Geleneksel ve Tamamlayıcı Tıp Dergisi

.: DERLEME
Skualen: Biyolojik Etkileri ve Uygulama Alanları: Geleneksel Derleme
Squalene: Biological Effects and Applications: Traditional Review
Ahsen Sevde ÇINARa,b, Özge YILMAZb, Alev ÖNDERb
aLokman Hekim Üniversitesi Eczacılık Fakültesi, Farmakognozi/Farmasötik Botanik ABD, Ankara, TÜRKİYE
bAnkara Üniversitesi Eczacılık Fakültesi, Farmakognozi ABD, Ankara, TÜRKİYE
J Tradit Complem Med. 2021;4(3):415-25
doi: 10.5336/jtracom.2021-84639
Makale Dili: TR
Tam Metin
ÖZET
 Doğal kaynaklardan elde edilen ham maddeler; fitokimyasal yapıları ve biyolojik aktiviteleri ile her zaman ilgi çekici olmuştur. Bu ham maddeler, hem hayvanlardan hem de bitkilerden elde edilmekte olup, farklı yapı ve özellikte olmaktadır. Triterpenler de doğada bulunan önemli bir grup sekonder bileşiklerdir. Triterpen yapısında olan 'skualen'; insanlar, hayvanlar ve bitkiler tarafından sentezlenebilen biyosentetik bir ara üründür. Skualen, yapısal olarak 6 izoprenmolekülünden oluşan ve 6 çifte bağı bulunan, 30 karbonlu doymamış bir hidrokarbon, izoprenoit yapısına sahip, triterpenler sınıfında yer alan lipfilik bir biyomolekül, kokusuz, renksiz sıvı bir yağ olarak tanımlanmaktadır. Bu bileşik, ilk defa, Squalidae familyasına ait bir köpek balığının karaciğer yağından izole edildiği için, familyasına atfen 'Skualen' ismini almıştır. Daha sonraları pek çok bitkide de bulunduğu tespit edilmiştir. Hem doğal hem de sentetik yöntemlerle üretilen bu metabolit, sahip olduğu önemli etkiler sebebiyle özellikle kozmetik, ilaç ve diğer farmasötik alanlarda oldukça yaygın kullanılmaktadır. Skualen, emilim ve dağılım veriminin yüksek olması, farklı yollarla uygulandığı zaman vücut tarafından iyi tolere edilebilmesi, toksisite profilinin güvenilir olması sebebiyle farklı alanlarda ve birden fazla uygulama yöntemine sahiptir. Özellikle terapötik uygulamalarda farklı şekillerde kullanımı bulunan bu bileşiğin, tarihçesi, elde edildiği kaynakları, etkileri ve kullanım alanları, bu derleme ile birlikte değerlendirilmiş olup; detaylı literatür incelemesinin ardından kapsamlı bir şekilde sunulmuştur. Bu bilgiler ışığında, skualen hakkında genel bilgilerin yanı sıra kozmetik ve farmasötik alanda kullanımına ve üretimine yönelik tüm bilgiler, bu derlemede sunulacak ve böylece bu konuya dair yeni bir pencere açılacaktır.

Anahtar Kelimeler: Skualen; triterpen; antioksidan; antikanser; adjuvan
ABSTRACT
 Raw materials obtained from natural resources have always been fascinating with their phytochemical structures and biological activities. These raw materials are obtained from animals and plants and have different forms and properties. Triterpenes are an important group of secondary compounds found in nature. Squalene, a triterpene structure, is a biosynthetic intermediate that humans, animals, and plants can synthesize. Squalene is defined as a 30-carbon unsaturated hydrocarbon with six double bonds, structurally composed of 6 isoprene molecules and a lipophilic biomolecule with an isoprenoid structure. It is an odorless, colorless liquid oil. Because this compound was first isolated from the shark's liver oil belonging to the Squalidae family, it was named "Squalene" as a reference to its family. The squalene, produced by both natural and synthetic methods, is widely used in cosmetics, medicine, and other pharmaceutical fields due to its important effects. Squalene has more than one application method in different areas due to its high absorption and distribution efficiency, well tolerated by the body when applied in different ways, and its reliable toxicity profile. In this review, this compound's history, sources, effects, and usages, especially in therapeutic applications, have been evaluated and debated comprehensively after a detailed literature screening. In light of this information and general information about squalene, all data about its use and production in cosmetics and pharmaceutical fields will be presented in this review, thus opening a new window on this subject.

Keywords: Squalene; triterpene; antioxidant; anticancer; adjuvant
REFERANSLAR:
  1. Bergman ME, Davis B, Phillips MA. Medically useful plant terpenoids: biosynthesis, occurrence, and mechanism of action. Molecules. 2019;24(21):3961. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  2. Reddy LH, Couvreur P. Squalene: A natural triterpene for use in disease management and therapy. Adv Drug Deliv Rev. 2009;61(15): 412-26. [Crossref]  [PubMed] 
  3. Ghimire GP, Thuan NH, Koirala N, Sohng JK. Advances in biochemistry and microbial production of squalene and its derivatives. J Microbiol Biotechnol. 2016;26(3):441-51. [Crossref]  [PubMed] 
  4. Micera M, Botto A, Geddo F, Antoniotti S, Bertea CM, Levi R, et al. Squalene: more than a step toward sterols. Antioxidants (Basel). 2020;9(8):688. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  5. Wołosik K, Knaś M, Zalewska A, Niczyporuk M, Przystupa AW. The importance and perspective of plant-based squalene in cosmetology. J Cosmet Sci. 2013;64(1):59-66. [PubMed] 
  6. Lozano-Grande A, Gorinstein S, Espitia-Rangel E, Dávila-Ortiz G, Martínez-Ayala A. Plant sources, extraction methods, and uses of squalene. Int J Agron. 2018:13. [Crossref] 
  7. Popa O, Băbeanu NE, Popa I, Niță S, Dinu-Pârvu CE. Methods for obtaining and determination of squalene from natural sources. Biomed Res Int. 2015;2015:367202. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  8. Bozbulut R, Akbulut G. Kansere karşı koruyucu yeni bir öge: skualen [A new item for protection against cancer: squalene]. Bes Diy Der. 2016;44(2):160-8. [Link] 
  9. Gohil N, Bhattacharjee G, Khambhati K, Braddick D, Singh V. Engineering strategies in microorganisms for the enhanced production of squalene: advances, challenges and opportunities. Front Bioeng Biotechnol. 2019;7:50. Erratum in: Front Bioeng Biotechnol. 2019;7:114. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  10. Xu R, Fazio GC, Matsuda SP. On the origins of triterpenoid skeletal diversity. Phytochemistry. 2004;65(3):261-91. [Crossref]  [PubMed] 
  11. Mantzouridou F, Tsimidou MZ. Observations on squalene accumulation in Saccharomyces cerevisiae due to the manipulation of HMG2 and ERG6. FEMS Yeast Res. 2010;10(6):699-707. [Crossref]  [PubMed] 
  12. Katabami A, Li L, Iwasaki M, Furubayashi M, Saito K, Umeno D. Production of squalene by squalene synthases and their truncated mutants in Escherichia coli. J Biosci Bioeng. 2015;119(2):165-71. [Crossref]  [PubMed] 
  13. Kostyuk V, Potapovich A, Stancato A, De Luca C, Lulli D, Pastore S, et al. Photo-oxidation products of skin surface squalene mediate metabolic and inflammatory responses to solar UV in human keratinocytes. PLoS One. 2012;7(8):e44472. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  14. Kraujalis P, Venskutonis PR. Supercritical carbon dioxide extraction of squalene and tocopherols from amaranth and assessment of extracts antioxidant activity. J Supercrit Fluids. 2013;80:78-85. [Crossref] 
  15. Lyon CK, Becker R. Extraction and refining of oil from amaranth seed. J Am Oil Chem Soc. 1987;64:233-6. [Crossref] 
  16. Czaplicki S, Ogrodowska D, Zadernowski R, Derewiaka D. Characteristics of biologically-active substances of amaranth oil obtained by various techniques. Pol J Food Nutr Sci. 2012;62(4):235-9. [Crossref] 
  17. He HP, Corke H, Cai JG. Supercritical carbon dioxide extraction of oil and squalene from amaranthus grain. J Agric Food Chem. 2003;51(27):7921-5. [Crossref]  [PubMed] 
  18. Krulj J, Brlek T, Pezo L, Brkljača J, Popović S, Zeković Z, et al. Extraction methods of Amaranthus sp. grain oil isolation. J Sci Food Agric. 2016;96(10):3552-8. [Crossref]  [PubMed] 
  19. Wejnerowska G, Heinrich P, Gaca J. Separation of squalene and oil from Amaranthus seeds by supercritical carbon dioxide. Sep Purif Technol. 2013;110:39-43. [Crossref] 
  20. Cho S, Choi CW, Lee DH, Won CH, Kim SM, Lee S, et al. High-dose squalene ingestion increases type I procollagen and decreases ultraviolet-induced DNA damage in human skin in vivo but is associated with transient adverse effects. Clin Exp Dermatol. 2009;34(4):500-8. [Crossref]  [PubMed] 
  21. Huang ZR, Lin YK, Fang JY. Biological and pharmacological activities of squalene and related compounds: potential uses in cosmetic dermatology. Molecules. 2009;14(1):540-54. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  22. Lacatusu I, Badea N, Ovidiu O, Bojin D, Meghea A. Highly antioxidant carotene-lipid nanocarriers: synthesis and antibacterial activity. J Nanopart Res. 2012;14(6). [Crossref] 
  23. Warleta F, Campos M, Allouche Y, Sánchez-Quesada C, Ruiz-Mora J, Beltrán G, et al. Squalene protects against oxidative DNA damage in MCF10A human mammary epithelial cells but not in MCF7 and MDA-MB-231 human breast cancer cells. Food Chem Toxicol. 2010;48(4):1092-100. [Crossref]  [PubMed] 
  24. Kabuto H, Yamanushi TT, Janjua N, Takayama F, Mankura M. Effects of squalene/squalane on dopamine levels, antioxidant enzyme activity, and fatty acid composition in the striatum of Parkinson's disease mouse model. J Oleo Sci. 2013;62(1):21-8. [Crossref]  [PubMed] 
  25. Fernando IPS, Sanjeewa KKA, Samarakoon KW, Lee WW, Kim HS, Jeon YJ. Squalene isolated from marine macroalgae Caulerpa racemosa and its potent antioxidant and anti- inflammatory activities. J Food Biochem. 2018;42(5):e12628. [Crossref] 
  26. Ohkuma T, Otagiri K, Tanaka S, Ikekawa T. Intensification of host's immunity by squalene in sarcoma 180 bearing ICR mice. J Pharmacobiodyn. 1983;6(2):148-51. [Crossref]  [PubMed] 
  27. Nakagawa M, Yamaguchi T, Fukawa H, Ogata J, Komiyama S, Akiyama S, et al. Potentiation by squalene of the cytotoxicity of anticancer agents against cultured mammalian cells and murine tumor. Jpn J Cancer Res. 1985;76(4): 315-20. [PubMed] 
  28. Smith TJ. Squalene: potential chemopreventive agent. Expert Opin Investig Drugs. 2000; 9(8):1841-8. [Crossref]  [PubMed] 
  29. Senthilkumar S, Yogeeta SK, Subashini R, Devaki T. Attenuation of cyclophosphamide induced toxicity by squalene in experimental rats. Chem Biol Interact. 2006;160(3):252-60. [Crossref]  [PubMed] 
  30. Das B, Antoon R, Tsuchida R, Lotfi S, Morozova O, Farhat W, et al. Squalene selectively protects mouse bone marrow progenitors against cisplatin and carboplatin-induced cytotoxicity in vivo without protecting tumor growth. Neoplasia. 2008;10(10):1105-19. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  31. Yang YF, Chang YC, Jan YH, Yang CJ, Huang MS, Hsiao M. Squalene synthase promotes the invasion of lung cancer cells via the osteopontin/ERK pathway. Oncogenesis. 2020; 9(8):78. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  32. Cirmena G, Franceschelli P, Isnaldi E, Ferrando L, De Mariano M, Ballestrero A, et al. Squalene epoxidase as a promising metabolic target in cancer treatment. Cancer Lett. 2018;425:13-20. [Crossref]  [PubMed] 
  33. Chua NK, Coates HW, Brown AJ. Squalene monooxygenase: a journey to the heart of cholesterol synthesis. Prog Lipid Res. 2020;79:101033. [Crossref]  [PubMed] 
  34. Nowicki R, Barańska-Rybak W. Olej z watroby rekina jako terapia wspomagajaca w atopowym zapaleniu skóry [Shark liver oil as a supporting therapy in atopic dermatitis]. Pol Merkur Lekarski. 2007;22(130):312-3. Polish. [PubMed] 
  35. Shanmugarajan TS, Selvan NK, Uppuluri VNVA. Development and characterization of squalene-loaded topical agar-based emulgel scaffold: wound healing potential in full-thickness burn model. Int J Low Extrem Wounds. 2020:1534734620921629. [Crossref]  [PubMed] 
  36. Omiecinski CJ, Vanden Heuvel JP, Perdew GH, Peters JM. Xenobiotic metabolism, disposition, and regulation by receptors: from biochemical phenomenon to predictors of major toxicities. Toxicol Sci. 2011;120 Suppl 1(Suppl 1):S49-75. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  37. Mackowiak B, Wang H. Mechanisms of xenobiotic receptor activation: Direct vs. indirect. Biochim Biophys Acta. 2016;1859(9):1130-40. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  38. Kelly GS. Squalene and its potential clinical uses. Altern Med Rev. 1999;4(1):29-36. [PubMed] 
  39. Richter E, Fichtl B, Schäfer SG. Effects of dietary paraffin, squalane and sucrose polyester on residue disposition and elimination of hexachlorobenzene in rats. Chem Biol Interact. 1982;40(3):335-44. [Crossref]  [PubMed] 
  40. Queirolo IAE, Morales MG, Sussanick AI. plombemia y squalene. Tendencias, Actualidad en pedia­tria. 2007;10:131-7. [Link] 
  41. Ronco AL, De Stèfani E. Squalene: a multitask link in the crossroads of cancer and aging. Func Foods Health Dis. 2013;3(12): 462-76. [Crossref] 
  42. Sabeena Farvin KH, Anandan R, Kumar SH, Shiny KS, Sankar TV, Thankappan TK. Effect of squalene on tissue defense system in isoproterenol-induced myocardial infarction in rats. Pharmacol Res. 2004;50(3):231-6. [Crossref]  [PubMed] 
  43. Chan P, Tomlinson B, Lee CB, Lee YS. Effectiveness and safety of low-dose pravastatin and squalene, alone and in combination, in elderly patients with hypercholesterolemia. J Clin Pharmacol. 1996;36(5):422-7. [Crossref]  [PubMed] 
  44. Farvin KH, Anandan R, Kumar SH, Shiny KS, Mathew S, Sankar TV, et al. Cardioprotective effect of squalene on lipid profile in isoprenaline-induced myocardial infarction in rats. J Med Food. 2006;9(4):531-6. [Crossref]  [PubMed] 
  45. Liu Y, Xu X, Bi D, Wang X, Zhang X, Dai H, et al. Influence of squalene feeding on plasma leptin, testosterone & blood pressure in rats. Indian J Med Res. 2009;129(2):150-3. [PubMed] 
  46. Güneş FE. Medical use of squalene as a natural antioxidant. MÜSBED. 2013;3(4):220-8. [Link] 
  47. Saudek CD, Frier BM, Liu GC. Plasma squalene: lipoprotein distribution and kinetic analysis. J Lipid Res. 1978;19(7):827-35. [Crossref]  [PubMed] 
  48. Mesa C, Fernández LE. Challenges facing adjuvants for cancer immunotherapy. Immunol Cell Biol. 2004;82(6):644-50. [Crossref]  [PubMed] 
  49. Del Giudice G, Fragapane E, Bugarini R, Hora M, Henriksson T, Palla E, et al. Vaccines with the MF59 adjuvant do not stimulate antibody responses against squalene. Clin Vaccine Immunol. 2006;13(9):1010-3. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  50. Nguyen-Contant P, Sangster MY, Topham DJ. Squalene-based influenza vaccine adjuvants and their impact on the hemagglutinin-specific B cell response. Pathogens. 2021;10(3):355. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  51. Wang S, Yang G, Nie J, Yang R, Du M, Su J, et al. Recombinant Erns-E2 protein vaccine formulated with MF59 and CPG-ODN promotes T cell immunity against bovine viral diarrhea virus infection. Vaccine. 2020;38(22): 3881-91. [Crossref]  [PubMed] 
  52. Seubert A, Monaci E, Pizza M, O'Hagan DT, Wack A. The adjuvants aluminum hydroxide and MF59 induce monocyte and granulocyte chemoattractants and enhance monocyte differentiation toward dendritic cells. J Immunol. 2008;180(8):5402-12. Erratum in: J Immunol. 2009;182(1):726. [Crossref]  [PubMed] 
  53. Schetters STT, Kruijssen LJW, Crommentuijn MHW, Kalay H, den Haan JMM, van Kooyk Y. Immunological dynamics after subcutaneous immunization with a squalene-based oil-in-water adjuvant. FASEB J. 2020;34(9):12406-18. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  54. Yang J, Zhang J, Han T, Liu C, Li X, Yan L, et al. Effectiveness, immunogenicity, and safety of influenza vaccines with MF59 adjuvant in healthy people of different age groups: A systematic review and meta-analysis. Medicine (Baltimore). 2020;99(7):e19095. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  55. Watterson D, Wijesundara DK, Modhiran N, Mordant FL, Li Z, Avumegah MS, et al. Preclinical development of a molecular clamp-stabilised subunit vaccine for severe acute respiratory syndrome coronavirus 2. Clin Transl Immunology. 2021;10(4):e1269. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  56. Desai KN, Wei H, Lamartiniere CA. The preventive and therapeutic potential of the squalene-containing compound, Roidex, on tumor promotion and regression. Cancer Lett. 1996;101(1):93-6. [Crossref]  [PubMed] 
  57. Yamaguchi T, Nakagawa M, Hidaka K, Yoshida T, Sasaki T, Akiyama S, et al. Potentiation by squalene of antitumor effect of 3-[(4-amino-2-methyl-5-pyrimidinyl)methyl]-1-(2-chloroethyl)-nitros ourea in a murine tumor system. Jpn J Cancer Res. 1985;76(10):1021-6. [PubMed] 
  58. Soppimath KS, Aminabhavi TM, Kulkarni AR, Rudzinski WE. Biodegradable polymeric nanoparticles as drug delivery devices. J Control Release. 2001;70(1-2):1-20. [Crossref]  [PubMed] 
  59. Wang JJ, Sung KC, Yeh CH, Fang JY. The delivery and antinociceptive effects of morphine and its ester prodrugs from lipid emulsions. Int J Pharm. 2008;353(1-2):95-104. [Crossref]  [PubMed] 
  60. Fox CB. Squalene emulsions for parenteral vaccine and drug delivery. Molecules. 2009;14(9):3286-312. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  61. Kwon SM, Nam HY, Nam T, Park K, Lee S, Kim K, et al. In vivo time-dependent gene expression of cationic lipid-based emulsion as a stable and biocompatible non-viral gene carrier. J Control Release. 2008;128(1):89-97. Erratum in: J Control Release. 2009;140(1):74. Kim, Jun [corrected to Kim, Joon]. [Crossref]  [PubMed] 
  62. Chung H, Kim TW, Kwon M, Kwon IC, Jeong SY. Oil components modulate physical characteristics and function of the natural oil emulsions as drug or gene delivery system. J Control Release. 2001;71(3):339-50. [Crossref]  [PubMed] 
  63. Desmaële D, Gref R, Couvreur P. Squalenoylation: a generic platform for nanoparticular drug delivery. J Control Release. 2012; 161(2):609-18. [Crossref]  [PubMed] 
  64. Reid JM, Qu W, Safgren SL, Ames MM, Krailo MD, Seibel NL, et al. Phase I trial and pharmacokinetics of gemcitabine in children with advanced solid tumors. J Clin Oncol. 2004;22(12):2445-51. [Crossref]  [PubMed] 
  65. Aghaei M, Erfani-Moghadam V, Daneshmandi L, Soltani A, Abdolahi N, Cordani M, et al. Non-ionic surfactant vesicles as novel delivery systems for sulfasalazine: evaluation of the physicochemical and cytotoxic properties. J Mol Struct. 2021;1230. [Crossref] 
  66. Feng J, Lepetre-Mouelhi S, Gautier A, Mura S, Cailleau C, Coudore F, et al. A new painkiller nanomedicine to bypass the blood-brain barrier and the use of morphine. Sci Adv. 2019;5(2):eaau5148. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  67. Schultze V, D'Agosto V, Wack A, Novicki D, Zorn J, Hennig R. Safety of MF59 adjuvant. Vaccine. 2008;26(26):3209-22. [Crossref]  [PubMed] 
  68. Ketomäki A, Gylling H, Miettinen TA. Removal of intravenous Intralipid in patients with familial hypercholesterolemia during inhibition of cholesterol absorption and synthesis. Clin Chim Acta. 2004;344(1-2):83-93. [Crossref]  [PubMed] 
  69. Pellegrini M, Nicolay U, Lindert K, Groth N, Della Cioppa G. MF59-adjuvanted versus non-adjuvanted influenza vaccines: integrated analysis from a large safety database. Vaccine. 2009;27(49):6959-65. [Crossref]  [PubMed] 
  70. Yaman G, Berktaş M, Güdücüoğlu H. Tartışılan adjuvan: skualen [Squalene: the controversial adjuvant]. ANKEM Derg. 2012;26(1):46-54. [Crossref] 
  71. Tateno M, Stone BJ, Srodulski SJ, Reedy S, Gawriluk TR, Chambers TM, et al. Synthetic biology-derived triterpenes as efficacious immunomodulating adjuvants. Sci Rep. 2020;10(1):17090. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  72. Popa I, Băbeanu NE, Niță, S, Popa O. Squalene-natural resources and applications. Farmacia. 2014;62(5):840-62. [Link] 
  73. Global Opportunity Analysis and Industry Forecast, (2014-2022). Squalene Market by Source. [Link] 

.: Güncel

Giriş

 Parolanızı mı unuttunuz?

 Yeni Kullanıcı  

İletişim

Ortadoğu Reklam Tanıtım Yayıncılık Turizm Eğitim İnşaat Sanayi ve Ticaret A.Ş.

.: Adres

Türkocağı Caddesi No:30 06520 Balgat / ANKARA
Telefon: +90 312 286 56 56
Faks: +90 312 220 04 70
E-posta: info@turkiyeklinikleri.com

.: Yazı İşleri Servisi

Telefon: +90 312 286 56 56/ 2
E-posta: yaziisleri@turkiyeklinikleri.com

.: İngilizce Dil Redaksiyonu

Telefon: +90 312 286 56 56/ 145
E-posta: tkyayindestek@turkiyeklinikleri.com

.: Reklam Servisi

Telefon: +90 312 286 56 56/ 142
E-posta: reklam@turkiyeklinikleri.com

.: Abone ve Halkla İlişkiler Servisi

Telefon: +90 312 286 56 56/ 118
E-posta: abone@turkiyeklinikleri.com

.: Müşteri Hizmetleri

Telefon: +90 312 286 56 56/ 118
E-posta: satisdestek@turkiyeklinikleri.com

1. KULLANIM KOŞULLARI

1.1. http://www.turkiyeklinikleri.com alan adından veya bu alan adına bağlı alt alan adlarından ulaşılan internet sayfalarını (Hepsi birden kısaca "SİTE" olarak anılacaktır) kullanmak için lütfen aşağıda yazılı koşulları okuyunuz. Bu koşulları kabul etmediğiniz takdirde "SİTE"yi kullanmaktan vazgeçiniz. "SİTE" sahibi bu "SİTE"de yer alan veya alacak olan bilgileri, formları, içeriği, "SİTE"'yi, "SİTE" kullanma koşullarını dilediği zaman değiştirme hakkını saklı tutmaktadır.

1.2. Bu "SİTE"'nin sahibi Türkocağı cad. No:30, 06520 Balgat Ankara adresinde ikamet eden Ortadoğu Reklam Tanıtım Yayıncılık Turizm Eğitim İnşaat Sanayi ve Ticaret A.Ş.'dir (bundan böyle kısaca "Türkiye Klinikleri" olarak anılacaktır). "SİTE"'de sunulan hizmetler "Türkiye Klinikleri" tarafından sağlanmaktadır.

1.3. Bu "SİTE"'de sunulan hizmetlerden belirli bir bedel ödeyerek ya da bedelsiz olarak yararlananlar veya herhangi bir şekilde "SİTE"ye erişim sağlayan her gerçek ve tüzel kişi aşağıdaki kullanım koşullarını kabul etmiş sayılmaktadır. İşbu sözleşme içinde belirtilen koşulları "Türkiye Klinikleri" dilediği zaman değiştirebilir. Bu değişiklikler periyodik olarak "SİTE"'da yayınlanacak ve yayınlandığı tarihte geçerli olacaktır. "Türkiye Klinikleri" tarafından işbu sözleşme hükümlerinde yapılan her değişikliği "SİTE" hizmetlerinden yararlanan ve "SİTE"ye erişim sağlayan her gerçek ve tüzel kişi önceden kabul etmiş sayılmaktadır.

1.4. İşbu "SİTE Kullanım Koşulları" 30.03.2014 tarihinde en son değişiklik yapılarak ve web sitesi üzerinden yayınlanarak; "SİTE"yi kullanan her kişi tarafından erişimi mümkün kılınıp yürürlülüğe konmuştur. İşbu "SİTE Kullanım Koşulları" ayrıca, "Türkiye Klinikleri" hizmetlerinden belli bir bedel ödeyerek veya ödemeden yararlanacak olan kullanıcılarla yapılmış ve/veya yapılacak olan her türlü "KULLANICI Sözleşmesi"nin de ayrılmaz bir parçasıdır.

2. TANIMLAR

2.1. "SİTE" : "Türkiye Klinikleri" tarafından belirlenen çerçeve içerisinde çeşitli hizmetlerin ve içeriklerin sunulduğu çevrimiçi (on-line) ortamdan http://www.turkiyeklinikleri.com alan adından ve/veya bu alan adına bağlı alt alan adlarından erişimi mümkün olan web sitesi.

2.2. KULLANICI : "SİTE"ye çevrimiçi (on-line) ortamdan erişen her gerçek ve tüzel kişi.

2.3. LİNK : "SİTE" üzerinden bir başka web sitesine, dosyalara, içeriğe veya başka bir web sitesinden "SİTE"ye, dosyalara ve içeriğe erişimi mümkün kılan bağlantı.

2.4. İÇERİK : "Türkiye Klinikleri" "SİTE"yi ve/veya herhangi bir web sitesinden yayınlanan veya erişimi mümkün olan her türlü bilgi, dosya, resim, rakam, fiyat v.b görsel, yazınsal ve işitsel imgeler.

2.5. "KULLANICI SÖZLEŞMESİ" : "Türkiye Klinikleri"nin sunacağı özel nitelikteki hizmetlerden yararlanacak olan gerçek ve/veya tüzel kişilerle "Türkiye Klinikleri" arasında elektronik ortamda akdedilen sözleşme.

3. HİZMETLERİN KAPSAMI

3.1. "Türkiye Klinikleri", "SİTE" üzerinden sunacağı hizmetlerin kapsamını ve niteliğini belirlemekte tamamen serbesttir.

3.2. "Türkiye Klinikleri" "SİTE" bünyesinde sunulacak servislerden yararlanabilmek için, "KULLANICI"nın "Türkiye Klinikleri" tarafından belirlenecek özellikleri taşıması gereklidir. "Türkiye Klinikleri", bu gerekliliği tek taraflı olarak dilediği zaman değiştirebilir.

3.3. "Türkiye Klinikleri"nin "SİTE" üzerinden belirli bir ücret karşılığı veya ücretsiz olarak vereceği hizmetler sınırlı sayıda olmamak üzere;

- Sağlık sektörüne yönelik bilimsel makaleler, kitaplar ve bilgilendirici yayınları sağlamak.

- - Bilimsel dergilere yönelik makale hazırlama aşamasında biçimsel, istatistikî ve editöryal destek sağlamak.

4. GENEL HÜKÜMLER

4.1. "Türkiye Klinikleri", "SİTE" dâhilinde erişime açtığı hizmetler ve içeriklerden hangisinin ücrete tabi olacağını belirlemekte tamamen serbesttir.

4.2. "Türkiye Klinikleri"'nin sunduğu hizmetlerden yararlananlar ve siteyi kullananlar, yalnızca hukuka uygun ve şahsi amaçlarla "SİTE" üzerinde işlem yapabilirler. Kullanıcıların, "SİTE" dâhilinde yaptığı her işlem ve eylemdeki hukuki ve cezai sorumluluk kendilerine aittir. Her KULLANICI, "Türkiye Klinikleri"nin ve/veya başka bir üçüncü şahsın haklarına tecavüz teşkil edecek nitelikteki herhangi bir iş ve eylemde bulunmayacağını; yazılı, görsel ve işitsel bilgileri açıklamayacağını, "Türkiye Klinikleri"ne açıkladığı ve/veya "SİTE"ye gönderdiği her türlü yazılı, görsel ve işitsel bilginin "Türkiye Klinikleri"ne açıkladığı ve/veya "SİTE"ye gönderdiği sırada her türlü biçimde kullanılması, işlenmesi, saklanması, açıklanması ve üçüncü kişilere karşı ifşa edilmesi konusunda münhasır hak sahibi olduğunu kabul, beyan ve taahhüt eder. "KULLANICI" "SİTE" dâhilinde bulunan resimleri, metinleri, görsel ve işitsel imgeleri, video klipleri, dosyaları, veritabanları, katalogları ve listeleri çoğaltmayacağı, kopyalamayacağı, dağıtmayacağı, işlemeyeceğini, gerek bu eylemleri ile gerekse de başka yollarla "Türkiye Klinikleri" ile doğrudan ve/veya dolaylı olarak rekabete girmeyeceğini kabul ve taahhüt etmektedir.

4.3. "SİTE" dâhilinde üçüncü kişiler tarafından sağlanan hizmetlerden ve yayınlanan içeriklerden dolayı "Türkiye Klinikleri"nin, işbirliği içinde bulunduğu kurumların, "Türkiye Klinikleri" çalışanlarının ve yöneticilerinin, "Türkiye Klinikleri" yetkili satıcılarının sorumluluğu bulunmamaktadır. Herhangi bir üçüncü kişi tarafından sağlanan ve yayınlanan bilgilerin, içeriklerin, görsel ve işitsel imgelerin doğruluğu ve hukuka uygunluğunun taahhüdü bütünüyle bu eylemleri gerçekleştiren üçüncü kişilerin sorumluluğundadır. "Türkiye Klinikleri", üçüncü kişiler tarafından sağlanan hizmetlerin ve içeriklerin güvenliğini, doğruluğunu ve hukuka uygunluğunu taahhüt ve garanti etmemektedir.

4.4. "KULLANICI"lar, "SİTE"yi kullanarak, "Türkiye Klinikleri"nin, diğer "KULLANICI"ların ve üçüncü kişilerin aleyhine hiçbir faaliyette bulunamazlar. "KULLANICI"ların işbu "SİTE Kullanım Koşulları" hükümlerine ve hukuka aykırı olarak gerçekleştirdikleri "SİTE" üzerindeki faaliyetler nedeniyle üçüncü kişilerin uğradıkları veya uğrayabilecekleri zararlardan dolayı "Türkiye Klinikleri"nin doğrudan ve/veya dolaylı hiçbir sorumluluğu yoktur.

4.5. "KULLANICI"lar, "SİTE" dâhilinde kendileri tarafından sağlanan bilgilerin ve içeriklerin doğru ve hukuka uygun olduğunu kabul ve taahhüt etmektedirler. "Türkiye Klinikleri", "KULLANICI"lar tarafından "Türkiye Klinikleri"ne iletilen veya "SİTE" üzerinden kendileri tarafından yüklenen, değiştirilen ve sağlanan bilgilerin ve içeriklerin doğruluğunu araştırma; bu bilgi ve içeriklerin güvenli, doğru ve hukuka uygun olduğunu taahhüt ve garanti etmekle yükümlü ve sorumlu değildir.

4.6. "KULLANICI"lar, "SİTE" dâhilinde Türk Ticaret Kanunu hükümleri uyarınca haksız rekabete yol açacak faaliyetlerde bulunmayacağını, "Türkiye Klinikleri"nin ve üçüncü kişilerin şahsi ve ticari itibarı sarsacak, kişilik haklarına tecavüz ve taarruz edecek fiilleri gerçekleştirmeyeceğini kabul ve taahhüt etmektedir.

4.7. "Türkiye Klinikleri", "SİTE" dâhilinde sunulan hizmetleri ve içerikleri her zaman değiştirebilme hakkını saklı tutmaktadır. "Türkiye Klinikleri", bu hakkını hiçbir bildirimde bulunmadan ve önel vermeden kullanabilir. "KULLANICI"lar, "Türkiye Klinikleri"nin talep ettiği değişiklik ve/veya düzeltmeleri ivedi olarak yerine getirmek zorundadırlar. "Türkiye Klinikleri" tarafından talep edilen değişiklik ve/veya düzeltme istekleri gerekli görüldüğü takdirde "Türkiye Klinikleri" tarafından yapılabilir. "Türkiye Klinikleri" tarafından talep edilen değişiklik ve/veya düzeltme taleplerinin, "KULLANICI"lar tarafından zamanında yerine getirilmemesi sebebiyle doğan veya doğabilecek zararlar, hukuki ve cezai sorumluluklar tamamen kullanıcılara aittir.

4.8. "SİTE" üzerinden, "Türkiye Klinikleri"nin kendi kontrolünde olmayan ve başkaca üçüncü kişilerin sahip olduğu ve işlettiği başka web sitelerine ve/veya "İÇERİK"lere ve/veya dosyalara link verebilir. Bu link'ler sadece referans kolaylığı nedeniyle sağlanmış olup ilgili web sitesini veya işleten kişiyi desteklemek amacıyla veya web sitesi veya içerdiği bilgilere yönelik herhangi bir türde bir beyan veya garanti niteliği taşımamaktadır. "SİTE" üzerindeki linkler vasıtasıyla erişilen web siteleri, dosyalar ve içerikler, bu linkler vasıtasıyla erişilen web sitelerinden sunulan hizmetler veya ürünler veya bunların içeriği hakkında "Türkiye Klinikleri"nin herhangi bir sorumluluğu yoktur.

4.9. "Türkiye Klinikleri", "SİTE" üzerinden "KULLANICILAR" tarafından kendisine iletilen bilgileri "Gizlilik Politikası" ve "KULLANICI Sözleşmesi" hükümleri doğrultusunda kullanabilir. Bu bilgileri işleyebilir, bir veritabanı üzerinde tasnif edip muhafaza edebilir. "Türkiye Klinikleri" aynı zamanda; KULLANICI veya ziyaret edenin kimliği, adresi, elektronik posta adresi, telefonu, IP adresi, "SİTE"nin hangi bölümlerini ziyaret ettiği, domain tipi, tarayıcı (browser) tipi, tarih ve saat gibi bilgileri de istatistiki değerlendirme ve kişiye yönelik hizmetler sunma gibi amaçlarla kullanabilir.

5. FİKRİ MÜLKİYET HAKLARI

5.1. Bu "SİTE" dâhilinde erişilen veya hukuka uygun olarak kullanıcılar tarafından sağlanan bilgiler ve bu "SİTE"nin (sınırlı olmamak kaydıyla tasarım, metin, imge, html kodu ve diğer kodlar) tüm elemanları (Hepsi birden "Türkiye Klinikleri"nin telif haklarına tabi çalışmaları olarak anılacaktır) "Türkiye Klinikleri"ne aittir. Kullanıcılar, "Türkiye Klinikleri" hizmetlerini, "Türkiye Klinikleri" bilgilerini ve "Türkiye Klinikleri"nin telif haklarına tabi çalışmalarını yeniden satmak, işlemek, paylaşmak, dağıtmak, sergilemek veya başkasının "Türkiye Klinikleri"nin hizmetlerine erişmesi veya kullanmasına izin vermek hakkına sahip değildirler. İşbu "SİTE Kullanım Koşulları" dâhilinde "Türkiye Klinikleri" tarafından sarahaten izin verilen durumlar haricinde "Türkiye Klinikleri"nin telif haklarına tabi çalışmalarını çoğaltamaz, işleyemez, dağıtamaz veya bunlardan türemiş çalışmalar yapamaz veya hazırlayamaz.

5.2. İşbu "SİTE Kullanım Koşulları" dâhilinde "Türkiye Klinikleri" tarafından sarahaten yetki verilmediği hallerde "Türkiye Klinikleri"; "Türkiye Klinikleri" hizmetleri, "Türkiye Klinikleri" bilgileri, "Türkiye Klinikleri" telif haklarına tabi çalışmaları, "Türkiye Klinikleri" ticari markaları, "Türkiye Klinikleri" ticari görünümü veya bu SİTE vasıtasıyla sağladığı başkaca varlık ve bilgilere yönelik tüm haklarını saklı tutmaktadır.

6. SİTE KULLANIM KOŞULLARINDA DEĞİŞİKLİKLER

"Türkiye Klinikleri", tamamen kendi takdirine bağlı olarak işbu "SİTE Kullanım Koşulları"nı herhangi bir zamanda "SİTE"'da ilan ederek değiştirebilir. İşbu "SİTE Kullanım Koşulları"nın değişen hükümleri, ilan edildikleri tarihte geçerlilik kazanacaktır. İşbu "SİTE Kullanım Koşulları" kullanıcının tek taraflı beyanları ile değiştirilemez.

7. MUCBİR SEBEPLER

Hukuken mücbir sebep sayılan tüm durumlarda, "Türkiye Klinikleri" işbu "SİTE Kullanım Koşulları", gizlilik politikası ve "KULLANICI Sözleşmesi"nden herhangi birini geç ifa etme veya ifa etmeme nedeniyle yükümlü değildir. Bu ve bunun gibi durumlar, "Türkiye Klinikleri" açısından, gecikme veya ifa etmeme veya temerrüt addedilmeyecek veya bu durumlar için "Türkiye Klinikleri"nin herhangi bir tazminat yükümlülüğü doğmayacaktır. "Mücbir sebep" terimi, ilgili tarafın makul kontrolü haricinde ve "Türkiye Klinikleri"nin gerekli özeni göstermesine rağmen önleyemediği olaylar olarak yorumlanacaktır. Bunu yanında sınırlı olmamak koşuluyla, doğal afet, isyan, savaş, grev, iletişim sorunları, altyapı ve internet arızaları, elektrik kesintisi ve kötü hava koşulları gibi durumlar mücbir sebep olaylarına dâhildir.

8. UYGULANACAK HUKUK VE YETKİ

İşbu "SİTE Kullanım Koşulları" uygulanmasında, yorumlanmasında ve bu "SİTE Kullanım Koşulları" dâhilinde doğan hukuki ilişkilerin yönetiminde yabancılık unsuru bulunması durumunda Türk kanunlar ihtilafı kuralları hariç olmak üzere Türk Hukuku uygulanacaktır. İşbu sözleşmeden dolayı doğan veya doğabilecek her türlü ihtilafın hallinde Ankara Mahkemeleri ve İcra Daireleri yetkilidir.

9. YÜRÜRLÜLÜK VE KABUL

İşbu "SİTE Kullanım Koşulları" "Türkiye Klinikleri" tarafından "SİTE" içersinde ilan edildiği tarihte yürürlülük kazanır. Kullanıcılar, işbu sözleşme hükümlerini "SİTE"yi kullanmakla kabul etmiş olmaktadırlar. "Türkiye Klinikleri", dilediği zaman iş bu sözleşme hükümlerinde değişikliğe gidebilir ve değişiklikler sürüm numarası ve değişiklik tarihi belirtilerek "SİTE" üzerinde yayınlandığı tarihte yürürlülüğe girer.

30.03.2014

Gizlilik Bildirimi

→  Sitemizi ziyaret etmeden önce aşağıda yazılı kullanım ilkelerini mutlaka okumanızı öneririz. Bu şartları kabul etmeniz halinde sitemizden faydalanırken kurallarımıza uymanız yararınıza olacaktır. Lütfen Kullanım İlkelerimizin tamamını okuyunuz.

→  www.turkiyeklinikleri.com Ortadoğu Reklam Tanıtım Yayıncılık Turizm Eğitim İnşaat Sanayi ve Ticaret A.Ş.'ye ait hekimleri sağlık alanında bilgilendirmeye yönelik hazırlanmış bir web sitesidir.

→  www.turkiyeklinikleri.com kullanıcılarının kimliklerine, adreslerine, hizmet sağlayıcılarına ve benzeri bilgilerine erişemez. Bu bilgileri kullanıcılar isterse formlar yoluyla siteye gönderebilirler. Ancak, www.turkiyeklinikleri.com donanım ve yazılım bilgilerinizi toplayabilir. Bu bilgiler arasında şunlar yer alır: IP adresiniz, tarayıcı türü, işletim sistemi, etki alan adı, erişim süreleri ve ilgili web adresleri. www.turkiyeklinikleri.com kullanıcılardan aldığı kişisel bilgileri (isminiz, elektronik posta adresiniz, ev ve iş adresiniz, telefon numaranız, vb.) üçüncü bir kuruma satamaz, kamuoyuna yayınlayamaz, site içinde tutamaz. Alınan bilgiler sitenin ziyaretçi profili, raporlama ve hizmetlerin tanıtımına kaynak olması için yönlendirici özellik taşır.

→  www.turkiyeklinikleri.com sizden aldığı bilgileri şu amaçlar için kullanır:

-Web sitesini iyileştirmek,geliştirmek ve kaliteyi korumak,

-Ziyaretçi profili ve genel istatistik veriler oluşturmak,

-Ziyaretçilerin sitemizi nasıl kullandığı ile ilgili eğilimlerini belirlemek,

-Asılı yayınlar/yazışmalar göndermek,

-Elektronik posta yoluyla basın bültenleri veya bildirimler göndermek,

-Etkinlik ya da yarışma için liste oluşturmak.

→  www.turkiyeklinikleri.com adresini kullanmakla;

-Herhangi bir kullanıcının yasal ve ahlaki olmayan davranışlarından Ortadoğu Reklam Tanıtım Yayıncılık Turizm Eğitim İnşaat Sanayi ve Ticaret A.Ş.'nin sorumlu tutulamayacağını,

-Kullanım ilkelerinin zaman zaman değiştirebileceğini,

-Diğer bağlantı sağladığı ama denetleyemediği sitelerin içeriklerinden veya bilgisayarınıza verecek zararlardan sorumlu olmadığını kabul etmiş sayılırsınız.

→  Aşağıda belirtilen durumlarda Ortadoğu Reklam Tanıtım Yayıncılık Turizm Eğitim İnşaat Sanayi ve Ticaret A.Ş. sitesini kullanıcılara kapatabilir:

-Yanlış, eksik, yanıltıcı ve genel ahlak kurallarına uygun olmayan ifadeleri içeren bilgilerin siteye kaydedilmesi durumunda,

-İstenilen bilgilerin içine ilan, reklam, duyuru, özel veya tüzel kişiliklere hakaret içeren ifadeler kullanıldığında,

-Çeşitli yollarla siteye yapılan saldırılar sırasında

-Virüs nedeniyle sitenin yapısının bozulması durumunda.

→  Kod ve yazılım da dahil, sitede yer alan yazılı, görüntülü ve sesli fikir ürünleri Telif Hakları ile ilgili yasal mevzuat uyarınca güvence altındadır.

→  Ortadoğu Reklam Tanıtım Yayıncılık Turizm Eğitim İnşaat Sanayi ve Ticaret A.Ş.in yazılı izni olmadığı sürece sitede yer alan bilgiler; başka bir bilgisayara yüklenemez, değiştirilemez, çoğaltılamaz, kopyalanamaz, yeniden yayınlanamaz, postalanamaz, dağıtılamaz.

→  Sitede bulunan yazılım ve tasarımların her hakkı Ortadoğu Reklam Tanıtım Yayıncılık Turizm Eğitim İnşaat Sanayi ve Ticaret A.Ş.’ye aittir.

→  Ortadoğu Reklam Tanıtım Yayıncılık Turizm Eğitim İnşaat Sanayi ve Ticaret A.Ş. kullanım ilkelerimizle ilgili yorumlarınızı almaktan memnuniyet duyacaktır. Sitemizi zenginleştirebileceğini düşündüğünüz konuları ya da sitemizle ilgili yaşadığınız bir problem olursa lütfen bizimle paylaşın.

info@turkiyeklinikleri.com

04.04.2014