Türkiye Klinikleri Cardiovascular Sciences

.: ORİJİNAL ARAŞTIRMA
An Investigation of the Effects of Duloxetine on the Heart
Duloksetinin Kalp Üzerindeki Etkilerinin Araştırılması
Işıl ERANILa, Nigar VARDIa, Azibe YILDIZa, Hakan PARLAKPINARb, Onural ÖZHANb
aDepartment of Histology and Embryology, İnönü University Faculty of Medicine, Malatya, TURKEY
bDepartment of Medical Pharmacology, İnönü University Faculty of Medicine, Malatya, TURKEY
Turkiye Klinikleri J Cardiovasc Sci. 2020;32(3):116-29
doi: 10.5336/cardiosci.2020-74496
Makale Dili: EN
Tam Metin
ABSTRACT
Objevtive: The present study was designed to examine the effects of high dose and low dose duloxetine on Cx43, a gap junction (GJ) protein; on S100A, cardiac contractility component and on certain early cardiac impairment parameters as TnI and TnT. Material and Methods: The study was performed with 24 male Wistar Albino rats by generating control group (1 ml solvent), low-dose duloxetine (LDD) group (10 mg/kg) and high-dose duloxetine (HDD) group (100 mg/kg). After the experimental procedure, the results concerning blood pressure and heart rates of the anesthetized rats were recorded and HE staining and immunostaining of Cx43, S100A, TnI and TnT were applied to the heart tissue sections. Results: In the control group, Cx43 was stained as marked streaks between cardiomyocytes; TnI, TnT and S100A were stained as homogenous and dark brown in cytoplasm. Nevertheless, intensity of Cx43 immunostaining showed significant increase in duloxetine- treated groups (p0.05). Conclusion: Our study reveals that duloxetine induced an increase in the immunostaining of Cx43, and a decrease in the immunostaining of TnI, TnT and S100A, also known as early cardiac parameters. Furthermore, duloxetine was observed to show no effect on oxidant and antioxidant parameters. While heart rate remained unchanged, mean blood pressure decreased in high dose duloxetine group. In the light of the study outcomes, it has been concluded that antidepressants must be administered more advertently in depression patients with heart disorders.

Keywords: Rat; heart; antidepressant; duloxetine; immunohistochemistry
ÖZET
Amaç: Bu çalışmada düşük ve yüksek doz duloksetinin, gap junction bileşenlerinden Cx43, kardiyak kontraktilite komponenti S100A ve kardiyak kasılma belirteci olarak kullanılan TnI ve TnT gibi erken kardiyak hasar parametreleri üzerindeki etkilerinin değerlendirilmesi amaçlanmaktadır. Gereç ve Yöntemler: Wistar Albino cinsi 24 adet erkek sıçan; kontrol (1 ml çözücü), düşük doz duloksetin (DDD) (10 mg/kg) ve yüksek doz duloksetin (YDD) (100 mg/kg) şeklinde üç gruba ayrıldı. Deney protokolü bitiminde anestezi altındaki sıçanların kan basıncı ile kalp hızı sonuçları kaydedildi ve elde edilen doku kesitlerine H-E boyama yöntemi, Cx43, S100A, TnI ve TnT immün boyama yöntemleri uygulandı. Bulgular: Kontrol grubunda Cx43 kardiyomiyositlerin bağlantı bölgelerinde belirgin çizgilenmeler şeklinde, TnI, TnT ve S100A ise sitoplazma içerisinde homojen ve koyu kahverengi olarak boyandı. Diğer yandan, duloksetin uygulanan gruplarda Cx43 immünreaktivite şiddetinde artış gözlendi (p0,05). Sonuç: Çalışmamız duloksetinin erken kardiyak hasar parametreleri olarak bilinen Cx43 immünoreaktivesinde artışa, TnI, TnT ve S100A'da ise azalmaya neden olduğunu gösterdi. Ayrıca oksidan- antioksidan parametreler ile kalp hızı üzerine herhangi bir değişikliğe neden olmadığı, ancak doza bağlı olarak ortalama kan basıncını azalttığı gözlendi. Bütün bunlar göz önüne alınarak, kalp rahatsızlığı olan depresyon hastalarında, antidepresanların da daha dikkatli uygulanması gerektiği sonucuna varıldı.

Anahtar Kelimeler: Sıçan; kalp; antidepresan; duloksetin; immünohistokimya
REFERANSLAR:
  1. Fernandez A, Bang SE, Srivathsan K, Vieweg WV. Cardiovascular side effects of newer antidepressants. Anadolu Kardiyol Derg. 2007;7(3):305-9.[PubMed] 
  2. Karamustafalıoğlu O, Yumrukçal H. [Depression and anxiety disorders]. Ş.E.E.A.H. Tıp Bülteni 2011;45(2):65-74.[Link] 
  3. Uzbay Tİ, çeviri editörü. Stalh'ın Temel Psikofarmakolojisi. 3. Baskı. İstanbul: Medikal Yayıncılık; 2012. p.453-665.
  4. Mermi O, Atmaca M. [Duloxetine-induced hypertension: a case report]. Türk Psikiyatri Dergisi. 2016;27(1):67-9.
  5. Al-Otaiby MA, Al-Amri HS, Al-Moghairi AM. The clinical significance of cardiac troponins in medical practice. J Saudi Heart Assoc. 2011;23(1):3-11.[Crossref] [PubMed] [PMC] 
  6. Salameh A, Karl S, Djilali H, Dhein S, Janousek J, Daehnert I. Opposing and synergistic effects of cyclic mechanical stretch and α- or β-adrenergic stimulation on the cardiac gap junction protein Cx43. Pharmacol Res. 2010;62(6):506-13.[Crossref] [PubMed] 
  7. Salameh A, Krautblatter S, Baessler S, Karl S, Rojas Gomez D, Dhein S, et al. Signal transduction and transcriptional control of cardiac connexin43 up-regulation after alpha 1-adrenoceptor stimulation. J Pharmacol Exp Ther. 2008;326(1):315-22.[Crossref] [PubMed] 
  8. Xia Y, Gong KZ, Xu M, Zhang YY, Guo JH, Song Y, et al. Regulation of gap-junction protein connexin 43 by beta-adrenergic receptor stimulation in rat cardiomyocytes. Acta Pharmacol Sin. 2009;30(7):928-34.[Crossref] [PubMed] [PMC] 
  9. Verheule S, Kaese S. Connexin diversity in the heart: insights from transgenic mouse models. Front Pharmacol. 2013;4:81.[Crossref] [PubMed] [PMC] 
  10. Danik SB, Liu F, Zhang J, Suk HJ, Morley GE, Fishman GI, et al. Modulation of cardiac gap junction expression and arrhythmic susceptibility. Circ Res. 2004;95(10):1035-41.[Crossref] [PubMed] [PMC] 
  11. Eryilmaz U, Demirci B, Aksun S, Boyacioglu M, Akgullu C, Ilgenli TF, et al. S100A1 as a potential diagnostic biomarker for assessing cardiotoxicity and implications for the chemotherapy of certain cancers. PLoS One. 2015;10(12):e0145418.[Crossref] [PubMed] [PMC] 
  12. Nosch Labs Private Limitated, Duloxetine HCl.Tarih: 2016[Link] 
  13. Wang CF, Russell G, Strichartz GR, Wang GK. The local and systemic actions of duloxetine in allodynia and hyperalgesia using a rat skin incision pain model. Anesth Analg. 2015;121(2):532-44.[Crossref] [PubMed] 
  14. Wright A, Vandenberg C. Duloxetine in the treatment of generalized anxiety disorder. Int J Gen Med. 2009;2:153-62.[Crossref] [PubMed] [PMC] 
  15. Walker MJ, Curtis MJ, Hearse DJ, Campbell RW, Janse MJ, Yellon DM, et al. The Lambeth Conventions: guidelines for the study of arrhythmias in ischaemia infarction, and reperfusion. Cardiovasc Res. 1988;22(7):447-55.[Crossref] [PubMed] 
  16. Ozer EA, Kumral A, Ozer E, Duman N, Yilmaz O, Ozkal S, et al. Effect of retinoic acid on oxygen-induced lung injury in the newborn rat. Pediatr Pulmonol. 2005;39(1):35-40.[Crossref] [PubMed] 
  17. Örsel S. [Treatment in Depression: General Principles and Antidepressant Drugs Used]. Klinik Psikiyatri. 2004;Ek 4:17-24.
  18. Thase ME, Tran PV, Wiltse C, Pangallo BA, Mallinckrodt C, Detke MJ. Cardiovascular profile of duloxetine, a dual reuptake inhibitor of serotonin and norepinephrine. J Clin Psychopharmacol. 2005;25(2):132-40.[Crossref] [PubMed] 
  19. Wernicke J, Lledó A, Raskin J, Kajdasz DK, Wang F. An evaluation of the cardiovascular safety profile of duloxetine: findings from 42 placebo-controlled studies. Drug Saf. 2007;30(5):437-55.[Crossref] [PubMed] 
  20. Dell'osso B, Camuri G, Dobrea C, Buoli M, Serati M, Altamura AC. Duloxetine in affective disorders: a naturalistic study on psychiatric and medical comorbidity, use in association and tolerability across different age groups. Clin Pract Epidemiol Ment Health. 2012;8:120-5.[Crossref] [PubMed] [PMC] 
  21. Cumhur M. Temel Anatomi. 1. Baskı. ODTÜ Ankara: Geliştirme Vakfı Yayıncılık; 2001.
  22. Ferguson JM. SSRI antidepressant medications: adverse effects and tolerability. Prim Care Companion J Clin Psychiatry. 2001;3(1):22-7.[Crossref] [PubMed] [PMC] 
  23. Ormsbee HS 3rd, Fondacaro JD. Action of serotonin on the gastrointestinal tract. Proc Soc Exp Biol Med. 1985;178(3):333-8.[Crossref] [PubMed] 
  24. Khaksar M, Oryan A, Sayyari M, Rezabakhsh A, Rahbarghazi R. Protective effects of melatonin on long-term administration of fluoxetine in rats. Exp Toxicol Pathol. 2017;69(8):564-74.[Crossref] [PubMed] 
  25. Menchetti M, Gozzi BF, Saracino MA, Mercolini L, Petio C, Raggi MA. Non-fatal overdose of duloxetine in combination with other antidepressants and benzodiazepines. World J Biol Psychiatry. 2009;10(4 Pt 2):385-9.[Crossref] [PubMed] 
  26. Yamazaki-Hashimoto Y, Nakamura Y, Ohara H, Cao X, Kitahara K, Izumi-Nakaseko H, et al. Fluvoxamine by itself has potential to directly induce long QT syndrome at supra-therapeutic concentrations. J Toxicol Sci. 2015;40(1):33-42.[Crossref] [PubMed] 
  27. Stoetzer C, Papenberg B, Doll T, Völker M, Heineke J, Stoetzer M, et al. Differential inhibition of cardiac and neuronal Na(+) channels by the selective serotonin-norepinephrine reuptake inhibitors duloxetine and venlafaxine. Eur J Pharmacol. 2016;783:1-10.[Crossref] [PubMed] 
  28. Ciraulo DA, Shader RI, Greenblatt DJ. Clinical pharmacology and therapeutics of antidepressants. In: Ciraulo DA, Shader RI, eds. Pharmacotherapy of Depression. 2nd ed. New York: Humana Press; 2011. p.33-124.[Crossref] 
  29. Ross MH, Pawlina W. Histoloji Konu Anlatımı ve Atlas. Barış Baykal, çeviri editörü. 6. Baskı. Ankara: Palme Yayıncılık; 2013. p.400-7.
  30. Popolo A, Morello S, Sorrentino R, Pinto A. Antiadrenergic effect of adenosine involves connexin 43 turn-over in H9c2 cells. Eur J Pharmacol. 2013;715(1-3):56-61.[Crossref] [PubMed] 
  31. Salameh A, Krautblatter S, Baessler S, Karl S, Rojas Gomez D, Dhein S, et al. Signal transduction and transcriptional control of cardiac connexin43 up-regulation after alpha 1-adrenoceptor stimulation. J Pharmacol Exp Ther. 2008;326(1):315-22.[Crossref] [PubMed] 
  32. Fatemi SH, Folsom TD, Reutiman TJ, Pandian T, Braun NN, Haug K. Chronic psychotropic drug treatment causes differential expression of connexin 43 and GFAP in frontal cortex of rats. Schizophr Res. 2008;104(1-3):127-34.[Crossref] [PubMed] 
  33. Viczenczova C, Kura B, Chaudagar KK, Szeiffova Bacova B, Egan Benova T, Barancik M, et al. Myocardial connexin-43 is upregulated in response to acute cardiac injury in rats. Can J Physiol Pharmacol. 2017;95(8):911-9.[Crossref] [PubMed] 
  34. Morioka N, Suekama K, Zhang FF, Kajitani N, Hisaoka-Nakashima K, Takebayashi M, et al. Amitriptyline up-regulates connexin43-gap junction in rat cultured cortical astrocytes via activation of the p38 and c-Fos/AP-1 signalling pathway. Br J Pharmacol. 2014;171(11):2854-67.[Crossref] [PubMed] [PMC] 
  35. Ye N, Ding Y, Wild C, Shen Q, Zhou J. Small molecule inhibitors targeting activator protein 1 (AP-1). J Med Chem. 2014;57(16):6930-48.[Crossref] [PubMed] [PMC] 
  36. Sorodoc V, Sorodoc L, Ungureanu D, Sava A, Jaba IM. Cardiac troponin T and NT-proBNP as biomarkers of early myocardial damage in amitriptyline-induced cardiovascular toxicity in rats. Int J Toxicol. 2013;32(5):351-7.[Crossref] [PubMed] 
  37. Reagan WJ, York M, Berridge B, Schultze E, Walker D, Pettit S. Comparison of cardiac troponin I and T, including the evaluation of an ultrasensitive assay, as indicators of doxorubicin-induced cardiotoxicity. Toxicol Pathol. 2013;41(8):1146-58.[Crossref] [PubMed] 
  38. Fishbein MC, Wang T, Matijasevic M, Hong L, Apple FS. Myocardial tissue troponins T and I. An immunohistochemical study in experimental models of myocardial ischemia. Cardiovasc Pathol. 2003;12(2):65-71.[Crossref] [PubMed] 
  39. Roppolo LP, Fitzgerald R, Dillow J, Ziegler T, Rice M, Maisel A. A comparison of troponin T and troponin I as predictors of cardiac events in patients undergoing chronic dialysis at a Veteran's Hospital: a pilot study. J Am Coll Cardiol. 1999;34(2):448-54.[Crossref] [PubMed] 
  40. Bertinchant JP, Robert E, Polge A, Marty-Double C, Fabbro-Peray P, Poirey S, et al. Comparison of the diagnostic value of cardiac troponin I and T determinations for detecting early myocardial damage and the relationship with histological findings after isoprenaline-induced cardiac injury in rats. Clin Chim Acta. 2000;298(1-2):13-28.[Crossref] [PubMed] 
  41. Reppel M, Sasse P, Piekorz R, Tang M, Roell W, Duan Y, et al. S100A1 enhances the L-type Ca2+ current in embryonic mouse and neonatal rat ventricular cardiomyocytes. J Biol Chem. 2005;280(43):36019-28.[Crossref] [PubMed] 
  42. Remppis A, Most P, Löffler E, Ehlermann P, Bernotat J, Pleger S, et al. The small EF-hand Ca2+ binding protein S100A1 increases contractility and Ca2+ cycling in rat cardiac myocytes. Basic Res Cardiol. 2002;97 Suppl 1:I56-62.[Crossref] [PubMed] 
  43. Haimoto H, Kato K. S100a0 (alpha alpha) protein in cardiac muscle. Isolation from human cardiac muscle and ultrastructural localization. Eur J Biochem. 1988;171(1-2):409-15.[Crossref] [PubMed] 
  44. Most P, Remppis A, Pleger ST, Katus HA, Koch WJ. S100A1: a novel inotropic regulator of cardiac performance. Transition from molecular physiology to pathophysiological relevance. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol. 2007;293(2):R568-77.[Crossref] [PubMed] 
  45. Inamoto S, Murao S, Yokoyama M, Kitazawa S, Maeda S. Isoproterenol-induced myocardial injury resulting in altered S100A4 and S100A11 protein expression in the rat. Pathol Int. 2000;50(6):480-5.[Crossref] [PubMed] 
  46. Rohde D, Schön C, Boerries M, Didrihsone I, Ritterhoff J, Kubatzky KF, et al. S100A1 is released from ischemic cardiomyocytes and signals myocardial damage via Toll-like receptor 4. EMBO Mol Med. 2014;6(6):778-94.[Crossref] [PubMed] [PMC] 
  47. Most P, Bernotat J, Ehlermann P, Pleger ST, Reppel M, Börries M, Niroomand F, Pieske B, Janssen PM, Eschenhagen T, Karczewski P, Smith GL, Koch WJ, Katus HA, Remppis A. S100A1: a regulator of myocardial contractility. Proc Natl Acad Sci U S A. 2001;98(24):13889-94.[Crossref] [PubMed] [PMC] 

Giriş



İletişim


Ortadoğu Reklam Tanıtım Yayıncılık Turizm Eğitim İnşaat Sanayi ve Ticaret A.Ş.

.: Adres

Türkocağı Caddesi No:30 06520 Balgat / ANKARA
Telefon: +90 312 286 56 56
Faks: +90 312 220 04 70
E-posta: info@turkiyeklinikleri.com

.: Yazı İşleri Servisi

Telefon: +90 312 286 56 56/ 2
E-posta: yaziisleri@turkiyeklinikleri.com

.: İngilizce Dil Redaksiyonu

Telefon: +90 312 286 56 56/ 145
E-posta: tkyayindestek@turkiyeklinikleri.com

.: Reklam Servisi

Telefon: +90 312 286 56 56/ 142
E-posta: reklam@turkiyeklinikleri.com

.: Abone ve Halkla İlişkiler Servisi

Telefon: +90 312 286 56 56/ 118
E-posta: abone@turkiyeklinikleri.com

.: Müşteri Hizmetleri

Telefon: +90 312 286 56 56/ 118
E-posta: satisdestek@turkiyeklinikleri.com

1. KULLANIM KOŞULLARI

1.1. http://www.turkiyeklinikleri.com alan adından veya bu alan adına bağlı alt alan adlarından ulaşılan internet sayfalarını (Hepsi birden kısaca "SİTE" olarak anılacaktır) kullanmak için lütfen aşağıda yazılı koşulları okuyunuz. Bu koşulları kabul etmediğiniz takdirde "SİTE"yi kullanmaktan vazgeçiniz. "SİTE" sahibi bu "SİTE"de yer alan veya alacak olan bilgileri, formları, içeriği, "SİTE"'yi, "SİTE" kullanma koşullarını dilediği zaman değiştirme hakkını saklı tutmaktadır.

1.2. Bu "SİTE"'nin sahibi Türkocağı cad. No:30, 06520 Balgat Ankara adresinde ikamet eden Ortadoğu Reklam Tanıtım Yayıncılık Turizm Eğitim İnşaat Sanayi ve Ticaret A.Ş.'dir (bundan böyle kısaca "Türkiye Klinikleri" olarak anılacaktır). "SİTE"'de sunulan hizmetler "Türkiye Klinikleri" tarafından sağlanmaktadır.

1.3. Bu "SİTE"'de sunulan hizmetlerden belirli bir bedel ödeyerek ya da bedelsiz olarak yararlananlar veya herhangi bir şekilde "SİTE"ye erişim sağlayan her gerçek ve tüzel kişi aşağıdaki kullanım koşullarını kabul etmiş sayılmaktadır. İşbu sözleşme içinde belirtilen koşulları "Türkiye Klinikleri" dilediği zaman değiştirebilir. Bu değişiklikler periyodik olarak "SİTE"'da yayınlanacak ve yayınlandığı tarihte geçerli olacaktır. "Türkiye Klinikleri" tarafından işbu sözleşme hükümlerinde yapılan her değişikliği "SİTE" hizmetlerinden yararlanan ve "SİTE"ye erişim sağlayan her gerçek ve tüzel kişi önceden kabul etmiş sayılmaktadır.

1.4. İşbu "SİTE Kullanım Koşulları" 30.03.2014 tarihinde en son değişiklik yapılarak ve web sitesi üzerinden yayınlanarak; "SİTE"yi kullanan her kişi tarafından erişimi mümkün kılınıp yürürlülüğe konmuştur. İşbu "SİTE Kullanım Koşulları" ayrıca, "Türkiye Klinikleri" hizmetlerinden belli bir bedel ödeyerek veya ödemeden yararlanacak olan kullanıcılarla yapılmış ve/veya yapılacak olan her türlü "KULLANICI Sözleşmesi"nin de ayrılmaz bir parçasıdır.

2. TANIMLAR

2.1. "SİTE" : "Türkiye Klinikleri" tarafından belirlenen çerçeve içerisinde çeşitli hizmetlerin ve içeriklerin sunulduğu çevrimiçi (on-line) ortamdan http://www.turkiyeklinikleri.com alan adından ve/veya bu alan adına bağlı alt alan adlarından erişimi mümkün olan web sitesi.

2.2. KULLANICI : "SİTE"ye çevrimiçi (on-line) ortamdan erişen her gerçek ve tüzel kişi.

2.3. LİNK : "SİTE" üzerinden bir başka web sitesine, dosyalara, içeriğe veya başka bir web sitesinden "SİTE"ye, dosyalara ve içeriğe erişimi mümkün kılan bağlantı.

2.4. İÇERİK : "Türkiye Klinikleri" "SİTE"yi ve/veya herhangi bir web sitesinden yayınlanan veya erişimi mümkün olan her türlü bilgi, dosya, resim, rakam, fiyat v.b görsel, yazınsal ve işitsel imgeler.

2.5. "KULLANICI SÖZLEŞMESİ" : "Türkiye Klinikleri"nin sunacağı özel nitelikteki hizmetlerden yararlanacak olan gerçek ve/veya tüzel kişilerle "Türkiye Klinikleri" arasında elektronik ortamda akdedilen sözleşme.

3. HİZMETLERİN KAPSAMI

3.1. "Türkiye Klinikleri", "SİTE" üzerinden sunacağı hizmetlerin kapsamını ve niteliğini belirlemekte tamamen serbesttir.

3.2. "Türkiye Klinikleri" "SİTE" bünyesinde sunulacak servislerden yararlanabilmek için, "KULLANICI"nın "Türkiye Klinikleri" tarafından belirlenecek özellikleri taşıması gereklidir. "Türkiye Klinikleri", bu gerekliliği tek taraflı olarak dilediği zaman değiştirebilir.

3.3. "Türkiye Klinikleri"nin "SİTE" üzerinden belirli bir ücret karşılığı veya ücretsiz olarak vereceği hizmetler sınırlı sayıda olmamak üzere;

- Sağlık sektörüne yönelik bilimsel makaleler, kitaplar ve bilgilendirici yayınları sağlamak.

- - Bilimsel dergilere yönelik makale hazırlama aşamasında biçimsel, istatistikî ve editöryal destek sağlamak.

4. GENEL HÜKÜMLER

4.1. "Türkiye Klinikleri", "SİTE" dâhilinde erişime açtığı hizmetler ve içeriklerden hangisinin ücrete tabi olacağını belirlemekte tamamen serbesttir.

4.2. "Türkiye Klinikleri"'nin sunduğu hizmetlerden yararlananlar ve siteyi kullananlar, yalnızca hukuka uygun ve şahsi amaçlarla "SİTE" üzerinde işlem yapabilirler. Kullanıcıların, "SİTE" dâhilinde yaptığı her işlem ve eylemdeki hukuki ve cezai sorumluluk kendilerine aittir. Her KULLANICI, "Türkiye Klinikleri"nin ve/veya başka bir üçüncü şahsın haklarına tecavüz teşkil edecek nitelikteki herhangi bir iş ve eylemde bulunmayacağını; yazılı, görsel ve işitsel bilgileri açıklamayacağını, "Türkiye Klinikleri"ne açıkladığı ve/veya "SİTE"ye gönderdiği her türlü yazılı, görsel ve işitsel bilginin "Türkiye Klinikleri"ne açıkladığı ve/veya "SİTE"ye gönderdiği sırada her türlü biçimde kullanılması, işlenmesi, saklanması, açıklanması ve üçüncü kişilere karşı ifşa edilmesi konusunda münhasır hak sahibi olduğunu kabul, beyan ve taahhüt eder. "KULLANICI" "SİTE" dâhilinde bulunan resimleri, metinleri, görsel ve işitsel imgeleri, video klipleri, dosyaları, veritabanları, katalogları ve listeleri çoğaltmayacağı, kopyalamayacağı, dağıtmayacağı, işlemeyeceğini, gerek bu eylemleri ile gerekse de başka yollarla "Türkiye Klinikleri" ile doğrudan ve/veya dolaylı olarak rekabete girmeyeceğini kabul ve taahhüt etmektedir.

4.3. "SİTE" dâhilinde üçüncü kişiler tarafından sağlanan hizmetlerden ve yayınlanan içeriklerden dolayı "Türkiye Klinikleri"nin, işbirliği içinde bulunduğu kurumların, "Türkiye Klinikleri" çalışanlarının ve yöneticilerinin, "Türkiye Klinikleri" yetkili satıcılarının sorumluluğu bulunmamaktadır. Herhangi bir üçüncü kişi tarafından sağlanan ve yayınlanan bilgilerin, içeriklerin, görsel ve işitsel imgelerin doğruluğu ve hukuka uygunluğunun taahhüdü bütünüyle bu eylemleri gerçekleştiren üçüncü kişilerin sorumluluğundadır. "Türkiye Klinikleri", üçüncü kişiler tarafından sağlanan hizmetlerin ve içeriklerin güvenliğini, doğruluğunu ve hukuka uygunluğunu taahhüt ve garanti etmemektedir.

4.4. "KULLANICI"lar, "SİTE"yi kullanarak, "Türkiye Klinikleri"nin, diğer "KULLANICI"ların ve üçüncü kişilerin aleyhine hiçbir faaliyette bulunamazlar. "KULLANICI"ların işbu "SİTE Kullanım Koşulları" hükümlerine ve hukuka aykırı olarak gerçekleştirdikleri "SİTE" üzerindeki faaliyetler nedeniyle üçüncü kişilerin uğradıkları veya uğrayabilecekleri zararlardan dolayı "Türkiye Klinikleri"nin doğrudan ve/veya dolaylı hiçbir sorumluluğu yoktur.

4.5. "KULLANICI"lar, "SİTE" dâhilinde kendileri tarafından sağlanan bilgilerin ve içeriklerin doğru ve hukuka uygun olduğunu kabul ve taahhüt etmektedirler. "Türkiye Klinikleri", "KULLANICI"lar tarafından "Türkiye Klinikleri"ne iletilen veya "SİTE" üzerinden kendileri tarafından yüklenen, değiştirilen ve sağlanan bilgilerin ve içeriklerin doğruluğunu araştırma; bu bilgi ve içeriklerin güvenli, doğru ve hukuka uygun olduğunu taahhüt ve garanti etmekle yükümlü ve sorumlu değildir.

4.6. "KULLANICI"lar, "SİTE" dâhilinde Türk Ticaret Kanunu hükümleri uyarınca haksız rekabete yol açacak faaliyetlerde bulunmayacağını, "Türkiye Klinikleri"nin ve üçüncü kişilerin şahsi ve ticari itibarı sarsacak, kişilik haklarına tecavüz ve taarruz edecek fiilleri gerçekleştirmeyeceğini kabul ve taahhüt etmektedir.

4.7. "Türkiye Klinikleri", "SİTE" dâhilinde sunulan hizmetleri ve içerikleri her zaman değiştirebilme hakkını saklı tutmaktadır. "Türkiye Klinikleri", bu hakkını hiçbir bildirimde bulunmadan ve önel vermeden kullanabilir. "KULLANICI"lar, "Türkiye Klinikleri"nin talep ettiği değişiklik ve/veya düzeltmeleri ivedi olarak yerine getirmek zorundadırlar. "Türkiye Klinikleri" tarafından talep edilen değişiklik ve/veya düzeltme istekleri gerekli görüldüğü takdirde "Türkiye Klinikleri" tarafından yapılabilir. "Türkiye Klinikleri" tarafından talep edilen değişiklik ve/veya düzeltme taleplerinin, "KULLANICI"lar tarafından zamanında yerine getirilmemesi sebebiyle doğan veya doğabilecek zararlar, hukuki ve cezai sorumluluklar tamamen kullanıcılara aittir.

4.8. "SİTE" üzerinden, "Türkiye Klinikleri"nin kendi kontrolünde olmayan ve başkaca üçüncü kişilerin sahip olduğu ve işlettiği başka web sitelerine ve/veya "İÇERİK"lere ve/veya dosyalara link verebilir. Bu link'ler sadece referans kolaylığı nedeniyle sağlanmış olup ilgili web sitesini veya işleten kişiyi desteklemek amacıyla veya web sitesi veya içerdiği bilgilere yönelik herhangi bir türde bir beyan veya garanti niteliği taşımamaktadır. "SİTE" üzerindeki linkler vasıtasıyla erişilen web siteleri, dosyalar ve içerikler, bu linkler vasıtasıyla erişilen web sitelerinden sunulan hizmetler veya ürünler veya bunların içeriği hakkında "Türkiye Klinikleri"nin herhangi bir sorumluluğu yoktur.

4.9. "Türkiye Klinikleri", "SİTE" üzerinden "KULLANICILAR" tarafından kendisine iletilen bilgileri "Gizlilik Politikası" ve "KULLANICI Sözleşmesi" hükümleri doğrultusunda kullanabilir. Bu bilgileri işleyebilir, bir veritabanı üzerinde tasnif edip muhafaza edebilir. "Türkiye Klinikleri" aynı zamanda; KULLANICI veya ziyaret edenin kimliği, adresi, elektronik posta adresi, telefonu, IP adresi, "SİTE"nin hangi bölümlerini ziyaret ettiği, domain tipi, tarayıcı (browser) tipi, tarih ve saat gibi bilgileri de istatistiki değerlendirme ve kişiye yönelik hizmetler sunma gibi amaçlarla kullanabilir.

5. FİKRİ MÜLKİYET HAKLARI

5.1. Bu "SİTE" dâhilinde erişilen veya hukuka uygun olarak kullanıcılar tarafından sağlanan bilgiler ve bu "SİTE"nin (sınırlı olmamak kaydıyla tasarım, metin, imge, html kodu ve diğer kodlar) tüm elemanları (Hepsi birden "Türkiye Klinikleri"nin telif haklarına tabi çalışmaları olarak anılacaktır) "Türkiye Klinikleri"ne aittir. Kullanıcılar, "Türkiye Klinikleri" hizmetlerini, "Türkiye Klinikleri" bilgilerini ve "Türkiye Klinikleri"nin telif haklarına tabi çalışmalarını yeniden satmak, işlemek, paylaşmak, dağıtmak, sergilemek veya başkasının "Türkiye Klinikleri"nin hizmetlerine erişmesi veya kullanmasına izin vermek hakkına sahip değildirler. İşbu "SİTE Kullanım Koşulları" dâhilinde "Türkiye Klinikleri" tarafından sarahaten izin verilen durumlar haricinde "Türkiye Klinikleri"nin telif haklarına tabi çalışmalarını çoğaltamaz, işleyemez, dağıtamaz veya bunlardan türemiş çalışmalar yapamaz veya hazırlayamaz.

5.2. İşbu "SİTE Kullanım Koşulları" dâhilinde "Türkiye Klinikleri" tarafından sarahaten yetki verilmediği hallerde "Türkiye Klinikleri"; "Türkiye Klinikleri" hizmetleri, "Türkiye Klinikleri" bilgileri, "Türkiye Klinikleri" telif haklarına tabi çalışmaları, "Türkiye Klinikleri" ticari markaları, "Türkiye Klinikleri" ticari görünümü veya bu SİTE vasıtasıyla sağladığı başkaca varlık ve bilgilere yönelik tüm haklarını saklı tutmaktadır.

6. SİTE KULLANIM KOŞULLARINDA DEĞİŞİKLİKLER

"Türkiye Klinikleri", tamamen kendi takdirine bağlı olarak işbu "SİTE Kullanım Koşulları"nı herhangi bir zamanda "SİTE"'da ilan ederek değiştirebilir. İşbu "SİTE Kullanım Koşulları"nın değişen hükümleri, ilan edildikleri tarihte geçerlilik kazanacaktır. İşbu "SİTE Kullanım Koşulları" kullanıcının tek taraflı beyanları ile değiştirilemez.

7. MUCBİR SEBEPLER

Hukuken mücbir sebep sayılan tüm durumlarda, "Türkiye Klinikleri" işbu "SİTE Kullanım Koşulları", gizlilik politikası ve "KULLANICI Sözleşmesi"nden herhangi birini geç ifa etme veya ifa etmeme nedeniyle yükümlü değildir. Bu ve bunun gibi durumlar, "Türkiye Klinikleri" açısından, gecikme veya ifa etmeme veya temerrüt addedilmeyecek veya bu durumlar için "Türkiye Klinikleri"nin herhangi bir tazminat yükümlülüğü doğmayacaktır. "Mücbir sebep" terimi, ilgili tarafın makul kontrolü haricinde ve "Türkiye Klinikleri"nin gerekli özeni göstermesine rağmen önleyemediği olaylar olarak yorumlanacaktır. Bunu yanında sınırlı olmamak koşuluyla, doğal afet, isyan, savaş, grev, iletişim sorunları, altyapı ve internet arızaları, elektrik kesintisi ve kötü hava koşulları gibi durumlar mücbir sebep olaylarına dâhildir.

8. UYGULANACAK HUKUK VE YETKİ

İşbu "SİTE Kullanım Koşulları" uygulanmasında, yorumlanmasında ve bu "SİTE Kullanım Koşulları" dâhilinde doğan hukuki ilişkilerin yönetiminde yabancılık unsuru bulunması durumunda Türk kanunlar ihtilafı kuralları hariç olmak üzere Türk Hukuku uygulanacaktır. İşbu sözleşmeden dolayı doğan veya doğabilecek her türlü ihtilafın hallinde Ankara Mahkemeleri ve İcra Daireleri yetkilidir.

9. YÜRÜRLÜLÜK VE KABUL

İşbu "SİTE Kullanım Koşulları" "Türkiye Klinikleri" tarafından "SİTE" içersinde ilan edildiği tarihte yürürlülük kazanır. Kullanıcılar, işbu sözleşme hükümlerini "SİTE"yi kullanmakla kabul etmiş olmaktadırlar. "Türkiye Klinikleri", dilediği zaman iş bu sözleşme hükümlerinde değişikliğe gidebilir ve değişiklikler sürüm numarası ve değişiklik tarihi belirtilerek "SİTE" üzerinde yayınlandığı tarihte yürürlülüğe girer.

30.03.2014

Gizlilik Bildirimi

  Sitemizi ziyaret etmeden önce aşağıda yazılı kullanım ilkelerini mutlaka okumanızı öneririz. Bu şartları kabul etmeniz halinde sitemizden faydalanırken kurallarımıza uymanız yararınıza olacaktır. Lütfen Kullanım İlkelerimizin tamamını okuyunuz.

  www.turkiyeklinikleri.com Ortadoğu Reklam Tanıtım Yayıncılık Turizm Eğitim İnşaat Sanayi ve Ticaret A.Ş.'ye ait hekimleri sağlık alanında bilgilendirmeye yönelik hazırlanmış bir web sitesidir.

  www.turkiyeklinikleri.com kullanıcılarının kimliklerine, adreslerine, hizmet sağlayıcılarına ve benzeri bilgilerine erişemez. Bu bilgileri kullanıcılar isterse formlar yoluyla siteye gönderebilirler. Ancak, www.turkiyeklinikleri.com donanım ve yazılım bilgilerinizi toplayabilir. Bu bilgiler arasında şunlar yer alır: IP adresiniz, tarayıcı türü, işletim sistemi, etki alan adı, erişim süreleri ve ilgili web adresleri. www.turkiyeklinikleri.com kullanıcılardan aldığı kişisel bilgileri (isminiz, elektronik posta adresiniz, ev ve iş adresiniz, telefon numaranız, vb.) üçüncü bir kuruma satamaz, kamuoyuna yayınlayamaz, site içinde tutamaz. Alınan bilgiler sitenin ziyaretçi profili, raporlama ve hizmetlerin tanıtımına kaynak olması için yönlendirici özellik taşır.

  www.turkiyeklinikleri.com sizden aldığı bilgileri şu amaçlar için kullanır:

-Web sitesini iyileştirmek,geliştirmek ve kaliteyi korumak,

-Ziyaretçi profili ve genel istatistik veriler oluşturmak,

-Ziyaretçilerin sitemizi nasıl kullandığı ile ilgili eğilimlerini belirlemek,

-Asılı yayınlar/yazışmalar göndermek,

-Elektronik posta yoluyla basın bültenleri veya bildirimler göndermek,

-Etkinlik ya da yarışma için liste oluşturmak.

  www.turkiyeklinikleri.com adresini kullanmakla;

-Herhangi bir kullanıcının yasal ve ahlaki olmayan davranışlarından Ortadoğu Reklam Tanıtım Yayıncılık Turizm Eğitim İnşaat Sanayi ve Ticaret A.Ş.'nin sorumlu tutulamayacağını,

-Kullanım ilkelerinin zaman zaman değiştirebileceğini,

-Diğer bağlantı sağladığı ama denetleyemediği sitelerin içeriklerinden veya bilgisayarınıza verecek zararlardan sorumlu olmadığını kabul etmiş sayılırsınız.

  Aşağıda belirtilen durumlarda Ortadoğu Reklam Tanıtım Yayıncılık Turizm Eğitim İnşaat Sanayi ve Ticaret A.Ş. sitesini kullanıcılara kapatabilir:

-Yanlış, eksik, yanıltıcı ve genel ahlak kurallarına uygun olmayan ifadeleri içeren bilgilerin siteye kaydedilmesi durumunda,

-İstenilen bilgilerin içine ilan, reklam, duyuru, özel veya tüzel kişiliklere hakaret içeren ifadeler kullanıldığında,

-Çeşitli yollarla siteye yapılan saldırılar sırasında

-Virüs nedeniyle sitenin yapısının bozulması durumunda.

  Kod ve yazılım da dahil, sitede yer alan yazılı, görüntülü ve sesli fikir ürünleri Telif Hakları ile ilgili yasal mevzuat uyarınca güvence altındadır.

  Ortadoğu Reklam Tanıtım Yayıncılık Turizm Eğitim İnşaat Sanayi ve Ticaret A.Ş.in yazılı izni olmadığı sürece sitede yer alan bilgiler; başka bir bilgisayara yüklenemez, değiştirilemez, çoğaltılamaz, kopyalanamaz, yeniden yayınlanamaz, postalanamaz, dağıtılamaz.

  Sitede bulunan yazılım ve tasarımların her hakkı Ortadoğu Reklam Tanıtım Yayıncılık Turizm Eğitim İnşaat Sanayi ve Ticaret A.Ş.’ye aittir.

  Ortadoğu Reklam Tanıtım Yayıncılık Turizm Eğitim İnşaat Sanayi ve Ticaret A.Ş. kullanım ilkelerimizle ilgili yorumlarınızı almaktan memnuniyet duyacaktır. Sitemizi zenginleştirebileceğini düşündüğünüz konuları ya da sitemizle ilgili yaşadığınız bir problem olursa lütfen bizimle paylaşın.

info@turkiyeklinikleri.com

04.04.2014