Crossref]  [PubMed] 
  10. Wiley NC, Dinan TG, Ross RP, Stanton C, Clarke G, Cryan JF. The microbiota-gut-brain axis as a key regulator of neural function and the stress response: Implications for human and animal health. J Anim Sci. 2017;95(7):3225-46. [Crossref]  [PubMed] 
  11. Kelly CJ, Zheng L, Campbell EL, Saeedi B, Scholz CC, Bayless AJ, et al. Crosstalk between microbiota-derived short-chain fatty acids and intestinal epithelial HIF augments tissue barrier function. Cell Host Microbe. 2015;17(5):662-71. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  12. Wasi S, Tabrez S, Ahmad M. Toxicological effects of major environmental pollutants: an overview. Environ Monit Assess. 2013;185(3):2585-93. [Crossref]  [PubMed] 
  13. Jin C, Zeng Z, Fu Z, Jin Y. Oral imazalil exposure induces gut microbiota dysbiosis and colonic inflammation in mice. Chemosphere. 2016;160:349-58. [Crossref]  [PubMed] 
  14. Tu W, Xu C, Jin Y, Lu B, Lin C, Wu Y, et al. Permethrin is a potential thyroid-disrupting chemical: In vivo and in silico envidence. Aquat Toxicol. 2016;175:39-46. [Crossref]  [PubMed] 
  15. Jin Y, Zhu Z, Wang Y, Yang E, Feng X, Fu Z. The fungicide imazalil induces developmental abnormalities and alters locomotor activity during early developmental stages in zebrafish. Chemosphere. 2016;153:455-61. [Crossref]  [PubMed] 
  16. Jin Y, Zeng Z, Wu Y, Zhang S, Fu Z. Oral exposure of mice to carbendazim induces hepatic lipid metabolism disorder and gut microbiota dysbiosis. Toxicol Sci. 2015;147(1):116-26. [Crossref]  [PubMed] 
  17. Zhang S, Jin Y, Zeng Z, Liu Z, Fu Z. Subchronic exposure of mice to cadmium perturbs their hepatic energy metabolism and gut microbiome. Chem Res Toxicol. 2015;28(10):2000-9. [Crossref]  [PubMed] 
  18. Chiu K, Warner G, Nowak RA, Flaws JA, Mei W. The impact of environmental chemicals on the gut microbiome. Toxicol Sci. 2020;176(2):253-84. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  19. Giambò F, Teodoro M, Costa C, Fenga C. Toxicology and microbiota: how do pesticides influence gut microbiota? A review. Int J Environ Res Public Health. 2021;18(11):5510. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  20. Peshin R, Kranthi KR, Sharma R. Pesticide use and experiences with integrated pest management programs and Bt cotton in India. Integrated Pest Management Experiences with Implementation, Global Overview. Vol. 4. Dordrecht: Springer; 2014. p.269-306. [Crossref] 
  21. Claus SP, Guillou H, Ellero-Simatos S. Erratum: The gut microbiota: a major player in the toxicity of environmental pollutants? NPJ Biofilms Microbiomes. 2017;3:17001. Erratum for: NPJ Biofilms Microbiomes. 2016;2:16003. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  22. Rueda-Ruzafa L, Cruz F, Roman P, Cardona D. Gut microbiota and neurological effects of glyphosate. Neurotoxicology. 2019;75:1-8. [Crossref]  [PubMed] 
  23. Yuan X, Pan Z, Jin C, Ni Y, Fu Z, Jin Y. Gut microbiota: An underestimated and unintended recipient for pesticide-induced toxicity. Chemosphere. 2019;227:425-34. [Crossref]  [PubMed] 
  24. Gálvez-Ontiveros Y, Páez S, Monteagudo C, Rivas A. Endocrine disruptors in food: impact on gut microbiota and metabolic diseases. Nutrients. 2020;12(4):1158. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  25. Syromyatnikov MY, Isuwa MM, Savinkova OV, Derevshchikova MI, Popov VN. The effect of pesticides on the microbiome of animals. Agriculture. 2020;10(3):79. [Crossref] 
  26. Liu Q, Shao W, Zhang C, Xu C, Wang Q, Liu H, et al. Organochloride pesticides modulated gut microbiota and influenced bile acid metabolism in mice. Environ Pollut. 2017;226:268-76. [Crossref]  [PubMed] 
  27. Nasuti C, Coman MM, Olek RA, Fiorini D, Verdenelli MC, Cecchini C, et al. Changes on fecal microbiota in rats exposed to permethrin during postnatal development. Environ Sci Pollut Res Int. 2016;23(11):10930-7. [Crossref]  [PubMed] 
  28. Daisley BA, Trinder M, McDowell TW, Welle H, Dube JS, Ali SN, et al. Neonicotinoid-induced pathogen susceptibility is mitigated by Lactobacillus plantarum immune stimulation in a Drosophila melanogaster model. Sci Rep. 2017;7(1):2703. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  29. Scheperjans F, Aho V, Pereira PA, Koskinen K, Paulin L, Pekkonen E, et al. Gut microbiota are related to Parkinson's disease and clinical phenotype. Mov Disord. 2015;30(3):350-8. [Crossref]  [PubMed] 
  30. Yang G, Yuan X, Jin C, Wang D, Wang Y, Miao W, et al. Imidacloprid disturbed the gut barrier function and interfered with bile acids metabolism in mice. Environ Pollut. 2020;266(Pt 1):115290. [Crossref]  [PubMed] 
  31. Zhao Y, Zhang Y, Wang G, Han R, Xie X. Effects of chlorpyrifos on the gut microbiome and urine metabolome in mouse (Mus musculus). Chemosphere. 2016;153:287-93. [Crossref]  [PubMed] 
  32. Walker AW, Sanderson JD, Churcher C, Parkes GC, Hudspith BN, Rayment N, et al. High-throughput clone library analysis of the mucosa-associated microbiota reveals dysbiosis and differences between inflamed and non-inflamed regions of the intestine in inflammatory bowel disease. BMC Microbiol. 2011;11:7. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  33. Gao B, Bian X, Mahbub R, Lu K. Sex-specific effects of organophosphate diazinon on the gut microbiome and its metabolic functions. Environ Health Perspect. 2017;125(2):198-206. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  34. Gao B, Chi L, Tu P, Gao N, Lu K. The carbamate aldicarb altered the gut microbiome, metabolome, and lipidome of C57BL/6J mice. Chem Res Toxicol. 2019;32(1):67-79. [Crossref]  [PubMed] 
  35. Jin C, Luo T, Zhu Z, Pan Z, Yang J, Wang W, et al. Imazalil exposure induces gut microbiota dysbiosis and hepatic metabolism disorder in zebrafish. Comp Biochem Physiol C Toxicol Pharmacol. 2017;202:85-93. [Crossref]  [PubMed] 
  36. Catenza CJ, Farooq A, Shubear NS, Donkor KK. A targeted review on fate, occurrence, risk and health implications of bisphenol analogues. Chemosphere. 2021;268:129273. [Crossref]  [PubMed] 
  37. Vom Saal FS, Nagel SC, Coe BL, Angle BM, Taylor JA. The estrogenic endocrine disrupting chemical bisphenol A (BPA) and obesity. Mol Cell Endocrinol. 2012;354(1-2):74-84. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  38. Javurek AB, Spollen WG, Johnson SA, Bivens NJ, Bromert KH, Givan SA, et al. Effects of exposure to bisphenol A and ethinyl estradiol on the gut microbiota of parents and their offspring in a rodent model. Gut Microbes. 2016;7(6):471-85. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  39. Ni Y, Hu L, Yang S, Ni L, Ma L, Zhao Y, et al. Bisphenol A impairs cognitive function and 5-HT metabolism in adult male mice by modulating the microbiota-gut-brain axis. Chemosphere. 2021;282:130952. [Crossref]  [PubMed] 
  40. Kaur S, Sarma SJ, Marshall BL, Liu Y, Kinkade JA, Bellamy MM, et al. Developmental exposure of California mice to endocrine disrupting chemicals and potential effects on the microbiome-gut-brain axis at adulthood. Sci Rep. 2020;10(1):10902. Erratum in: Sci Rep. 2020;10(1):12524. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  41. Koestel ZL, Backus RC, Tsuruta K, Spollen WG, Johnson SA, Javurek AB, et al. Bisphenol A (BPA) in the serum of pet dogs following short-term consumption of canned dog food and potential health consequences of exposure to BPA. Sci Total Environ. 2017;579:1804-14. [Crossref]  [PubMed] 
  42. Lai KP, Chung YT, Li R, Wan HT, Wong CK. Bisphenol A alters gut microbiome: Comparative metagenomics analysis. Environ Pollut. 2016;218:923-30. [Crossref]  [PubMed] 
  43. Reddivari L, Veeramachaneni DNR, Walters WA, Lozupone C, Palmer J, Hewage MKK, et al. Perinatal bisphenol a exposure induces chronic inflammation in rabbit offspring via modulation of gut bacteria and their metabolites. mSystems. 2017;2(5):e00093-17. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  44. Malaisé Y, Menard S, Cartier C, Gaultier E, Lasserre F, Lencina C, et al. Gut dysbiosis and impairment of immune system homeostasis in perinatally-exposed mice to Bisphenol A precede obese phenotype development. Sci Rep. 2017;7(1):14472. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  45. DeLuca JA, Allred KF, Menon R, Riordan R, Weeks BR, Jayaraman A, et al. Bisphenol-A alters microbiota metabolites derived from aromatic amino acids and worsens disease activity during colitis. Exp Biol Med (Maywood). 2018;243(10):864-75. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  46. Feng D, Zhang H, Jiang X, Zou J, Li Q, Mai H, et al. Bisphenol A exposure induces gut microbiota dysbiosis and consequent activation of gut-liver axis leading to hepatic steatosis in CD-1 mice. Environ Pollut. 2020;265(Pt A):114880. [Crossref]  [PubMed] 
  47. Chen L, Guo Y, Hu C, Lam PKS, Lam JCW, Zhou B. Dysbiosis of gut microbiota by chronic coexposure to titanium dioxide nanoparticles and bisphenol A: Implications for host health in zebrafish. Environ Pollut. 2018;234:307-17. [Crossref]  [PubMed] 
  48. Commission E. Commission regulation (EU) 2018/213. Official Journal of the European Communities. 2018:6-12. [Link] 
  49. Catron TR, Keely SP, Brinkman NE, Zurlinden TJ, Wood CE, Wright JR, et al. Host developmental toxicity of BPA and BPA alternatives is inversely related to microbiota disruption in zebrafish. Toxicol Sci. 2019;167(2):468-83. [Crossref]  [PubMed] 
  50. Krause JL, Engelmann B, Nunes da Rocha U, Pierzchalski A, Chang HD, Zenclussen AC, et al. MAIT cell activation is reduced by direct and microbiota-mediated exposure to bisphenols. Environ Int. 2022;158:106985. [Crossref]  [PubMed] 
  51. Wang Y, Wang B, Wang Q, Liu Y, Liu X, Wu B, et al. Intestinal toxicity and microbial community disorder induced by bisphenol F and bisphenol S in zebrafish. Chemosphere. 2021;280:130711. [Crossref]  [PubMed] 
  52. Shih MK, Tain YL, Cheng CM, Hsu CN, Chen YW, Huang HT, et al. Separation and identification of resveratrol butyrate ester complexes and their bioactivity in HepG2 cell models. Int J Mol Sci. 2021;22(24):13539. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  53. Liao JX, Chen YW, Shih MK, Tain YL, Yeh YT, Chiu MH, et al. Resveratrol butyrate esters inhibit BPA-induced liver damage in male offspring rats by modulating antioxidant capacity and gut microbiota. Int J Mol Sci. 2021;22(10):5273. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  54. Fendoğlu BY, Koçer-Gümüşel B, Erkekoğlu P. Endokrin bozucu kimyasal maddelere ve etki mekanizmalarına genel bir bakış [A general overview on endocrine disrupting chemicals and their mechanism of action]. Hacettepe University Journal of the Faculty of Pharmacy. 2019;39(1):30-43. [Link] 
  55. Erkekoglu P, Rachidi W, Yuzugullu OG, Giray B, Favier A, Ozturk M, et al. Evaluation of cytotoxicity and oxidative DNA damaging effects of di(2-ethylhexyl)-phthalate (DEHP) and mono(2-ethylhexyl)-phthalate (MEHP) on MA-10 Leydig cells and protection by selenium. Toxicol Appl Pharmacol. 2010;248(1):52-62. Erratum in: Toxicol Appl Pharmacol. 2013;273(2):425. [Crossref]  [PubMed] 
  56. Erkekoglu P, Zeybek ND, Giray B, Asan E, Arnaud J, Hincal F. Reproductive toxicity of di(2-ethylhexyl) phthalate in selenium-supplemented and selenium-deficient rats. Drug Chem Toxicol. 2011;34(4):379-89. [Crossref]  [PubMed] 
  57. Balci A, Ozkemahli G, Erkekoglu P, Zeybek ND, Yersal N, Kocer-Gumusel B. Histopathologic, apoptotic and autophagic, effects of prenatal bisphenol A and/or di(2-ethylhexyl) phthalate exposure on prepubertal rat testis. Environ Sci Pollut Res Int. 2020;27(16):20104-16. [Crossref]  [PubMed] 
  58. Ozkemahli G, Balci Ozyurt A, Erkekoglu P, Zeybek ND, Yersal N, Kocer-Gumusel B. The effects of prenatal and lactational bisphenol A and/or di(2-ethylhexyl) phthalate exposure on female reproductive system. Toxicol Mech Methods. 2022;32(8):597-605. [Crossref]  [PubMed] 
  59. Fu X, Han H, Li Y, Xu B, Dai W, Zhang Y, et al. Di-(2-ethylhexyl) phthalate exposure induces female reproductive toxicity and alters the intestinal microbiota community structure and fecal metabolite profile in mice. Environ Toxicol. 2021;36(6):1226-42. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  60. Balcı A, Özkemahlı G, Erkekoglu P, Zeybek D, Yersal N, Kocer-Gumusel B. Effects of prenatal and lactational bisphenol a and/or di(2-ethylhexyl) phthalate exposure on male reproductive system. Int J Environ Health Res. 2022;32(4):902-15. [Crossref]  [PubMed] 
  61. EUR-Lex [Internet]. Phthalates Directive 2005/84/EC. 2005. Cited: 20 Sep 2022. Available from: [Link] 
  62. EU CR. Official Journal of the European Union. 2018 [Available from: COMMISSION REGULATION (EU) 2018/ 213 - of 12 February 2018 - on the use of bisphenol A in varnishes and coatings intended to come into contact with food and amending Regulation (EU) No 10 / 2011 as regards the use of that substance in plastic food contact materials (europa.eu)]. Cited: 20 Sep 2022. Available from: [Link] 
  63. EPA, US. "Priority Pollutant List. 2014. Cited: 20 Sep 2022. Available from: [Link] 
  64. Zhao TX, Wei YX, Wang JK, Han LD, Sun M, Wu YH, et al. The gut-microbiota-testis axis mediated by the activation of the Nrf2 antioxidant pathway is related to prepuberal steroidogenesis disorders induced by di-(2-ethylhexyl) phthalate. Environmental Science and Pollution Research. 2020;27(28):35261-71. [Crossref]  [PubMed] 
  65. Wang C, Yue S, Hao Z, Ren G, Lu D, Zhang Q, et al. Pubertal exposure to the endocrine disruptor mono-2-ethylhexyl ester at body burden level caused cholesterol imbalance in mice. Environ Pollut. 2019;244:657-66. [Crossref]  [PubMed] 
  66. Hu J, Raikhel V, Gopalakrishnan K, Fernandez-Hernandez H, Lambertini L, Manservisi F, et al. Effect of postnatal low-dose exposure to environmental chemicals on the gut microbiome in a rodent model. Microbiome. 2016;4(1):26. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  67. Wang G, Chen Q, Tian P, Wang L, Li X, Lee YK, et al. Gut microbiota dysbiosis might be responsible to different toxicity caused by Di-(2-ethylhexyl) phthalate exposure in murine rodents. Environ Pollut. 2020;261:114164. [Crossref]  [PubMed] 
  68. Deng Y, Yan Z, Shen R, Wang M, Huang Y, Ren H, et al. Microplastics release phthalate esters and cause aggravated adverse effects in the mouse gut. Environ Int. 2020;143:105916. [Crossref]  [PubMed] 
  69. Yang YN, Yang YSH, Lin IH, Chen YY, Lin HY, Wu CY, et al. Phthalate exposure alters gut microbiota composition and IgM vaccine response in human newborns. Food Chem Toxicol. 2019;132:110700. [Crossref]  [PubMed] 
  70. Fan Y, Qin Y, Chen M, Li X, Wang R, Huang Z, et al. Prenatal low-dose DEHP exposure induces metabolic adaptation and obesity: Role of hepatic thiamine metabolism. J Hazard Mater. 2020;385:121534. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  71. Yu Z, Shi Z, Zheng Z, Han J, Yang W, Lu R, et al. DEHP induce cholesterol imbalance via disturbing bile acid metabolism by altering the composition of gut microbiota in rats. Chemosphere. 2021;263:127959. [Crossref]  [PubMed] 
  72. Xiong Z, Zeng Y, Zhou J, Shu R, Xie X, Fu Z. Exposure to dibutyl phthalate impairs lipid metabolism and causes inflammation via disturbing microbiota-related gut-liver axis. Acta Biochim Biophys Sin (Shanghai). 2020;52(12):1382-93. [Crossref]  [PubMed] 
  73. Su H, Yuan P, Lei H, Zhang L, Deng D, Zhang L, et al. Long-term chronic exposure to di-(2-ethylhexyl)-phthalate induces obesity via disruption of host lipid metabolism and gut microbiota in mice. Chemosphere. 2022;287(Pt 4):132414. [Crossref]  [PubMed] 
  74. Lei M, Menon R, Manteiga S, Alden N, Hunt C, Alaniz RC, et al. Environmental chemical diethylhexyl phthalate alters intestinal microbiota community structure and metabolite profile in mice. mSystems. 2019;4(6):e00724-19. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  75. Tian X, Yu Z, Feng P, Ye Z, Li R, Liu J, et al. Lactobacillus plantarum TW1-1 alleviates diethylhexylphthalate-induced testicular damage in mice by modulating gut microbiota and decreasing inflammation. Front Cell Infect Microbiol. 2019;9:221. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 

.: Güncel

Giriş

 Parolanızı mı unuttunuz?

 Yeni Kullanıcı  

İletişim

Ortadoğu Reklam Tanıtım Yayıncılık Turizm Eğitim İnşaat Sanayi ve Ticaret A.Ş.

.: Adres

Türkocağı Caddesi No:30 06520 Balgat / ANKARA
Telefon: +90 312 286 56 56
Faks: +90 312 220 04 70
E-posta: info@turkiyeklinikleri.com

.: Yazı İşleri Servisi

Telefon: +90 312 286 56 56/ 2
E-posta: yaziisleri@turkiyeklinikleri.com

.: İngilizce Dil Redaksiyonu

Telefon: +90 312 286 56 56/ 145
E-posta: tkyayindestek@turkiyeklinikleri.com

.: Reklam Servisi

Telefon: +90 312 286 56 56/ 142
E-posta: reklam@turkiyeklinikleri.com

.: Abone ve Halkla İlişkiler Servisi

Telefon: +90 312 286 56 56/ 118
E-posta: abone@turkiyeklinikleri.com

.: Müşteri Hizmetleri

Telefon: +90 312 286 56 56/ 118
E-posta: satisdestek@turkiyeklinikleri.com

1. KULLANIM KOŞULLARI

1.1. http://www.turkiyeklinikleri.com alan adından veya bu alan adına bağlı alt alan adlarından ulaşılan internet sayfalarını (Hepsi birden kısaca "SİTE" olarak anılacaktır) kullanmak için lütfen aşağıda yazılı koşulları okuyunuz. Bu koşulları kabul etmediğiniz takdirde "SİTE"yi kullanmaktan vazgeçiniz. "SİTE" sahibi bu "SİTE"de yer alan veya alacak olan bilgileri, formları, içeriği, "SİTE"'yi, "SİTE" kullanma koşullarını dilediği zaman değiştirme hakkını saklı tutmaktadır.

1.2. Bu "SİTE"'nin sahibi Türkocağı cad. No:30, 06520 Balgat Ankara adresinde ikamet eden Ortadoğu Reklam Tanıtım Yayıncılık Turizm Eğitim İnşaat Sanayi ve Ticaret A.Ş.'dir (bundan böyle kısaca "Türkiye Klinikleri" olarak anılacaktır). "SİTE"'de sunulan hizmetler "Türkiye Klinikleri" tarafından sağlanmaktadır.

1.3. Bu "SİTE"'de sunulan hizmetlerden belirli bir bedel ödeyerek ya da bedelsiz olarak yararlananlar veya herhangi bir şekilde "SİTE"ye erişim sağlayan her gerçek ve tüzel kişi aşağıdaki kullanım koşullarını kabul etmiş sayılmaktadır. İşbu sözleşme içinde belirtilen koşulları "Türkiye Klinikleri" dilediği zaman değiştirebilir. Bu değişiklikler periyodik olarak "SİTE"'da yayınlanacak ve yayınlandığı tarihte geçerli olacaktır. "Türkiye Klinikleri" tarafından işbu sözleşme hükümlerinde yapılan her değişikliği "SİTE" hizmetlerinden yararlanan ve "SİTE"ye erişim sağlayan her gerçek ve tüzel kişi önceden kabul etmiş sayılmaktadır.

1.4. İşbu "SİTE Kullanım Koşulları" 30.03.2014 tarihinde en son değişiklik yapılarak ve web sitesi üzerinden yayınlanarak; "SİTE"yi kullanan her kişi tarafından erişimi mümkün kılınıp yürürlülüğe konmuştur. İşbu "SİTE Kullanım Koşulları" ayrıca, "Türkiye Klinikleri" hizmetlerinden belli bir bedel ödeyerek veya ödemeden yararlanacak olan kullanıcılarla yapılmış ve/veya yapılacak olan her türlü "KULLANICI Sözleşmesi"nin de ayrılmaz bir parçasıdır.

2. TANIMLAR

2.1. "SİTE" : "Türkiye Klinikleri" tarafından belirlenen çerçeve içerisinde çeşitli hizmetlerin ve içeriklerin sunulduğu çevrimiçi (on-line) ortamdan http://www.turkiyeklinikleri.com alan adından ve/veya bu alan adına bağlı alt alan adlarından erişimi mümkün olan web sitesi.

2.2. KULLANICI : "SİTE"ye çevrimiçi (on-line) ortamdan erişen her gerçek ve tüzel kişi.

2.3. LİNK : "SİTE" üzerinden bir başka web sitesine, dosyalara, içeriğe veya başka bir web sitesinden "SİTE"ye, dosyalara ve içeriğe erişimi mümkün kılan bağlantı.

2.4. İÇERİK : "Türkiye Klinikleri" "SİTE"yi ve/veya herhangi bir web sitesinden yayınlanan veya erişimi mümkün olan her türlü bilgi, dosya, resim, rakam, fiyat v.b görsel, yazınsal ve işitsel imgeler.

2.5. "KULLANICI SÖZLEŞMESİ" : "Türkiye Klinikleri"nin sunacağı özel nitelikteki hizmetlerden yararlanacak olan gerçek ve/veya tüzel kişilerle "Türkiye Klinikleri" arasında elektronik ortamda akdedilen sözleşme.

3. HİZMETLERİN KAPSAMI

3.1. "Türkiye Klinikleri", "SİTE" üzerinden sunacağı hizmetlerin kapsamını ve niteliğini belirlemekte tamamen serbesttir.

3.2. "Türkiye Klinikleri" "SİTE" bünyesinde sunulacak servislerden yararlanabilmek için, "KULLANICI"nın "Türkiye Klinikleri" tarafından belirlenecek özellikleri taşıması gereklidir. "Türkiye Klinikleri", bu gerekliliği tek taraflı olarak dilediği zaman değiştirebilir.

3.3. "Türkiye Klinikleri"nin "SİTE" üzerinden belirli bir ücret karşılığı veya ücretsiz olarak vereceği hizmetler sınırlı sayıda olmamak üzere;

- Sağlık sektörüne yönelik bilimsel makaleler, kitaplar ve bilgilendirici yayınları sağlamak.

- - Bilimsel dergilere yönelik makale hazırlama aşamasında biçimsel, istatistikî ve editöryal destek sağlamak.

4. GENEL HÜKÜMLER

4.1. "Türkiye Klinikleri", "SİTE" dâhilinde erişime açtığı hizmetler ve içeriklerden hangisinin ücrete tabi olacağını belirlemekte tamamen serbesttir.

4.2. "Türkiye Klinikleri"'nin sunduğu hizmetlerden yararlananlar ve siteyi kullananlar, yalnızca hukuka uygun ve şahsi amaçlarla "SİTE" üzerinde işlem yapabilirler. Kullanıcıların, "SİTE" dâhilinde yaptığı her işlem ve eylemdeki hukuki ve cezai sorumluluk kendilerine aittir. Her KULLANICI, "Türkiye Klinikleri"nin ve/veya başka bir üçüncü şahsın haklarına tecavüz teşkil edecek nitelikteki herhangi bir iş ve eylemde bulunmayacağını; yazılı, görsel ve işitsel bilgileri açıklamayacağını, "Türkiye Klinikleri"ne açıkladığı ve/veya "SİTE"ye gönderdiği her türlü yazılı, görsel ve işitsel bilginin "Türkiye Klinikleri"ne açıkladığı ve/veya "SİTE"ye gönderdiği sırada her türlü biçimde kullanılması, işlenmesi, saklanması, açıklanması ve üçüncü kişilere karşı ifşa edilmesi konusunda münhasır hak sahibi olduğunu kabul, beyan ve taahhüt eder. "KULLANICI" "SİTE" dâhilinde bulunan resimleri, metinleri, görsel ve işitsel imgeleri, video klipleri, dosyaları, veritabanları, katalogları ve listeleri çoğaltmayacağı, kopyalamayacağı, dağıtmayacağı, işlemeyeceğini, gerek bu eylemleri ile gerekse de başka yollarla "Türkiye Klinikleri" ile doğrudan ve/veya dolaylı olarak rekabete girmeyeceğini kabul ve taahhüt etmektedir.

4.3. "SİTE" dâhilinde üçüncü kişiler tarafından sağlanan hizmetlerden ve yayınlanan içeriklerden dolayı "Türkiye Klinikleri"nin, işbirliği içinde bulunduğu kurumların, "Türkiye Klinikleri" çalışanlarının ve yöneticilerinin, "Türkiye Klinikleri" yetkili satıcılarının sorumluluğu bulunmamaktadır. Herhangi bir üçüncü kişi tarafından sağlanan ve yayınlanan bilgilerin, içeriklerin, görsel ve işitsel imgelerin doğruluğu ve hukuka uygunluğunun taahhüdü bütünüyle bu eylemleri gerçekleştiren üçüncü kişilerin sorumluluğundadır. "Türkiye Klinikleri", üçüncü kişiler tarafından sağlanan hizmetlerin ve içeriklerin güvenliğini, doğruluğunu ve hukuka uygunluğunu taahhüt ve garanti etmemektedir.

4.4. "KULLANICI"lar, "SİTE"yi kullanarak, "Türkiye Klinikleri"nin, diğer "KULLANICI"ların ve üçüncü kişilerin aleyhine hiçbir faaliyette bulunamazlar. "KULLANICI"ların işbu "SİTE Kullanım Koşulları" hükümlerine ve hukuka aykırı olarak gerçekleştirdikleri "SİTE" üzerindeki faaliyetler nedeniyle üçüncü kişilerin uğradıkları veya uğrayabilecekleri zararlardan dolayı "Türkiye Klinikleri"nin doğrudan ve/veya dolaylı hiçbir sorumluluğu yoktur.

4.5. "KULLANICI"lar, "SİTE" dâhilinde kendileri tarafından sağlanan bilgilerin ve içeriklerin doğru ve hukuka uygun olduğunu kabul ve taahhüt etmektedirler. "Türkiye Klinikleri", "KULLANICI"lar tarafından "Türkiye Klinikleri"ne iletilen veya "SİTE" üzerinden kendileri tarafından yüklenen, değiştirilen ve sağlanan bilgilerin ve içeriklerin doğruluğunu araştırma; bu bilgi ve içeriklerin güvenli, doğru ve hukuka uygun olduğunu taahhüt ve garanti etmekle yükümlü ve sorumlu değildir.

4.6. "KULLANICI"lar, "SİTE" dâhilinde Türk Ticaret Kanunu hükümleri uyarınca haksız rekabete yol açacak faaliyetlerde bulunmayacağını, "Türkiye Klinikleri"nin ve üçüncü kişilerin şahsi ve ticari itibarı sarsacak, kişilik haklarına tecavüz ve taarruz edecek fiilleri gerçekleştirmeyeceğini kabul ve taahhüt etmektedir.

4.7. "Türkiye Klinikleri", "SİTE" dâhilinde sunulan hizmetleri ve içerikleri her zaman değiştirebilme hakkını saklı tutmaktadır. "Türkiye Klinikleri", bu hakkını hiçbir bildirimde bulunmadan ve önel vermeden kullanabilir. "KULLANICI"lar, "Türkiye Klinikleri"nin talep ettiği değişiklik ve/veya düzeltmeleri ivedi olarak yerine getirmek zorundadırlar. "Türkiye Klinikleri" tarafından talep edilen değişiklik ve/veya düzeltme istekleri gerekli görüldüğü takdirde "Türkiye Klinikleri" tarafından yapılabilir. "Türkiye Klinikleri" tarafından talep edilen değişiklik ve/veya düzeltme taleplerinin, "KULLANICI"lar tarafından zamanında yerine getirilmemesi sebebiyle doğan veya doğabilecek zararlar, hukuki ve cezai sorumluluklar tamamen kullanıcılara aittir.

4.8. "SİTE" üzerinden, "Türkiye Klinikleri"nin kendi kontrolünde olmayan ve başkaca üçüncü kişilerin sahip olduğu ve işlettiği başka web sitelerine ve/veya "İÇERİK"lere ve/veya dosyalara link verebilir. Bu link'ler sadece referans kolaylığı nedeniyle sağlanmış olup ilgili web sitesini veya işleten kişiyi desteklemek amacıyla veya web sitesi veya içerdiği bilgilere yönelik herhangi bir türde bir beyan veya garanti niteliği taşımamaktadır. "SİTE" üzerindeki linkler vasıtasıyla erişilen web siteleri, dosyalar ve içerikler, bu linkler vasıtasıyla erişilen web sitelerinden sunulan hizmetler veya ürünler veya bunların içeriği hakkında "Türkiye Klinikleri"nin herhangi bir sorumluluğu yoktur.

4.9. "Türkiye Klinikleri", "SİTE" üzerinden "KULLANICILAR" tarafından kendisine iletilen bilgileri "Gizlilik Politikası" ve "KULLANICI Sözleşmesi" hükümleri doğrultusunda kullanabilir. Bu bilgileri işleyebilir, bir veritabanı üzerinde tasnif edip muhafaza edebilir. "Türkiye Klinikleri" aynı zamanda; KULLANICI veya ziyaret edenin kimliği, adresi, elektronik posta adresi, telefonu, IP adresi, "SİTE"nin hangi bölümlerini ziyaret ettiği, domain tipi, tarayıcı (browser) tipi, tarih ve saat gibi bilgileri de istatistiki değerlendirme ve kişiye yönelik hizmetler sunma gibi amaçlarla kullanabilir.

5. FİKRİ MÜLKİYET HAKLARI

5.1. Bu "SİTE" dâhilinde erişilen veya hukuka uygun olarak kullanıcılar tarafından sağlanan bilgiler ve bu "SİTE"nin (sınırlı olmamak kaydıyla tasarım, metin, imge, html kodu ve diğer kodlar) tüm elemanları (Hepsi birden "Türkiye Klinikleri"nin telif haklarına tabi çalışmaları olarak anılacaktır) "Türkiye Klinikleri"ne aittir. Kullanıcılar, "Türkiye Klinikleri" hizmetlerini, "Türkiye Klinikleri" bilgilerini ve "Türkiye Klinikleri"nin telif haklarına tabi çalışmalarını yeniden satmak, işlemek, paylaşmak, dağıtmak, sergilemek veya başkasının "Türkiye Klinikleri"nin hizmetlerine erişmesi veya kullanmasına izin vermek hakkına sahip değildirler. İşbu "SİTE Kullanım Koşulları" dâhilinde "Türkiye Klinikleri" tarafından sarahaten izin verilen durumlar haricinde "Türkiye Klinikleri"nin telif haklarına tabi çalışmalarını çoğaltamaz, işleyemez, dağıtamaz veya bunlardan türemiş çalışmalar yapamaz veya hazırlayamaz.

5.2. İşbu "SİTE Kullanım Koşulları" dâhilinde "Türkiye Klinikleri" tarafından sarahaten yetki verilmediği hallerde "Türkiye Klinikleri"; "Türkiye Klinikleri" hizmetleri, "Türkiye Klinikleri" bilgileri, "Türkiye Klinikleri" telif haklarına tabi çalışmaları, "Türkiye Klinikleri" ticari markaları, "Türkiye Klinikleri" ticari görünümü veya bu SİTE vasıtasıyla sağladığı başkaca varlık ve bilgilere yönelik tüm haklarını saklı tutmaktadır.

6. SİTE KULLANIM KOŞULLARINDA DEĞİŞİKLİKLER

"Türkiye Klinikleri", tamamen kendi takdirine bağlı olarak işbu "SİTE Kullanım Koşulları"nı herhangi bir zamanda "SİTE"'da ilan ederek değiştirebilir. İşbu "SİTE Kullanım Koşulları"nın değişen hükümleri, ilan edildikleri tarihte geçerlilik kazanacaktır. İşbu "SİTE Kullanım Koşulları" kullanıcının tek taraflı beyanları ile değiştirilemez.

7. MUCBİR SEBEPLER

Hukuken mücbir sebep sayılan tüm durumlarda, "Türkiye Klinikleri" işbu "SİTE Kullanım Koşulları", gizlilik politikası ve "KULLANICI Sözleşmesi"nden herhangi birini geç ifa etme veya ifa etmeme nedeniyle yükümlü değildir. Bu ve bunun gibi durumlar, "Türkiye Klinikleri" açısından, gecikme veya ifa etmeme veya temerrüt addedilmeyecek veya bu durumlar için "Türkiye Klinikleri"nin herhangi bir tazminat yükümlülüğü doğmayacaktır. "Mücbir sebep" terimi, ilgili tarafın makul kontrolü haricinde ve "Türkiye Klinikleri"nin gerekli özeni göstermesine rağmen önleyemediği olaylar olarak yorumlanacaktır. Bunu yanında sınırlı olmamak koşuluyla, doğal afet, isyan, savaş, grev, iletişim sorunları, altyapı ve internet arızaları, elektrik kesintisi ve kötü hava koşulları gibi durumlar mücbir sebep olaylarına dâhildir.

8. UYGULANACAK HUKUK VE YETKİ

İşbu "SİTE Kullanım Koşulları" uygulanmasında, yorumlanmasında ve bu "SİTE Kullanım Koşulları" dâhilinde doğan hukuki ilişkilerin yönetiminde yabancılık unsuru bulunması durumunda Türk kanunlar ihtilafı kuralları hariç olmak üzere Türk Hukuku uygulanacaktır. İşbu sözleşmeden dolayı doğan veya doğabilecek her türlü ihtilafın hallinde Ankara Mahkemeleri ve İcra Daireleri yetkilidir.

9. YÜRÜRLÜLÜK VE KABUL

İşbu "SİTE Kullanım Koşulları" "Türkiye Klinikleri" tarafından "SİTE" içersinde ilan edildiği tarihte yürürlülük kazanır. Kullanıcılar, işbu sözleşme hükümlerini "SİTE"yi kullanmakla kabul etmiş olmaktadırlar. "Türkiye Klinikleri", dilediği zaman iş bu sözleşme hükümlerinde değişikliğe gidebilir ve değişiklikler sürüm numarası ve değişiklik tarihi belirtilerek "SİTE" üzerinde yayınlandığı tarihte yürürlülüğe girer.

30.03.2014

Gizlilik Bildirimi

→  Sitemizi ziyaret etmeden önce aşağıda yazılı kullanım ilkelerini mutlaka okumanızı öneririz. Bu şartları kabul etmeniz halinde sitemizden faydalanırken kurallarımıza uymanız yararınıza olacaktır. Lütfen Kullanım İlkelerimizin tamamını okuyunuz.

→  www.turkiyeklinikleri.com Ortadoğu Reklam Tanıtım Yayıncılık Turizm Eğitim İnşaat Sanayi ve Ticaret A.Ş.'ye ait hekimleri sağlık alanında bilgilendirmeye yönelik hazırlanmış bir web sitesidir.

→  www.turkiyeklinikleri.com kullanıcılarının kimliklerine, adreslerine, hizmet sağlayıcılarına ve benzeri bilgilerine erişemez. Bu bilgileri kullanıcılar isterse formlar yoluyla siteye gönderebilirler. Ancak, www.turkiyeklinikleri.com donanım ve yazılım bilgilerinizi toplayabilir. Bu bilgiler arasında şunlar yer alır: IP adresiniz, tarayıcı türü, işletim sistemi, etki alan adı, erişim süreleri ve ilgili web adresleri. www.turkiyeklinikleri.com kullanıcılardan aldığı kişisel bilgileri (isminiz, elektronik posta adresiniz, ev ve iş adresiniz, telefon numaranız, vb.) üçüncü bir kuruma satamaz, kamuoyuna yayınlayamaz, site içinde tutamaz. Alınan bilgiler sitenin ziyaretçi profili, raporlama ve hizmetlerin tanıtımına kaynak olması için yönlendirici özellik taşır.

→  www.turkiyeklinikleri.com sizden aldığı bilgileri şu amaçlar için kullanır:

-Web sitesini iyileştirmek,geliştirmek ve kaliteyi korumak,

-Ziyaretçi profili ve genel istatistik veriler oluşturmak,

-Ziyaretçilerin sitemizi nasıl kullandığı ile ilgili eğilimlerini belirlemek,

-Asılı yayınlar/yazışmalar göndermek,

-Elektronik posta yoluyla basın bültenleri veya bildirimler göndermek,

-Etkinlik ya da yarışma için liste oluşturmak.

→  www.turkiyeklinikleri.com adresini kullanmakla;

-Herhangi bir kullanıcının yasal ve ahlaki olmayan davranışlarından Ortadoğu Reklam Tanıtım Yayıncılık Turizm Eğitim İnşaat Sanayi ve Ticaret A.Ş.'nin sorumlu tutulamayacağını,

-Kullanım ilkelerinin zaman zaman değiştirebileceğini,

-Diğer bağlantı sağladığı ama denetleyemediği sitelerin içeriklerinden veya bilgisayarınıza verecek zararlardan sorumlu olmadığını kabul etmiş sayılırsınız.

→  Aşağıda belirtilen durumlarda Ortadoğu Reklam Tanıtım Yayıncılık Turizm Eğitim İnşaat Sanayi ve Ticaret A.Ş. sitesini kullanıcılara kapatabilir:

-Yanlış, eksik, yanıltıcı ve genel ahlak kurallarına uygun olmayan ifadeleri içeren bilgilerin siteye kaydedilmesi durumunda,

-İstenilen bilgilerin içine ilan, reklam, duyuru, özel veya tüzel kişiliklere hakaret içeren ifadeler kullanıldığında,

-Çeşitli yollarla siteye yapılan saldırılar sırasında

-Virüs nedeniyle sitenin yapısının bozulması durumunda.

→  Kod ve yazılım da dahil, sitede yer alan yazılı, görüntülü ve sesli fikir ürünleri Telif Hakları ile ilgili yasal mevzuat uyarınca güvence altındadır.

→  Ortadoğu Reklam Tanıtım Yayıncılık Turizm Eğitim İnşaat Sanayi ve Ticaret A.Ş.in yazılı izni olmadığı sürece sitede yer alan bilgiler; başka bir bilgisayara yüklenemez, değiştirilemez, çoğaltılamaz, kopyalanamaz, yeniden yayınlanamaz, postalanamaz, dağıtılamaz.

→  Sitede bulunan yazılım ve tasarımların her hakkı Ortadoğu Reklam Tanıtım Yayıncılık Turizm Eğitim İnşaat Sanayi ve Ticaret A.Ş.’ye aittir.

→  Ortadoğu Reklam Tanıtım Yayıncılık Turizm Eğitim İnşaat Sanayi ve Ticaret A.Ş. kullanım ilkelerimizle ilgili yorumlarınızı almaktan memnuniyet duyacaktır. Sitemizi zenginleştirebileceğini düşündüğünüz konuları ya da sitemizle ilgili yaşadığınız bir problem olursa lütfen bizimle paylaşın.

info@turkiyeklinikleri.com

04.04.2014