Literatür Eczacılık Bilimleri Dergisi

Parkinson Hastalığı, Genetik Faktörler ve Endoplazmik Retikulum Stresi: Sistematik Derleme
Parkinson's Disease, Genetic Factors and Endoplasmic Reticulum Stress: Systemic Review
Asunur ADALIa, Selinay Başak ERDEMLİ-KÖSEa,b, Anıl YİRÜNa,c, Pınar ERKEKOĞLUa,d
aHacettepe Üniversitesi Eczacılık Fakültesi, Farmasötik Toksikoloji ABD, Ankara, TÜRKİYE
bBurdur Mehmet Akif Ersoy Üniversitesi Fen-Edebiyat Fakültesi, Kimya Bölümü, Burdur, TÜRKİYE
cÇukurova Üniversitesi Eczacılık Fakültesi, Farmasötik Toksikoloji ABD, Adana, TÜRKİYE
dHacettepe Üniversitesi Aşı Enstitüsü, Aşı Teknolojisi ABD, Ankara, TÜRKİYE
J Lit Pharm Sci. 2021;10(3):343-57
doi: 10.5336/pharmsci.2021-83291
Makale Dili: TR
Tam Metin
ÖZET
 Parkinson hastalığı (PH), popülasyonun önemli bir kısmını etkileyen, ilerleyici özellikte, nörodejeneratif bir hastalıktır. Çok faktörlü oluşum mekanizmaları tam olarak aydınlatılamadığı için patogenezi üzerinde birçok çalışma yürütülmektedir. PH gelişiminde en önemli risk faktörünün yaş olduğu ve hastalığın insidansının yaş ile arttığı bilinmektedir. Pestisitler, herbisitler ve ağır metaller gibi çevresel kirleticilere maruziyet de PH ile ilişkilendirilmiştir. Hastalığın patogenezinde rol oynayan genler arasında Parkin (PARK2), PTEN ile indüklenen kinaz (PINK1; PARK6), PH proteini 7 (DJ-1, PARK7), α-sinüklein (PARK1/4) ve lösince zengin tekrarlı kinaz 2 (LRRK2, PARK8) sayılabilir. Endoplazmik retikulum (ER) stresi; PH, Alzheimer hastalığı, Huntington hastalığı, amyotrofik lateral skleroz ve obezite gibi birçok hastalıkla ilişkilidir ve son yıllarda üzerinde en çok çalışılan konulardan biri olmuştur. PH'de nöronal ölüm, oksidatif stres ve mitokondriyal disfonksiyonla ER stresinin, nörodejenerasyona yol açtığı gözlemlenmiştir. Çalışmalara göre oluşan ER stresinin düzeyi çok önemlidir, PH patogenezinde doğrudan hastalık oluşturma potansiyeline sahip olmamakla beraber nörodejenerasyona ortam hazırladığı ve ilerlemesini sağladığı görülmüştür. ER stresinin, in vitro/in vivo şartlarda PH modelleri üzerinde aydınlatılması ve ER stresi mekanizmalarının incelenmesinin, hastalığın tedavisinde etkili yeni nöroprotektif ajanların geliştirilmesinde büyük önemi olacaktır. Bu derlemede; PH, ER stresi, ER stres yolağında görev alan proteinler, katlanmamış protein yanıtı ve ER stresi ile PH arasındaki ilişkinin incelenmesi amaçlanmıştır.

Anahtar Kelimeler: Endoplazmik retikulum stresi; Parkinson hastalığı; nörodejenerasyon
ABSTRACT
 Parkinson's disease (PD) is a progressive neurodegenerative disease affecting a significant population. Since multi-factor formation mechanisms are not fully elucidated, many studies are being conducted on its pathogenesis. It is known that age is the most important risk factor in the development of PD and its incidence increases with age. Exposure to environmental pollutants such as pesticides, herbicides and heavy metals were also associated with PD. Among the genes involved in the pathogenesis, Parkin (PARK2), PTEN-induced kinase (PINK1; PARK6), PD protein 7 (DJ-1, PARK7), α-synuclein (PARK1/4) and leucine-rich repeat kinase 2 (LRRK2, PARK8) take place. Endoplasmic reticulum (ER) stress, a highly investigated subject in the last years, is associated with many diseases such as PD, Alzheimer's disease, Huntington's disease, amyotrophic lateral sclerosis, and obesity. It has been observed that neuronal death, oxidative stress, mitochondrial dysfunction and ER stress lead to neurodegeneration in PD. According to these studies, the level of ER stress is very important. Although it does not have potential to have a direct effect on the pathogenesis of PD, it has been observed that it prepares the environment for neurodegeneration and ensures its progression. The elucidation of ER stress on PD models and investigation of ER stress mechanisms will be of great importance in the development of new effective neuroprotective agents in treatment. In this review, we aimed to investigate and give information about PD, ER stress, proteins involved in the ER stress pathway, unfolded protein response (UPR) and the relationship between ER stress and PD.

Keywords: Endoplasmic reticulum stres; Parkinson's disease; neurodegeneration
REFERANSLAR:
  1. Mercado G, Valdés P, Hetz C. An ERcentric view of Parkinson's disease. Trends Mol Med. 2013;19(3):165-75. [Crossref] [PubMed] 
  2. Zeng XS, Geng WS, Jia JJ, Chen L, Zhang PP. Cellular and molecular basis of neurodegeneration in Parkinson disease. Front Aging Neurosci. 2018;10:109. [Crossref] [PubMed] [PMC] 
  3. DeMaagd G, Philip A. Parkinson's disease and its management: Part 1: disease entity, risk factors, pathophysiology, clinical presentation, and diagnosis. P T. 2015;40(8):504-32. [PubMed] [PMC] 
  4. Omura T, Kaneko M, Okuma Y, Matsubara K, Nomura Y. Endoplasmic reticulum stress and Parkinson's disease: the role of HRD1 in averting apoptosis in neurodegenerative disease. Oxid Med Cell Longev. 2013;2013: 239854. [Crossref] [PubMed] [PMC] 
  5. Roussel BD, Kruppa AJ, Miranda E, Crowther DC, Lomas DA, Marciniak SJ. Endoplasmic reticulum dysfunction in neurological disease. Lancet Neurol. 2013;12(1):105-18. [Crossref] [PubMed] 
  6. Kalia LV, Lang AE. Parkinson's disease. Lancet. 2015;386(9996):896-912. [Crossref] [PubMed] 
  7. Calì T, Ottolini D, Brini M. Mitochondria, calcium, and endoplasmic reticulum stress in Parkinson's disease. Biofactors. 2011;37(3): 228-40. [Crossref] [PubMed] 
  8. Türk Nöroloji Derneği [İnternet]. Copyright © 2020 Türk Nöroloji Derneği [Erişim tarihi: 14.9.2020]. Dünya Beyin Günü basın bülteni. Erişim linki: [Link] 
  9. Jankovic J. Levodopa strengths and weaknesses. Neurology. 2002;58(4 Suppl 1):S19-32. [Crossref] [PubMed] 
  10. Connolly BS, Lang AE. Pharmacological treatment of Parkinson disease: a review. JAMA. 2014;311(16):1670-83. [Crossref] [PubMed] 
  11. Quik M. Smoking, nicotine and Parkinson's disease. Trends Neurosci. 2004;27(9):561-8. [Crossref] [PubMed] 
  12. Ross GW, Abbott RD, Petrovitch H, Morens DM, Grandinetti A, Tung KH, et al. Association of coffee and caffeine intake with the risk of Parkinson disease. JAMA. 2000;283(20): 2674-9. [Crossref] [PubMed] 
  13. de Lau LM, Breteler MM. Epidemiology of Parkinson's disease. Lancet Neurol. 2006;5(6):525-35. [Crossref] [PubMed] 
  14. Langston JW, Ballard P, Tetrud JW, Irwin I. Chronic Parkinsonism in humans due to a product of meperidine-analog synthesis. Science. 1983;219(4587):979-80. [Crossref] [PubMed] 
  15. Lai BC, Marion SA, Teschke K, Tsui JK. Occupational and environmental risk factors for Parkinson's disease. Parkinsonism Relat Disord. 2002;8(5):297-309. [Crossref] [PubMed] 
  16. Polymeropoulos MH, Lavedan C, Leroy E, Ide SE, Dehejia A, Dutra A, et al. Mutation in the alpha-synuclein gene identified in families with Parkinson's disease. Science. 1997;276 (5321):2045-7. [Crossref] [PubMed] 
  17. Heman-Ackah SM, Manzano R, Hoozemans JJM, Scheper W, Flynn R, Haerty W, et al. Alpha-synuclein induces the unfolded protein response in Parkinson's disease SNCA triplication iPSC-derived neurons. Hum Mol Genet. 2017;26(22):4441-50. [Crossref] [PubMed] [PMC] 
  18. Pupyshev AB, Korolenko TA, Akopyan AA, Amstislavskaya TG, Tikhonova MA. Suppression of autophagy in the brain of transgenic mice with overexpression of А53Т-mutant α-synuclein as an early event at synucleinopathy progression. Neurosci Lett. 2018;672:140-4. [Crossref] [PubMed] 
  19. Zharikov AD, Cannon JR, Tapias V, Bai Q, Horowitz MP, Shah V, et al. shRNA targeting α-synuclein prevents neurodegeneration in a Parkinson's disease model. J Clin Invest. 2015;125(7):2721-35. [Crossref] [PubMed] [PMC] 
  20. Lutz AK, Exner N, Fett ME, Schlehe JS, Kloos K, Lämmermann K, et al. Loss of parkin or PINK1 function increases Drp1-dependent mitochondrial fragmentation. J Biol Chem. 2009; 284(34):22938-51. [Crossref] [PubMed] [PMC] 
  21. Ferreira M, Massano J. An updated review of Parkinson's disease genetics and clinicopathological correlations. Acta Neurol Scand. 2017; 135(3):273-84. [Crossref] [PubMed] 
  22. Volpicelli-Daley LA, Abdelmotilib H, Liu Z, Stoyka L, Daher JP, Milnerwood AJ, et al. G2019S-LRRK2 expression augments α-synuclein sequestration into inclusions in neurons. J Neurosci. 2016;36(28):7415-27. [Crossref] [PubMed] [PMC] 
  23. Yoon JH, Mo JS, Kim MY, Ann EJ, Ahn JS, Jo EH, et al. LRRK2 functions as a scaffolding kinase of ASK1-mediated neuronal cell death. Biochim Biophys Acta Mol Cell Res. 2017; 1864(12):2356-68. [Crossref] [PubMed] 
  24. Bonifati V, Rizzu P, Squitieri F, Krieger E, Vanacore N, van Swieten JC, et al. DJ-1( PARK7), a novel gene for autosomal recessive, early onset parkinsonism. Neurol Sci. 2003;24(3):159-60. [Crossref] [PubMed] 
  25. Martinat C, Shendelman S, Jonason A, Leete T, Beal MF, Yang L, et al. Sensitivity to oxidative stress in DJ-1-deficient dopamine neurons: an ES- derived cell model of primary Parkinsonism. PLoS Biol. 2004;2(11):e327. [Crossref] [PubMed] [PMC] 
  26. Batelli S, Invernizzi RW, Negro A, Calcagno E, Rodilossi S, Forloni G, et al. The Parkinson's disease-related protein DJ-1 protects dopaminergic neurons in vivo and cultured cells from alpha-synuclein and 6-hydroxydopamine toxicity. Neurodegener Dis. 2015; 15(1):13-23. [Crossref] [PubMed] 
  27. Ablat N, Lv D, Ren R, Xiaokaiti Y, Ma X, Zhao X, et al. Neuroprotective effects of a standardized flavonoid extract from safflower against a rotenone-induced rat model of Parkinson's disease. Molecules. 2016;21(9):1107. [Crossref] [PubMed] [PMC] 
  28. Tang FL, Erion JR, Tian Y, Liu W, Yin DM, Ye J, et al. VPS35 in dopamine neurons is required for endosome-to-golgi retrieval of Lamp2a, a receptor of chaperone-mediated autophagy that is critical for α-synuclein degradation and prevention of pathogenesis of Parkinson's disease. J Neurosci. 2015; 35(29):10613-28. [Crossref] [PubMed] [PMC] 
  29. Chen X, Kordich JK, Williams ET, Levine N, Cole-Strauss A, Marshall L, et al. Parkinson's disease-linked D620N VPS35 knockin mice manifest tau neuropathology and dopaminergic neurodegeneration. Proc Natl Acad Sci U S A. 2019;116(12):5765-74. [Crossref] [PubMed] [PMC] 
  30. Wang W, Wang X, Fujioka H, Hoppel C, Whone AL, Caldwell MA, et al. Parkinson's disease-associated mutant VPS35 causes mitochondrial dysfunction by recycling DLP1 complexes. Nat Med. 2016;22(1):54-63. [Crossref] [PubMed] [PMC] 
  31. Kurman Y. Parkinson hastalığı ve ilişkili olduğu genler [Parkinson disease and associated genes]. Düzce Üniversitesi Bilim ve Teknoloji Dergisi. 2018;6(1):231-9. [Crossref] 
  32. Migdalska-Richards A, Daly L, Bezard E, Schapira AH. Ambroxol effects in glucocerebrosidase and α-synuclein transgenic mice. Ann Neurol. 2016;80(5):766-75. [Crossref] [PubMed] [PMC] 
  33. Burbulla LF, Song P, Mazzulli JR, Zampese E, Wong YC, Jeon S, et al. Dopamine oxidation mediates mitochondrial and lysosomal dysfunction in Parkinson's disease. Science. 2017;357(6357):1255-61. [Crossref] [PubMed] [PMC] 
  34. Post MR, Lieberman OJ, Mosharov EV. Can interactions between α-synuclein, dopamine and calcium explain selective neurodegeneration in Parkinson's disease? Front Neurosci. 2018;12:161. [Crossref] [PubMed] [PMC] 
  35. Westrate LM, Lee JE, Prinz WA, Voeltz GK. Form follows function: the importance of endoplasmic reticulum shape. Annu Rev Biochem. 2015;84:791-811. [Crossref] [PubMed] 
  36. Schwarz DS, Blower MD. The endoplasmic reticulum: structure, function and response to cellular signaling. Cell Mol Life Sci. 2016; 73(1):79-94. [Crossref] [PubMed] [PMC] 
  37. Görlach A, Klappa P, Kietzmann T. The endoplasmic reticulum: folding, calcium homeostasis, signaling, and redox control. Antioxid Redox Signal. 2006;8(9-10):1391-418. [Crossref] [PubMed] 
  38. Köse Ö, Erkekoğlu P, Özyurt B, Koçer Gümüşel B. Endoplazmik retikulum stresi ve obezite ilişkisine genel bir bakış [An overview of the endoplasmic reticulum stress and interrelation with obesity: review]. Turkiye Klinikleri J Pharm Sci. 2017;6(2):77-93. [Crossref] 
  39. Timmins JM, Ozcan L, Seimon TA, Li G, Malagelada C, Backs J, et al. Calcium/ calmodulin-dependent protein kinase II links ER stress with Fas and mitochondrial apoptosis pathways. J Clin Invest. 2009;119(10): 2925-41. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  40. Marciniak SJ, Ron D. Endoplasmic reticulum stress signaling in disease. Physiol Rev. 2006;86(4):1133-49. [Crossref] [PubMed] 
  41. Nishikawa S, Brodsky JL, Nakatsukasa K. Roles of molecular chaperones in endoplasmic reticulum (ER) quality control and ER-associated degradation (ERAD). J Biochem. 2005;137(5):551-5. [Crossref] [PubMed] 
  42. Tatar M, Tatar T. Endoplazmik retikulum stresi ve ilişkili hastalıklar [Endoplasmic reticulum stress and related diseases]. Osmangazi Tıp Dergisi. 2019;41(3):294-303. [Link] 
  43. Naidoo N. The endoplasmic reticulum stress response and aging. Rev Neurosci. 2009; 20(1):23-37. [Crossref] [PubMed] 
  44. Sarvani C, Sireesh D, Ramkumar KM. Unraveling the role of ER stress inhibitors in the context of metabolic diseases. Pharmacol Res. 2017;119:412-21. [Crossref] [PubMed] 
  45. Tsujii S, Ishisaka M, Hara H. Modulation of endoplasmic reticulum stress in Parkinson's disease. Eur J Pharmacol. 2015;765:154-6. [Crossref] [PubMed] 
  46. Gardner RG, Swarbrick GM, Bays NW, Cronin SR, Wilhovsky S, Seelig L, et al. Endoplasmic reticulum degradation requires lumen to cytosol signaling. Transmembrane control of Hrd1p by Hrd3p. J Cell Biol. 2000;151(1):69-82. [Crossref] [PubMed] [PMC] 
  47. Hotamisligil GS. Endoplasmic reticulum stress and the inflammatory basis of metabolic disease. Cell. 2010;140(6):900-17. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  48. Szegezdi E, Logue SE, Gorman AM, Samali A. Mediators of endoplasmic reticulum stress-induced apoptosis. EMBO Rep. 2006;7(9): 880-5. [Crossref] [PubMed] [PMC] 
  49. Barone MV, Crozat A, Tabaee A, Philipson L, Ron D. CHOP (GADD153) and its oncogenic variant, TLS-CHOP, have opposing effects on the induction of G1/S arrest. Genes Dev. 1994;8(4):453-64. [Crossref] [PubMed] 
  50. Zinszner H, Kuroda M, Wang X, Batchvarova N, Lightfoot RT, Remotti H, et al. CHOP is implicated in programmed cell death in response to impaired function of the endoplasmic reticulum. Genes Dev. 1998;12(7):982-95. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  51. Credle JJ, Forcelli PA, Delannoy M, Oaks AW, Permaul E, Berry DL, et al. α-Synuclein-mediated inhibition of ATF6 processing into COPII vesicles disrupts UPR signaling in Parkinson's disease. Neurobiol Dis. 2015;76:112-25. [Crossref] [PubMed] 
  52. Valdés P, Mercado G, Vidal RL, Molina C, Parsons G, Court FA, et al. Control of dopaminergic neuron survival by the unfolded protein response transcription factor XBP1. Proc Natl Acad Sci U S A. 2014;111(18):6804-9. [Crossref] [PubMed] [PMC] 
  53. Egawa N, Yamamoto K, Inoue H, Hikawa R, Nishi K, Mori K, et al. The endoplasmic reticulum stress sensor, ATF6α, protects against neurotoxin-induced dopaminergic neuronal death. J Biol Chem. 2011;286(10):7947-57. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  54. Cooper AA, Gitler AD, Cashikar A, Haynes CM, Hill KJ, Bhullar B, et al. Alpha-synuclein blocks ER-Golgi traffic and Rab1 rescues neuron loss in Parkinson's models. Science. 2006;313(5785):324-8. [Crossref] [PubMed] [PMC] 
  55. Hoozemans JJ, van Haastert ES, Eikelenboom P, de Vos RA, Rozemuller JM, Scheper W. Activation of the unfolded protein response in Par kinson's disease. Biochem Biophys Res Commun. 2007;354(3):707-11. [Crossref] [PubMed] 
  56. Imai Y, Soda M, Inoue H, Hattori N, Mizuno Y, Takahashi R. An unfolded putative transmembrane polypeptide, which can lead to endoplasmic reticulum stress, is a substrate of Parkin. Cell. 2001;105(7):891-902. [Crossref] [PubMed] 
  57. Dukes AA, Van Laar VS, Cascio M, Hastings TG. Changes in endoplasmic reticulum stress proteins and aldolase A in cells exposed to dopamine. J Neurochem. 2008;106(1):333-46. [Crossref] [PubMed] [PMC] 
  58. Sado M, Yamasaki Y, Iwanaga T, Onaka Y, Ibuki T, Nishihara S, et al. Protective effect against Parkinson's disease-related insults through the activation of XBP1. Brain Res. 2009;1257:16-24. [Crossref] [PubMed] 
  59. Silva RM, Ries V, Oo TF, Yarygina O, Jackson-Lewis V, Ryu EJ, et al. CHOP/GADD153 is a mediator of apoptotic death in substantia nigra dopamine neurons in an in vivo neurotoxin model of parkinsonism. J Neurochem. 2005;95(4):974-86. [Crossref] [PubMed] [PMC] 
  60. Colla E, Jensen PH, Pletnikova O, Troncoso JC, Glabe C, Lee MK. Accumulation of toxic α-synuclein oligomer within endoplasmic reticulum occurs in α-synucleinopathy in vivo. J Neurosci. 2012;32(10):3301-5. [Crossref] [PubMed] [PMC] 
  61. Colla E, Coune P, Liu Y, Pletnikova O, Troncoso JC, Iwatsubo T, et al. Endoplasmic reticulum stress is important for the manifestations of α-synucleinopathy in vivo. J Neurosci. 2012; 32(10):3306-20. [Crossref] [PubMed] [PMC] 
  62. Holtz WA, O'Malley KL. Parkinsonian mimetics induce aspects of unfolded protein response in death of dopaminergic neurons. J Biol Chem. 2003;278(21):19367-77. [Crossref] [PubMed] 
  63. Uehara T, Nakamura T, Yao D, Shi ZQ, Gu Z, Ma Y, et al. S-nitrosylated protein-disulphide isomerase links protein misfolding to neurodegeneration. Nature. 2006;441(7092):513-7. [Crossref] [PubMed] 
  64. Fouillet A, Levet C, Virgone A, Robin M, Dourlen P, Rieusset J, et al. ER stress inhibits neuronal death by promoting autophagy. Autophagy. 2012;8(6):915-26. [Crossref] [PubMed] [PMC] 
  65. Ryu EJ, Harding HP, Angelastro JM, Vitolo OV, Ron D, Greene LA. Endoplasmic reticulum stress and the unfolded protein response in cellular models of Parkinson's disease. J Neurosci. 2002;22(24):10690-8. [Crossref] [PubMed] [PMC] 

.: Güncel

Giriş

 Parolanızı mı unuttunuz?

 Yeni Kullanıcı  

İletişim

Ortadoğu Reklam Tanıtım Yayıncılık Turizm Eğitim İnşaat Sanayi ve Ticaret A.Ş.

.: Adres

Türkocağı Caddesi No:30 06520 Balgat / ANKARA
Telefon: +90 312 286 56 56
Faks: +90 312 220 04 70
E-posta: info@turkiyeklinikleri.com

.: Yazı İşleri Servisi

Telefon: +90 312 286 56 56/ 2
E-posta: yaziisleri@turkiyeklinikleri.com

.: İngilizce Dil Redaksiyonu

Telefon: +90 312 286 56 56/ 145
E-posta: tkyayindestek@turkiyeklinikleri.com

.: Reklam Servisi

Telefon: +90 312 286 56 56/ 142
E-posta: reklam@turkiyeklinikleri.com

.: Abone ve Halkla İlişkiler Servisi

Telefon: +90 312 286 56 56/ 118
E-posta: abone@turkiyeklinikleri.com

.: Müşteri Hizmetleri

Telefon: +90 312 286 56 56/ 118
E-posta: satisdestek@turkiyeklinikleri.com

1. KULLANIM KOŞULLARI

1.1. http://www.turkiyeklinikleri.com alan adından veya bu alan adına bağlı alt alan adlarından ulaşılan internet sayfalarını (Hepsi birden kısaca "SİTE" olarak anılacaktır) kullanmak için lütfen aşağıda yazılı koşulları okuyunuz. Bu koşulları kabul etmediğiniz takdirde "SİTE"yi kullanmaktan vazgeçiniz. "SİTE" sahibi bu "SİTE"de yer alan veya alacak olan bilgileri, formları, içeriği, "SİTE"'yi, "SİTE" kullanma koşullarını dilediği zaman değiştirme hakkını saklı tutmaktadır.

1.2. Bu "SİTE"'nin sahibi Türkocağı cad. No:30, 06520 Balgat Ankara adresinde ikamet eden Ortadoğu Reklam Tanıtım Yayıncılık Turizm Eğitim İnşaat Sanayi ve Ticaret A.Ş.'dir (bundan böyle kısaca "Türkiye Klinikleri" olarak anılacaktır). "SİTE"'de sunulan hizmetler "Türkiye Klinikleri" tarafından sağlanmaktadır.

1.3. Bu "SİTE"'de sunulan hizmetlerden belirli bir bedel ödeyerek ya da bedelsiz olarak yararlananlar veya herhangi bir şekilde "SİTE"ye erişim sağlayan her gerçek ve tüzel kişi aşağıdaki kullanım koşullarını kabul etmiş sayılmaktadır. İşbu sözleşme içinde belirtilen koşulları "Türkiye Klinikleri" dilediği zaman değiştirebilir. Bu değişiklikler periyodik olarak "SİTE"'da yayınlanacak ve yayınlandığı tarihte geçerli olacaktır. "Türkiye Klinikleri" tarafından işbu sözleşme hükümlerinde yapılan her değişikliği "SİTE" hizmetlerinden yararlanan ve "SİTE"ye erişim sağlayan her gerçek ve tüzel kişi önceden kabul etmiş sayılmaktadır.

1.4. İşbu "SİTE Kullanım Koşulları" 30.03.2014 tarihinde en son değişiklik yapılarak ve web sitesi üzerinden yayınlanarak; "SİTE"yi kullanan her kişi tarafından erişimi mümkün kılınıp yürürlülüğe konmuştur. İşbu "SİTE Kullanım Koşulları" ayrıca, "Türkiye Klinikleri" hizmetlerinden belli bir bedel ödeyerek veya ödemeden yararlanacak olan kullanıcılarla yapılmış ve/veya yapılacak olan her türlü "KULLANICI Sözleşmesi"nin de ayrılmaz bir parçasıdır.

2. TANIMLAR

2.1. "SİTE" : "Türkiye Klinikleri" tarafından belirlenen çerçeve içerisinde çeşitli hizmetlerin ve içeriklerin sunulduğu çevrimiçi (on-line) ortamdan http://www.turkiyeklinikleri.com alan adından ve/veya bu alan adına bağlı alt alan adlarından erişimi mümkün olan web sitesi.

2.2. KULLANICI : "SİTE"ye çevrimiçi (on-line) ortamdan erişen her gerçek ve tüzel kişi.

2.3. LİNK : "SİTE" üzerinden bir başka web sitesine, dosyalara, içeriğe veya başka bir web sitesinden "SİTE"ye, dosyalara ve içeriğe erişimi mümkün kılan bağlantı.

2.4. İÇERİK : "Türkiye Klinikleri" "SİTE"yi ve/veya herhangi bir web sitesinden yayınlanan veya erişimi mümkün olan her türlü bilgi, dosya, resim, rakam, fiyat v.b görsel, yazınsal ve işitsel imgeler.

2.5. "KULLANICI SÖZLEŞMESİ" : "Türkiye Klinikleri"nin sunacağı özel nitelikteki hizmetlerden yararlanacak olan gerçek ve/veya tüzel kişilerle "Türkiye Klinikleri" arasında elektronik ortamda akdedilen sözleşme.

3. HİZMETLERİN KAPSAMI

3.1. "Türkiye Klinikleri", "SİTE" üzerinden sunacağı hizmetlerin kapsamını ve niteliğini belirlemekte tamamen serbesttir.

3.2. "Türkiye Klinikleri" "SİTE" bünyesinde sunulacak servislerden yararlanabilmek için, "KULLANICI"nın "Türkiye Klinikleri" tarafından belirlenecek özellikleri taşıması gereklidir. "Türkiye Klinikleri", bu gerekliliği tek taraflı olarak dilediği zaman değiştirebilir.

3.3. "Türkiye Klinikleri"nin "SİTE" üzerinden belirli bir ücret karşılığı veya ücretsiz olarak vereceği hizmetler sınırlı sayıda olmamak üzere;

- Sağlık sektörüne yönelik bilimsel makaleler, kitaplar ve bilgilendirici yayınları sağlamak.

- - Bilimsel dergilere yönelik makale hazırlama aşamasında biçimsel, istatistikî ve editöryal destek sağlamak.

4. GENEL HÜKÜMLER

4.1. "Türkiye Klinikleri", "SİTE" dâhilinde erişime açtığı hizmetler ve içeriklerden hangisinin ücrete tabi olacağını belirlemekte tamamen serbesttir.

4.2. "Türkiye Klinikleri"'nin sunduğu hizmetlerden yararlananlar ve siteyi kullananlar, yalnızca hukuka uygun ve şahsi amaçlarla "SİTE" üzerinde işlem yapabilirler. Kullanıcıların, "SİTE" dâhilinde yaptığı her işlem ve eylemdeki hukuki ve cezai sorumluluk kendilerine aittir. Her KULLANICI, "Türkiye Klinikleri"nin ve/veya başka bir üçüncü şahsın haklarına tecavüz teşkil edecek nitelikteki herhangi bir iş ve eylemde bulunmayacağını; yazılı, görsel ve işitsel bilgileri açıklamayacağını, "Türkiye Klinikleri"ne açıkladığı ve/veya "SİTE"ye gönderdiği her türlü yazılı, görsel ve işitsel bilginin "Türkiye Klinikleri"ne açıkladığı ve/veya "SİTE"ye gönderdiği sırada her türlü biçimde kullanılması, işlenmesi, saklanması, açıklanması ve üçüncü kişilere karşı ifşa edilmesi konusunda münhasır hak sahibi olduğunu kabul, beyan ve taahhüt eder. "KULLANICI" "SİTE" dâhilinde bulunan resimleri, metinleri, görsel ve işitsel imgeleri, video klipleri, dosyaları, veritabanları, katalogları ve listeleri çoğaltmayacağı, kopyalamayacağı, dağıtmayacağı, işlemeyeceğini, gerek bu eylemleri ile gerekse de başka yollarla "Türkiye Klinikleri" ile doğrudan ve/veya dolaylı olarak rekabete girmeyeceğini kabul ve taahhüt etmektedir.

4.3. "SİTE" dâhilinde üçüncü kişiler tarafından sağlanan hizmetlerden ve yayınlanan içeriklerden dolayı "Türkiye Klinikleri"nin, işbirliği içinde bulunduğu kurumların, "Türkiye Klinikleri" çalışanlarının ve yöneticilerinin, "Türkiye Klinikleri" yetkili satıcılarının sorumluluğu bulunmamaktadır. Herhangi bir üçüncü kişi tarafından sağlanan ve yayınlanan bilgilerin, içeriklerin, görsel ve işitsel imgelerin doğruluğu ve hukuka uygunluğunun taahhüdü bütünüyle bu eylemleri gerçekleştiren üçüncü kişilerin sorumluluğundadır. "Türkiye Klinikleri", üçüncü kişiler tarafından sağlanan hizmetlerin ve içeriklerin güvenliğini, doğruluğunu ve hukuka uygunluğunu taahhüt ve garanti etmemektedir.

4.4. "KULLANICI"lar, "SİTE"yi kullanarak, "Türkiye Klinikleri"nin, diğer "KULLANICI"ların ve üçüncü kişilerin aleyhine hiçbir faaliyette bulunamazlar. "KULLANICI"ların işbu "SİTE Kullanım Koşulları" hükümlerine ve hukuka aykırı olarak gerçekleştirdikleri "SİTE" üzerindeki faaliyetler nedeniyle üçüncü kişilerin uğradıkları veya uğrayabilecekleri zararlardan dolayı "Türkiye Klinikleri"nin doğrudan ve/veya dolaylı hiçbir sorumluluğu yoktur.

4.5. "KULLANICI"lar, "SİTE" dâhilinde kendileri tarafından sağlanan bilgilerin ve içeriklerin doğru ve hukuka uygun olduğunu kabul ve taahhüt etmektedirler. "Türkiye Klinikleri", "KULLANICI"lar tarafından "Türkiye Klinikleri"ne iletilen veya "SİTE" üzerinden kendileri tarafından yüklenen, değiştirilen ve sağlanan bilgilerin ve içeriklerin doğruluğunu araştırma; bu bilgi ve içeriklerin güvenli, doğru ve hukuka uygun olduğunu taahhüt ve garanti etmekle yükümlü ve sorumlu değildir.

4.6. "KULLANICI"lar, "SİTE" dâhilinde Türk Ticaret Kanunu hükümleri uyarınca haksız rekabete yol açacak faaliyetlerde bulunmayacağını, "Türkiye Klinikleri"nin ve üçüncü kişilerin şahsi ve ticari itibarı sarsacak, kişilik haklarına tecavüz ve taarruz edecek fiilleri gerçekleştirmeyeceğini kabul ve taahhüt etmektedir.

4.7. "Türkiye Klinikleri", "SİTE" dâhilinde sunulan hizmetleri ve içerikleri her zaman değiştirebilme hakkını saklı tutmaktadır. "Türkiye Klinikleri", bu hakkını hiçbir bildirimde bulunmadan ve önel vermeden kullanabilir. "KULLANICI"lar, "Türkiye Klinikleri"nin talep ettiği değişiklik ve/veya düzeltmeleri ivedi olarak yerine getirmek zorundadırlar. "Türkiye Klinikleri" tarafından talep edilen değişiklik ve/veya düzeltme istekleri gerekli görüldüğü takdirde "Türkiye Klinikleri" tarafından yapılabilir. "Türkiye Klinikleri" tarafından talep edilen değişiklik ve/veya düzeltme taleplerinin, "KULLANICI"lar tarafından zamanında yerine getirilmemesi sebebiyle doğan veya doğabilecek zararlar, hukuki ve cezai sorumluluklar tamamen kullanıcılara aittir.

4.8. "SİTE" üzerinden, "Türkiye Klinikleri"nin kendi kontrolünde olmayan ve başkaca üçüncü kişilerin sahip olduğu ve işlettiği başka web sitelerine ve/veya "İÇERİK"lere ve/veya dosyalara link verebilir. Bu link'ler sadece referans kolaylığı nedeniyle sağlanmış olup ilgili web sitesini veya işleten kişiyi desteklemek amacıyla veya web sitesi veya içerdiği bilgilere yönelik herhangi bir türde bir beyan veya garanti niteliği taşımamaktadır. "SİTE" üzerindeki linkler vasıtasıyla erişilen web siteleri, dosyalar ve içerikler, bu linkler vasıtasıyla erişilen web sitelerinden sunulan hizmetler veya ürünler veya bunların içeriği hakkında "Türkiye Klinikleri"nin herhangi bir sorumluluğu yoktur.

4.9. "Türkiye Klinikleri", "SİTE" üzerinden "KULLANICILAR" tarafından kendisine iletilen bilgileri "Gizlilik Politikası" ve "KULLANICI Sözleşmesi" hükümleri doğrultusunda kullanabilir. Bu bilgileri işleyebilir, bir veritabanı üzerinde tasnif edip muhafaza edebilir. "Türkiye Klinikleri" aynı zamanda; KULLANICI veya ziyaret edenin kimliği, adresi, elektronik posta adresi, telefonu, IP adresi, "SİTE"nin hangi bölümlerini ziyaret ettiği, domain tipi, tarayıcı (browser) tipi, tarih ve saat gibi bilgileri de istatistiki değerlendirme ve kişiye yönelik hizmetler sunma gibi amaçlarla kullanabilir.

5. FİKRİ MÜLKİYET HAKLARI

5.1. Bu "SİTE" dâhilinde erişilen veya hukuka uygun olarak kullanıcılar tarafından sağlanan bilgiler ve bu "SİTE"nin (sınırlı olmamak kaydıyla tasarım, metin, imge, html kodu ve diğer kodlar) tüm elemanları (Hepsi birden "Türkiye Klinikleri"nin telif haklarına tabi çalışmaları olarak anılacaktır) "Türkiye Klinikleri"ne aittir. Kullanıcılar, "Türkiye Klinikleri" hizmetlerini, "Türkiye Klinikleri" bilgilerini ve "Türkiye Klinikleri"nin telif haklarına tabi çalışmalarını yeniden satmak, işlemek, paylaşmak, dağıtmak, sergilemek veya başkasının "Türkiye Klinikleri"nin hizmetlerine erişmesi veya kullanmasına izin vermek hakkına sahip değildirler. İşbu "SİTE Kullanım Koşulları" dâhilinde "Türkiye Klinikleri" tarafından sarahaten izin verilen durumlar haricinde "Türkiye Klinikleri"nin telif haklarına tabi çalışmalarını çoğaltamaz, işleyemez, dağıtamaz veya bunlardan türemiş çalışmalar yapamaz veya hazırlayamaz.

5.2. İşbu "SİTE Kullanım Koşulları" dâhilinde "Türkiye Klinikleri" tarafından sarahaten yetki verilmediği hallerde "Türkiye Klinikleri"; "Türkiye Klinikleri" hizmetleri, "Türkiye Klinikleri" bilgileri, "Türkiye Klinikleri" telif haklarına tabi çalışmaları, "Türkiye Klinikleri" ticari markaları, "Türkiye Klinikleri" ticari görünümü veya bu SİTE vasıtasıyla sağladığı başkaca varlık ve bilgilere yönelik tüm haklarını saklı tutmaktadır.

6. SİTE KULLANIM KOŞULLARINDA DEĞİŞİKLİKLER

"Türkiye Klinikleri", tamamen kendi takdirine bağlı olarak işbu "SİTE Kullanım Koşulları"nı herhangi bir zamanda "SİTE"'da ilan ederek değiştirebilir. İşbu "SİTE Kullanım Koşulları"nın değişen hükümleri, ilan edildikleri tarihte geçerlilik kazanacaktır. İşbu "SİTE Kullanım Koşulları" kullanıcının tek taraflı beyanları ile değiştirilemez.

7. MUCBİR SEBEPLER

Hukuken mücbir sebep sayılan tüm durumlarda, "Türkiye Klinikleri" işbu "SİTE Kullanım Koşulları", gizlilik politikası ve "KULLANICI Sözleşmesi"nden herhangi birini geç ifa etme veya ifa etmeme nedeniyle yükümlü değildir. Bu ve bunun gibi durumlar, "Türkiye Klinikleri" açısından, gecikme veya ifa etmeme veya temerrüt addedilmeyecek veya bu durumlar için "Türkiye Klinikleri"nin herhangi bir tazminat yükümlülüğü doğmayacaktır. "Mücbir sebep" terimi, ilgili tarafın makul kontrolü haricinde ve "Türkiye Klinikleri"nin gerekli özeni göstermesine rağmen önleyemediği olaylar olarak yorumlanacaktır. Bunu yanında sınırlı olmamak koşuluyla, doğal afet, isyan, savaş, grev, iletişim sorunları, altyapı ve internet arızaları, elektrik kesintisi ve kötü hava koşulları gibi durumlar mücbir sebep olaylarına dâhildir.

8. UYGULANACAK HUKUK VE YETKİ

İşbu "SİTE Kullanım Koşulları" uygulanmasında, yorumlanmasında ve bu "SİTE Kullanım Koşulları" dâhilinde doğan hukuki ilişkilerin yönetiminde yabancılık unsuru bulunması durumunda Türk kanunlar ihtilafı kuralları hariç olmak üzere Türk Hukuku uygulanacaktır. İşbu sözleşmeden dolayı doğan veya doğabilecek her türlü ihtilafın hallinde Ankara Mahkemeleri ve İcra Daireleri yetkilidir.

9. YÜRÜRLÜLÜK VE KABUL

İşbu "SİTE Kullanım Koşulları" "Türkiye Klinikleri" tarafından "SİTE" içersinde ilan edildiği tarihte yürürlülük kazanır. Kullanıcılar, işbu sözleşme hükümlerini "SİTE"yi kullanmakla kabul etmiş olmaktadırlar. "Türkiye Klinikleri", dilediği zaman iş bu sözleşme hükümlerinde değişikliğe gidebilir ve değişiklikler sürüm numarası ve değişiklik tarihi belirtilerek "SİTE" üzerinde yayınlandığı tarihte yürürlülüğe girer.

30.03.2014

Gizlilik Bildirimi

→  Sitemizi ziyaret etmeden önce aşağıda yazılı kullanım ilkelerini mutlaka okumanızı öneririz. Bu şartları kabul etmeniz halinde sitemizden faydalanırken kurallarımıza uymanız yararınıza olacaktır. Lütfen Kullanım İlkelerimizin tamamını okuyunuz.

→  www.turkiyeklinikleri.com Ortadoğu Reklam Tanıtım Yayıncılık Turizm Eğitim İnşaat Sanayi ve Ticaret A.Ş.'ye ait hekimleri sağlık alanında bilgilendirmeye yönelik hazırlanmış bir web sitesidir.

→  www.turkiyeklinikleri.com kullanıcılarının kimliklerine, adreslerine, hizmet sağlayıcılarına ve benzeri bilgilerine erişemez. Bu bilgileri kullanıcılar isterse formlar yoluyla siteye gönderebilirler. Ancak, www.turkiyeklinikleri.com donanım ve yazılım bilgilerinizi toplayabilir. Bu bilgiler arasında şunlar yer alır: IP adresiniz, tarayıcı türü, işletim sistemi, etki alan adı, erişim süreleri ve ilgili web adresleri. www.turkiyeklinikleri.com kullanıcılardan aldığı kişisel bilgileri (isminiz, elektronik posta adresiniz, ev ve iş adresiniz, telefon numaranız, vb.) üçüncü bir kuruma satamaz, kamuoyuna yayınlayamaz, site içinde tutamaz. Alınan bilgiler sitenin ziyaretçi profili, raporlama ve hizmetlerin tanıtımına kaynak olması için yönlendirici özellik taşır.

→  www.turkiyeklinikleri.com sizden aldığı bilgileri şu amaçlar için kullanır:

-Web sitesini iyileştirmek,geliştirmek ve kaliteyi korumak,

-Ziyaretçi profili ve genel istatistik veriler oluşturmak,

-Ziyaretçilerin sitemizi nasıl kullandığı ile ilgili eğilimlerini belirlemek,

-Asılı yayınlar/yazışmalar göndermek,

-Elektronik posta yoluyla basın bültenleri veya bildirimler göndermek,

-Etkinlik ya da yarışma için liste oluşturmak.

→  www.turkiyeklinikleri.com adresini kullanmakla;

-Herhangi bir kullanıcının yasal ve ahlaki olmayan davranışlarından Ortadoğu Reklam Tanıtım Yayıncılık Turizm Eğitim İnşaat Sanayi ve Ticaret A.Ş.'nin sorumlu tutulamayacağını,

-Kullanım ilkelerinin zaman zaman değiştirebileceğini,

-Diğer bağlantı sağladığı ama denetleyemediği sitelerin içeriklerinden veya bilgisayarınıza verecek zararlardan sorumlu olmadığını kabul etmiş sayılırsınız.

→  Aşağıda belirtilen durumlarda Ortadoğu Reklam Tanıtım Yayıncılık Turizm Eğitim İnşaat Sanayi ve Ticaret A.Ş. sitesini kullanıcılara kapatabilir:

-Yanlış, eksik, yanıltıcı ve genel ahlak kurallarına uygun olmayan ifadeleri içeren bilgilerin siteye kaydedilmesi durumunda,

-İstenilen bilgilerin içine ilan, reklam, duyuru, özel veya tüzel kişiliklere hakaret içeren ifadeler kullanıldığında,

-Çeşitli yollarla siteye yapılan saldırılar sırasında

-Virüs nedeniyle sitenin yapısının bozulması durumunda.

→  Kod ve yazılım da dahil, sitede yer alan yazılı, görüntülü ve sesli fikir ürünleri Telif Hakları ile ilgili yasal mevzuat uyarınca güvence altındadır.

→  Ortadoğu Reklam Tanıtım Yayıncılık Turizm Eğitim İnşaat Sanayi ve Ticaret A.Ş.in yazılı izni olmadığı sürece sitede yer alan bilgiler; başka bir bilgisayara yüklenemez, değiştirilemez, çoğaltılamaz, kopyalanamaz, yeniden yayınlanamaz, postalanamaz, dağıtılamaz.

→  Sitede bulunan yazılım ve tasarımların her hakkı Ortadoğu Reklam Tanıtım Yayıncılık Turizm Eğitim İnşaat Sanayi ve Ticaret A.Ş.’ye aittir.

→  Ortadoğu Reklam Tanıtım Yayıncılık Turizm Eğitim İnşaat Sanayi ve Ticaret A.Ş. kullanım ilkelerimizle ilgili yorumlarınızı almaktan memnuniyet duyacaktır. Sitemizi zenginleştirebileceğini düşündüğünüz konuları ya da sitemizle ilgili yaşadığınız bir problem olursa lütfen bizimle paylaşın.

info@turkiyeklinikleri.com

04.04.2014