Bağımlılık sadece sosyal bir hastalık değildir, muhtemelen genetik faktörler ile konjenital veya sonradan kazanılmış nörokimyasal defisitlerin kombinasyonu olan bir bozukluktur. Kullanımı önemli bir morbidite ve mortalite ile birlikte olan alkol bir nörotoksindir, onun bireyin beyni üzerindeki etkisi ise kompleks, çoğul ve değişken yatkınlık faktörleri tarafından belirlenir.1
Bruce DM Scheepers
Binlerce yıldır insan topluluklarında mevcut olan ''Madde kullanımı ve bağımlılığı'' beraberinde ciddi sosyal, tıbbi ve ekonomik maliyet yüklemektedir.2 Madde kullanımında talebin azaltılması, talebin altında yatan nörobiyolojik mekanizmaların anlaşılması ile mümkün olacaktır. Bugün mevcut in vivo fonksiyonel beyin görüntüleme teknikleri (cellular imaging) ve genetik işaretleyicilerin keşfi madde kullanımının altında yatan nöroadaptif mekanizmaları anlamayı sağlamaktadır. Bu alandaki yeni bilgiler madde bağımlılığının nörobilim araştırmalarının ortaya koyduğu doğrudan veya dolaylı sonuçlara dayanmakta ve bunların bağımlılık oluşturucu sürecin tamamiyle açıklanmasına yol açması beklenmektedir. Merkezi sinir sisteminde psikostimülanların (kokain, amfetamin, nikotin, kafein gibi) ve opioidlerin moleküler hedefleri iyi bilindiği halde farmakolojik eylemi daha karmaşık olan etanolün hedefleri hala iyi bilinmemektedir.3Madde kullanımı ile ilişkili beyin fonksiyonları ödül (reward), pekiştirme (reinforcement), keyif (pleasure), davranış kontrolü (behavioral control), assosiyatif öğrenme (associative learning) ve hafıza (memory) gibi nöral mekanizmaları içine alır.
Madde bağımlılığı nörobiyolojik belirleyicilere dayanmakta ise de süreç şu üç safhada genetik, psikososyal ve çevresel faktörlerden etkilenir:4
1. Madde kullanımından madde bağımlılığına geçiş
2. Bağımlılığın devam ettirilmesi
3. Bağımlılığın bireysel veya toplumsal olumsuz sonuçları
Maddeye tolerans sabit bir dozda elde edilen etkiyi sürdürebilmek için daha fazla doza ihtiyaç duyulması anlamına gelir. Madde duyarlılığı (substance sensitization) madde ve etki arasındaki zıt ilişkiyi ifade eder. Madde bağımlılığı ise uzun süreli ve aşırı kullanıma cevap olarak ortaya çıkan adaptasyon durumunu temsil eder. ''Ödüllendirme'' ilaç tecrübesinin duygudurum ve algılama üzerinde yarattığı pozitif atıf anlamına gelir. ''Pekiştirme'' bu noktada maddeye ilişkin davranışların artırılmasıdır.
Bağımlılığın davranışsal olarak üç evresi vardır:5
1. Uzaklaştırılamayan düşünce-beklenti (Preoccuption - anticipation)
2. Aşırı tüketme-zehirlenme (Binge-intoxication)
3. Yoksunluk-olumsuz duygudurum (Withdrawal- negative affect)
Bağımlılığın derecesi bu negatif affektin büyüklüğü ile orantılıdır, ki bu hafif derecede konforsuzluktan aşırı derecede rahatsızlığa kadar uzanır. Bu negatif affektif durumun klasik olarak ''bağımlılık süreci'' olarak tanımlanan negatif güçlendirmenin temelini oluşturduğu düşünülmektedir.
Alkol kötüye kullanımı kompulsif içme yanında kontrol kaybı, sosyal ve mesleki işlevselliğin bozulmasıdır. Alkol bağımlılığında alkol alma davranışının sürdürülmesinin temelinde dürtü kontrol bozukluğu ve kompulsif bozukluk mekanizmaları yatmaktadır5 (Şekil 1). Nörofarmakolojik çalışmalar da alkol bağımlılığında beynin spesifik ödül bölgeleri ile stres sisteminde disregülasyona yol açan özel nörokimyasal mekanizmaların oluştuğunu göstermiştir.5,6Ödül Sistemi-Genişletilmiş Amigdala
(Reward System-Extended Amygdala)
''Nucleus accumbens'' beynin ödül merkezi olarak isimlendirilirse de daha kapsamlı bakış açısıyla, beynin ödül sisteminin anahtar elementi ''genişletilmiş amigdala'' (extended amygdala) diye isimlendirilen morfolojik, nörokimyasal özellikleri ve bağlantıları açısından benzerlikler arzeden bazal ön beyin makrostrüktürlerini temsil eder. Bu sistem BNST (bed nucleus of stria terminalis), central ve medial amygdala, sublenticular substantia innominata, nucleus accumbens'e geçiş zonu ve nucleus accumbens'in posterior medial parçasını içine alır. Genişletilmiş amigdala hem limbik hem okfaktoriyal korteksden afferentler alır ve hem hipotalamus hem orta beyine projeksiyonlar gönderir.5
Genişletilmiş amigdala bazal ön beyin aracılığı ile lateral hipotalamusun medial ön beyine uzanan klasik ödül sistemine bağlanır. Bununla ilgili bir hipotez, etanolün birçok nörofarmakolojik etkilerinin (ödüllendirici, anksiyolitik ve gerilim azaltıcı etkiler) bu halka aracılığı ile gerçekleştiği şeklindedir. Bu ödül halkasında oluşan nöroadaptif değişikiklerin aşırı içme ile karakterize bağımlılık ve relaps için motivasyon sağladığı da kabul edilmektedir. Genişletilmiş amigdala'da birçok nörotransmitter sistemi bulunur: GABA, opioid peptidler, glutamat, serotonin, dopamin gibi.5
Beslenme davranışını artıran, anksiyeteyi azaltan ve antistres etki tevlid eden neuropeptid Y (NPY) beyinde en yüksek konsantrasyonda genişletilmiş amigdala'da mevcuttur.3 Genişletilmiş amigdala'da stres cevap sisteminde önemli rolü olan kortikotropin salgılatıcı hormon (CRH) aktivite artışı ve NPY değişiklikleri bütün major madde sınıflarının akut yoksunluğu esnasında gözlenmektedir.5 Stresörlerin madde bağımlılığında relapsı presipite edici oldukları zaten bilinmektedir.3 Daha spesifik olarak, genişletilmiş amigdala'da artmış CRH ve azalmış NPY aktivitesinin, yoksunluğun (substance deprivation) önlenmesi için daha fazla miktarda içme davranışının sürdürülmesinden sorumlu olabileceği ileri sürülmektedir.5
Endojen hipotalamik opioid sistemin de alkol ve diğer madde bağımlılıklarının her safhasında (tolerans, yoksunluk, aşerme) rol oynadıkları bilinmektedir. Kliniğimizde alkol yoksunluğu içinde olan hastalarda yapmış olduğumuz bir çalışmada hem erken hem geç yoksunluk evresinde hastaların plazma ACTH ve β-endorfin düzeylerinin kontrollerinkinden düşük olduğunu ve yoksunluk semptomlarının yatışmasından sonra ACTH düzeylerinin yükselmesine rağmen β-endorfin düzeylerinin ''alkol bağımlılığının opioid eksikliğine karşı bir telafi mekanizması olarak gelişebileceği'' hipotezini7 destekler şekilde normalize olmadığını tesbit etmiştik.8
Allostasis
Spesifik olarak dopamin sisteminin ventral tegmental alandan nucleus accumbens'e uzanan mezolimbik projeksiyonları madde kullanımında ödüllendirme ve güçlendirmenin nöral substratını oluşturmaktadır. Ön beyin dopaminerjik sistemleri ise ödülün kendisinden ziyade ödül beklentisinde rol oynamaktadırlar. Doyumun ötesinde ''çikolataya aşerme'' davranışının altında da aynı ödüllendirici nöral mekanizmalar yatmaktadır.
Spesifik ödül sisteminde ve emosyonel halkalarda bulunan nörotransmitter sistemleri ''keyife ilişkin sistemi'' (hedonic system) pozitif ve negatif stimuluslardan sonra başlangıçtaki denge durumuna (baseline) döndürmek üzere fonksiyon görürler. Ancak homeostatik sistemlerde genetik olarak, gelişimsel olarak veya madde kullanma hikayesi sebebiyle oluşan disregülasyon, başlangıçtaki duruma dönülmesini engeller ve maddenin sağladığı ödül etkisi için ''yükselmiş eşik'' sebebiyle yeni bir uyum düzeyine, yani bir allostatik duruma (allostatic state) ihtiyaç gösterir. İşte bu yeni durum bağımlığın biyolojik temelini oluşturur.9
Alkolizmi de içine alan bağımlılık kavramı ''hedonik homeostatik disregulasyonun devamlılık süreci'' olarak kabul edilir. Bu homeostatik disregülasyon allostasis kavramına kadar genişletilir. Allostasis stabiliteyi sürdürebilmek için potansiyel olarak patolojik, değişmiş bir denge durumunu temsil eder.9 Homeostatik sistemler beklenmedik nitelikteki bir ihtiyaç karşısında daha ileri adaptasyonlar sağlamaya uygun değillerdir ve sadece normalden küçük sapmaları geri döndürebilirler. Aşırı uyarılma (hyperarousal) yani stres durumundaki ihtiyaçlara cevap veren homeostatik değil, allostatik sistemlerdir.
Allostatik model homeostatik modelden daha karmaşıktır, çünkü birbiriyle fazlaca etkileşen ve beklenmedik sinyallere karşı adaptif cevabı yaratır. Madde bağımlılığındaki gibi ''aşırı istek'' durumlarında homeostatik dengelerin ötesinde yeni bir denge oluşturmak üzere yeni bir allostatik durum ortaya çıkar. Allostatik sistemler aynı zamanda insan hayatındaki morbidite ve mortaliteyi açıklayan mekanizmaların temelini de teşkil ederler.
Madde Kullanımından Madde Bağımlılığına Sıçrama
Birçok insan düzenli şekilde alkol kullandığı halde bağımlılık geliştirmezken, bazıları düzenli kullanım esnasında birden sıçrama yapar ve bağımlılık geliştirirler. Koob ve arkadaşları9 bu konuda beyin ödül sisteminin disregülasyon modeli olarak ''hedonik defisiti'' (ödül etkisinin değerinin düşmesi) yani ''hedonik allostasisi'' ileri sürmektedirler.
Psikofarmakoterapide Yeni Perspektifler
Yüzyıl evvel Merck Manual (1899) ''aşerme (craving) olduğunda alkolün yerine kokain kullanılmasını'' tavsiye etmişti! Bugün aşerme fenomeninin nörokimyasal köklerini biliyoruz. Mesela alkol yoksunluğu esnasında aşerme GABA ve glutamat aracılığı ile oluşurken, ödüllendirici etki opioidler ve glutamat ile meydana gelir.10,11 Alkol bağımlılığının tedavisi için geliştirilen ilaçlar gittikçe çeşitlenmektedir. Bunlar arasında opioid antagonisti naloxane ve glutamat modülatörü acamprosate patogenetik temele dayalı tedavi araçları olarak psikofarmakoterapide kullanılmaktadır. Tedaviye cevabın genetik belirleyicileri (pharmacogenomics) araştırmaları ise ilerde farmakoterapinin iyileştirilmesini konusunda ümit vermektedir.
Bu özel sayıda yazarlar, yukarda kısaca değindiğimiz ödül sistemi ve allostasis gibi yeni kavramlara dayanarak, alkol ve madde bağımlılığını hem nörobiyolojik hem sosyobiyolojik perspektiflerden ele almakta, aynı zamanda tedavideki yeniliklerden bahsederek tatminkar bir gözden geçirme sunmaktadırlar.
Teşekkür. Bu sayıda İngilizce metinleri titizlikle gözden geçirerek önemli bir katkı sağlayan Erciyes Üniversitesi Yabancı Diller Yüksek Okulu öğretim görevlisi Sayın Halil Yücel'e teşekkürlerimizi sunarız.
KAYNAKLAR
1. Scheepers BDM. Alcohol and the brain. Br J Hosp Med 1997;57:548-51.
2. Lingford AR, Davies SJC, Mciver S, et al. Addiction. Br Med Bull 2003;65:209-22.
3. Nutt D. Alcohol and the brain: Pharmacological insights for psychiatrists. Br J Psychiatry 1999;175:114-9.
4. Kilts C. Neurobiology of substance abuse disorders. In: Schatzberg AF, Nemeroff CB, eds. Textbook of Psychopharmacology. 3th ed. Arlington: The American Psychiatric Publ 2003. p.809-18.
5. Koob GF. Alcoholism: Allostasis and beyond. Alcohol Clin Exp Res 2003;27:232-43.
6. Eşel E. Alkol yoksunluğunun nörobiyolojisi: Ödül ve strese cevap sistemlerindeki değişiklikler. Klinik Psikofarmakoloji Bülteni 2005;15:31-44.
7. Wand GS, Mangold D, ElDeiry S, McCaul ME, Hoover D. Family history of alcoholism and hypothalamic opiodergic activity. Arch Gen Psychiatry 1998;55:1114-9.
8. Eşel E, Sofuoğlu S, Aslan SS, Kula M, Yabanoğlu İ, Turan T. Plasma levels of beta-endorphin, adrenocorticotropic hormone and cortisol during early and late alcohol withdrawal. Alcohol& Alcohol 2001;36:572-6.
9. Koob GF, Le Moal M. Drug addiction, dysregulation of reward and allostasis. Neuropsyhopharmacology 2001;24:97-129.
10. Anton RF. Pharmacologic approaches to the management of alcoholism. J Clin Psychiatry 2001;62 Suppl 20:11-7.
11. Mann K. Pharmacotherapy of alcohol dependence: a review of the clinical data. CNS Drugs 2004;18:485-504.
Prof.Dr. Seher SOFUOĞLU (editör)
Doç.Dr. Ertuğrul EŞEL (yardımcı editör)
Substance dependence which has been present in human societies for thousands of years is associated with social, legal, medical and economic costs. Demand reduction depends on understanding the neurochemical basis of dependence. The advanced in-vivo imaging and neurochemical investigation techniques provide us with new knowledge to understand the biological basisof substance dependence behaviour from molecular and cellular level to neural system organization. Although nucleus accumbens is called as ''brain reward centre', the key point of neural substrate of reward system is extended amygdala. The term ''extended amygdala'' represents a macrostructure consisting of some neural components that share similarities in morphology, neurochemistry and connectivity linking the basal forebrain to the classical reward systems of lateral hypothalamus. Dependence is conceptualized as continuous process of hedonic homeostatic dysregulation, and this dysregulation (produced by genetically, developmentally or by drug taking history) is hypothesized to lead an allostatic state of elevated thresholds for drug reward to induce craving for drug. The changes in reward and stress systems are considered to maintain hedonic stability in allostatic state, as opposed to a homeostatic state. Allostasis is simply defined as the process of achieving stability through changing to explain physiological basis of human morbidity and mortality. When the arousal/stress continuum is taken into account, homeostasis is not adequate to make readjustments to new objectives depending on demand.
Allostatic model is far more complex than homeostatic one because all variables given are controlled by numerous interacting signals. When chronic arousal, repeated stress and negative mood states involve in regulation of normality, homeostatic systems fail to stabilize the organism. Then, allostatic mechanisms run to stabilize at a new level of activity for readjustment.
In this supplement issue, based on the new concepts of reward system and allostasis, the authors overview the neurobiological and sociobiological perspectives of alcohol and substance dependence and the new treatment strategies produced by the studies of pharmacogenomics.
Keywords: Alcohol, substance dependence, neural system, reward system, allostasis
.: İşlem Listesi