Nükleer Faktör Eritroid 2 Yolağının Alzheimer Hastalığındaki Rolünün Değerlendirilmesi: Geleneksel Derleme
Evaluation of the Role of Nuclear Factor Erythroid 2 Pathway in Alzheimer's Disease: Traditional Review
J Lit Pharm Sci.
doi: 10.5336/pharmsci.2025-109317
Makale Dili: TR
Tam Metin
ÖZET
Nükleer faktör eritroid 2 ilişkili faktör 2 (Nrf2), oksidatif stresle uyarılan ve detoksifiye edici enzimlerle antioksidan proteinlerin kodlanması için sinyal yolağı başlatan bir transkripsiyon faktörüdür. Vücutta oksidatif stresin artması ile reaktif oksijen bileşikleri, Nrf2 yolağının temel düzenleyicisi olan Kelch benzeri ECH ile ilişkili protein 1 ile Nrf2 arasındaki bağı koparmakta ve Nrf2, çekirdeğe translokasyon yaparak buradaki antioksidan yanıt elementleri aracılığıyla koruyucu gen ve enzimlerin ifadesini sağlamaktadır. İfade edilen bu genlerin, birçok hastalığın mekanizmasında yer alması nedeniyle bu yolak farklı hastalıklarla (örneğin Alzheimer, Parkinson ve Huntington hastalıkları) ilişkilendirilmiş; tedavi stratejileri geliştirebilmek adına güncel bir araştırma konusu hâline gelmiştir. Oksidatif stres, nörodejeneratif hastalıkların patogenezinde de yer almaktadır. Günümüzde hâlâ kesin tedavisi bulunamayan, prevalansında hızlı artış olan ve yaşla ilerleyen Alzheimer hastalığı (AH) da bu hastalıkların arasındadır. Bu derlemede, öncelikle Nrf2 yolağının sinyal mekanizmaları ve etkileşimde olduğu genler incelenmiştir. Ardından AH hakkında genel bilgiler verilerek; amiloid beta birikimi, tau hiperfosforilasyonu, nörofibriler yumak oluşumu, oksidatif stres, mitokondriyal disfonksiyon, inflamasyon ve enfeksiyon gibi durumlarla ilişkileri açıklanmıştır. Son olarak literatürdeki çalışmalar incelenerek, Nrf2 yolağının AH ile ilişkisi değerlendirilmiştir. Nrf2 yolağının, AH'de oksidatif stres dışında diğer patolojileri de etkilediği belirtilmiş; bu etkiler incelenerek özetlenmiştir. Uzun zamandır bilinen ve araştırılan bir hastalık olan AH, henüz tam bir tedavisinin olmaması ve hasta bireylerin sayısındaki artışın katlanarak devam edeceğinin öngörülmesi nedeniyle özellikle yaşlı popülasyonu tehdit etmektedir. Bu yüzden yeni tedavi yollarının aranması gerekmektedir. Nrf2 yolağı ile yapılan çalışmalarda, hastalık ile arasında anlamlı ilişkiler gösterilmiş olsa da mekanizmalarının yeterince açıklanabilmesi için bu konuda daha fazla bilimsel çalışmaya ihtiyaç duyulmaktadır.
Anahtar Kelimeler: Oksidatif stres; KEAP1; demans; amiloid beta; tau
Nükleer faktör eritroid 2 ilişkili faktör 2 (Nrf2), oksidatif stresle uyarılan ve detoksifiye edici enzimlerle antioksidan proteinlerin kodlanması için sinyal yolağı başlatan bir transkripsiyon faktörüdür. Vücutta oksidatif stresin artması ile reaktif oksijen bileşikleri, Nrf2 yolağının temel düzenleyicisi olan Kelch benzeri ECH ile ilişkili protein 1 ile Nrf2 arasındaki bağı koparmakta ve Nrf2, çekirdeğe translokasyon yaparak buradaki antioksidan yanıt elementleri aracılığıyla koruyucu gen ve enzimlerin ifadesini sağlamaktadır. İfade edilen bu genlerin, birçok hastalığın mekanizmasında yer alması nedeniyle bu yolak farklı hastalıklarla (örneğin Alzheimer, Parkinson ve Huntington hastalıkları) ilişkilendirilmiş; tedavi stratejileri geliştirebilmek adına güncel bir araştırma konusu hâline gelmiştir. Oksidatif stres, nörodejeneratif hastalıkların patogenezinde de yer almaktadır. Günümüzde hâlâ kesin tedavisi bulunamayan, prevalansında hızlı artış olan ve yaşla ilerleyen Alzheimer hastalığı (AH) da bu hastalıkların arasındadır. Bu derlemede, öncelikle Nrf2 yolağının sinyal mekanizmaları ve etkileşimde olduğu genler incelenmiştir. Ardından AH hakkında genel bilgiler verilerek; amiloid beta birikimi, tau hiperfosforilasyonu, nörofibriler yumak oluşumu, oksidatif stres, mitokondriyal disfonksiyon, inflamasyon ve enfeksiyon gibi durumlarla ilişkileri açıklanmıştır. Son olarak literatürdeki çalışmalar incelenerek, Nrf2 yolağının AH ile ilişkisi değerlendirilmiştir. Nrf2 yolağının, AH'de oksidatif stres dışında diğer patolojileri de etkilediği belirtilmiş; bu etkiler incelenerek özetlenmiştir. Uzun zamandır bilinen ve araştırılan bir hastalık olan AH, henüz tam bir tedavisinin olmaması ve hasta bireylerin sayısındaki artışın katlanarak devam edeceğinin öngörülmesi nedeniyle özellikle yaşlı popülasyonu tehdit etmektedir. Bu yüzden yeni tedavi yollarının aranması gerekmektedir. Nrf2 yolağı ile yapılan çalışmalarda, hastalık ile arasında anlamlı ilişkiler gösterilmiş olsa da mekanizmalarının yeterince açıklanabilmesi için bu konuda daha fazla bilimsel çalışmaya ihtiyaç duyulmaktadır.
Anahtar Kelimeler: Oksidatif stres; KEAP1; demans; amiloid beta; tau
ABSTRACT
Nuclear factor erythroit-2-associated factor 2 (Nrf2) is an oxidative stress-induced transcription factor that initiates a signaling pathway to encode detoxifying enzymes and antioxidant proteins. As oxidative stress increases in the body, reactive oxygen species break the bond between Nrf2 and Kelch-like ECH-associated protein 1, key regulator of the Nrf2 pathway, and Nrf2 translocates to the nucleus where it expresses protective genes and enzymes through antioxidant response elements. As these expressed genes are involved in the mechanism of many diseases (for example; Alzheimer's, Parkinson's and Huntington diseases), this pathway has been implicated in several diseases and has become a current research topic to develop treatment strategies. Oxidative stress has also been implicated in the pathogenesis of neurodegenerative diseases. Alzheimer's disease (AD) is one of these diseases, for which there is still no definitive therapy and AD has a rapidly increasing prevalence and progresses with age. Firstly, this review analyses the signaling mechanisms of the Nrf2 pathway and the genes with which it interacts. Then, general information about AD was given and its relationship with conditions such as amyloid beta accumulation, Tau hyperphosphorylation, neurofibrillary tangle formation, oxidative stress, mitochondrial dysfunction, inflammation and infection was explained. Finally, the relationship between the Nrf2 pathway and AD was evaluated by analyzing studies in the literature. It was noted that the Nrf2 pathway affects other pathologies in addition to oxidative stress in the disease, and these effects were reviewed and summarized. AD, a disease that has been known and researched for a long time, threatens especially the elderly population because it does not yet have a complete treatment and the increase in the number of sick individuals is predicted to continue exponentially. Therefore, new treatment options need to be explored. Although studies of the Nrf2 pathway have shown significant associations with the disease, further scientific studies are needed to adequately explain the involved mechanisms.
Keywords: Oxidative stress; KEAP1; dementia; amyloid beta; tau
Nuclear factor erythroit-2-associated factor 2 (Nrf2) is an oxidative stress-induced transcription factor that initiates a signaling pathway to encode detoxifying enzymes and antioxidant proteins. As oxidative stress increases in the body, reactive oxygen species break the bond between Nrf2 and Kelch-like ECH-associated protein 1, key regulator of the Nrf2 pathway, and Nrf2 translocates to the nucleus where it expresses protective genes and enzymes through antioxidant response elements. As these expressed genes are involved in the mechanism of many diseases (for example; Alzheimer's, Parkinson's and Huntington diseases), this pathway has been implicated in several diseases and has become a current research topic to develop treatment strategies. Oxidative stress has also been implicated in the pathogenesis of neurodegenerative diseases. Alzheimer's disease (AD) is one of these diseases, for which there is still no definitive therapy and AD has a rapidly increasing prevalence and progresses with age. Firstly, this review analyses the signaling mechanisms of the Nrf2 pathway and the genes with which it interacts. Then, general information about AD was given and its relationship with conditions such as amyloid beta accumulation, Tau hyperphosphorylation, neurofibrillary tangle formation, oxidative stress, mitochondrial dysfunction, inflammation and infection was explained. Finally, the relationship between the Nrf2 pathway and AD was evaluated by analyzing studies in the literature. It was noted that the Nrf2 pathway affects other pathologies in addition to oxidative stress in the disease, and these effects were reviewed and summarized. AD, a disease that has been known and researched for a long time, threatens especially the elderly population because it does not yet have a complete treatment and the increase in the number of sick individuals is predicted to continue exponentially. Therefore, new treatment options need to be explored. Although studies of the Nrf2 pathway have shown significant associations with the disease, further scientific studies are needed to adequately explain the involved mechanisms.
Keywords: Oxidative stress; KEAP1; dementia; amyloid beta; tau
.: İşlem Listesi