Türkiye Klinikleri Diş Hekimliği Bilimleri Dergisi

.: ORİJİNAL ARAŞTIRMA
Quantitative Evaluation of NFE2L2/NRF2 and Cytokine Response Induced by Porphyromonas Gingivalis Lipopolysaccharide and Nicotine in a Titanium-Oral Mucosa Model
Porphyromonas Gingivalis Lipopolisakkarit ve Nikotin Tarafından Uyarılan Titanyum-Ağız Mukoza Modelinde NFE2L2/NRF2 ve Sitokin Yanıtının Kantitatif Olarak Değerlendirilmesi
Gökhan KASNAKa , Mervi GÜRSOYb,c, Eija KÖNÖNENa , Erhan FIRATLId , Stina SYRJÄNENb,e, Ulvi Kahraman GÜRSOYb
aİstanbul Kent University Faculty of Dentistry, Department of Periodontology, İstanbul, Türkiye
bTurku University Institute of Dentistry, Department of Periodontology, Turku, Finland
cCity of Turku Social Welfare Division, Department of Oral Health, Turku, Finland
dİstanbul University Faculty of Dentistry, Department of Periodontology, İstanbul, Türkiye
eTurku University Hospital, Clinic of Pathology, Turku, Finland
Turkiye Klinikleri J Dental Sci. 2024;30(4):648-57
doi: 10.5336/dentalsci.2024-103018
Makale Dili: EN
Tam Metin
Ücretsiz Erişim
ABSTRACT
 Objective: Titanium can alter peri-implant mucosa cytokine response to microbiological and chemical stresses. This work used organotypic titanium-oral mucosa model to evaluate oxidant resistance and cytokine response to Porphyromonas gingivalis lipopolysaccharide (Pg LPS) and nicotine. Material and Methods: Seeding gingival keratinocytes on collagen gels with fibroblasts and adding titanium grade (Ti-Gr) 4, Ti-Gr 5, or hydroxyapatite discs developed an organotypic titanium-oral mucosa model. Pg LPS (1 l/mL), nicotine (1.54 mM), or both were given to the model. The Luminex® xMAPTM technology measured interleukin (IL)-1β, IL-1Ra, IL-8, monocyte chemoattractant protein-1 (MCP-1), and vascular endothelial growth factor levels in culture media. Cultured tissues were paraffin-blocked and immunohistochemistry was used to measure nuclear factor erythroid 2 like 2 (NFE2L2/NRF2), 8-hydroxyguanosine (8-OHdG), and Parkinsonism-associated deglycase (PARK7/DJ-1). Statistical analysis included one-way analysis of varianceand Tukey's HSD. Results: Nicotine and Pg LPS+nicotine increased IL-1β and IL-1Ra secretions in Ti-Gr 4, Ti-Gr 5, and hydroxyapatite groups (p<0.01). Pg LPS alone (p<0.01) and in conjunction with nicotine (p=0.021) enhanced MCP-1 production, but nicotine alone lowered it (p=0.024). IL-8 concentrations rose in all test groups (p<0.01). All groups treated with nicotine, LPS, or both showed increased 8-Hydroxydeoxyguanosine and NFE2L2/NRF2 immunostainings (p<0.01), whereas PARK7/DJ-1 expression remained unchanged. When assessed without inducers, Ti-Gr 4, Ti-Gr 5, or hydroxyapatite groups showed no significant variations in cytokine secretion patterns, NFEL2/NRF2, 8-OHdG, or PARK7/DJ-1 immunostainings (p>0.05). Conclusion: Titanium did not affect cytokines or oxidant resistance molecules in our organotypic model without inducers. However, Pg LPS, nicotine, and their mixtures enhance cytokines and oxidative resistance molecules.

Keywords: Cell culture, three dimensional; keratinocyte; fibroblast; porphyromonas gingivalis lipopolysaccharide; nicotine
ÖZET
 Amaç: Titanyum, peri-implant mukozanın kimyasal ve mikrobiyal uyanlara karşı olan sitokin yanıtını değiştirebilir. Bu çalışmada, organotipik titanyum-ağız mukozası modeli kullanılarak Porphyromonas gingivalis lipopolisakkaridi (Pg LPS) ve nikotine karşı oksidatif direnç yanıtının incelenmesi amaçlanmıştır. Gereç ve Yöntemler: Organotipik model, fibroblast içeren kolajen jelin üzerine gingival keratinositlerin ekilmesini takiben üzerlerine titanyum grade (Ti-Gr) 4, Ti-Gr 5 ve hidroksiapatit disklerin yerleştirilmesi ile oluşturuldu. Uyaran olarak Pg LPS (1 l/mL), nikotin (1,54 mM) veya bileşimleri (Pg LPS+nicotine) modellere uygulandı. Kültür ortamındaki interlökin (IL)-1, IL-1 reseptör antagonisti (IL-1Ra), IL-8, monosit kemoatraktan protein [Monocyte chemoattractant protein-1 (MCP-1)] ve vasküler endotelyal büyüme faktörünü seviyeleri Luminex® xMAPTM yöntemi ile ölçüldü. Kültüre edilen örnekler parafin bloklara alınarak, nükleer faktör, eritroid 2 benzeri 2 (NFE2L2/NRF2), 8-hidroksiguanozin (8-OHdG) ve Parkinsonizm ile ilişkilendirilen deglikaz [Parkinsonism-associated deglycase (PARK7/DJ-1)] protein ekspresyonları immünohistokimya ile analiz edildi. İstatistiksel analiz için tek yönlü varyans analizi ve Tukey's HSD testi kullanıldı. Bulgular: Ti-Gr 4, Ti-Gr 5 ve hidroksiapatit gruplarında, nikotin ve Pg LPS+nikotin IL-1β ve IL-1Ra ekspresyonunu arttırdığı görüldü (p<0,01). Pg LPS tek başına (p<0,01) ve nikotin ile kombinasyon halinde (p=0,021) uygulandığında MCP-1 seviyesinde artış gözlemlenirken, tek başına nikotin varlığında MCP-1 seviyesinde azalma görüldü (p=0,024). Tüm test gruplarında IL-8 konsantrasyonlarının arttığı tespit edildi (p<0,01). Nikotin, Pg LPS veya bunların kombinasyonun uygulandığı tüm gruplarda 8-OHdG ve NFE2L2/NRF2 ait immün boylamalar daha yoğun iken (p<0,01), PARK7/DJ-1eşit düzeyde gözlemlendi (p>0,05). Her hangi bir uyaran olmadığında Ti-Gr 4, Ti-Gr 5 veya hidroksiapatit grupları arasında sitokin seviyeleri ve NFEL2/NRF2, 8-Hidroksideoksiguanozin veya PARK7/DJ-1 immün boyamalarında herhangi bir fark bulunamadı (p>0,05). Sonuç: Organotipik titanyum-ağız mukozası modelinde titanyumun sitokin yanıtı uyarmadığı ve oksidatif direnç moleküllerinin artışına neden olmadığı, ancak Pg LPS, nikotin ve kombinasyonlarının varlığında sitokin yanıtını uyardığı ve oksidatif direnç moleküllerinin ortaya çıkmasına neden olduğu çalışmamızca gösterilmiştir.

Anahtar Kelimeler: Hücre kültürü, üç boyutlu; keratinosit; fibroblast; porphyromonas gingivalis lipopolisakkaridler; nikotin
REFERANSLAR:
  1. Peri-implant mucositis and peri-implantitis: a current understanding of their diagnoses and clinical implications. J Periodontol. 2013;84(4):436-43. [Crossref]  [PubMed] 
  2. Jepsen S, Berglundh T, Genco R, Aass AM, Demirel K, Derks J, et al.Primary prevention of peri-implantitis: managing peri-implant mucositis. J Clin Periodontol. 2015;42 Suppl 16:S152-7. [Crossref]  [PubMed] 
  3. Gölz L, Memmert S, Rath-Deschner B, Jäger A, Appel T, Baumgarten G, et al.Hypoxia and P. gingivalis synergistically induce HIF-1 and NF-κB activation in PDL cells and periodontal diseases. Mediators Inflamm. 2015;2015:438085. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  4. Muniz FW, Nogueira SB, Mendes FL, Rösing CK, Moreira MM, de Andrade GM, et al. The impact of antioxidant agents complimentary to periodontal therapy on oxidative stress and periodontal outcomes: A systematic review. Arch Oral Biol. 2015;60(9):1203-14. [Crossref]  [PubMed] 
  5. Kurgan Ş, Önder C, Altıngöz SM, Bağış N, Uyanık M, Serdar MA, et al. High sensitivity detection of salivary 8-hydroxy deoxyguanosine levels in patients with chronic periodontitis. J Periodontal Res. 2015;50(6):766-74. [Crossref]  [PubMed] 
  6. Avezov K, Reznick AZ, Aizenbud D. Oxidative damage in keratinocytes exposed to cigarette smoke and aldehydes. Toxicol In Vitro. 2014;28(4):485-91. [Crossref]  [PubMed] 
  7. Heitz-Mayfield LJ, Lang NP. Comparative biology of chronic and aggressive periodontitis vs. peri-implantitis. Periodontol 2000. 2010;53:167-81. [Crossref]  [PubMed] 
  8. Basso FG, Soares DG, Pansani TN, Turrioni AP, Scheffel DL, de Souza Costa CA, et al. Effect of LPS treatment on the viability and chemokine synthesis by epithelial cells and gingival fibroblasts. Arch Oral Biol. 2015;60(8):1117-21. [Crossref]  [PubMed] 
  9. Fitzsimmons TR, Ge S, Bartold PM. Compromised inflammatory cytokine response to P. gingivalis LPS by fibroblasts from inflamed human gingiva. Clin Oral Investig. 2018;22(2):919-927. [Crossref]  [PubMed] 
  10. Schwartz-Filho HO, Morandini AC, Ramos-Junior ES, Jimbo R, Santos CF, Marcantonio E Jr, et al. Titanium surfaces with nanotopography modulate cytokine production in cultured human gingival fibroblasts. J Biomed Mater Res A. 2012;100(10):2629-36. [Crossref]  [PubMed] 
  11. Lagneau C, Farges JC, Exbrayat P, Lissac M. Cytokeratin expression in human oral gingival epithelial cells: in vitro regulation by titanium-based implant materials. Biomaterials. 1998;19(11-12):1109-15. [Crossref]  [PubMed] 
  12. Chai WL, Moharamzadeh K, Brook IM, Emanuelsson L, Palmquist A, van Noort R. Development of a novel model for the investigation of implant-soft tissue interface. J Periodontol. 2010;81(8):1187-95. [Crossref]  [PubMed] 
  13. Gursoy UK, Pöllänen M, Könönen E, Uitto VJ. A novel organotypic dento-epithelial culture model: effect of Fusobacterium nucleatum biofilm on B-defensin-2, -3, and LL-37 expression. J Periodontol. 2012;83(2):242-7. [Crossref]  [PubMed] 
  14. Mäkelä M, Larjava H, Pirilä E, Maisi P, Salo T, Sorsa T, et al. Matrix metalloproteinase 2 (gelatinase A) is related to migration of keratinocytes. Exp Cell Res. 1999;251(1):67-78. [Crossref]  [PubMed] 
  15. Oksanen J, Hormia M. An organotypic in vitro model that mimics the dento-epithelial junction. J Periodontol. 2002;73(1):86-93. [Crossref]  [PubMed] 
  16. Kasnak G, Firatli E, Könönen E, Olgac V, Zeidán-Chuliá F, Gursoy UK. Elevated levels of 8-OHdG and PARK7/DJ-1 in peri-implantitis mucosa. Clin Implant Dent Relat Res. 2018;20(4):574-82. [Crossref]  [PubMed] 
  17. Berglundh T, Lindhe J, Marinello C, Ericsson I, Liljenberg B. Soft tissue reaction to de novo plaque formation on implants and teeth. An experimental study in the dog. Clin Oral Implants Res. 1992;3(1):1-8. [Crossref]  [PubMed] 
  18. Schupbach P, Glauser R. The defense architecture of the human periimplant mucosa: a histological study. J Prosthet Dent. 2007;97(6 Suppl):S15-25. Erratum in: J Prosthet Dent. 2008;99(3):167. [Crossref]  [PubMed] 
  19. Hermann JS, Buser D, Schenk RK, Schoolfield JD, Cochran DL. Biologic Width around one- and two-piece titanium implants. Clin Oral Implants Res. 2001;12(6):559-71. [Crossref]  [PubMed] 
  20. Groeger SE, Meyle J. Epithelial barrier and oral bacterial infection. Periodontol 2000. 2015;69(1):46-67. [Crossref]  [PubMed] 
  21. Imamura K, Kokubu E, Kita D, Ota K, Ishihara K, Saito A. Cigarette smoke condensate modulates migration of human gingival epithelial cells and their interactions with Porphyromonas gingivalis. J Periodontal Res. 2015;50(3):411-21. [Crossref]  [PubMed] 
  22. Chapple IL, Matthews JB. The role of reactive oxygen and antioxidant species in periodontal tissue destruction. Periodontol 2000. 2007;43:160-232. [Crossref]  [PubMed] 
  23. Meyle J, Chapple I. Molecular aspects of the pathogenesis of periodontitis. Periodontol 2000. 2015;69(1):7-17. [Crossref]  [PubMed] 
  24. Żukowski P, Maciejczyk M, Waszkiel D. Sources of free radicals and oxidative stress in the oral cavity. Arch Oral Biol. 2018;92:8-17. [Crossref]  [PubMed] 
  25. Sánchez-Siles M, Lucas-Azorin J, Salazar-Sánchez N, Carbonell-Meseguer L, Camacho-Alonso F. Salivary Concentration of Oxidative Stress Biomarkers in a Group of Patients with Peri-Implantitis: A Transversal Study. Clin Implant Dent Relat Res. 2016;18(5):1015-22. [Crossref]  [PubMed] 
  26. Kusumoto Y, Hirano H, Saitoh K, Yamada S, Takedachi M, Nozaki T, et al. Human gingival epithelial cells produce chemotactic factors interleukin-8 and monocyte chemoattractant protein-1 after stimulation with Porphyromonas gingivalis via toll-like receptor 2. J Periodontol. 2004;75(3):370-9. [Crossref]  [PubMed] 
  27. Johnson GK, Guthmiller JM, Joly S, Organ CC, Dawson DV. Interleukin-1 and interleukin-8 in nicotine- and lipopolysaccharide-exposed gingival keratinocyte cultures. J Periodontal Res. 2010;45(4):583-8. [Crossref]  [PubMed] 
  28. Nguyen TT, Huynh NN, Seubbuk S, Nilmoje T, Wanasuntronwong A, Surarit R. Oxidative stress induced by Porphyromonas gingivalis lysate and nicotine in human periodontal ligament fibroblasts. Odontology. 2019;107(2):133-41. [Crossref]  [PubMed] 
  29. Dionigi C, Larsson L, Carcuac O, Berglundh T. Cellular expression of DNA damage/repair and reactive oxygen/nitrogen species in human periodontitis and peri-implantitis lesions. J Clin Periodontol. 2020;47(12):1466-75. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  30. Cao H, Wang L, Chen B, Zheng P, He Y, Ding Y, et al. DNA demethylation upregulated Nrf2 expression in alzheimer's disease cellular model. Front Aging Neurosci. 2016;7:244. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  31. Wang Y, Zhou Y, Graves DT. FOXO transcription factors: their clinical significance and regulation. Biomed Res Int. 2014;2014:925350. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  32. Guo T, Gulati K, Arora H, Han P, Fournier B, Ivanovski S. Orchestrating soft tissue integration at the transmucosal region of titanium implants. Acta Biomater. 2021;124:33-49. [Crossref]  [PubMed] 
  33. Östberg AK, Dahlgren U, Sul YT, Johansson CB. Inflammatory cytokine release is affected by surface morphology and chemistry of titanium implants. J Mater Sci Mater Med. 2015;26(4):155. [Crossref]  [PubMed] 
  34. Bruni S, Martinesi M, Stio M, Treves C, Bacci T, Borgioli F. Effects of surface treatment of Ti-6Al-4V titanium alloy on biocompatibility in cultured human umbilical vein endothelial cells. Acta Biomater. 2005;1(2):223-34. [Crossref]  [PubMed] 
  35. Andrukhov O, Behm C, Blufstein A, Wehner C, Gahn J, Pippenger B, et al. Effect of implant surface material and roughness to the susceptibility of primary gingival fibroblasts to inflammatory stimuli. Dent Mater. 2020;36(6):e194-e205. [Crossref]  [PubMed] 

.: Güncel

Giriş

 Parolanızı mı unuttunuz?

 Yeni Kullanıcı  

İletişim

Ortadoğu Reklam Tanıtım Yayıncılık Turizm Eğitim İnşaat Sanayi ve Ticaret A.Ş.

.: Adres

Türkocağı Caddesi No:30 06520 Balgat / ANKARA
Telefon: +90 312 286 56 56
Faks: +90 312 220 04 70
E-posta: info@turkiyeklinikleri.com

.: Yazı İşleri Servisi

Telefon: +90 312 286 56 56/ 2
E-posta: yaziisleri@turkiyeklinikleri.com

.: İngilizce Dil Redaksiyonu

Telefon: +90 312 286 56 56/ 145
E-posta: tkyayindestek@turkiyeklinikleri.com

.: Reklam Servisi

Telefon: +90 312 286 56 56/ 142
E-posta: reklam@turkiyeklinikleri.com

.: Abone ve Halkla İlişkiler Servisi

Telefon: +90 312 286 56 56/ 118
E-posta: abone@turkiyeklinikleri.com

.: Müşteri Hizmetleri

Telefon: +90 312 286 56 56/ 118
E-posta: satisdestek@turkiyeklinikleri.com

1. KULLANIM KOŞULLARI

1.1. http://www.turkiyeklinikleri.com alan adından veya bu alan adına bağlı alt alan adlarından ulaşılan internet sayfalarını (Hepsi birden kısaca "SİTE" olarak anılacaktır) kullanmak için lütfen aşağıda yazılı koşulları okuyunuz. Bu koşulları kabul etmediğiniz takdirde "SİTE"yi kullanmaktan vazgeçiniz. "SİTE" sahibi bu "SİTE"de yer alan veya alacak olan bilgileri, formları, içeriği, "SİTE"'yi, "SİTE" kullanma koşullarını dilediği zaman değiştirme hakkını saklı tutmaktadır.

1.2. Bu "SİTE"'nin sahibi Türkocağı cad. No:30, 06520 Balgat Ankara adresinde ikamet eden Ortadoğu Reklam Tanıtım Yayıncılık Turizm Eğitim İnşaat Sanayi ve Ticaret A.Ş.'dir (bundan böyle kısaca "Türkiye Klinikleri" olarak anılacaktır). "SİTE"'de sunulan hizmetler "Türkiye Klinikleri" tarafından sağlanmaktadır.

1.3. Bu "SİTE"'de sunulan hizmetlerden belirli bir bedel ödeyerek ya da bedelsiz olarak yararlananlar veya herhangi bir şekilde "SİTE"ye erişim sağlayan her gerçek ve tüzel kişi aşağıdaki kullanım koşullarını kabul etmiş sayılmaktadır. İşbu sözleşme içinde belirtilen koşulları "Türkiye Klinikleri" dilediği zaman değiştirebilir. Bu değişiklikler periyodik olarak "SİTE"'da yayınlanacak ve yayınlandığı tarihte geçerli olacaktır. "Türkiye Klinikleri" tarafından işbu sözleşme hükümlerinde yapılan her değişikliği "SİTE" hizmetlerinden yararlanan ve "SİTE"ye erişim sağlayan her gerçek ve tüzel kişi önceden kabul etmiş sayılmaktadır.

1.4. İşbu "SİTE Kullanım Koşulları" 30.03.2014 tarihinde en son değişiklik yapılarak ve web sitesi üzerinden yayınlanarak; "SİTE"yi kullanan her kişi tarafından erişimi mümkün kılınıp yürürlülüğe konmuştur. İşbu "SİTE Kullanım Koşulları" ayrıca, "Türkiye Klinikleri" hizmetlerinden belli bir bedel ödeyerek veya ödemeden yararlanacak olan kullanıcılarla yapılmış ve/veya yapılacak olan her türlü "KULLANICI Sözleşmesi"nin de ayrılmaz bir parçasıdır.

2. TANIMLAR

2.1. "SİTE" : "Türkiye Klinikleri" tarafından belirlenen çerçeve içerisinde çeşitli hizmetlerin ve içeriklerin sunulduğu çevrimiçi (on-line) ortamdan http://www.turkiyeklinikleri.com alan adından ve/veya bu alan adına bağlı alt alan adlarından erişimi mümkün olan web sitesi.

2.2. KULLANICI : "SİTE"ye çevrimiçi (on-line) ortamdan erişen her gerçek ve tüzel kişi.

2.3. LİNK : "SİTE" üzerinden bir başka web sitesine, dosyalara, içeriğe veya başka bir web sitesinden "SİTE"ye, dosyalara ve içeriğe erişimi mümkün kılan bağlantı.

2.4. İÇERİK : "Türkiye Klinikleri" "SİTE"yi ve/veya herhangi bir web sitesinden yayınlanan veya erişimi mümkün olan her türlü bilgi, dosya, resim, rakam, fiyat v.b görsel, yazınsal ve işitsel imgeler.

2.5. "KULLANICI SÖZLEŞMESİ" : "Türkiye Klinikleri"nin sunacağı özel nitelikteki hizmetlerden yararlanacak olan gerçek ve/veya tüzel kişilerle "Türkiye Klinikleri" arasında elektronik ortamda akdedilen sözleşme.

3. HİZMETLERİN KAPSAMI

3.1. "Türkiye Klinikleri", "SİTE" üzerinden sunacağı hizmetlerin kapsamını ve niteliğini belirlemekte tamamen serbesttir.

3.2. "Türkiye Klinikleri" "SİTE" bünyesinde sunulacak servislerden yararlanabilmek için, "KULLANICI"nın "Türkiye Klinikleri" tarafından belirlenecek özellikleri taşıması gereklidir. "Türkiye Klinikleri", bu gerekliliği tek taraflı olarak dilediği zaman değiştirebilir.

3.3. "Türkiye Klinikleri"nin "SİTE" üzerinden belirli bir ücret karşılığı veya ücretsiz olarak vereceği hizmetler sınırlı sayıda olmamak üzere;

- Sağlık sektörüne yönelik bilimsel makaleler, kitaplar ve bilgilendirici yayınları sağlamak.

- - Bilimsel dergilere yönelik makale hazırlama aşamasında biçimsel, istatistikî ve editöryal destek sağlamak.

4. GENEL HÜKÜMLER

4.1. "Türkiye Klinikleri", "SİTE" dâhilinde erişime açtığı hizmetler ve içeriklerden hangisinin ücrete tabi olacağını belirlemekte tamamen serbesttir.

4.2. "Türkiye Klinikleri"'nin sunduğu hizmetlerden yararlananlar ve siteyi kullananlar, yalnızca hukuka uygun ve şahsi amaçlarla "SİTE" üzerinde işlem yapabilirler. Kullanıcıların, "SİTE" dâhilinde yaptığı her işlem ve eylemdeki hukuki ve cezai sorumluluk kendilerine aittir. Her KULLANICI, "Türkiye Klinikleri"nin ve/veya başka bir üçüncü şahsın haklarına tecavüz teşkil edecek nitelikteki herhangi bir iş ve eylemde bulunmayacağını; yazılı, görsel ve işitsel bilgileri açıklamayacağını, "Türkiye Klinikleri"ne açıkladığı ve/veya "SİTE"ye gönderdiği her türlü yazılı, görsel ve işitsel bilginin "Türkiye Klinikleri"ne açıkladığı ve/veya "SİTE"ye gönderdiği sırada her türlü biçimde kullanılması, işlenmesi, saklanması, açıklanması ve üçüncü kişilere karşı ifşa edilmesi konusunda münhasır hak sahibi olduğunu kabul, beyan ve taahhüt eder. "KULLANICI" "SİTE" dâhilinde bulunan resimleri, metinleri, görsel ve işitsel imgeleri, video klipleri, dosyaları, veritabanları, katalogları ve listeleri çoğaltmayacağı, kopyalamayacağı, dağıtmayacağı, işlemeyeceğini, gerek bu eylemleri ile gerekse de başka yollarla "Türkiye Klinikleri" ile doğrudan ve/veya dolaylı olarak rekabete girmeyeceğini kabul ve taahhüt etmektedir.

4.3. "SİTE" dâhilinde üçüncü kişiler tarafından sağlanan hizmetlerden ve yayınlanan içeriklerden dolayı "Türkiye Klinikleri"nin, işbirliği içinde bulunduğu kurumların, "Türkiye Klinikleri" çalışanlarının ve yöneticilerinin, "Türkiye Klinikleri" yetkili satıcılarının sorumluluğu bulunmamaktadır. Herhangi bir üçüncü kişi tarafından sağlanan ve yayınlanan bilgilerin, içeriklerin, görsel ve işitsel imgelerin doğruluğu ve hukuka uygunluğunun taahhüdü bütünüyle bu eylemleri gerçekleştiren üçüncü kişilerin sorumluluğundadır. "Türkiye Klinikleri", üçüncü kişiler tarafından sağlanan hizmetlerin ve içeriklerin güvenliğini, doğruluğunu ve hukuka uygunluğunu taahhüt ve garanti etmemektedir.

4.4. "KULLANICI"lar, "SİTE"yi kullanarak, "Türkiye Klinikleri"nin, diğer "KULLANICI"ların ve üçüncü kişilerin aleyhine hiçbir faaliyette bulunamazlar. "KULLANICI"ların işbu "SİTE Kullanım Koşulları" hükümlerine ve hukuka aykırı olarak gerçekleştirdikleri "SİTE" üzerindeki faaliyetler nedeniyle üçüncü kişilerin uğradıkları veya uğrayabilecekleri zararlardan dolayı "Türkiye Klinikleri"nin doğrudan ve/veya dolaylı hiçbir sorumluluğu yoktur.

4.5. "KULLANICI"lar, "SİTE" dâhilinde kendileri tarafından sağlanan bilgilerin ve içeriklerin doğru ve hukuka uygun olduğunu kabul ve taahhüt etmektedirler. "Türkiye Klinikleri", "KULLANICI"lar tarafından "Türkiye Klinikleri"ne iletilen veya "SİTE" üzerinden kendileri tarafından yüklenen, değiştirilen ve sağlanan bilgilerin ve içeriklerin doğruluğunu araştırma; bu bilgi ve içeriklerin güvenli, doğru ve hukuka uygun olduğunu taahhüt ve garanti etmekle yükümlü ve sorumlu değildir.

4.6. "KULLANICI"lar, "SİTE" dâhilinde Türk Ticaret Kanunu hükümleri uyarınca haksız rekabete yol açacak faaliyetlerde bulunmayacağını, "Türkiye Klinikleri"nin ve üçüncü kişilerin şahsi ve ticari itibarı sarsacak, kişilik haklarına tecavüz ve taarruz edecek fiilleri gerçekleştirmeyeceğini kabul ve taahhüt etmektedir.

4.7. "Türkiye Klinikleri", "SİTE" dâhilinde sunulan hizmetleri ve içerikleri her zaman değiştirebilme hakkını saklı tutmaktadır. "Türkiye Klinikleri", bu hakkını hiçbir bildirimde bulunmadan ve önel vermeden kullanabilir. "KULLANICI"lar, "Türkiye Klinikleri"nin talep ettiği değişiklik ve/veya düzeltmeleri ivedi olarak yerine getirmek zorundadırlar. "Türkiye Klinikleri" tarafından talep edilen değişiklik ve/veya düzeltme istekleri gerekli görüldüğü takdirde "Türkiye Klinikleri" tarafından yapılabilir. "Türkiye Klinikleri" tarafından talep edilen değişiklik ve/veya düzeltme taleplerinin, "KULLANICI"lar tarafından zamanında yerine getirilmemesi sebebiyle doğan veya doğabilecek zararlar, hukuki ve cezai sorumluluklar tamamen kullanıcılara aittir.

4.8. "SİTE" üzerinden, "Türkiye Klinikleri"nin kendi kontrolünde olmayan ve başkaca üçüncü kişilerin sahip olduğu ve işlettiği başka web sitelerine ve/veya "İÇERİK"lere ve/veya dosyalara link verebilir. Bu link'ler sadece referans kolaylığı nedeniyle sağlanmış olup ilgili web sitesini veya işleten kişiyi desteklemek amacıyla veya web sitesi veya içerdiği bilgilere yönelik herhangi bir türde bir beyan veya garanti niteliği taşımamaktadır. "SİTE" üzerindeki linkler vasıtasıyla erişilen web siteleri, dosyalar ve içerikler, bu linkler vasıtasıyla erişilen web sitelerinden sunulan hizmetler veya ürünler veya bunların içeriği hakkında "Türkiye Klinikleri"nin herhangi bir sorumluluğu yoktur.

4.9. "Türkiye Klinikleri", "SİTE" üzerinden "KULLANICILAR" tarafından kendisine iletilen bilgileri "Gizlilik Politikası" ve "KULLANICI Sözleşmesi" hükümleri doğrultusunda kullanabilir. Bu bilgileri işleyebilir, bir veritabanı üzerinde tasnif edip muhafaza edebilir. "Türkiye Klinikleri" aynı zamanda; KULLANICI veya ziyaret edenin kimliği, adresi, elektronik posta adresi, telefonu, IP adresi, "SİTE"nin hangi bölümlerini ziyaret ettiği, domain tipi, tarayıcı (browser) tipi, tarih ve saat gibi bilgileri de istatistiki değerlendirme ve kişiye yönelik hizmetler sunma gibi amaçlarla kullanabilir.

5. FİKRİ MÜLKİYET HAKLARI

5.1. Bu "SİTE" dâhilinde erişilen veya hukuka uygun olarak kullanıcılar tarafından sağlanan bilgiler ve bu "SİTE"nin (sınırlı olmamak kaydıyla tasarım, metin, imge, html kodu ve diğer kodlar) tüm elemanları (Hepsi birden "Türkiye Klinikleri"nin telif haklarına tabi çalışmaları olarak anılacaktır) "Türkiye Klinikleri"ne aittir. Kullanıcılar, "Türkiye Klinikleri" hizmetlerini, "Türkiye Klinikleri" bilgilerini ve "Türkiye Klinikleri"nin telif haklarına tabi çalışmalarını yeniden satmak, işlemek, paylaşmak, dağıtmak, sergilemek veya başkasının "Türkiye Klinikleri"nin hizmetlerine erişmesi veya kullanmasına izin vermek hakkına sahip değildirler. İşbu "SİTE Kullanım Koşulları" dâhilinde "Türkiye Klinikleri" tarafından sarahaten izin verilen durumlar haricinde "Türkiye Klinikleri"nin telif haklarına tabi çalışmalarını çoğaltamaz, işleyemez, dağıtamaz veya bunlardan türemiş çalışmalar yapamaz veya hazırlayamaz.

5.2. İşbu "SİTE Kullanım Koşulları" dâhilinde "Türkiye Klinikleri" tarafından sarahaten yetki verilmediği hallerde "Türkiye Klinikleri"; "Türkiye Klinikleri" hizmetleri, "Türkiye Klinikleri" bilgileri, "Türkiye Klinikleri" telif haklarına tabi çalışmaları, "Türkiye Klinikleri" ticari markaları, "Türkiye Klinikleri" ticari görünümü veya bu SİTE vasıtasıyla sağladığı başkaca varlık ve bilgilere yönelik tüm haklarını saklı tutmaktadır.

6. SİTE KULLANIM KOŞULLARINDA DEĞİŞİKLİKLER

"Türkiye Klinikleri", tamamen kendi takdirine bağlı olarak işbu "SİTE Kullanım Koşulları"nı herhangi bir zamanda "SİTE"'da ilan ederek değiştirebilir. İşbu "SİTE Kullanım Koşulları"nın değişen hükümleri, ilan edildikleri tarihte geçerlilik kazanacaktır. İşbu "SİTE Kullanım Koşulları" kullanıcının tek taraflı beyanları ile değiştirilemez.

7. MUCBİR SEBEPLER

Hukuken mücbir sebep sayılan tüm durumlarda, "Türkiye Klinikleri" işbu "SİTE Kullanım Koşulları", gizlilik politikası ve "KULLANICI Sözleşmesi"nden herhangi birini geç ifa etme veya ifa etmeme nedeniyle yükümlü değildir. Bu ve bunun gibi durumlar, "Türkiye Klinikleri" açısından, gecikme veya ifa etmeme veya temerrüt addedilmeyecek veya bu durumlar için "Türkiye Klinikleri"nin herhangi bir tazminat yükümlülüğü doğmayacaktır. "Mücbir sebep" terimi, ilgili tarafın makul kontrolü haricinde ve "Türkiye Klinikleri"nin gerekli özeni göstermesine rağmen önleyemediği olaylar olarak yorumlanacaktır. Bunu yanında sınırlı olmamak koşuluyla, doğal afet, isyan, savaş, grev, iletişim sorunları, altyapı ve internet arızaları, elektrik kesintisi ve kötü hava koşulları gibi durumlar mücbir sebep olaylarına dâhildir.

8. UYGULANACAK HUKUK VE YETKİ

İşbu "SİTE Kullanım Koşulları" uygulanmasında, yorumlanmasında ve bu "SİTE Kullanım Koşulları" dâhilinde doğan hukuki ilişkilerin yönetiminde yabancılık unsuru bulunması durumunda Türk kanunlar ihtilafı kuralları hariç olmak üzere Türk Hukuku uygulanacaktır. İşbu sözleşmeden dolayı doğan veya doğabilecek her türlü ihtilafın hallinde Ankara Mahkemeleri ve İcra Daireleri yetkilidir.

9. YÜRÜRLÜLÜK VE KABUL

İşbu "SİTE Kullanım Koşulları" "Türkiye Klinikleri" tarafından "SİTE" içersinde ilan edildiği tarihte yürürlülük kazanır. Kullanıcılar, işbu sözleşme hükümlerini "SİTE"yi kullanmakla kabul etmiş olmaktadırlar. "Türkiye Klinikleri", dilediği zaman iş bu sözleşme hükümlerinde değişikliğe gidebilir ve değişiklikler sürüm numarası ve değişiklik tarihi belirtilerek "SİTE" üzerinde yayınlandığı tarihte yürürlülüğe girer.

30.03.2014

Gizlilik Bildirimi

→  Sitemizi ziyaret etmeden önce aşağıda yazılı kullanım ilkelerini mutlaka okumanızı öneririz. Bu şartları kabul etmeniz halinde sitemizden faydalanırken kurallarımıza uymanız yararınıza olacaktır. Lütfen Kullanım İlkelerimizin tamamını okuyunuz.

→  www.turkiyeklinikleri.com Ortadoğu Reklam Tanıtım Yayıncılık Turizm Eğitim İnşaat Sanayi ve Ticaret A.Ş.'ye ait hekimleri sağlık alanında bilgilendirmeye yönelik hazırlanmış bir web sitesidir.

→  www.turkiyeklinikleri.com kullanıcılarının kimliklerine, adreslerine, hizmet sağlayıcılarına ve benzeri bilgilerine erişemez. Bu bilgileri kullanıcılar isterse formlar yoluyla siteye gönderebilirler. Ancak, www.turkiyeklinikleri.com donanım ve yazılım bilgilerinizi toplayabilir. Bu bilgiler arasında şunlar yer alır: IP adresiniz, tarayıcı türü, işletim sistemi, etki alan adı, erişim süreleri ve ilgili web adresleri. www.turkiyeklinikleri.com kullanıcılardan aldığı kişisel bilgileri (isminiz, elektronik posta adresiniz, ev ve iş adresiniz, telefon numaranız, vb.) üçüncü bir kuruma satamaz, kamuoyuna yayınlayamaz, site içinde tutamaz. Alınan bilgiler sitenin ziyaretçi profili, raporlama ve hizmetlerin tanıtımına kaynak olması için yönlendirici özellik taşır.

→  www.turkiyeklinikleri.com sizden aldığı bilgileri şu amaçlar için kullanır:

-Web sitesini iyileştirmek,geliştirmek ve kaliteyi korumak,

-Ziyaretçi profili ve genel istatistik veriler oluşturmak,

-Ziyaretçilerin sitemizi nasıl kullandığı ile ilgili eğilimlerini belirlemek,

-Asılı yayınlar/yazışmalar göndermek,

-Elektronik posta yoluyla basın bültenleri veya bildirimler göndermek,

-Etkinlik ya da yarışma için liste oluşturmak.

→  www.turkiyeklinikleri.com adresini kullanmakla;

-Herhangi bir kullanıcının yasal ve ahlaki olmayan davranışlarından Ortadoğu Reklam Tanıtım Yayıncılık Turizm Eğitim İnşaat Sanayi ve Ticaret A.Ş.'nin sorumlu tutulamayacağını,

-Kullanım ilkelerinin zaman zaman değiştirebileceğini,

-Diğer bağlantı sağladığı ama denetleyemediği sitelerin içeriklerinden veya bilgisayarınıza verecek zararlardan sorumlu olmadığını kabul etmiş sayılırsınız.

→  Aşağıda belirtilen durumlarda Ortadoğu Reklam Tanıtım Yayıncılık Turizm Eğitim İnşaat Sanayi ve Ticaret A.Ş. sitesini kullanıcılara kapatabilir:

-Yanlış, eksik, yanıltıcı ve genel ahlak kurallarına uygun olmayan ifadeleri içeren bilgilerin siteye kaydedilmesi durumunda,

-İstenilen bilgilerin içine ilan, reklam, duyuru, özel veya tüzel kişiliklere hakaret içeren ifadeler kullanıldığında,

-Çeşitli yollarla siteye yapılan saldırılar sırasında

-Virüs nedeniyle sitenin yapısının bozulması durumunda.

→  Kod ve yazılım da dahil, sitede yer alan yazılı, görüntülü ve sesli fikir ürünleri Telif Hakları ile ilgili yasal mevzuat uyarınca güvence altındadır.

→  Ortadoğu Reklam Tanıtım Yayıncılık Turizm Eğitim İnşaat Sanayi ve Ticaret A.Ş.in yazılı izni olmadığı sürece sitede yer alan bilgiler; başka bir bilgisayara yüklenemez, değiştirilemez, çoğaltılamaz, kopyalanamaz, yeniden yayınlanamaz, postalanamaz, dağıtılamaz.

→  Sitede bulunan yazılım ve tasarımların her hakkı Ortadoğu Reklam Tanıtım Yayıncılık Turizm Eğitim İnşaat Sanayi ve Ticaret A.Ş.’ye aittir.

→  Ortadoğu Reklam Tanıtım Yayıncılık Turizm Eğitim İnşaat Sanayi ve Ticaret A.Ş. kullanım ilkelerimizle ilgili yorumlarınızı almaktan memnuniyet duyacaktır. Sitemizi zenginleştirebileceğini düşündüğünüz konuları ya da sitemizle ilgili yaşadığınız bir problem olursa lütfen bizimle paylaşın.

info@turkiyeklinikleri.com

04.04.2014