Literatür Eczacılık Bilimleri Dergisi

Tırnak Mantarı Enfeksiyonu (Onikomikoz) ve Topikal Tedavide Yararlanımı Artırma Yöntemleri
Nail Fungal Infection (Onychomycosis) and the Methods of Increasing Usage in Topical Treatment
Esra KODANa, Ülker GÜLb, Figen TIRNAKSIZa
aGazi Üniversitesi Eczacılık Fakültesi, Farmasötik Teknoloji ABD, Ankara, TÜRKİYE
bSağlık Bilimleri Üniversitesi Tıp Fakültesi, Dermatoloji ABD, Ankara, TÜRKİYE
J Lit Pharm Sci. 2020;9(2):171-83
doi: 10.5336/pharmsci.2019-70802
Makale Dili: TR
Tam Metin
ÖZET
 Tırnak mantarı (onikomikoz), el-ayak tırnaklarını etkileyen ve tüm tırnak hastalıklarının yaklaşık %50'sini oluşturan bir mantar enfeksiyonudur. Genellikle dermatofitler, az bir kısmı da dermatofit olmayan küfler ve mayalar tarafından oluşturulmaktadır. Obezite, diyabet, HIV, sigara içme, yaşlılık ve immün yetmezlik gibi faktörler hastalığa yakalanma riskini artırmaktadır. Onikomikoz tedavisi, enfekte bölgeye ve hastalığın şiddetine göre belirlenmektedir. Tedavi seçenekleri oral, topikal ve bir cihazın da kullanıldığı tedaviler olarak sınıflandırılmaktadır. Oral tedavi, yan etki riskinin yüksek olması nedeni ile çoğunlukla topikal tedaviden sonra düşünülmektedir. Topikal tedavi, düşük yan etki olasılığı, sistemik ilaç etkileşimine yol açmaması ve hasta uyuncunun daha iyi olması açısından avantajlı görünmektedir. Fakat etken maddenin yoğun keratinize tırnağı geçmesi ve enfekte bölgeye penetrasyonu tedaviyi sınırlandırmaktadır. Topikal uygulamada karşılaşılan sıkıntıları giderebilmek, etken madde penetrasyonunu ve tedavinin etkinliğini artırmak için değişik fiziksel ve kimyasal yaklaşımlar geliştirilmiştir. Fiziksel yaklaşım; tırnak plağının aşındırılıp kalınlığının azaltılması, tırnak plağında µm boyutunda deliklerin açılması, iyontoforez ile penetrasyonun artırılması ve tırnağın hidrate edilerek geçirgenliğinin artırılması gibi yöntemleri içermektedir. Kimyasal yaklaşım ise tırnak plağının geçirgenliğinin artırılması amacıyla çeşitli penetrasyon artırıcıların kullanılmasına dayanmaktadır. Bu yaklaşımların yanı sıra bazı cihazlar da etken maddenin penetrasyonunu artırmak için tasarlanmıştır. Bu yaklaşımlar tek başına ya da birlikte kullanılarak topikal tedavinin etkinliğinin artırılıp süresinin azaltılması amaçlanmaktadır.

Anahtar Kelimeler: Onikomikoz; tırnak; tedavi; antifungal ajanlar; tırnağa penetrasyon
ABSTRACT
 Nail fungal (onychomycosis) is a fungal infection that affects hands and toenails and accounts for about 50% of all nail diseases. It is usually formed by dermatophytes, with a small proportion by non-dermatophytes yeasts and molds. Factors such as obesity, diabetes, HIV, smoking, old age and immunodeficiency increase risk of getting disease. Onychomycosis treatment is determined according to infected area and severity of the disease. Treatment options are classified as oral, topical and using a device. Oral treatment is usually considered after topical treatment because of the high risk of side effects. Topical treatment seems to be advantageous in terms of the possibility of low side effects, no systemic drug interaction and better patient compliance. However, penetration of the active substance through intense keratinized nail and penetration into infected area limit treatment. Various physical and chemical approaches have been developed to eliminate the problems encountered in topical application and increase the penetration of the active substance and effectiveness of the treatment. Physical approach; reduction of the thickness by etching of the nail plate, forming holes in size of µm on the nail plate, increasing penetration by iontophoresis and increasing permeability of the nail by hydrating. The chemical approach is based on the use of various penetration enhancers to increase the permeability of the nail plate. Additionally, some devices are designed to increase the penetration of the active substance. Using these approaches alone or in combination, it is aimed to increase the effectiveness and decrease the duration of topical treatment.

Keywords: Onychomycosis; nail; treatment; antifungal agents; nail penetration
REFERANSLAR:
  1. Faergemann J, Baran R. Epidemiology, clinical presentation and diagnosis of onychomycosis. Br J Dermatol. 2003;149(65):1-4. [Crossref]  [PubMed] 
  2. Matricciani L, Talbot K, Jones S. Safety and efficacy of tinea pedis and onychomycosis treatment in people with diabetes: a systematic review. J Foot Ankle Res. 2011;4(4):26. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  3. Zaias N. Onychomycosis. The Nail in Health and Disease. 2nd ed. New York: Spectrum Publications Inc; 1980. p.1-5. [Crossref] 
  4. Achten G, Parent D. The normal and pathologic nail. Int J Dermatol. 1983;22(10):556-65. [Crossref]  [PubMed] 
  5. Kobayashi Y, Miyamoto M, Sugibayashi K, Morimoto Y. Drug permeation through the three layers of the human nail plate. J Pharm Pharmacol. 1999;51(3):271-8. [Crossref]  [PubMed] 
  6. Lynch MH, O'Guin WM, Hardy C, Mak L, Sun TT. Acidic and basic hair/nail ("hard") keratins: their colocalization in upper cortical and cuticle cells of the human hair follicle and their relationship to "soft" keratins. J Cell Biol. 1986;103(6):2593-606. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  7. Forslind B. Biophysical studies of the normal nail. Acta Derm Venereol. 1970;50(3):161-8. [PubMed] 
  8. Murdan S. Enhancing the nail permeability of topically applied drugs. Expert Opin Drug Deliv. 2008;5(11):1267-82. [Crossref]  [PubMed] 
  9. Gupta AK, Jain HC, Lynde CW, Watteel GN, Summerbell RC. Prevalence and epidemiology of unsuspected onychomycosis in patients visiting dermatologists' offices in Ontario, Canada--a multicenter survey of 2001 patients. Int J Dermatol. 1997;36(10):783-7. [Crossref]  [PubMed] 
  10. Lubeck DP. Measuring health-related quality of life in onychomycosis. J Am Acad Dermatol. 1998;38(5):64-8. [Crossref]  [PubMed] 
  11. Niewerth M, Korting HC. Management of onychomycoses. Drugs. 1999;58(2):283-96. [Crossref]  [PubMed] 
  12. Baran R, Tosti A. Chemical avulsion with urea nail lacquer. J Dermatolog Treat. 2002;13(4):161-4. [Crossref]  [PubMed] 
  13. Repka MA, Mididoddi PK, Stodghill SP. Influence of human nail etching for the assessment of topical onychomycosis therapies. Int J Pharm. 2004;282(1-2):95-106. [Crossref]  [PubMed] 
  14. Gupta AK, Simpson FC. New therapeutic options for onychomycosis. Expert Opin Pharmacother. 2012;13(8):1131-42. [Crossref]  [PubMed] 
  15. Helou J, Maatouk I, Hajjar MA, Moutran R. Evaluation of Nd:YAG laser device efficacy on onychomycosis: a case series of 30 patients. Mycoses. 2016;59(1):7-11. [Crossref]  [PubMed] 
  16. Bonhert K, Dorizas A, Sadick NS. Efficacy of combination therapy with efinaconazole 10% solution and 1064 nm Nd:YAG laser for treatment of toenail onychomycosis. J Cosmet Laser Ther. 2019;21(3):179-83. [Crossref]  [PubMed] 
  17. Aspiroz C, Fortu-o Cebamanos B, Rezusta A, Paz-Cristóbal P, Domínguez-Luzón F, Gené Díaz J, et al. Photodynamic therapy for onychomycosis. Case report and review of the literature. Rev Iberoam Micol. 2011;28(4):191-3. [Crossref]  [PubMed] 
  18. Gurzadyan GG, Görner H, Schulte-Frohlinde D. Ultraviolet (193, 216 and 254 nm) photoinactivation of Escherichia coli strains with different repair deficiencies. Radiat Res. 1995;141(3):244-51. [Crossref]  [PubMed] 
  19. Dai T, Tegos GP, Rolz-Cruz G, Cumbie WE, Hamblin MR. Ultraviolet C inactivation of dermatophytes: implications for treatment of onychomycosis. Br J Dermatol. 2008;158(6):1239-46. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  20. Boker A, Rolz-Cruz G, Cumbie B, Kimball AB. A single-center, prospective, open-label, pilot study of the safety, local tolerability, and efficacy of ultraviolet-C (UVC) phototherapy for the treatment of great toenail onychomycosis. J Am Acad Dermatol. 2008;58(2 Suppl 2):AB82. [Crossref] 
  21. Cronin LJ, Mildren RP, Moffitt M, Lauto A, Morton CO, Stack CM, et al. An investigation into the inhibitory effect of ultraviolet radiation on Trichophyton rubrum. Lasers Med Sci. 2014;29(1):157-63. [Crossref]  [PubMed] 
  22. Lecha M, Effendy I, de Chauvin MF, Di Chiacchio N, Baran R; Taskforce on Onychomycosis Education. Treatment options--development of consensus guidelines. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2005;19(Suppl 1):25-33. [Crossref]  [PubMed] 
  23. Iorizzo M, Piraccini BM, Rech G, Tosti A. Treatment of onychomycosis with oral antifungal agents. Expert Opin Drug Deliv. 2005;2(3):435-40. [Crossref]  [PubMed] 
  24. Lipner SR, Scher RK. Onychomycosis: treatment and prevention of recurrence. J Am Acad Dermatol. 2019;80(4):853-67. [Crossref]  [PubMed] 
  25. Marty JP. Amorolfine nail lacquer: a novel formulation. J Eur Acad Dermatol Venereol. 1995;4:17-21. [Crossref] 
  26. Mertin D, Lippold BC. In-vitro permeability of the human nail and of a keratin membrane from bovine hooves: prediction of the penetration rate of antimycotics through the nail plate and their efficacy. J Pharm Pharmacol. 1997;49(9):866-72. [Crossref]  [PubMed] 
  27. Walters KA, Flynn GL, Marvel JR. Physicochemical characterization of the human nail: permeation pattern for water and the homologous alcohols and differences with respect to the stratum corneum. J Pharm Pharmacol. 1983;35(1):28-33. [Crossref]  [PubMed] 
  28. Marshall RC. Characterisation of the proteins of human hair and nail by electrophoresis. J Invest Dermatol. 1983;80(6):519-24. [Crossref]  [PubMed] 
  29. Mertin D, Lippold BC. In vitro permeability of the human nail and of a keratin membrane from bovine hooves: influence of the partition coefficient octanol/water and the water solubility of drugs on their permeability and maximum flux. J Pharm Pharmacol. 1997;49(1):30-4. [Crossref]  [PubMed] 
  30. Kobayashi Y, Komatsu T, Sumi M, Numajiri S, Miyamoto M, Kobayashi D, et al. In vitro permeation of several drugs through the human nail plate: relationship between physicochemical properties and nail permeability of drugs. Eur J Pharm Sci. 2004;21(4):471-7. [Crossref]  [PubMed] 
  31. Walters KA, Flynn GL, Marvel JR. Physicochemical characterization of the human nail: solvent effects on the permeation of homologous alcohols. J Pharm Pharmacol. 1985;37(11):771-5. [Crossref]  [PubMed] 
  32. Flores FC, Chiu WS, Beck RCR, da Silva CB, Delgado-Charro MB. Enhancement of tioconazole ungual delivery: combining nanocapsule formulation and nail poration approaches. Int J Pharm. 2018;15;535(1-2):237-44. [Crossref]  [PubMed] 
  33. Mahtab A, Anwar M, Mallick N, Naz Z, Jain GK, Ahmad FJ, et al. Transungual delivery of ketoconazole nanoemulgel for the effective management of onychomycosis. AAPS PharmSciTech. 2016;17(6):1477-90. [Crossref]  [PubMed] 
  34. Amra K, Momin M. Formulation evaluation of ketoconazole microemulsion-loaded hydrogel with nigella oil as a penetration enhancer. J Cosmet Dermatol. 2019;18(6):1742-50. [Crossref]  [PubMed] 
  35. Wróblewska M, Szekalska M, Hafner A, Winnicka K. Oleogels and bigels as topical drug carriers for ketoconazole- development and in vitro characterization. Acta Poloniae Pharmaceutica-Drug Research. 2018;75(3):777-86.
  36. Bseiso EA, Nasr M, Sammour OA, Abd El Gawad NA. Novel nail penetration enhancer containing vesicles "nPEVs" for treatment of onychomycosis. Drug Deliv. 2016;23(8):2813-9. [Crossref]  [PubMed] 
  37. Shah VH, Jobanputra A. Enhanced ungual permeation of terbinafine HCI delivered through liposome-loaded nail lacquer formulation optimized by QbD approach. AAPS PharmSciTech. 2018;19(1):213-24. [Crossref]  [PubMed] 
  38. Tanrıverdi ST, Özer Ö. Novel topical formulations of Terbinafine-HCl for treatment of onychomycosis. Eur J Pharm Sci. 2013;12;48(4-5):628-36. [Crossref]  [PubMed] 
  39. Tanrıverdi ST, Polat SH, Metin DY, Kandiloğlu G, Özer Ö. Terbinafine hydrochloride loaded liposome film formulation for treatment of onychomycosis: in vitro and in vivo evaluation. J Liposome Res. 2016;26(2):163-73. [Crossref]  [PubMed] 
  40. Rocha KAD, Krawczyk-Santos AP, Andrade LM, Souza LC, Marreto RN, Gratieri T, et al. Voriconazole-loaded nanostructured lipid carriers (NLC) for drug delivery in deeper regions of the nail plate. Int J Pharm. 2017;5;531(1):292-98. [Crossref]  [PubMed] 
  41. Hao J, Li SK. Transungual iontophoretic transport of polar neutral and positively charged model permeants: effects of electrophoresis and electroosmosis. J Pharm Sci. 2008;97(2):893-905. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  42. De Berker D, Mawhinney B, Sviland L. Quantification of regional matrix nail production. Br J Dermatol. 1996;134(6):1083-6. [Crossref]  [PubMed] 
  43. Kumar S, Kimball AB. New antifungal therapies for the treatment of onychomycosis. Expert Opin Investig Drugs. 2009;18(6):727-34. [Crossref]  [PubMed] 
  44. Murthy SN, Wiskirchen DE, Bowers CP. Iontophoretic drug delivery across human nail. J Pharm Sci. 2007;96(2):305-11. [Crossref]  [PubMed] 
  45. Di Chiacchio N, Kadunc BV, de Almeida AR, Madeira CL. Nail abrasion. J Cosmet Dermatol. 2003;2(3-4):150-2. [Crossref]  [PubMed] 
  46. Sumikawa M, Egawa T, Honda I, Yamamoto Y, Sumikawa Y, Kubota M, et al. Effects of foot care intervention including nail drilling combined with topical antifungal application in diabetic patients with onychomycosis. J Dermatol. 2007;34(7):456-64. [Crossref]  [PubMed] 
  47. Salter SA, Ciocon DH, Gowrishankar TR, Kimball AB. Controlled nail trephination for subungual hematoma. Am J Emerg Med. 2006;24(7):875-7. [Crossref]  [PubMed] 
  48. Ciocon D, Gowrishankar TR, Herndon T, Kimball AB. How low should you go: novel device for nail trephination. Dermatol Surg. 2006;32(6):828-33. [Crossref]  [PubMed] 
  49. Boker A, Ciocon D, Kimball A. A randomized, double-blind placebo-controlled, pilot study of 1% terbinafine cream applied twice daily and delivered via nail plate microporation for the treatment of subungual toenail onychomycosis. J Am Acad Dermatol. 2007;56(2 Suppl 2):AB114. [Crossref] 
  50. Díaz CD, Iglesias MEL, de Bengoa Vallejo RB, Diaz MC. Transungual delivery of ciclopirox is increased 3-4 fold by mechanical fenestration of human nail plate in an in vitro model. Pharmaceutics. 2019;11(1):29. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  51. Delgado-Charro MB. Iontophoretic drug delivery across the nail. Expert Opin Drug Deliv. 2012;9(1):91-103. [Crossref]  [PubMed] 
  52. Manda P, Sammeta SM, Repka MA, Murthy SN. Iontophoresis across the proximal nail fold to target drugs to the nail matrix. J Pharm Sci. 2012;101(7):2392-97. [Crossref]  [PubMed] 
  53. Nair AB, Kim HD, Chakraborty B, Singh J, Zaman M, Gupta A, et al. Ungual and trans-ungual iontophoretic delivery of terbinafine for the treatment of onychomycosis. J Pharm Sci. 2009;98(11):4130-40. [Crossref]  [PubMed] 
  54. Kushwaha A, Shivakumar HN, Murthy SN. Iontophoresis for drug delivery into the nail apparatus: exploring hyponychium as the site of delivery. Drug Dev Ind Pharm. 2016;42(10):1678-82. [Crossref]  [PubMed] 
  55. Gunt HB, Kasting GB. Effect of hydration on the permeation of ketoconazole through human nail plate in vitro. Eur J Pharm Sci. 2007;32(4-5):254-60. [Crossref]  [PubMed] 
  56. ?veikauskaitė I, Alius Pockevičius A, Briedis V. Potential of chemical and physical enhancers for transungual delivery of amorolfine hydrochloride. Materials.(Basel). 2019;12(7):1028. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  57. Gradisar H, Friedrich J, Krizaj I, Jerala R. Similarities and specificities of fungal keratinolytic proteases: comparison of keratinases of paecilomyces marquandii and doratomyces microsporus to some known proteases. Appl Environ Microbiol. 2005;71(7):3420-6. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  58. Chouhan P, Saini TR. Hydration of nail plate: A novel screening model for transungual drug permeation enhancers,International Journal of Pharmaceutics. 2012;436,1-2,179-82. [Crossref]  [PubMed] 
  59. Sun YS, Liu JC, Wang JCT, De Doncker P. Nail Penetration. Focus on topical delivery of antifungal drugs for onychomycosis treatment. In: Bronaugh RL, Maibach HI, eds. Percutaneous Absorption Drugs Cosmetics Mechanisms Methodology. 3rd ed. New York: Marcel Dekker Inc. 1999. p.759-87.
  60. Nair AB, Sammeta SM, Vaka SR, Murthy SN. A study on the effect of inorganic salts in transungual drug delivery of terbinafine. J Pharm Pharmacol. 2009;61(4):431-7. [Crossref]  [PubMed] 
  61. Nair AB, Chakraborty C, Murthy SN. Effect of polyethylene glycols on the trans-ungual delivery of terbinafine. Curr Drug Deliv. 2010;7(5):407-14. [Crossref]  [PubMed] 
  62. Gupta AK, Versteeg SG, Shear NH, Piguet V, Tosti A, Piraccini BM, et al. A practical guide to curing onychomycosis: how to maximize cure at the patient, organism, treatment, and environmental level. Am J Clin Dermatol. 2019;20(1):123-33. [Crossref]  [PubMed] 
  63. Täuber A, Müller-Goymann CC. Comparison of the antifungal efficacy of terbinafine hydrochloride and ciclopirox olamine containing formulations against the dermatophyte Trichophyton rubrum in an infected nail plate model. Mol Pharm. 2014;7;11(7):1991-6. [Crossref]  [PubMed] 
  64. Kerai LV, Bardés J, Hilton S, Murdan S. Two strategies to enhance ungual drug permeation from UV-cured films: incomplete polymerisation to increase drug release and incorporation of chemical enhancers. Eur J Pharm Sci. 2018;123:217-27. [Crossref]  [PubMed] 
  65. Rotta I, Ziegelmann PK, Otuki MF, Riveros BS, Bernardo NL, Correr CJ, et al. Efficacy of topical antifungals in the treatment of dermatophytosis: a mixed-treatment comparison meta-analysis involving 14 treatments. JAMA Dermatol. 2013;149(3):341-9. [Crossref]  [PubMed] 
  66. Singal A, Pandhi D, Agrawal SK, Das S. Comparative efficacy of topical 1% butenafine and 1% clotrimazole in tinea cruris and tinea corporis: a randomized, double-blind trial. J Dermatolog Treat. 2005;16(5-6):331-5. [Crossref]  [PubMed] 
  67. Kumar KJR, Muralidharan S, Dhanaraj SA. Anti-fungal activity of microemulsion based fluconazole gel for onychomycoss against Aspergillus niger. Int J Pharm Sci. 2012;5(1):96-102.
  68. Gupta AK, Paquet M. Improved efficacy in onychomycosis therapy. Clin Dermatol. 2013;31(5):555-63. [Crossref]  [PubMed] 
  69. Van Hoogdalem EJ, Van den Hoven WE, Terpstra IJ, Van Zijtveld J, Verschoor JSC, Visser JN, et al. Nail penetration of the antifungal agent oxiconazole after repeated topical application in healthy volunteers, and the effect of acetylcysteine. Eur J Pharm Sci. 1997;5(3):119-27. [Crossref] 
  70. Elewski BE, Rich P, Pollak R, Pariser DM, Watanabe S, Senda H, et al. Efinaconazole 10% solution in the treatment of toenail onychomycosis: two phase III multicenter, randomized, double-blind studies. J Am Acad Dermatol. 2013;68(4):600-8. [Crossref]  [PubMed] 
  71. Pal P, Thakur RS, Ray S, Mazumder B. Design and development of a safer non-invasive transungual drug delivery system for topical treatment of onychomycosis. Drug Dev Ind Pharm. 2015;41(7):1095-9. [Crossref]  [PubMed] 
  72. Christensen L, Turner R, Weaver S, Caserta F, Long L, Ghannoum M, et al. Evaluation of the ability of a novel miconazole formulation to penetrate nail by using three in vitro nail models. Antimicrob Agents Chemother. 2017;61(7):e02554-16. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  73. ?veikauskaitė I, Briedis V. Effect of film-forming polymers on release of naftifine hydrochloride from nail lacquers. Int J Polym Sci. 2017:1-7. [Crossref] 
  74. Elewski BE, Aly R, Baldwin SL, González Soto RF, Rich P, Weisfeld M, et al. Efficacy and safety of tavaborole topical solution, 5%, a novel boron-based antifungal agent, for the treatment of toenail onychomycosis: results from 2 randomized phase-III studies. J Am Acad Dermatol. 2015;73(1):62-9. [Crossref]  [PubMed] 
  75. Akhtar N, Sharma H, Pathak K. Onychomycosis: potential of nail lacquers in transungual delivery of antifungals. Scientifica (Cairo). 2016;2016:1387936. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 

.: Güncel

Giriş

 Parolanızı mı unuttunuz?

 Yeni Kullanıcı  

İletişim

Ortadoğu Reklam Tanıtım Yayıncılık Turizm Eğitim İnşaat Sanayi ve Ticaret A.Ş.

.: Adres

Türkocağı Caddesi No:30 06520 Balgat / ANKARA
Telefon: +90 312 286 56 56
Faks: +90 312 220 04 70
E-posta: info@turkiyeklinikleri.com

.: Yazı İşleri Servisi

Telefon: +90 312 286 56 56/ 2
E-posta: yaziisleri@turkiyeklinikleri.com

.: İngilizce Dil Redaksiyonu

Telefon: +90 312 286 56 56/ 145
E-posta: tkyayindestek@turkiyeklinikleri.com

.: Reklam Servisi

Telefon: +90 312 286 56 56/ 142
E-posta: reklam@turkiyeklinikleri.com

.: Abone ve Halkla İlişkiler Servisi

Telefon: +90 312 286 56 56/ 118
E-posta: abone@turkiyeklinikleri.com

.: Müşteri Hizmetleri

Telefon: +90 312 286 56 56/ 118
E-posta: satisdestek@turkiyeklinikleri.com

1. KULLANIM KOŞULLARI

1.1. http://www.turkiyeklinikleri.com alan adından veya bu alan adına bağlı alt alan adlarından ulaşılan internet sayfalarını (Hepsi birden kısaca "SİTE" olarak anılacaktır) kullanmak için lütfen aşağıda yazılı koşulları okuyunuz. Bu koşulları kabul etmediğiniz takdirde "SİTE"yi kullanmaktan vazgeçiniz. "SİTE" sahibi bu "SİTE"de yer alan veya alacak olan bilgileri, formları, içeriği, "SİTE"'yi, "SİTE" kullanma koşullarını dilediği zaman değiştirme hakkını saklı tutmaktadır.

1.2. Bu "SİTE"'nin sahibi Türkocağı cad. No:30, 06520 Balgat Ankara adresinde ikamet eden Ortadoğu Reklam Tanıtım Yayıncılık Turizm Eğitim İnşaat Sanayi ve Ticaret A.Ş.'dir (bundan böyle kısaca "Türkiye Klinikleri" olarak anılacaktır). "SİTE"'de sunulan hizmetler "Türkiye Klinikleri" tarafından sağlanmaktadır.

1.3. Bu "SİTE"'de sunulan hizmetlerden belirli bir bedel ödeyerek ya da bedelsiz olarak yararlananlar veya herhangi bir şekilde "SİTE"ye erişim sağlayan her gerçek ve tüzel kişi aşağıdaki kullanım koşullarını kabul etmiş sayılmaktadır. İşbu sözleşme içinde belirtilen koşulları "Türkiye Klinikleri" dilediği zaman değiştirebilir. Bu değişiklikler periyodik olarak "SİTE"'da yayınlanacak ve yayınlandığı tarihte geçerli olacaktır. "Türkiye Klinikleri" tarafından işbu sözleşme hükümlerinde yapılan her değişikliği "SİTE" hizmetlerinden yararlanan ve "SİTE"ye erişim sağlayan her gerçek ve tüzel kişi önceden kabul etmiş sayılmaktadır.

1.4. İşbu "SİTE Kullanım Koşulları" 30.03.2014 tarihinde en son değişiklik yapılarak ve web sitesi üzerinden yayınlanarak; "SİTE"yi kullanan her kişi tarafından erişimi mümkün kılınıp yürürlülüğe konmuştur. İşbu "SİTE Kullanım Koşulları" ayrıca, "Türkiye Klinikleri" hizmetlerinden belli bir bedel ödeyerek veya ödemeden yararlanacak olan kullanıcılarla yapılmış ve/veya yapılacak olan her türlü "KULLANICI Sözleşmesi"nin de ayrılmaz bir parçasıdır.

2. TANIMLAR

2.1. "SİTE" : "Türkiye Klinikleri" tarafından belirlenen çerçeve içerisinde çeşitli hizmetlerin ve içeriklerin sunulduğu çevrimiçi (on-line) ortamdan http://www.turkiyeklinikleri.com alan adından ve/veya bu alan adına bağlı alt alan adlarından erişimi mümkün olan web sitesi.

2.2. KULLANICI : "SİTE"ye çevrimiçi (on-line) ortamdan erişen her gerçek ve tüzel kişi.

2.3. LİNK : "SİTE" üzerinden bir başka web sitesine, dosyalara, içeriğe veya başka bir web sitesinden "SİTE"ye, dosyalara ve içeriğe erişimi mümkün kılan bağlantı.

2.4. İÇERİK : "Türkiye Klinikleri" "SİTE"yi ve/veya herhangi bir web sitesinden yayınlanan veya erişimi mümkün olan her türlü bilgi, dosya, resim, rakam, fiyat v.b görsel, yazınsal ve işitsel imgeler.

2.5. "KULLANICI SÖZLEŞMESİ" : "Türkiye Klinikleri"nin sunacağı özel nitelikteki hizmetlerden yararlanacak olan gerçek ve/veya tüzel kişilerle "Türkiye Klinikleri" arasında elektronik ortamda akdedilen sözleşme.

3. HİZMETLERİN KAPSAMI

3.1. "Türkiye Klinikleri", "SİTE" üzerinden sunacağı hizmetlerin kapsamını ve niteliğini belirlemekte tamamen serbesttir.

3.2. "Türkiye Klinikleri" "SİTE" bünyesinde sunulacak servislerden yararlanabilmek için, "KULLANICI"nın "Türkiye Klinikleri" tarafından belirlenecek özellikleri taşıması gereklidir. "Türkiye Klinikleri", bu gerekliliği tek taraflı olarak dilediği zaman değiştirebilir.

3.3. "Türkiye Klinikleri"nin "SİTE" üzerinden belirli bir ücret karşılığı veya ücretsiz olarak vereceği hizmetler sınırlı sayıda olmamak üzere;

- Sağlık sektörüne yönelik bilimsel makaleler, kitaplar ve bilgilendirici yayınları sağlamak.

- - Bilimsel dergilere yönelik makale hazırlama aşamasında biçimsel, istatistikî ve editöryal destek sağlamak.

4. GENEL HÜKÜMLER

4.1. "Türkiye Klinikleri", "SİTE" dâhilinde erişime açtığı hizmetler ve içeriklerden hangisinin ücrete tabi olacağını belirlemekte tamamen serbesttir.

4.2. "Türkiye Klinikleri"'nin sunduğu hizmetlerden yararlananlar ve siteyi kullananlar, yalnızca hukuka uygun ve şahsi amaçlarla "SİTE" üzerinde işlem yapabilirler. Kullanıcıların, "SİTE" dâhilinde yaptığı her işlem ve eylemdeki hukuki ve cezai sorumluluk kendilerine aittir. Her KULLANICI, "Türkiye Klinikleri"nin ve/veya başka bir üçüncü şahsın haklarına tecavüz teşkil edecek nitelikteki herhangi bir iş ve eylemde bulunmayacağını; yazılı, görsel ve işitsel bilgileri açıklamayacağını, "Türkiye Klinikleri"ne açıkladığı ve/veya "SİTE"ye gönderdiği her türlü yazılı, görsel ve işitsel bilginin "Türkiye Klinikleri"ne açıkladığı ve/veya "SİTE"ye gönderdiği sırada her türlü biçimde kullanılması, işlenmesi, saklanması, açıklanması ve üçüncü kişilere karşı ifşa edilmesi konusunda münhasır hak sahibi olduğunu kabul, beyan ve taahhüt eder. "KULLANICI" "SİTE" dâhilinde bulunan resimleri, metinleri, görsel ve işitsel imgeleri, video klipleri, dosyaları, veritabanları, katalogları ve listeleri çoğaltmayacağı, kopyalamayacağı, dağıtmayacağı, işlemeyeceğini, gerek bu eylemleri ile gerekse de başka yollarla "Türkiye Klinikleri" ile doğrudan ve/veya dolaylı olarak rekabete girmeyeceğini kabul ve taahhüt etmektedir.

4.3. "SİTE" dâhilinde üçüncü kişiler tarafından sağlanan hizmetlerden ve yayınlanan içeriklerden dolayı "Türkiye Klinikleri"nin, işbirliği içinde bulunduğu kurumların, "Türkiye Klinikleri" çalışanlarının ve yöneticilerinin, "Türkiye Klinikleri" yetkili satıcılarının sorumluluğu bulunmamaktadır. Herhangi bir üçüncü kişi tarafından sağlanan ve yayınlanan bilgilerin, içeriklerin, görsel ve işitsel imgelerin doğruluğu ve hukuka uygunluğunun taahhüdü bütünüyle bu eylemleri gerçekleştiren üçüncü kişilerin sorumluluğundadır. "Türkiye Klinikleri", üçüncü kişiler tarafından sağlanan hizmetlerin ve içeriklerin güvenliğini, doğruluğunu ve hukuka uygunluğunu taahhüt ve garanti etmemektedir.

4.4. "KULLANICI"lar, "SİTE"yi kullanarak, "Türkiye Klinikleri"nin, diğer "KULLANICI"ların ve üçüncü kişilerin aleyhine hiçbir faaliyette bulunamazlar. "KULLANICI"ların işbu "SİTE Kullanım Koşulları" hükümlerine ve hukuka aykırı olarak gerçekleştirdikleri "SİTE" üzerindeki faaliyetler nedeniyle üçüncü kişilerin uğradıkları veya uğrayabilecekleri zararlardan dolayı "Türkiye Klinikleri"nin doğrudan ve/veya dolaylı hiçbir sorumluluğu yoktur.

4.5. "KULLANICI"lar, "SİTE" dâhilinde kendileri tarafından sağlanan bilgilerin ve içeriklerin doğru ve hukuka uygun olduğunu kabul ve taahhüt etmektedirler. "Türkiye Klinikleri", "KULLANICI"lar tarafından "Türkiye Klinikleri"ne iletilen veya "SİTE" üzerinden kendileri tarafından yüklenen, değiştirilen ve sağlanan bilgilerin ve içeriklerin doğruluğunu araştırma; bu bilgi ve içeriklerin güvenli, doğru ve hukuka uygun olduğunu taahhüt ve garanti etmekle yükümlü ve sorumlu değildir.

4.6. "KULLANICI"lar, "SİTE" dâhilinde Türk Ticaret Kanunu hükümleri uyarınca haksız rekabete yol açacak faaliyetlerde bulunmayacağını, "Türkiye Klinikleri"nin ve üçüncü kişilerin şahsi ve ticari itibarı sarsacak, kişilik haklarına tecavüz ve taarruz edecek fiilleri gerçekleştirmeyeceğini kabul ve taahhüt etmektedir.

4.7. "Türkiye Klinikleri", "SİTE" dâhilinde sunulan hizmetleri ve içerikleri her zaman değiştirebilme hakkını saklı tutmaktadır. "Türkiye Klinikleri", bu hakkını hiçbir bildirimde bulunmadan ve önel vermeden kullanabilir. "KULLANICI"lar, "Türkiye Klinikleri"nin talep ettiği değişiklik ve/veya düzeltmeleri ivedi olarak yerine getirmek zorundadırlar. "Türkiye Klinikleri" tarafından talep edilen değişiklik ve/veya düzeltme istekleri gerekli görüldüğü takdirde "Türkiye Klinikleri" tarafından yapılabilir. "Türkiye Klinikleri" tarafından talep edilen değişiklik ve/veya düzeltme taleplerinin, "KULLANICI"lar tarafından zamanında yerine getirilmemesi sebebiyle doğan veya doğabilecek zararlar, hukuki ve cezai sorumluluklar tamamen kullanıcılara aittir.

4.8. "SİTE" üzerinden, "Türkiye Klinikleri"nin kendi kontrolünde olmayan ve başkaca üçüncü kişilerin sahip olduğu ve işlettiği başka web sitelerine ve/veya "İÇERİK"lere ve/veya dosyalara link verebilir. Bu link'ler sadece referans kolaylığı nedeniyle sağlanmış olup ilgili web sitesini veya işleten kişiyi desteklemek amacıyla veya web sitesi veya içerdiği bilgilere yönelik herhangi bir türde bir beyan veya garanti niteliği taşımamaktadır. "SİTE" üzerindeki linkler vasıtasıyla erişilen web siteleri, dosyalar ve içerikler, bu linkler vasıtasıyla erişilen web sitelerinden sunulan hizmetler veya ürünler veya bunların içeriği hakkında "Türkiye Klinikleri"nin herhangi bir sorumluluğu yoktur.

4.9. "Türkiye Klinikleri", "SİTE" üzerinden "KULLANICILAR" tarafından kendisine iletilen bilgileri "Gizlilik Politikası" ve "KULLANICI Sözleşmesi" hükümleri doğrultusunda kullanabilir. Bu bilgileri işleyebilir, bir veritabanı üzerinde tasnif edip muhafaza edebilir. "Türkiye Klinikleri" aynı zamanda; KULLANICI veya ziyaret edenin kimliği, adresi, elektronik posta adresi, telefonu, IP adresi, "SİTE"nin hangi bölümlerini ziyaret ettiği, domain tipi, tarayıcı (browser) tipi, tarih ve saat gibi bilgileri de istatistiki değerlendirme ve kişiye yönelik hizmetler sunma gibi amaçlarla kullanabilir.

5. FİKRİ MÜLKİYET HAKLARI

5.1. Bu "SİTE" dâhilinde erişilen veya hukuka uygun olarak kullanıcılar tarafından sağlanan bilgiler ve bu "SİTE"nin (sınırlı olmamak kaydıyla tasarım, metin, imge, html kodu ve diğer kodlar) tüm elemanları (Hepsi birden "Türkiye Klinikleri"nin telif haklarına tabi çalışmaları olarak anılacaktır) "Türkiye Klinikleri"ne aittir. Kullanıcılar, "Türkiye Klinikleri" hizmetlerini, "Türkiye Klinikleri" bilgilerini ve "Türkiye Klinikleri"nin telif haklarına tabi çalışmalarını yeniden satmak, işlemek, paylaşmak, dağıtmak, sergilemek veya başkasının "Türkiye Klinikleri"nin hizmetlerine erişmesi veya kullanmasına izin vermek hakkına sahip değildirler. İşbu "SİTE Kullanım Koşulları" dâhilinde "Türkiye Klinikleri" tarafından sarahaten izin verilen durumlar haricinde "Türkiye Klinikleri"nin telif haklarına tabi çalışmalarını çoğaltamaz, işleyemez, dağıtamaz veya bunlardan türemiş çalışmalar yapamaz veya hazırlayamaz.

5.2. İşbu "SİTE Kullanım Koşulları" dâhilinde "Türkiye Klinikleri" tarafından sarahaten yetki verilmediği hallerde "Türkiye Klinikleri"; "Türkiye Klinikleri" hizmetleri, "Türkiye Klinikleri" bilgileri, "Türkiye Klinikleri" telif haklarına tabi çalışmaları, "Türkiye Klinikleri" ticari markaları, "Türkiye Klinikleri" ticari görünümü veya bu SİTE vasıtasıyla sağladığı başkaca varlık ve bilgilere yönelik tüm haklarını saklı tutmaktadır.

6. SİTE KULLANIM KOŞULLARINDA DEĞİŞİKLİKLER

"Türkiye Klinikleri", tamamen kendi takdirine bağlı olarak işbu "SİTE Kullanım Koşulları"nı herhangi bir zamanda "SİTE"'da ilan ederek değiştirebilir. İşbu "SİTE Kullanım Koşulları"nın değişen hükümleri, ilan edildikleri tarihte geçerlilik kazanacaktır. İşbu "SİTE Kullanım Koşulları" kullanıcının tek taraflı beyanları ile değiştirilemez.

7. MUCBİR SEBEPLER

Hukuken mücbir sebep sayılan tüm durumlarda, "Türkiye Klinikleri" işbu "SİTE Kullanım Koşulları", gizlilik politikası ve "KULLANICI Sözleşmesi"nden herhangi birini geç ifa etme veya ifa etmeme nedeniyle yükümlü değildir. Bu ve bunun gibi durumlar, "Türkiye Klinikleri" açısından, gecikme veya ifa etmeme veya temerrüt addedilmeyecek veya bu durumlar için "Türkiye Klinikleri"nin herhangi bir tazminat yükümlülüğü doğmayacaktır. "Mücbir sebep" terimi, ilgili tarafın makul kontrolü haricinde ve "Türkiye Klinikleri"nin gerekli özeni göstermesine rağmen önleyemediği olaylar olarak yorumlanacaktır. Bunu yanında sınırlı olmamak koşuluyla, doğal afet, isyan, savaş, grev, iletişim sorunları, altyapı ve internet arızaları, elektrik kesintisi ve kötü hava koşulları gibi durumlar mücbir sebep olaylarına dâhildir.

8. UYGULANACAK HUKUK VE YETKİ

İşbu "SİTE Kullanım Koşulları" uygulanmasında, yorumlanmasında ve bu "SİTE Kullanım Koşulları" dâhilinde doğan hukuki ilişkilerin yönetiminde yabancılık unsuru bulunması durumunda Türk kanunlar ihtilafı kuralları hariç olmak üzere Türk Hukuku uygulanacaktır. İşbu sözleşmeden dolayı doğan veya doğabilecek her türlü ihtilafın hallinde Ankara Mahkemeleri ve İcra Daireleri yetkilidir.

9. YÜRÜRLÜLÜK VE KABUL

İşbu "SİTE Kullanım Koşulları" "Türkiye Klinikleri" tarafından "SİTE" içersinde ilan edildiği tarihte yürürlülük kazanır. Kullanıcılar, işbu sözleşme hükümlerini "SİTE"yi kullanmakla kabul etmiş olmaktadırlar. "Türkiye Klinikleri", dilediği zaman iş bu sözleşme hükümlerinde değişikliğe gidebilir ve değişiklikler sürüm numarası ve değişiklik tarihi belirtilerek "SİTE" üzerinde yayınlandığı tarihte yürürlülüğe girer.

30.03.2014

Gizlilik Bildirimi

→  Sitemizi ziyaret etmeden önce aşağıda yazılı kullanım ilkelerini mutlaka okumanızı öneririz. Bu şartları kabul etmeniz halinde sitemizden faydalanırken kurallarımıza uymanız yararınıza olacaktır. Lütfen Kullanım İlkelerimizin tamamını okuyunuz.

→  www.turkiyeklinikleri.com Ortadoğu Reklam Tanıtım Yayıncılık Turizm Eğitim İnşaat Sanayi ve Ticaret A.Ş.'ye ait hekimleri sağlık alanında bilgilendirmeye yönelik hazırlanmış bir web sitesidir.

→  www.turkiyeklinikleri.com kullanıcılarının kimliklerine, adreslerine, hizmet sağlayıcılarına ve benzeri bilgilerine erişemez. Bu bilgileri kullanıcılar isterse formlar yoluyla siteye gönderebilirler. Ancak, www.turkiyeklinikleri.com donanım ve yazılım bilgilerinizi toplayabilir. Bu bilgiler arasında şunlar yer alır: IP adresiniz, tarayıcı türü, işletim sistemi, etki alan adı, erişim süreleri ve ilgili web adresleri. www.turkiyeklinikleri.com kullanıcılardan aldığı kişisel bilgileri (isminiz, elektronik posta adresiniz, ev ve iş adresiniz, telefon numaranız, vb.) üçüncü bir kuruma satamaz, kamuoyuna yayınlayamaz, site içinde tutamaz. Alınan bilgiler sitenin ziyaretçi profili, raporlama ve hizmetlerin tanıtımına kaynak olması için yönlendirici özellik taşır.

→  www.turkiyeklinikleri.com sizden aldığı bilgileri şu amaçlar için kullanır:

-Web sitesini iyileştirmek,geliştirmek ve kaliteyi korumak,

-Ziyaretçi profili ve genel istatistik veriler oluşturmak,

-Ziyaretçilerin sitemizi nasıl kullandığı ile ilgili eğilimlerini belirlemek,

-Asılı yayınlar/yazışmalar göndermek,

-Elektronik posta yoluyla basın bültenleri veya bildirimler göndermek,

-Etkinlik ya da yarışma için liste oluşturmak.

→  www.turkiyeklinikleri.com adresini kullanmakla;

-Herhangi bir kullanıcının yasal ve ahlaki olmayan davranışlarından Ortadoğu Reklam Tanıtım Yayıncılık Turizm Eğitim İnşaat Sanayi ve Ticaret A.Ş.'nin sorumlu tutulamayacağını,

-Kullanım ilkelerinin zaman zaman değiştirebileceğini,

-Diğer bağlantı sağladığı ama denetleyemediği sitelerin içeriklerinden veya bilgisayarınıza verecek zararlardan sorumlu olmadığını kabul etmiş sayılırsınız.

→  Aşağıda belirtilen durumlarda Ortadoğu Reklam Tanıtım Yayıncılık Turizm Eğitim İnşaat Sanayi ve Ticaret A.Ş. sitesini kullanıcılara kapatabilir:

-Yanlış, eksik, yanıltıcı ve genel ahlak kurallarına uygun olmayan ifadeleri içeren bilgilerin siteye kaydedilmesi durumunda,

-İstenilen bilgilerin içine ilan, reklam, duyuru, özel veya tüzel kişiliklere hakaret içeren ifadeler kullanıldığında,

-Çeşitli yollarla siteye yapılan saldırılar sırasında

-Virüs nedeniyle sitenin yapısının bozulması durumunda.

→  Kod ve yazılım da dahil, sitede yer alan yazılı, görüntülü ve sesli fikir ürünleri Telif Hakları ile ilgili yasal mevzuat uyarınca güvence altındadır.

→  Ortadoğu Reklam Tanıtım Yayıncılık Turizm Eğitim İnşaat Sanayi ve Ticaret A.Ş.in yazılı izni olmadığı sürece sitede yer alan bilgiler; başka bir bilgisayara yüklenemez, değiştirilemez, çoğaltılamaz, kopyalanamaz, yeniden yayınlanamaz, postalanamaz, dağıtılamaz.

→  Sitede bulunan yazılım ve tasarımların her hakkı Ortadoğu Reklam Tanıtım Yayıncılık Turizm Eğitim İnşaat Sanayi ve Ticaret A.Ş.’ye aittir.

→  Ortadoğu Reklam Tanıtım Yayıncılık Turizm Eğitim İnşaat Sanayi ve Ticaret A.Ş. kullanım ilkelerimizle ilgili yorumlarınızı almaktan memnuniyet duyacaktır. Sitemizi zenginleştirebileceğini düşündüğünüz konuları ya da sitemizle ilgili yaşadığınız bir problem olursa lütfen bizimle paylaşın.

info@turkiyeklinikleri.com

04.04.2014