Literatür Eczacılık Bilimleri Dergisi

Vascular Functional Effects of the Apelinergic System
Apelinerjik Sistemin Vasküler Fonksiyonel Etkileri
Naciye İŞBİLa, Serdar ŞAHİNTÜRKa, Sadettin DEMİRELa
aDepartment of Physiology, Bursa Uludağ University Faculty of Medicine, Bursa, TURKEY
J Lit Pharm Sci. 2021;10(1):12-20
doi: 10.5336/pharmsci.2020-76153
Makale Dili: EN
Tam Metin
ABSTRACT
 The apelinergic system consists of apelin, elabela, and their common receptor apelin receptor (APJ). APJ is a G protein-coupled receptor. Apelin is the first discovered endogenous APJ ligand. Later, elabela was discovered and added to the system. Apelinergic system components have a widespread expression in the human body. The apelinergic system which plays a role in many physiological processes such as body-fluid homeostasis, energy metabolism, and regulation of cardiac contractility participates in the regulation of vascular tone and blood pressure. Apelin and elabela, which have similar effects on vascular tone, differ in their effect mechanisms. APJ is expressed in both vascular endothelial cells and vascular smooth muscle cells. This situation is important because it mediates the opposite effects in vascular tension. Apelin usually has a vasodilator effect through the activation of the endothelial nitric oxide synthase/nitric oxide (NO) pathway in physiological conditions. However, in the absence of a functional endothelium, apelin causes vasoconstriction. Elabela has a vasodilator effect similar to apelin, but it is thought that NO has no role in the vasodilator effect of elabela. When apelin and elabela are administered peripherally, they usually lower blood pressure and exhibit an antihypertensive effect. Therefore, the apelinergic system has great potential to develop alternative agents for the treatment of hypertensive diseases such as essential hypertension and pulmonary hypertension. The half-lives of apelin and elabela are quite short, and current studies have focused on developing longer-acting apelinergic analogs. In this review, we focused on the vascular functional effects and effect mechanisms of the apelinergic system.

Keywords: Apelin; vasodilation; vasoconstriction; hypertension; elabela
ÖZET
 Apelinerjik sistem apelin, elabela ve bunların ortak reseptörü apelin reseptörü (APJ)'nden oluşur. APJ, G-proteini kenetli bir reseptördür. Apelin, ilk keşfedilen endojen APJ ligandıdır. Daha sonra ise elabela keşfedilerek sisteme eklenmiştir. Apelinerjik sistem elemanları insan vücudunda yaygın ekspresyona sahiptir. Vücut-sıvı homeostazı, enerji metabolizması ve kardiyak kontraktilitenin düzenlenmesi gibi birçok fizyolojik süreçte rolü olan apelinerjik sistem, damar tonusunun ve kan basıncının düzenlenmesine de katılır. Damar tonusu üzerine benzer etkileri olan apelin ve elabela, etki mekanizmasında farklılık gösterir. APJ, hem damar endotel hücrelerinde hem de damar düz kas hücrelerinde eksprese edilmektedir. Bu durum, damar geriminde karşıt etkilere aracılık etmesi nedeni ile önemlidir. Apelin, fizyolojik koşullarda genellikle endotelyal nitrik oksit sentaz/nitrik oksit (NO) yolağının aktivasyonu aracılığıyla vazodilatatör etki gösterir. Buna karşın apelin, fonksiyonel bir endotelin olmadığı durumlarda vazokonstriksiyona neden olmaktadır. Elabela da apeline benzer şekilde vazodilatatör etki gösterir fakat NO'nun, elabelanın vazodilatatör etkisinde hiçbir rolü olmadığı düşünülmektedir. Apelin ve elabela, periferik olarak uygulandıklarında, genellikle kan basıncını düşürür ve antihipertansif etki gösterirler. Bu nedenle apelinerjik sistem, esansiyel hipertansiyon ve pulmoner hipertansiyon gibi hipertansif hastalıkların tedavisi için alternatif ajanlar geliştirme konusunda büyük bir potansiyele sahiptir. Apelin ve elabelanın yarılanma ömürleri oldukça kısadır ve güncel çalışmalar, daha uzun etkili apelinerjik analoglar geliştirmeye odaklanmıştır. Bu derlemede, apelinerjik sistemin vasküler fonksiyonel etkileri ve etki mekanizmalarına odaklandık.

Anahtar Kelimeler: Apelin; vazodilatasyon; vazokonstriksiyon; hipertansiyon; elabela
REFERANSLAR:
  1. Reaux A, De Mota N, Skultetyova I, Lenkei Z, El Messari S, Gallatz K, et al. Physiological role of a novel neuropeptide, apelin, and its receptor in the rat brain. J Neurochem. 2001;77(4):1085-96. [Crossref] [PubMed] 
  2. Tatemoto K, Takayama K, Zou MX, Kumaki I, Zhang W, Kumano K, et al. The novel peptide apelin lowers blood pressure via a nitric oxide-dependent mechanism. Regul Pept. 2001;99(2-3):87-92. [Crossref] [PubMed] 
  3. Taheri S, Murphy K, Cohen M, Sujkovic E, Kennedy A, Dhillo W, et al. The effects of centrally administered apelin-13 on food intake, water intake and pituitary hormone release in rats. Biochem Biophys Res Commun. 2002;291(5):1208-12. [Crossref] [PubMed] 
  4. O'Carroll AM, Don AL, Lolait SJ. APJ receptor mRNA expression in the rat hypothalamic paraventricular nucleus: regulation by stress and glucocorticoids. J Neuroendocrinol. 2003;15(11):1095-101. [Crossref] [PubMed] 
  5. Szokodi I, Tavi P, Földes G, Voutilainen-Myllylä S, Ilves M, Tokola H, et al. Apelin, the novel endogenous ligand of the orphan receptor APJ, regulates cardiac contractility. Circ Res. 2002;91(5):434-40. [Crossref] [PubMed] 
  6. Zhang L, Takara K, Yamakawa D, Kidoya H, Takakura N. Apelin as a marker for monitoring the tumor vessel normalization window during antiangiogenic therapy. Cancer Sci. 2016;107(1):36-44. [Crossref] [PubMed] [PMC] 
  7. Bertrand C, Valet P, Castan-Laurell I. Apelin and energy metabolism. Front Physiol. 2015;6:115. [Crossref] [PubMed] [PMC] 
  8. Lv SY, Yang YJ, Qin YJ, Mo JR, Wang NB, Wang YJ, et al. Central apelin-13 inhibits food intake via the CRF receptor in mice. Peptides. 2012;33(1):132-8. [Crossref] [PubMed] 
  9. Gunes I, Kartal H, Dursun AD, Sungu N, Polat YS, Erkent FD, et al. Effects of apelin-13 on myocardial ischemia reperfusion injury in streptozotocine induced diabetic rats. Bratisl Lek Listy. 2018;119(6):348-54. [Crossref]  [PubMed] 
  10. Lee DK, Cheng R, Nguyen T, Fan T, Kariyawasam AP, Liu Y, et al. Characterization of apelin, the ligand for the APJ receptor. J Neurochem. 2000;74(1):34-41. [PubMed] 
  11. Japp AG, Cruden NL, Amer DA, Li VK, Goudie EB, Johnston NR, et al. Vascular effects of apelin in vivo in man. J Am Coll Cardiol. 2008;52(11):908-13. [Crossref] [PubMed] 
  12. Ishida J, Hashimoto T, Hashimoto Y, Nishiwaki S, Iguchi T, Harada S, et al. Regulatory roles for APJ, a seven-transmembrane receptor related to angiotensin-type 1 receptor in blood pressure in vivo. J Biol Chem. 2004;279(25):26274-9. [Crossref] [PubMed] 
  13. O'Dowd BF, Heiber M, Chan A, Heng HH, Tsui LC, Kennedy JL, et al. A human gene that shows identity with the gene encoding the angiotensin receptor is located on chromosome 11. Gene. 1993;136(1-2):355-60. [PubMed] 
  14. Hosoya M, Kawamata Y, Fukusumi S, Fujii R, Habata Y, Hinuma S, et al. Molecular and functional characteristics of APJ. Tissue distribution of mRNA and interaction with the endogenous ligand apelin. J Biol Chem. 2000;275(28):21061-7. [Crossref] [PubMed] 
  15. Xu J, Chen L, Jiang Z, Li L. Biological functions of Elabela, a novel endogenous ligand of APJ receptor. J Cell Physiol. 2018;233(9):6472-82. [Crossref] [PubMed] 
  16. Kleinz MJ, Davenport AP. Emerging roles of apelin in biology and medicine. Pharmacol Ther. 2005;107(2):198-211. [Crossref] [PubMed] 
  17. Zhang Y, Wang Y, Lou Y, Luo M, Lu Y, Li Z, et al. Elabela, a newly discovered APJ ligand: Similarities and differences with Apelin. Peptides. 2018;109:23-32. [Crossref] [PubMed] 
  18. Jia YX, Lu ZF, Zhang J, Pan CS, Yang JH, Zhao J, et al. Apelin activates L-arginine/nitric oxide synthase/nitric oxide pathway in rat aortas. Peptides. 2007;28(10):2023-9. [Crossref] [PubMed] 
  19. Tatemoto K, Hosoya M, Habata Y, Fujii R, Kakegawa T, Zou MX, et al. Isolation and characterization of a novel endogenous peptide ligand for the human APJ receptor. Biochem Biophys Res Commun. 1998;251(2):471-6. [Crossref]  [PubMed] 
  20. Zhen EY, Higgs RE, Gutierrez JA. Pyroglutamyl apelin-13 identified as the major apelin isoform in human plasma. Anal Biochem. 2013;442(1):1-9. [Crossref] [PubMed] 
  21. Maguire JJ, Kleinz MJ, Pitkin SL, Davenport AP. [Pyr1]apelin-13 identified as the predominant apelin isoform in the human heart: vasoactive mechanisms and inotropic action in disease. Hypertension. 2009;54(3):598-604. [Crossref] [PubMed] 
  22. Huang Z, Luo X, Liu M, Chen L. Function and regulation of apelin/APJ system in digestive physiology and pathology. J Cell Physiol. 2019;234(6):7796-810. [Crossref] [PubMed] 
  23. Wysocka MB, Pietraszek-Gremplewicz K, Nowak D. The role of apelin in cardiovascular diseases, obesity and cancer. Front Physiol. 2018;9:557. [Crossref] [PubMed] [PMC] 
  24. Yang P, Read C, Kuc RE, Buonincontri G, Southwood M, Torella R, et al. Elabela/toddler is an endogenous agonist of the apelin APJ receptor in the adult cardiovascular system, and exogenous administration of the peptide compensates for the downregulation of its expression in pulmonary arterial hypertension. Circulation. 2017;135(12):1160-73. [Crossref] [PubMed] [PMC] 
  25. Japp AG, Cruden NL, Barnes G, van Gemeren N, Mathews J, Adamson J, et al. Acute cardiovascular effects of apelin in humans: potential role in patients with chronic heart failure. Circulation. 2010;121(16):1818-27. [Crossref]  [PubMed] 
  26. Barnes GD, Alam S, Carter G, Pedersen CM, Lee KM, Hubbard TJ, et al. Sustained cardiovascular actions of APJ agonism during renin-angiotensin system activation and in patients with heart failure. Circ Heart Fail. 2013;6(3):482-91. [PubMed] 
  27. Shin K, Kenward C, Rainey JK. Apelinergic system structure and function. Compr Physiol. 2017;8(1):407-50. [Crossref] [PubMed] [PMC] 
  28. Yamaleyeva LM, Shaltout HA, Varagic J. Apelin-13 in blood pressure regulation and cardiovascular disease. Curr Opin Nephrol Hypertens. 2016;25(5):396-403. [Crossref] [PubMed] 
  29. Gurzu B, Petrescu BC, Costuleanu M, Petrescu G. Interactions between apelin and angiotensin II on rat portal vein. J Renin Angiotensin Aldosterone Syst. 2006;7(4):212-6. [Crossref] [PubMed] 
  30. Salcedo A, Garijo J, Monge L, Fernández N, Luis García-Villalón A, Sánchez Turrión V, et al. Apelin effects in human splanchnic arteries. Role of nitric oxide and prostanoids. Regul Pept. 2007;144(1-3):50-5. [Crossref] [PubMed] 
  31. Andersen CU, Markvardsen LH, Hilberg O, Simonsen U. Pulmonary apelin levels and effects in rats with hypoxic pulmonary hypertension. Respir Med. 2009;103(11):1663-71. [Crossref] [PubMed] 
  32. Huang P, Fan XF, Pan LX, Gao YQ, Mao SZ, Hu LG, et al. [Effect of apelin on vasodilatation of isolated pulmonary arteries in rats is concerned with the nitric oxide pathway]. Zhongguo Ying Yong Sheng Li Xue Za Zhi. 2011;27(1):1-5. [PubMed] 
  33. Wang Z, Yu D, Wang M, Wang Q, Kouznetsova J, Yang R, et al. Elabela-apelin receptor signaling pathway is functional in mammalian systems. Sci Rep. 2015;5:8170. [Crossref] [PubMed] [PMC] 
  34. Mughal A, Sun C, O'Rourke ST. Activation of large conductance, calcium-activated potassium channels by nitric oxide mediates apelin-induced relaxation of isolated rat coronary arteries. J Pharmacol Exp Ther. 2018;366(2):265-73. [Crossref] [PubMed] [PMC] 
  35. Zhong JC, Yu XY, Huang Y, Yung LM, Lau CW, Lin SG. Apelin modulates aortic vascular tone via endothelial nitric oxide synthase phosphorylation pathway in diabetic mice. Cardiovasc Res. 2007;74(3):388-95. [Crossref] [PubMed] 
  36. Japp AG, Newby DE. The apelin-APJ system in heart failure: pathophysiologic relevance and therapeutic potential. Biochem Pharmacol. 2008;75(10):1882-92. [Crossref] [PubMed] 
  37. Rastaldo R, Cappello S, Folino A, Losano G. Effect of apelin-apelin receptor system in postischaemic myocardial protection: a pharmacological postconditioning tool? Antioxid Redox Signal. 2011;14(5):909-22. [Crossref] [PubMed] 
  38. Ladeiras-Lopes R, Ferreira-Martins J, Leite-Moreira AF. The apelinergic system: the role played in human physiology and pathology and potential therapeutic applications. Arq Bras Cardiol. 2008;90(5):343-9. [Crossref] [PubMed] 
  39. Modgil A, Guo L, O'Rourke ST, Sun C. Apelin-13 inhibits large-conductance Ca2+-activated K+ channels in cerebral artery smooth muscle cells via a PI3-kinase dependent mechanism. PLoS One. 2013;8(12):e83051. [Crossref] [PubMed] [PMC] 
  40. Katugampola SD, Maguire JJ, Matthewson SR, Davenport AP. [(125)I]-(Pyr(1))Apelin-13 is a novel radioligand for localizing the APJ orphan receptor in human and rat tissues with evidence for a vasoconstrictor role in man. Br J Pharmacol. 2001;132(6):1255-60. [Crossref] [PubMed] [PMC] 
  41. Pitkin SL, Maguire JJ, Kuc RE, Davenport AP. Modulation of the apelin/APJ system in heart failure and atherosclerosis in man. Br J Pharmacol. 2010;160(7):1785-95. [Crossref] [PubMed] [PMC] 
  42. Wang LY, Zhang DL, Zheng JF, Zhang Y, Zhang QD, Liu WH. Apelin-13 passes through the ADMA-damaged endothelial barrier and acts on vascular smooth muscle cells. Peptides. 2011;32(12):2436-43. [Crossref] [PubMed] 
  43. Hashimoto T, Kihara M, Ishida J, Imai N, Yoshida S, Toya Y, et al. Apelin stimulates myosin light chain phosphorylation in vascular smooth muscle cells. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2006;26(6):1267-72. [Crossref] [PubMed] 
  44. Mughal A, Sun C, OʼRourke ST. Apelin reduces nitric oxide-ınduced relaxation of cerebral arteries by ınhibiting activation of large-conductance, calcium-activated K channels. J Cardiovasc Pharmacol. 2018;71(4):223-32. [Crossref] [PubMed] [PMC] 
  45. Lee DK, Saldivia VR, Nguyen T, Cheng R, George SR, O'Dowd BF. Modification of the terminal residue of apelin-13 antagonizes its hypotensive action. Endocrinology. 2005;146(1):231-6. [PubMed] 
  46. Cheng X, Cheng XS, Pang CC. Venous dilator effect of apelin, an endogenous peptide ligand for the orphan APJ receptor, in conscious rats. Eur J Pharmacol. 2003;470(3):171-5. [Crossref] [PubMed] 
  47. Najafipour H, Soltani Hekmat A, Nekooian AA, Esmaeili-Mahani S. Apelin receptor expression in ischemic and non- ischemic kidneys and cardiovascular responses to apelin in chronic two-kidney-one-clip hypertension in rats. Regul Pept. 2012;178(1-3):43-50. [Crossref] [PubMed] 
  48. Charles CJ, Rademaker MT, Richards AM. Apelin-13 induces a biphasic haemodynamic response and hormonal activation in normal conscious sheep. J Endocrinol. 200;189(3):701-10. [Crossref] [PubMed] 
  49. Kagiyama S, Fukuhara M, Matsumura K, Lin Y, Fujii K, Iida M. Central and peripheral cardiovascular actions of apelin in conscious rats. Regul Pept. 2005;125(1-3):55-9. [Crossref] [PubMed] 
  50. Han X, Zhang DL, Yin DX, Zhang QD, Liu WH. Apelin-13 deteriorates hypertension in rats after damage of the vascular endothelium by ADMA. Can J Physiol Pharmacol. 2013;91(9):708-14. [Crossref] [PubMed] 
  51. Nagano K, Ishida J, Unno M, Matsukura T, Fukamizu A. Apelin elevates blood pressure in ICR mice with L NAME induced endothelial dysfunction. Mol Med Rep. 2013;7(5):1371-5. [Crossref] [PubMed] [PMC] 
  52. Zhang F, Sun HJ, Xiong XQ, Chen Q, Li YH, Kang YM, et al. Apelin-13 and APJ in paraventricular nucleus contribute to hypertension via sympathetic activation and vasopressin release in spontaneously hypertensive rats. Acta Physiol (Oxf). 2014;212(1):17-27. [Crossref] [PubMed] 
  53. Zhang Q, Yao F, Raizada MK, O'Rourke ST, Sun C. Apelin gene transfer into the rostral ventrolateral medulla induces chronic blood pressure elevation in normotensive rats. Circ Res. 2009;104(12):1421-8. [Crossref] [PubMed] [PMC] 
  54. Seyedabadi M, Goodchild AK, Pilowsky PM. Site-specific effects of apelin-13 in the rat medulla oblongata on arterial pressure and respiration. Auton Neurosci. 2002;101(1-2):32-8. [Crossref] [PubMed] 
  55. Yao F, Modgil A, Zhang Q, Pingili A, Singh N, O'Rourke ST, et al. Pressor effect of apelin-13 in the rostral ventrolateral medulla: role of NAD(P)H oxidase-derived superoxide. J Pharmacol Exp Ther. 2011;336(2):372-80. [Crossref] [PubMed] [PMC] 
  56. Cudnoch-Jedrzejewska A, Gomolka R, Szczepanska-Sadowska E, Czarzasta K, Wrzesien R, Koperski L, et al. High-fat diet and chronic stress reduce central pressor and tachycardic effects of apelin in Sprague-Dawley rats. Clin Exp Pharmacol Physiol. 2015;42(1):52-62. [Crossref] [PubMed] 
  57. Dai T, Ramirez-Correa G, Gao WD. Apelin increases contractility in failing cardiac muscle. Eur J Pharmacol. 2006;553(1-3):222-8. [Crossref] [PubMed] [PMC] 
  58. Zhong JC, Yu XY, Huang Y, Yung LM, Lau CW, Lin SG. Apelin modulates aortic vascular tone via endothelial nitric oxide synthase phosphorylation pathway in diabetic mice. Cardiovasc Res. 2007;74(3):388-95. [Crossref] [PubMed] 
  59. Zhong JC, Huang Y, Yung LM, Lau CW, Leung FP, Wong WT, et al. The novel peptide apelin regulates intrarenal artery tone in diabetic mice. Regul Pept. 2007;144(1-3):109-14. [Crossref] [PubMed] 
  60. Andersen CU, Hilberg O, Mellemkjær S, Nielsen-Kudsk JE, Simonsen U. Apelin and pulmonary hypertension. Pulm Circ. 2011;1(3):334-46. [Crossref] [PubMed] [PMC] 
  61. Brame AL, Maguire JJ, Yang P, Dyson A, Torella R, Cheriyan J, et al. Design, characterization, and first-in-human study of the vascular actions of a novel biased apelin receptor agonist. Hypertension. 2015;65(4):834-40. [Crossref] [PubMed] [PMC] 
  62. Iturrioz X, Alvear-Perez R, De Mota N, Franchet C, Guillier F, Leroux V, et al. Identification and pharmacological properties of E339-3D6, the first nonpeptidic apelin receptor agonist. FASEB J. 2010;24(5):1506-17. [Crossref] [PubMed] 
  63. Gerbier R, Alvear-Perez R, Margathe JF, Flahault A, Couvineau P, Gao J, et al. Development of original metabolically stable apelin-17 analogs with diuretic and cardiovascular effects. FASEB J. 2017;31(2):687-700. [Crossref] [PubMed] 
  64. Chng SC, Ho L, Tian J, Reversade B. ELABELA: a hormone essential for heart development signals via the apelin receptor. Dev Cell. 2013;27(6):672-80. [Crossref] [PubMed] 
  65. Pauli A, Norris ML, Valen E, Chew GL, Gagnon JA, Zimmerman S, et al. Toddler: an embryonic signal that promotes cell movement via Apelin receptors. Science. 2014;343(6172):1248636. [Crossref] [PubMed] [PMC] 
  66. Perjés Á, Kilpiö T, Ulvila J, Magga J, Alakoski T, Szabó Z, et al. Characterization of apela, a novel endogenous ligand of apelin receptor, in the adult heart. Basic Res Cardiol. 2016;111(1):2. [PubMed] 
  67. Sato T, Sato C, Kadowaki A, Watanabe H, Ho L, Ishida J, et al. ELABELA-APJ axis protects from pressure overload heart failure and angiotensin II-induced cardiac damage. Cardiovasc Res. 2017;113(7):760-9. [Crossref] [PubMed] 
  68. Chun HJ, Ali ZA, Kojima Y, Kundu RK, Sheikh AY, Agrawal R, et al. Apelin signaling antagonizes Ang II effects in mouse models of atherosclerosis. J Clin Invest. 2008;118(10):3343-54. [PubMed] [PMC] 
  69. Murza A, Sainsily X, Coquerel D, Côté J, Marx P, Besserer-Offroy É, et al. Discovery and structure-activity relationship of a bioactive fragment of ELABELA that modulates vascular and cardiac functions. J Med Chem. 2016;59(7):2962-72. [Crossref] [PubMed] 
  70. Ho L, van Dijk M, Chye STJ, Messerschmidt DM, Chng SC, Ong S, et al. ELABELA deficiency promotes preeclampsia and cardiovascular malformations in mice. Science. 2017;357(6352):707-13. [Crossref] [PubMed] 
  71. Li Y, Yang X, Ouyang S, He J, Yu B, Lin X, et al. Declined circulating Elabela levels in patients with essential hypertension and its association with impaired vascular function: a preliminary study. Clin Exp Hypertens. 2020;42(3):239-43. [Crossref] [PubMed] 

.: Güncel

Giriş

 Parolanızı mı unuttunuz?

 Yeni Kullanıcı  

İletişim

Ortadoğu Reklam Tanıtım Yayıncılık Turizm Eğitim İnşaat Sanayi ve Ticaret A.Ş.

.: Adres

Türkocağı Caddesi No:30 06520 Balgat / ANKARA
Telefon: +90 312 286 56 56
Faks: +90 312 220 04 70
E-posta: info@turkiyeklinikleri.com

.: Yazı İşleri Servisi

Telefon: +90 312 286 56 56/ 2
E-posta: yaziisleri@turkiyeklinikleri.com

.: İngilizce Dil Redaksiyonu

Telefon: +90 312 286 56 56/ 145
E-posta: tkyayindestek@turkiyeklinikleri.com

.: Reklam Servisi

Telefon: +90 312 286 56 56/ 142
E-posta: reklam@turkiyeklinikleri.com

.: Abone ve Halkla İlişkiler Servisi

Telefon: +90 312 286 56 56/ 118
E-posta: abone@turkiyeklinikleri.com

.: Müşteri Hizmetleri

Telefon: +90 312 286 56 56/ 118
E-posta: satisdestek@turkiyeklinikleri.com

1. KULLANIM KOŞULLARI

1.1. http://www.turkiyeklinikleri.com alan adından veya bu alan adına bağlı alt alan adlarından ulaşılan internet sayfalarını (Hepsi birden kısaca "SİTE" olarak anılacaktır) kullanmak için lütfen aşağıda yazılı koşulları okuyunuz. Bu koşulları kabul etmediğiniz takdirde "SİTE"yi kullanmaktan vazgeçiniz. "SİTE" sahibi bu "SİTE"de yer alan veya alacak olan bilgileri, formları, içeriği, "SİTE"'yi, "SİTE" kullanma koşullarını dilediği zaman değiştirme hakkını saklı tutmaktadır.

1.2. Bu "SİTE"'nin sahibi Türkocağı cad. No:30, 06520 Balgat Ankara adresinde ikamet eden Ortadoğu Reklam Tanıtım Yayıncılık Turizm Eğitim İnşaat Sanayi ve Ticaret A.Ş.'dir (bundan böyle kısaca "Türkiye Klinikleri" olarak anılacaktır). "SİTE"'de sunulan hizmetler "Türkiye Klinikleri" tarafından sağlanmaktadır.

1.3. Bu "SİTE"'de sunulan hizmetlerden belirli bir bedel ödeyerek ya da bedelsiz olarak yararlananlar veya herhangi bir şekilde "SİTE"ye erişim sağlayan her gerçek ve tüzel kişi aşağıdaki kullanım koşullarını kabul etmiş sayılmaktadır. İşbu sözleşme içinde belirtilen koşulları "Türkiye Klinikleri" dilediği zaman değiştirebilir. Bu değişiklikler periyodik olarak "SİTE"'da yayınlanacak ve yayınlandığı tarihte geçerli olacaktır. "Türkiye Klinikleri" tarafından işbu sözleşme hükümlerinde yapılan her değişikliği "SİTE" hizmetlerinden yararlanan ve "SİTE"ye erişim sağlayan her gerçek ve tüzel kişi önceden kabul etmiş sayılmaktadır.

1.4. İşbu "SİTE Kullanım Koşulları" 30.03.2014 tarihinde en son değişiklik yapılarak ve web sitesi üzerinden yayınlanarak; "SİTE"yi kullanan her kişi tarafından erişimi mümkün kılınıp yürürlülüğe konmuştur. İşbu "SİTE Kullanım Koşulları" ayrıca, "Türkiye Klinikleri" hizmetlerinden belli bir bedel ödeyerek veya ödemeden yararlanacak olan kullanıcılarla yapılmış ve/veya yapılacak olan her türlü "KULLANICI Sözleşmesi"nin de ayrılmaz bir parçasıdır.

2. TANIMLAR

2.1. "SİTE" : "Türkiye Klinikleri" tarafından belirlenen çerçeve içerisinde çeşitli hizmetlerin ve içeriklerin sunulduğu çevrimiçi (on-line) ortamdan http://www.turkiyeklinikleri.com alan adından ve/veya bu alan adına bağlı alt alan adlarından erişimi mümkün olan web sitesi.

2.2. KULLANICI : "SİTE"ye çevrimiçi (on-line) ortamdan erişen her gerçek ve tüzel kişi.

2.3. LİNK : "SİTE" üzerinden bir başka web sitesine, dosyalara, içeriğe veya başka bir web sitesinden "SİTE"ye, dosyalara ve içeriğe erişimi mümkün kılan bağlantı.

2.4. İÇERİK : "Türkiye Klinikleri" "SİTE"yi ve/veya herhangi bir web sitesinden yayınlanan veya erişimi mümkün olan her türlü bilgi, dosya, resim, rakam, fiyat v.b görsel, yazınsal ve işitsel imgeler.

2.5. "KULLANICI SÖZLEŞMESİ" : "Türkiye Klinikleri"nin sunacağı özel nitelikteki hizmetlerden yararlanacak olan gerçek ve/veya tüzel kişilerle "Türkiye Klinikleri" arasında elektronik ortamda akdedilen sözleşme.

3. HİZMETLERİN KAPSAMI

3.1. "Türkiye Klinikleri", "SİTE" üzerinden sunacağı hizmetlerin kapsamını ve niteliğini belirlemekte tamamen serbesttir.

3.2. "Türkiye Klinikleri" "SİTE" bünyesinde sunulacak servislerden yararlanabilmek için, "KULLANICI"nın "Türkiye Klinikleri" tarafından belirlenecek özellikleri taşıması gereklidir. "Türkiye Klinikleri", bu gerekliliği tek taraflı olarak dilediği zaman değiştirebilir.

3.3. "Türkiye Klinikleri"nin "SİTE" üzerinden belirli bir ücret karşılığı veya ücretsiz olarak vereceği hizmetler sınırlı sayıda olmamak üzere;

- Sağlık sektörüne yönelik bilimsel makaleler, kitaplar ve bilgilendirici yayınları sağlamak.

- - Bilimsel dergilere yönelik makale hazırlama aşamasında biçimsel, istatistikî ve editöryal destek sağlamak.

4. GENEL HÜKÜMLER

4.1. "Türkiye Klinikleri", "SİTE" dâhilinde erişime açtığı hizmetler ve içeriklerden hangisinin ücrete tabi olacağını belirlemekte tamamen serbesttir.

4.2. "Türkiye Klinikleri"'nin sunduğu hizmetlerden yararlananlar ve siteyi kullananlar, yalnızca hukuka uygun ve şahsi amaçlarla "SİTE" üzerinde işlem yapabilirler. Kullanıcıların, "SİTE" dâhilinde yaptığı her işlem ve eylemdeki hukuki ve cezai sorumluluk kendilerine aittir. Her KULLANICI, "Türkiye Klinikleri"nin ve/veya başka bir üçüncü şahsın haklarına tecavüz teşkil edecek nitelikteki herhangi bir iş ve eylemde bulunmayacağını; yazılı, görsel ve işitsel bilgileri açıklamayacağını, "Türkiye Klinikleri"ne açıkladığı ve/veya "SİTE"ye gönderdiği her türlü yazılı, görsel ve işitsel bilginin "Türkiye Klinikleri"ne açıkladığı ve/veya "SİTE"ye gönderdiği sırada her türlü biçimde kullanılması, işlenmesi, saklanması, açıklanması ve üçüncü kişilere karşı ifşa edilmesi konusunda münhasır hak sahibi olduğunu kabul, beyan ve taahhüt eder. "KULLANICI" "SİTE" dâhilinde bulunan resimleri, metinleri, görsel ve işitsel imgeleri, video klipleri, dosyaları, veritabanları, katalogları ve listeleri çoğaltmayacağı, kopyalamayacağı, dağıtmayacağı, işlemeyeceğini, gerek bu eylemleri ile gerekse de başka yollarla "Türkiye Klinikleri" ile doğrudan ve/veya dolaylı olarak rekabete girmeyeceğini kabul ve taahhüt etmektedir.

4.3. "SİTE" dâhilinde üçüncü kişiler tarafından sağlanan hizmetlerden ve yayınlanan içeriklerden dolayı "Türkiye Klinikleri"nin, işbirliği içinde bulunduğu kurumların, "Türkiye Klinikleri" çalışanlarının ve yöneticilerinin, "Türkiye Klinikleri" yetkili satıcılarının sorumluluğu bulunmamaktadır. Herhangi bir üçüncü kişi tarafından sağlanan ve yayınlanan bilgilerin, içeriklerin, görsel ve işitsel imgelerin doğruluğu ve hukuka uygunluğunun taahhüdü bütünüyle bu eylemleri gerçekleştiren üçüncü kişilerin sorumluluğundadır. "Türkiye Klinikleri", üçüncü kişiler tarafından sağlanan hizmetlerin ve içeriklerin güvenliğini, doğruluğunu ve hukuka uygunluğunu taahhüt ve garanti etmemektedir.

4.4. "KULLANICI"lar, "SİTE"yi kullanarak, "Türkiye Klinikleri"nin, diğer "KULLANICI"ların ve üçüncü kişilerin aleyhine hiçbir faaliyette bulunamazlar. "KULLANICI"ların işbu "SİTE Kullanım Koşulları" hükümlerine ve hukuka aykırı olarak gerçekleştirdikleri "SİTE" üzerindeki faaliyetler nedeniyle üçüncü kişilerin uğradıkları veya uğrayabilecekleri zararlardan dolayı "Türkiye Klinikleri"nin doğrudan ve/veya dolaylı hiçbir sorumluluğu yoktur.

4.5. "KULLANICI"lar, "SİTE" dâhilinde kendileri tarafından sağlanan bilgilerin ve içeriklerin doğru ve hukuka uygun olduğunu kabul ve taahhüt etmektedirler. "Türkiye Klinikleri", "KULLANICI"lar tarafından "Türkiye Klinikleri"ne iletilen veya "SİTE" üzerinden kendileri tarafından yüklenen, değiştirilen ve sağlanan bilgilerin ve içeriklerin doğruluğunu araştırma; bu bilgi ve içeriklerin güvenli, doğru ve hukuka uygun olduğunu taahhüt ve garanti etmekle yükümlü ve sorumlu değildir.

4.6. "KULLANICI"lar, "SİTE" dâhilinde Türk Ticaret Kanunu hükümleri uyarınca haksız rekabete yol açacak faaliyetlerde bulunmayacağını, "Türkiye Klinikleri"nin ve üçüncü kişilerin şahsi ve ticari itibarı sarsacak, kişilik haklarına tecavüz ve taarruz edecek fiilleri gerçekleştirmeyeceğini kabul ve taahhüt etmektedir.

4.7. "Türkiye Klinikleri", "SİTE" dâhilinde sunulan hizmetleri ve içerikleri her zaman değiştirebilme hakkını saklı tutmaktadır. "Türkiye Klinikleri", bu hakkını hiçbir bildirimde bulunmadan ve önel vermeden kullanabilir. "KULLANICI"lar, "Türkiye Klinikleri"nin talep ettiği değişiklik ve/veya düzeltmeleri ivedi olarak yerine getirmek zorundadırlar. "Türkiye Klinikleri" tarafından talep edilen değişiklik ve/veya düzeltme istekleri gerekli görüldüğü takdirde "Türkiye Klinikleri" tarafından yapılabilir. "Türkiye Klinikleri" tarafından talep edilen değişiklik ve/veya düzeltme taleplerinin, "KULLANICI"lar tarafından zamanında yerine getirilmemesi sebebiyle doğan veya doğabilecek zararlar, hukuki ve cezai sorumluluklar tamamen kullanıcılara aittir.

4.8. "SİTE" üzerinden, "Türkiye Klinikleri"nin kendi kontrolünde olmayan ve başkaca üçüncü kişilerin sahip olduğu ve işlettiği başka web sitelerine ve/veya "İÇERİK"lere ve/veya dosyalara link verebilir. Bu link'ler sadece referans kolaylığı nedeniyle sağlanmış olup ilgili web sitesini veya işleten kişiyi desteklemek amacıyla veya web sitesi veya içerdiği bilgilere yönelik herhangi bir türde bir beyan veya garanti niteliği taşımamaktadır. "SİTE" üzerindeki linkler vasıtasıyla erişilen web siteleri, dosyalar ve içerikler, bu linkler vasıtasıyla erişilen web sitelerinden sunulan hizmetler veya ürünler veya bunların içeriği hakkında "Türkiye Klinikleri"nin herhangi bir sorumluluğu yoktur.

4.9. "Türkiye Klinikleri", "SİTE" üzerinden "KULLANICILAR" tarafından kendisine iletilen bilgileri "Gizlilik Politikası" ve "KULLANICI Sözleşmesi" hükümleri doğrultusunda kullanabilir. Bu bilgileri işleyebilir, bir veritabanı üzerinde tasnif edip muhafaza edebilir. "Türkiye Klinikleri" aynı zamanda; KULLANICI veya ziyaret edenin kimliği, adresi, elektronik posta adresi, telefonu, IP adresi, "SİTE"nin hangi bölümlerini ziyaret ettiği, domain tipi, tarayıcı (browser) tipi, tarih ve saat gibi bilgileri de istatistiki değerlendirme ve kişiye yönelik hizmetler sunma gibi amaçlarla kullanabilir.

5. FİKRİ MÜLKİYET HAKLARI

5.1. Bu "SİTE" dâhilinde erişilen veya hukuka uygun olarak kullanıcılar tarafından sağlanan bilgiler ve bu "SİTE"nin (sınırlı olmamak kaydıyla tasarım, metin, imge, html kodu ve diğer kodlar) tüm elemanları (Hepsi birden "Türkiye Klinikleri"nin telif haklarına tabi çalışmaları olarak anılacaktır) "Türkiye Klinikleri"ne aittir. Kullanıcılar, "Türkiye Klinikleri" hizmetlerini, "Türkiye Klinikleri" bilgilerini ve "Türkiye Klinikleri"nin telif haklarına tabi çalışmalarını yeniden satmak, işlemek, paylaşmak, dağıtmak, sergilemek veya başkasının "Türkiye Klinikleri"nin hizmetlerine erişmesi veya kullanmasına izin vermek hakkına sahip değildirler. İşbu "SİTE Kullanım Koşulları" dâhilinde "Türkiye Klinikleri" tarafından sarahaten izin verilen durumlar haricinde "Türkiye Klinikleri"nin telif haklarına tabi çalışmalarını çoğaltamaz, işleyemez, dağıtamaz veya bunlardan türemiş çalışmalar yapamaz veya hazırlayamaz.

5.2. İşbu "SİTE Kullanım Koşulları" dâhilinde "Türkiye Klinikleri" tarafından sarahaten yetki verilmediği hallerde "Türkiye Klinikleri"; "Türkiye Klinikleri" hizmetleri, "Türkiye Klinikleri" bilgileri, "Türkiye Klinikleri" telif haklarına tabi çalışmaları, "Türkiye Klinikleri" ticari markaları, "Türkiye Klinikleri" ticari görünümü veya bu SİTE vasıtasıyla sağladığı başkaca varlık ve bilgilere yönelik tüm haklarını saklı tutmaktadır.

6. SİTE KULLANIM KOŞULLARINDA DEĞİŞİKLİKLER

"Türkiye Klinikleri", tamamen kendi takdirine bağlı olarak işbu "SİTE Kullanım Koşulları"nı herhangi bir zamanda "SİTE"'da ilan ederek değiştirebilir. İşbu "SİTE Kullanım Koşulları"nın değişen hükümleri, ilan edildikleri tarihte geçerlilik kazanacaktır. İşbu "SİTE Kullanım Koşulları" kullanıcının tek taraflı beyanları ile değiştirilemez.

7. MUCBİR SEBEPLER

Hukuken mücbir sebep sayılan tüm durumlarda, "Türkiye Klinikleri" işbu "SİTE Kullanım Koşulları", gizlilik politikası ve "KULLANICI Sözleşmesi"nden herhangi birini geç ifa etme veya ifa etmeme nedeniyle yükümlü değildir. Bu ve bunun gibi durumlar, "Türkiye Klinikleri" açısından, gecikme veya ifa etmeme veya temerrüt addedilmeyecek veya bu durumlar için "Türkiye Klinikleri"nin herhangi bir tazminat yükümlülüğü doğmayacaktır. "Mücbir sebep" terimi, ilgili tarafın makul kontrolü haricinde ve "Türkiye Klinikleri"nin gerekli özeni göstermesine rağmen önleyemediği olaylar olarak yorumlanacaktır. Bunu yanında sınırlı olmamak koşuluyla, doğal afet, isyan, savaş, grev, iletişim sorunları, altyapı ve internet arızaları, elektrik kesintisi ve kötü hava koşulları gibi durumlar mücbir sebep olaylarına dâhildir.

8. UYGULANACAK HUKUK VE YETKİ

İşbu "SİTE Kullanım Koşulları" uygulanmasında, yorumlanmasında ve bu "SİTE Kullanım Koşulları" dâhilinde doğan hukuki ilişkilerin yönetiminde yabancılık unsuru bulunması durumunda Türk kanunlar ihtilafı kuralları hariç olmak üzere Türk Hukuku uygulanacaktır. İşbu sözleşmeden dolayı doğan veya doğabilecek her türlü ihtilafın hallinde Ankara Mahkemeleri ve İcra Daireleri yetkilidir.

9. YÜRÜRLÜLÜK VE KABUL

İşbu "SİTE Kullanım Koşulları" "Türkiye Klinikleri" tarafından "SİTE" içersinde ilan edildiği tarihte yürürlülük kazanır. Kullanıcılar, işbu sözleşme hükümlerini "SİTE"yi kullanmakla kabul etmiş olmaktadırlar. "Türkiye Klinikleri", dilediği zaman iş bu sözleşme hükümlerinde değişikliğe gidebilir ve değişiklikler sürüm numarası ve değişiklik tarihi belirtilerek "SİTE" üzerinde yayınlandığı tarihte yürürlülüğe girer.

30.03.2014

Gizlilik Bildirimi

→  Sitemizi ziyaret etmeden önce aşağıda yazılı kullanım ilkelerini mutlaka okumanızı öneririz. Bu şartları kabul etmeniz halinde sitemizden faydalanırken kurallarımıza uymanız yararınıza olacaktır. Lütfen Kullanım İlkelerimizin tamamını okuyunuz.

→  www.turkiyeklinikleri.com Ortadoğu Reklam Tanıtım Yayıncılık Turizm Eğitim İnşaat Sanayi ve Ticaret A.Ş.'ye ait hekimleri sağlık alanında bilgilendirmeye yönelik hazırlanmış bir web sitesidir.

→  www.turkiyeklinikleri.com kullanıcılarının kimliklerine, adreslerine, hizmet sağlayıcılarına ve benzeri bilgilerine erişemez. Bu bilgileri kullanıcılar isterse formlar yoluyla siteye gönderebilirler. Ancak, www.turkiyeklinikleri.com donanım ve yazılım bilgilerinizi toplayabilir. Bu bilgiler arasında şunlar yer alır: IP adresiniz, tarayıcı türü, işletim sistemi, etki alan adı, erişim süreleri ve ilgili web adresleri. www.turkiyeklinikleri.com kullanıcılardan aldığı kişisel bilgileri (isminiz, elektronik posta adresiniz, ev ve iş adresiniz, telefon numaranız, vb.) üçüncü bir kuruma satamaz, kamuoyuna yayınlayamaz, site içinde tutamaz. Alınan bilgiler sitenin ziyaretçi profili, raporlama ve hizmetlerin tanıtımına kaynak olması için yönlendirici özellik taşır.

→  www.turkiyeklinikleri.com sizden aldığı bilgileri şu amaçlar için kullanır:

-Web sitesini iyileştirmek,geliştirmek ve kaliteyi korumak,

-Ziyaretçi profili ve genel istatistik veriler oluşturmak,

-Ziyaretçilerin sitemizi nasıl kullandığı ile ilgili eğilimlerini belirlemek,

-Asılı yayınlar/yazışmalar göndermek,

-Elektronik posta yoluyla basın bültenleri veya bildirimler göndermek,

-Etkinlik ya da yarışma için liste oluşturmak.

→  www.turkiyeklinikleri.com adresini kullanmakla;

-Herhangi bir kullanıcının yasal ve ahlaki olmayan davranışlarından Ortadoğu Reklam Tanıtım Yayıncılık Turizm Eğitim İnşaat Sanayi ve Ticaret A.Ş.'nin sorumlu tutulamayacağını,

-Kullanım ilkelerinin zaman zaman değiştirebileceğini,

-Diğer bağlantı sağladığı ama denetleyemediği sitelerin içeriklerinden veya bilgisayarınıza verecek zararlardan sorumlu olmadığını kabul etmiş sayılırsınız.

→  Aşağıda belirtilen durumlarda Ortadoğu Reklam Tanıtım Yayıncılık Turizm Eğitim İnşaat Sanayi ve Ticaret A.Ş. sitesini kullanıcılara kapatabilir:

-Yanlış, eksik, yanıltıcı ve genel ahlak kurallarına uygun olmayan ifadeleri içeren bilgilerin siteye kaydedilmesi durumunda,

-İstenilen bilgilerin içine ilan, reklam, duyuru, özel veya tüzel kişiliklere hakaret içeren ifadeler kullanıldığında,

-Çeşitli yollarla siteye yapılan saldırılar sırasında

-Virüs nedeniyle sitenin yapısının bozulması durumunda.

→  Kod ve yazılım da dahil, sitede yer alan yazılı, görüntülü ve sesli fikir ürünleri Telif Hakları ile ilgili yasal mevzuat uyarınca güvence altındadır.

→  Ortadoğu Reklam Tanıtım Yayıncılık Turizm Eğitim İnşaat Sanayi ve Ticaret A.Ş.in yazılı izni olmadığı sürece sitede yer alan bilgiler; başka bir bilgisayara yüklenemez, değiştirilemez, çoğaltılamaz, kopyalanamaz, yeniden yayınlanamaz, postalanamaz, dağıtılamaz.

→  Sitede bulunan yazılım ve tasarımların her hakkı Ortadoğu Reklam Tanıtım Yayıncılık Turizm Eğitim İnşaat Sanayi ve Ticaret A.Ş.’ye aittir.

→  Ortadoğu Reklam Tanıtım Yayıncılık Turizm Eğitim İnşaat Sanayi ve Ticaret A.Ş. kullanım ilkelerimizle ilgili yorumlarınızı almaktan memnuniyet duyacaktır. Sitemizi zenginleştirebileceğini düşündüğünüz konuları ya da sitemizle ilgili yaşadığınız bir problem olursa lütfen bizimle paylaşın.

info@turkiyeklinikleri.com

04.04.2014