Literatür Eczacılık Bilimleri Dergisi

Nanoantikorların Genel Özellikleri/ Tanı ve Tedavide Kullanımları: Geleneksel Derleme
General Properties of Nanobodies/Uses in Diagnosis and Treatment: Traditional Rewiew
Türker SALMANa,b, Sibel İLBASMIŞ TAMERa
aGazi Üniversitesi Eczacılık Fakültesi, Eczacılık Teknolojisi Bölümü, Farmasötik Teknoloji AD, Ankara, Türkiye
bFırat Üniversitesi Kovancılar Meslek Yüksekokulu, Eczane Hizmetleri Bölümü, Eczane Hizmetleri Programı, Elazığ, Türkiye
J Lit Pharm Sci. 2024;13(2):85-98
doi: 10.5336/pharmsci.2023-100206
Makale Dili: TR
Tam Metin
Ücretsiz Erişim
ÖZET
 Hedefleme amacıyla tedavilerde kullanılan geleneksel antikorlar, kanser başta olmak çeşitli hastalıklarda önemli başarılar sağlamıştır. Ancak büyük boyutları ve buna bağlı olarak kısıtlı tümör penetrasyonları, düşük stabiliteleri ve immünojenisiteleri kullanımlarını sınırlandırır. Bu durum zamanla daha küçük antikor fragmanlarına olan ilgiyi artırmıştır. Hamers-Casterman ve ark. şans eseri Camelidae (devegiller) türlerinde ve bazı kıkırdaklı balıklarda (köpek balığı) yeni bir antikor türü keşfetmiştir. Nanoantikor (nanobody) adı verilen bu tam antijen bağlama kapasitesine sahip küçük antikor parçaları, hafif zincirlerden yoksundur. Monoklonal antikorlara nazaran daha küçük boyuta (12-14 kDa) sahip olmaları, yüksek kimyasal ve termal stabiliteleri, suda çözünürlüklerinin yüksek olması, düşük immünojeniklik, kısa kan dolaşım süresine bağlı kandan hızla temizlenme ve yüksek doku penetrasyonu gibi çeşitli avantajları mevcuttur. Ayrıca nanoantikorlar immün, saf ve sentetik kütüphanelerden çeşitli mikroorganizmalar vasıtasıyla, etkin bir şekilde düşük maliyetle ekonomik olarak üretilebilmektedir. Bunun yanında modifikasyona yatkın olmalarından dolayı istenen özelliklere sahip nanoantikorlar araştırmacılar tarafından kolaylıkla tasarlanmaktadır. Nanoantikorlar ilaçlara, toksinlere, radyonüklidlere ve ilaç taşıyıcı sistemlere basitçe konjuge edilebildiğinden bu moleküllerin uygun hedeflere spesifik olarak gönderilmesi için önemli terapötik potansiyel taşımaktadır. Ayrıca kararlı yapıları ve uygulamadan kısa bir süre sonra yüksek tümör-arka planı oluşturmaları nedeniyle tanı ve görüntüleme çalışmalarında sıklıkla kullanılmaktadır. Bu derleme makalesinde nanoantikorların bazı üstün özelliklerinin yanı sıra kanser ve diğer hastalıkların biyomedikal araştırmaları, tanı ve tedavisindeki güncel uygulamalar incelenmiştir.

Anahtar Kelimeler: Nanoantikor; antikor; antineoplastik ajan; moleküler hedefe yönelik tedavi; tanı
ABSTRACT
 Conventional antibodies used in targeting therapies have achieved significant success in various diseases, especially cancer. However, their large size and therefore limited tumor penetration, low stability and immunogenicity limit their use. This has increased interest in smaller antibody fragments over time. By chance, Hamers-Casterman and his team discovered a new type of antibody in Camelidae species and some cartilaginous fish (sharks). These small antibody fragments with full antigen-binding capacity, called nanoantibodies (nanobody), lack light chains. They have various advantages compared to monoclonal antibodies, such as their smaller size (12-14 kDa), high chemical and thermal stability, high water solubility, low immunogenicity, rapid clearance from blood due to short blood circulation time, and high tissue penetration. In addition, nanoantibodies can be produced effectively and economically at low cost from immune, pure and synthetic libraries through various microorganisms. In addition, nanoantibodies with desired properties can be easily designed by researchers because they are prone to modification. Since nanoantibodies can be simply conjugated to drugs, toxins, radionuclides, and drug delivery systems, they have significant therapeutic potential for the specific delivery of these molecules to appropriate targets. In addition, they are frequently used in diagnostic and imaging studies due to their stable structure and high tumor-background formation shortly after application. In this review article, some of the superior properties of nanoantibodies as well as current applications in biomedical research, diagnosis and treatment of cancer and other diseases are examined.

Keywords: Nanobody; antibody; antineoplastic agents; molecular targeted therapy; diagnosis
REFERANSLAR:
  1. Bathula NV, Bommadevara H, Hayes JM. Nanobodies: The future of antibody-based immune therapeutics. Cancer Biother Radiopharm. 2021;36(2):109-22. [Crossref]  [PubMed] 
  2. Liu M, Li L, Jin D, Liu Y. Nanobody-A versatile tool for cancer diagnosis and therapeutics. Wiley Interdiscip Rev Nanomed Nanobiotechnol. 2021;13(4):e1697. [Crossref]  [PubMed] 
  3. Jovčevska I, Muyldermans S. The therapeutic potential of nanobodies. BioDrugs. 2020;34(1):11-26. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  4. Sun S, Ding Z, Yang X, Zhao X, Zhao M, Gao L, et al. Nanobody: a small antibody with big ımplications for tumor therapeutic strategy. Int J Nanomedicine. 2021;16:2337-56. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  5. Vincke C, Muyldermans S. Introduction to heavy chain antibodies and derived Nanobodies. Methods Mol Biol. 2012;911:15-26. [Crossref]  [PubMed] 
  6. Muyldermans S. Nanobodies: natural single-domain antibodies. Annu Rev Biochem. 2013;82:775-97. [Crossref]  [PubMed] 
  7. Oliveira S, Heukers R, Sornkom J, Kok RJ, van Bergen En Henegouwen PM. Targeting tumors with nanobodies for cancer imaging and therapy. J Control Release. 2013;172(3):607-17. [Crossref]  [PubMed] 
  8. Muyldermans S. A guide to: generation and design of nanobodies. FEBS J. 2021;288(7):2084-102. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  9. Karakaş N, Öztürk İ, Tosyalı S, Bay S. Nanokorlar: tanı ve tedaviye yönelik antikor fragmanları [Nanobodies: diagnostic and therapeutic antibody fragments]. Acta Oncol Turc. 2018;51(2):240-50. [Crossref] 
  10. De Meyer T, Muyldermans S, Depicker A. Nanobody-based products as research and diagnostic tools. Trends Biotechnol. 2014;32(5):263-70. [Crossref]  [PubMed] 
  11. Steeland S, Vandenbroucke RE, Libert C. Nanobodies as therapeutics: big opportunities for small antibodies. Drug Discov Today. 2016;21(7):1076-113. [Crossref]  [PubMed] 
  12. Rossotti MA, Bélanger K, Henry KA, Tanha J. Immunogenicity and humanization of single-domain antibodies. FEBS J. 2022;289(14):4304-27. [Crossref]  [PubMed] 
  13. Liu B, Yang D. Easily established and multifunctional synthetic nanobody libraries as research tools. Int J Mol Sci. 2022;23(3):1482. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  14. Kang W, Ding C, Zheng D, Ma X, Yi L, Tong X, et al. Nanobody conjugates for targeted cancer therapy and imaging. Technol Cancer Res Treat. 2021;20:15330338211010117. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  15. Yu S, Xiong G, Zhao S, Tang Y, Tang H, Wang K, et al. Nanobodies targeting immune checkpoint molecules for tumor immunotherapy and immunoimaging (Review). Int J Mol Med. 2021;47(2):444-54. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  16. Yong Joon Kim J, Sang Z, Xiang Y, Shen Z, Shi Y. Nanobodies: robust miniprotein binders in biomedicine. Adv Drug Deliv Rev. 2023;195:114726. [Crossref]  [PubMed] 
  17. Jin BK, Odongo S, Radwanska M, Magez S. NANOBODIES®: a Review of diagnostic and therapeutic applications. Int J Mol Sci. 2023;24(6):5994. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  18. Mir MA, Mehraj U, Sheikh BA, Hamdani SS. Nanobodies: The "Magic Bullets" in therapeutics, drug delivery and diagnostics. Hum Antibodies. 2020;28(1):29-51. [Crossref]  [PubMed] 
  19. Unciti-Broceta JD, Del Castillo T, Soriano M, Magez S, Garcia-Salcedo JA. Novel therapy based on camelid nanobodies. Ther Deliv. 2013;4(10):1321-36. [Crossref]  [PubMed] 
  20. Yang EY, Shah K. Nanobodies: next generation of cancer diagnostics and therapeutics. front oncol. 2020;10:1182. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  21. Panikar SS, Banu N, Haramati J, Del Toro-Arreola S, Riera Leal A, Salas P. Nanobodies as efficient drug-carriers: progress and trends in chemotherapy. J Control Release. 2021;334:389-412. [Crossref]  [PubMed] 
  22. Debie P, Devoogdt N, Hernot S. Targeted nanobody-based molecular tracers for nuclear imaging and image-guided surgery. Antibodies (Basel). 2019;8(1):12. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  23. Hu Y, Liu C, Muyldermans S. Nanobody-based delivery systems for diagnosis and targeted tumor therapy. Front Immunol. 2017;8:1442. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  24. Bannas P, Hambach J, Koch-Nolte F. Nanobodies and nanobody-based human heavy chain antibodies as antitumor therapeutics. Front Immunol. 2017;8:1603. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  25. Bao G, Tang M, Zhao J, Zhu X. Nanobody: a promising toolkit for molecular imaging and disease therapy. EJNMMI Res. 2021;11(1):6. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  26. Verhaar ER, Woodham AW, Ploegh HL. Nanobodies in cancer. semin immunol. 2021;52:101425. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  27. Zimmermann I, Egloff P, Hutter CAJ, Kuhn BT, Bräuer P, Newstead S, et al. Generation of synthetic nanobodies against delicate proteins. Nat Protoc. 2020;15(5):1707-41. [Crossref]  [PubMed] 
  28. Roovers RC, Vosjan MJ, Laeremans T, el Khoulati R, de Bruin RC, Ferguson KM, et al. A biparatopic anti-EGFR nanobody efficiently inhibits solid tumour growth. Int J Cancer. 2011;129(8):2013-24. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  29. Duggan S. Caplacizumab: first global approval. drugs. 2018;78(15):1639-42. Erratum in: Drugs. 2018;78(18):1955. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  30. Mullard A. FDA approves second BCMA-targeted CAR-T cell therapy. Nat Rev Drug Discov. 2022;21(4):249. [Crossref]  [PubMed] 
  31. Keam SJ. Ozoralizumab: First Approval. Drugs. 2023;83(1):87-92. [Crossref]  [PubMed] 
  32. Nel J, Elkhoury K, Velot É, Bianchi A, Acherar S, Francius G, et al. Functionalized liposomes for targeted breast cancer drug delivery. Bioact Mater. 2023;24:401-37. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  33. Sayed-Tabatabaei L, Varshosaz J, Haghjooy Javanmard S, Soghrati S. Camouflaged liposomes by 11A4-nanobody for co-delivery of cisplatin and nitroxoline in breast cancer tumors: An in vitro/in vivo study. J Drug Deliv Sci Technol. 2022;71:103273. [Crossref] 
  34. Oliveira S, Schiffelers RM, van der Veeken J, van der Meel R, Vongpromek R, van Bergen En Henegouwen PM, et al. Downregulation of EGFR by a novel multivalent nanobody-liposome platform. J Control Release. 2010;145(2):165-75. [Crossref]  [PubMed] 
  35. Ghosh B, Biswas S. Polymeric micelles in cancer therapy: State of the art. J Control Release. 2021;332:127-47. [Crossref]  [PubMed] 
  36. Chaudhuri A, Ramesh K, Kumar DN, Dehari D, Singh S, Kumar D, et al. Polymeric micelles: a novel drug delivery system for the treatment of breast cancer. J Drug Deliv Sci Technol. 2022;77:103886. [Crossref] 
  37. Wang Y, Wang Y, Chen G, Li Y, Xu W, Gong S. Quantum-dot-based theranostic micelles conjugated with an anti-egfr nanobody for triple-negative breast cancer therapy. ACS Appl Mater Interfaces. 2017;9(36):30297-305. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  38. Talelli M, Oliveira S, Rijcken CJ, Pieters EH, Etrych T, Ulbrich K, et al. Intrinsically active nanobody-modified polymeric micelles for tumor-targeted combination therapy. Biomaterials. 2013;34(4):1255-60. [Crossref]  [PubMed] 
  39. Asadullah Khan M, Peng R, Liu CL, Chen Z. Synthesis, dynamics and applications (cytotoxicity and biocompatibility) of dendrimers: a mini-review. Eur Polym J. 2022;181(6):111708. [Crossref] 
  40. Wu T, Liu M, Huang H, Sheng Y, Xiao H, Liu Y. Clustered nanobody-drug conjugates for targeted cancer therapy. Chem Commun. 2020;56(65):9344-7. [Crossref]  [PubMed] 
  41. Kunde SS, Wairkar S. Targeted delivery of albumin nanoparticles for breast cancer: a review. Colloids Surf B Biointerfaces. 2022;213:112422. [Crossref]  [PubMed] 
  42. Altıntaş I, Heukers R, van der Meel R, Lacombe M, Amidi M, van Bergen En Henegouwen PM, et al. Nanobody-albumin nanoparticles (NANAPs) for the delivery of a multikinase inhibitor 17864 to EGFR overexpressing tumor cells. J Control Release. 2013;165(2):110-8. [Crossref]  [PubMed] 
  43. Hu B, Liu T, Li L, Shi L, Yao M, Li C, et al. IgG-Binding Nanobody Capable of Prolonging Nanobody-Based Radiotracer Plasma Half-Life and Enhancing the Efficacy of Tumor-Targeted Radionuclide Therapy. Bioconjug Chem. 2022;33(7):1328-39. [Crossref]  [PubMed] 
  44. Lemaire M, D'Huyvetter M, Lahoutte T, Van Valckenborgh E, Menu E, De Bruyne E, et al. Imaging and radioimmunotherapy of multiple myeloma with anti-idiotypic Nanobodies. Leukemia. 2014;28(2):444-7. [Crossref]  [PubMed] 
  45. Deken MM, Kijanka MM, Beltrán Hernández I, Slooter MD, de Bruijn HS, van Diest PJ, et al. Nanobody-targeted photodynamic therapy induces significant tumor regression of trastuzumab-resistant HER2-positive breast cancer, after a single treatment session. J Control Release. 2020;323:269-81. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  46. van Driel PBAA, Boonstra MC, Slooter MD, Heukers R, Stammes MA, Snoeks TJA, et al. EGFR targeted nanobody-photosensitizer conjugates for photodynamic therapy in a pre-clinical model of head and neck cancer. J Control Release. 2016;229:93-105. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  47. Behdani M, Zeinali S, Karimipour M, Khanahmad H, Schoonooghe S, Aslemarz A, et al. Development of VEGFR2-specific Nanobody Pseudomonas exotoxin A conjugated to provide efficient inhibition of tumor cell growth. N Biotechnol. 2013;30(2):205-9. [Crossref]  [PubMed] 
  48. Deng C, Xiong J, Gu X, Chen X, Wu S, Wang Z, et al. Novel recombinant immunotoxin of EGFR specific nanobody fused with cucurmosin, construction and antitumor efficiency in vitro. Oncotarget. 2017;8(24):38568-80. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  49. He R, Li L, Zhang T, Ding X, Xing Y, Zhu S, et al. Recent advances of nanotechnology application in autoimmune diseases-a bibliometric analysis. Nano Today. 2023;48:101694. [Crossref] 
  50. Papp KA, Weinberg MA, Morris A, Reich K. IL17A/F nanobody sonelokimab in patients with plaque psoriasis: a multicentre, randomised, placebo-controlled, phase 2b study. Lancet. 2021;397(10284):1564-75. Erratum in: Lancet. 2021;397(10290):2150. [Crossref]  [PubMed] 
  51. Ma L, Zhu M, Li G, Gai J, Li Y, Gu H, et al. Preclinical development of a long-acting trivalent bispecific nanobody targeting IL-5 for the treatment of eosinophilic asthma. Respir Res. 2022;23(1):316. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  52. Alirahimi E, Kazemi-Lomedasht F, Shahbazzadeh D, Habibi-Anbouhi M, Hosseininejad Chafi M, Sotoudeh N, et al. Nanobodies as novel therapeutic agents in envenomation. Biochim Biophys Acta Gen Subj. 2018;1862(12):2955-65. [Crossref]  [PubMed] 
  53. Ben Abderrazek R, Vincke C, Hmila I, Saerens D, Abidi N, El Ayeb M, et al. Development of Cys38 knock-out and humanized version of NbAahII10 nanobody with improved neutralization of AahII scorpion toxin. Protein Eng Des Sel. 2011;24(9):727-35. [Crossref]  [PubMed] 
  54. Hmila I, Saerens D, Abderrazek RB, Vincke C, Abidi N, Benlasfar Z, et al. A bispecific nanobody to provide full protection against lethal scorpion envenoming. FASEB J. 2010;24(9):3479-89. [Crossref]  [PubMed] 
  55. Bailon Calderon H, Yaniro Coronel VO, Cáceres Rey OA, Colque Alave EG, Leiva Duran WJ, Padilla Rojas C, et al. Development of Nanobodies Against Hemorrhagic and Myotoxic Components of Bothrops atrox Snake Venom. Front Immunol. 2020;11:655. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  56. Li T, Bourgeois JP, Celli S, Glacial F, Le Sourd AM, Mecheri S, et al. Cell-penetrating anti-GFAP VHH and corresponding fluorescent fusion protein VHH-GFP spontaneously cross the blood-brain barrier and specifically recognize astrocytes: application to brain imaging. FASEB J. 2012;26(10):3969-79. [Crossref]  [PubMed] 
  57. Custers ML, Wouters Y, Jaspers T, De Bundel D, Dewilde M, Van Eeckhaut A, et al. Applicability of cerebral open flow microperfusion and microdialysis to quantify a brain-penetrating nanobody in mice. Anal Chim Acta. 2021;1178:338803. [Crossref]  [PubMed] 
  58. Wouters Y, Jaspers T, De Strooper B, Dewilde M. Identification and in vivo characterization of a brain-penetrating nanobody. Fluids Barriers CNS. 2020;17(1):62. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  59. Barakat S, Berksöz M, Zahedimaram P, Piepoli S, Erman B. Nanobodies as molecular imaging probes. Free Radic Biol Med. 2022;182:260-75. [Crossref]  [PubMed] 
  60. Yang E, Liu Q, Huang G, Liu J, Wei W. Engineering nanobodies for next-generation molecular imaging. Drug Discov Today. 2022;27(6):1622-38. [Crossref]  [PubMed] 
  61. Kijanka MM, van Brussel AS, van der Wall E, Mali WP, van Diest PJ, van Bergen En Henegouwen PM, et al. Optical imaging of pre-invasive breast cancer with a combination of VHHs targeting CAIX and HER2 increases contrast and facilitates tumour characterization. EJNMMI Res. 2016;6(1):14. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  62. Altunay B, Morgenroth A, Mottaghy FM. Use of radionuclide-based ımaging methods in breast cancer. Semin Nucl Med. 2022;52(5):561-73. [Crossref]  [PubMed] 
  63. Vosjan MJ, Perk LR, Roovers RC, Visser GW, Stigter-van Walsum M, van Bergen En Henegouwen PM, et al. Facile labelling of an anti-epidermal growth factor receptor Nanobody with 68Ga via a novel bifunctional desferal chelate for immuno-PET. Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2011;38(4):753-63. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  64. Huang L, Gainkam LO, Caveliers V, Vanhove C, Keyaerts M, De Baetselier P, et al. SPECT imaging with 99mTc-labeled EGFR-specific nanobody for in vivo monitoring of EGFR expression. Mol Imaging Biol. 2008;10(3):167-75. [Crossref]  [PubMed] 
  65. Xavier C, Blykers A, Vaneycken I, D'Huyvetter M, Heemskerk J, Lahoutte T, et al. (18)F-nanobody for PET imaging of HER2 overexpressing tumors. Nucl Med Biol. 2016;43(4):247-52. [Crossref]  [PubMed] 
  66. Keyaerts M, Xavier C, Heemskerk J, Devoogdt N, Everaert H, Ackaert C, et al. Phase I Study of 68Ga-HER2-Nanobody for PET/CT Assessment of HER2 Expression in Breast Carcinoma. J Nucl Med. 2016;57(1):27-33. [Crossref]  [PubMed] 
  67. Gainkam LO, Caveliers V, Devoogdt N, Vanhove C, Xavier C, Boerman O, et al. Localization, mechanism and reduction of renal retention of technetium-99m labeled epidermal growth factor receptor-specific nanobody in mice. Contrast Media Mol Imaging. 2011;6(2):85-92. [Crossref]  [PubMed] 
  68. Meng X, Yang F, Dong H, Dou L, Zhang X. Recent advances in optical imaging of biomarkers in vivo. Nano Today. 2021;38:101156. [Crossref] 
  69. Xu M, Chen Z, Zheng J, Zhao Q, Yuan Z. Artificial intelligence-aided optical imaging for cancer theranostics. Semin Cancer Biol. 2023;94:62-80. [Crossref]  [PubMed] 
  70. Oliveira S, van Dongen GA, Stigter-van Walsum M, Roovers RC, Stam JC, Mali W, et al. Rapid visualization of human tumor xenografts through optical imaging with a near-infrared fluorescent anti-epidermal growth factor receptor nanobody. Mol Imaging. 2012;11(1):33-46. [Crossref]  [PubMed] 
  71. Guo X, Li C, Jia X, Qu Y, Li M, Cao C, et al. NIR-II fluorescence imaging-guided colorectal cancer surgery targeting CEACAM5 by a nanobody. EBioMedicine. 2023;89:104476. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  72. Heiles B, Terwiel D, Maresca D. The advent of biomolecular ultrasound imaging. Neuroscience. 2021;474:122-33. [Crossref]  [PubMed] 
  73. Jiang Y, Hou X, Zhao X, Jing J, Sun L. Tracking adoptive natural killer cells via ultrasound imaging assisted with nanobubbles. Acta Biomater. 2023;169:542-55. [Crossref]  [PubMed] 
  74. Hernot S, Unnikrishnan S, Du Z, Shevchenko T, Cosyns B, Broisat A, et al. Nanobody-coupled microbubbles as novel molecular tracer. J Control Release. 2012;158(2):346-53. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  75. Fan X, Wang L, Guo Y, Tu Z, Li L, Tong H, et al. Ultrasonic nanobubbles carrying anti-psma nanobody: construction and application in prostate cancer-targeted imaging. PLoS One. 2015;10(6):e0127419. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 

.: Güncel

Giriş

 Parolanızı mı unuttunuz?

 Yeni Kullanıcı  

İletişim

Ortadoğu Reklam Tanıtım Yayıncılık Turizm Eğitim İnşaat Sanayi ve Ticaret A.Ş.

.: Adres

Türkocağı Caddesi No:30 06520 Balgat / ANKARA
Telefon: +90 312 286 56 56
Faks: +90 312 220 04 70
E-posta: info@turkiyeklinikleri.com

.: Yazı İşleri Servisi

Telefon: +90 312 286 56 56/ 2
E-posta: yaziisleri@turkiyeklinikleri.com

.: İngilizce Dil Redaksiyonu

Telefon: +90 312 286 56 56/ 145
E-posta: tkyayindestek@turkiyeklinikleri.com

.: Reklam Servisi

Telefon: +90 312 286 56 56/ 142
E-posta: reklam@turkiyeklinikleri.com

.: Abone ve Halkla İlişkiler Servisi

Telefon: +90 312 286 56 56/ 118
E-posta: abone@turkiyeklinikleri.com

.: Müşteri Hizmetleri

Telefon: +90 312 286 56 56/ 118
E-posta: satisdestek@turkiyeklinikleri.com

1. KULLANIM KOŞULLARI

1.1. http://www.turkiyeklinikleri.com alan adından veya bu alan adına bağlı alt alan adlarından ulaşılan internet sayfalarını (Hepsi birden kısaca "SİTE" olarak anılacaktır) kullanmak için lütfen aşağıda yazılı koşulları okuyunuz. Bu koşulları kabul etmediğiniz takdirde "SİTE"yi kullanmaktan vazgeçiniz. "SİTE" sahibi bu "SİTE"de yer alan veya alacak olan bilgileri, formları, içeriği, "SİTE"'yi, "SİTE" kullanma koşullarını dilediği zaman değiştirme hakkını saklı tutmaktadır.

1.2. Bu "SİTE"'nin sahibi Türkocağı cad. No:30, 06520 Balgat Ankara adresinde ikamet eden Ortadoğu Reklam Tanıtım Yayıncılık Turizm Eğitim İnşaat Sanayi ve Ticaret A.Ş.'dir (bundan böyle kısaca "Türkiye Klinikleri" olarak anılacaktır). "SİTE"'de sunulan hizmetler "Türkiye Klinikleri" tarafından sağlanmaktadır.

1.3. Bu "SİTE"'de sunulan hizmetlerden belirli bir bedel ödeyerek ya da bedelsiz olarak yararlananlar veya herhangi bir şekilde "SİTE"ye erişim sağlayan her gerçek ve tüzel kişi aşağıdaki kullanım koşullarını kabul etmiş sayılmaktadır. İşbu sözleşme içinde belirtilen koşulları "Türkiye Klinikleri" dilediği zaman değiştirebilir. Bu değişiklikler periyodik olarak "SİTE"'da yayınlanacak ve yayınlandığı tarihte geçerli olacaktır. "Türkiye Klinikleri" tarafından işbu sözleşme hükümlerinde yapılan her değişikliği "SİTE" hizmetlerinden yararlanan ve "SİTE"ye erişim sağlayan her gerçek ve tüzel kişi önceden kabul etmiş sayılmaktadır.

1.4. İşbu "SİTE Kullanım Koşulları" 30.03.2014 tarihinde en son değişiklik yapılarak ve web sitesi üzerinden yayınlanarak; "SİTE"yi kullanan her kişi tarafından erişimi mümkün kılınıp yürürlülüğe konmuştur. İşbu "SİTE Kullanım Koşulları" ayrıca, "Türkiye Klinikleri" hizmetlerinden belli bir bedel ödeyerek veya ödemeden yararlanacak olan kullanıcılarla yapılmış ve/veya yapılacak olan her türlü "KULLANICI Sözleşmesi"nin de ayrılmaz bir parçasıdır.

2. TANIMLAR

2.1. "SİTE" : "Türkiye Klinikleri" tarafından belirlenen çerçeve içerisinde çeşitli hizmetlerin ve içeriklerin sunulduğu çevrimiçi (on-line) ortamdan http://www.turkiyeklinikleri.com alan adından ve/veya bu alan adına bağlı alt alan adlarından erişimi mümkün olan web sitesi.

2.2. KULLANICI : "SİTE"ye çevrimiçi (on-line) ortamdan erişen her gerçek ve tüzel kişi.

2.3. LİNK : "SİTE" üzerinden bir başka web sitesine, dosyalara, içeriğe veya başka bir web sitesinden "SİTE"ye, dosyalara ve içeriğe erişimi mümkün kılan bağlantı.

2.4. İÇERİK : "Türkiye Klinikleri" "SİTE"yi ve/veya herhangi bir web sitesinden yayınlanan veya erişimi mümkün olan her türlü bilgi, dosya, resim, rakam, fiyat v.b görsel, yazınsal ve işitsel imgeler.

2.5. "KULLANICI SÖZLEŞMESİ" : "Türkiye Klinikleri"nin sunacağı özel nitelikteki hizmetlerden yararlanacak olan gerçek ve/veya tüzel kişilerle "Türkiye Klinikleri" arasında elektronik ortamda akdedilen sözleşme.

3. HİZMETLERİN KAPSAMI

3.1. "Türkiye Klinikleri", "SİTE" üzerinden sunacağı hizmetlerin kapsamını ve niteliğini belirlemekte tamamen serbesttir.

3.2. "Türkiye Klinikleri" "SİTE" bünyesinde sunulacak servislerden yararlanabilmek için, "KULLANICI"nın "Türkiye Klinikleri" tarafından belirlenecek özellikleri taşıması gereklidir. "Türkiye Klinikleri", bu gerekliliği tek taraflı olarak dilediği zaman değiştirebilir.

3.3. "Türkiye Klinikleri"nin "SİTE" üzerinden belirli bir ücret karşılığı veya ücretsiz olarak vereceği hizmetler sınırlı sayıda olmamak üzere;

- Sağlık sektörüne yönelik bilimsel makaleler, kitaplar ve bilgilendirici yayınları sağlamak.

- - Bilimsel dergilere yönelik makale hazırlama aşamasında biçimsel, istatistikî ve editöryal destek sağlamak.

4. GENEL HÜKÜMLER

4.1. "Türkiye Klinikleri", "SİTE" dâhilinde erişime açtığı hizmetler ve içeriklerden hangisinin ücrete tabi olacağını belirlemekte tamamen serbesttir.

4.2. "Türkiye Klinikleri"'nin sunduğu hizmetlerden yararlananlar ve siteyi kullananlar, yalnızca hukuka uygun ve şahsi amaçlarla "SİTE" üzerinde işlem yapabilirler. Kullanıcıların, "SİTE" dâhilinde yaptığı her işlem ve eylemdeki hukuki ve cezai sorumluluk kendilerine aittir. Her KULLANICI, "Türkiye Klinikleri"nin ve/veya başka bir üçüncü şahsın haklarına tecavüz teşkil edecek nitelikteki herhangi bir iş ve eylemde bulunmayacağını; yazılı, görsel ve işitsel bilgileri açıklamayacağını, "Türkiye Klinikleri"ne açıkladığı ve/veya "SİTE"ye gönderdiği her türlü yazılı, görsel ve işitsel bilginin "Türkiye Klinikleri"ne açıkladığı ve/veya "SİTE"ye gönderdiği sırada her türlü biçimde kullanılması, işlenmesi, saklanması, açıklanması ve üçüncü kişilere karşı ifşa edilmesi konusunda münhasır hak sahibi olduğunu kabul, beyan ve taahhüt eder. "KULLANICI" "SİTE" dâhilinde bulunan resimleri, metinleri, görsel ve işitsel imgeleri, video klipleri, dosyaları, veritabanları, katalogları ve listeleri çoğaltmayacağı, kopyalamayacağı, dağıtmayacağı, işlemeyeceğini, gerek bu eylemleri ile gerekse de başka yollarla "Türkiye Klinikleri" ile doğrudan ve/veya dolaylı olarak rekabete girmeyeceğini kabul ve taahhüt etmektedir.

4.3. "SİTE" dâhilinde üçüncü kişiler tarafından sağlanan hizmetlerden ve yayınlanan içeriklerden dolayı "Türkiye Klinikleri"nin, işbirliği içinde bulunduğu kurumların, "Türkiye Klinikleri" çalışanlarının ve yöneticilerinin, "Türkiye Klinikleri" yetkili satıcılarının sorumluluğu bulunmamaktadır. Herhangi bir üçüncü kişi tarafından sağlanan ve yayınlanan bilgilerin, içeriklerin, görsel ve işitsel imgelerin doğruluğu ve hukuka uygunluğunun taahhüdü bütünüyle bu eylemleri gerçekleştiren üçüncü kişilerin sorumluluğundadır. "Türkiye Klinikleri", üçüncü kişiler tarafından sağlanan hizmetlerin ve içeriklerin güvenliğini, doğruluğunu ve hukuka uygunluğunu taahhüt ve garanti etmemektedir.

4.4. "KULLANICI"lar, "SİTE"yi kullanarak, "Türkiye Klinikleri"nin, diğer "KULLANICI"ların ve üçüncü kişilerin aleyhine hiçbir faaliyette bulunamazlar. "KULLANICI"ların işbu "SİTE Kullanım Koşulları" hükümlerine ve hukuka aykırı olarak gerçekleştirdikleri "SİTE" üzerindeki faaliyetler nedeniyle üçüncü kişilerin uğradıkları veya uğrayabilecekleri zararlardan dolayı "Türkiye Klinikleri"nin doğrudan ve/veya dolaylı hiçbir sorumluluğu yoktur.

4.5. "KULLANICI"lar, "SİTE" dâhilinde kendileri tarafından sağlanan bilgilerin ve içeriklerin doğru ve hukuka uygun olduğunu kabul ve taahhüt etmektedirler. "Türkiye Klinikleri", "KULLANICI"lar tarafından "Türkiye Klinikleri"ne iletilen veya "SİTE" üzerinden kendileri tarafından yüklenen, değiştirilen ve sağlanan bilgilerin ve içeriklerin doğruluğunu araştırma; bu bilgi ve içeriklerin güvenli, doğru ve hukuka uygun olduğunu taahhüt ve garanti etmekle yükümlü ve sorumlu değildir.

4.6. "KULLANICI"lar, "SİTE" dâhilinde Türk Ticaret Kanunu hükümleri uyarınca haksız rekabete yol açacak faaliyetlerde bulunmayacağını, "Türkiye Klinikleri"nin ve üçüncü kişilerin şahsi ve ticari itibarı sarsacak, kişilik haklarına tecavüz ve taarruz edecek fiilleri gerçekleştirmeyeceğini kabul ve taahhüt etmektedir.

4.7. "Türkiye Klinikleri", "SİTE" dâhilinde sunulan hizmetleri ve içerikleri her zaman değiştirebilme hakkını saklı tutmaktadır. "Türkiye Klinikleri", bu hakkını hiçbir bildirimde bulunmadan ve önel vermeden kullanabilir. "KULLANICI"lar, "Türkiye Klinikleri"nin talep ettiği değişiklik ve/veya düzeltmeleri ivedi olarak yerine getirmek zorundadırlar. "Türkiye Klinikleri" tarafından talep edilen değişiklik ve/veya düzeltme istekleri gerekli görüldüğü takdirde "Türkiye Klinikleri" tarafından yapılabilir. "Türkiye Klinikleri" tarafından talep edilen değişiklik ve/veya düzeltme taleplerinin, "KULLANICI"lar tarafından zamanında yerine getirilmemesi sebebiyle doğan veya doğabilecek zararlar, hukuki ve cezai sorumluluklar tamamen kullanıcılara aittir.

4.8. "SİTE" üzerinden, "Türkiye Klinikleri"nin kendi kontrolünde olmayan ve başkaca üçüncü kişilerin sahip olduğu ve işlettiği başka web sitelerine ve/veya "İÇERİK"lere ve/veya dosyalara link verebilir. Bu link'ler sadece referans kolaylığı nedeniyle sağlanmış olup ilgili web sitesini veya işleten kişiyi desteklemek amacıyla veya web sitesi veya içerdiği bilgilere yönelik herhangi bir türde bir beyan veya garanti niteliği taşımamaktadır. "SİTE" üzerindeki linkler vasıtasıyla erişilen web siteleri, dosyalar ve içerikler, bu linkler vasıtasıyla erişilen web sitelerinden sunulan hizmetler veya ürünler veya bunların içeriği hakkında "Türkiye Klinikleri"nin herhangi bir sorumluluğu yoktur.

4.9. "Türkiye Klinikleri", "SİTE" üzerinden "KULLANICILAR" tarafından kendisine iletilen bilgileri "Gizlilik Politikası" ve "KULLANICI Sözleşmesi" hükümleri doğrultusunda kullanabilir. Bu bilgileri işleyebilir, bir veritabanı üzerinde tasnif edip muhafaza edebilir. "Türkiye Klinikleri" aynı zamanda; KULLANICI veya ziyaret edenin kimliği, adresi, elektronik posta adresi, telefonu, IP adresi, "SİTE"nin hangi bölümlerini ziyaret ettiği, domain tipi, tarayıcı (browser) tipi, tarih ve saat gibi bilgileri de istatistiki değerlendirme ve kişiye yönelik hizmetler sunma gibi amaçlarla kullanabilir.

5. FİKRİ MÜLKİYET HAKLARI

5.1. Bu "SİTE" dâhilinde erişilen veya hukuka uygun olarak kullanıcılar tarafından sağlanan bilgiler ve bu "SİTE"nin (sınırlı olmamak kaydıyla tasarım, metin, imge, html kodu ve diğer kodlar) tüm elemanları (Hepsi birden "Türkiye Klinikleri"nin telif haklarına tabi çalışmaları olarak anılacaktır) "Türkiye Klinikleri"ne aittir. Kullanıcılar, "Türkiye Klinikleri" hizmetlerini, "Türkiye Klinikleri" bilgilerini ve "Türkiye Klinikleri"nin telif haklarına tabi çalışmalarını yeniden satmak, işlemek, paylaşmak, dağıtmak, sergilemek veya başkasının "Türkiye Klinikleri"nin hizmetlerine erişmesi veya kullanmasına izin vermek hakkına sahip değildirler. İşbu "SİTE Kullanım Koşulları" dâhilinde "Türkiye Klinikleri" tarafından sarahaten izin verilen durumlar haricinde "Türkiye Klinikleri"nin telif haklarına tabi çalışmalarını çoğaltamaz, işleyemez, dağıtamaz veya bunlardan türemiş çalışmalar yapamaz veya hazırlayamaz.

5.2. İşbu "SİTE Kullanım Koşulları" dâhilinde "Türkiye Klinikleri" tarafından sarahaten yetki verilmediği hallerde "Türkiye Klinikleri"; "Türkiye Klinikleri" hizmetleri, "Türkiye Klinikleri" bilgileri, "Türkiye Klinikleri" telif haklarına tabi çalışmaları, "Türkiye Klinikleri" ticari markaları, "Türkiye Klinikleri" ticari görünümü veya bu SİTE vasıtasıyla sağladığı başkaca varlık ve bilgilere yönelik tüm haklarını saklı tutmaktadır.

6. SİTE KULLANIM KOŞULLARINDA DEĞİŞİKLİKLER

"Türkiye Klinikleri", tamamen kendi takdirine bağlı olarak işbu "SİTE Kullanım Koşulları"nı herhangi bir zamanda "SİTE"'da ilan ederek değiştirebilir. İşbu "SİTE Kullanım Koşulları"nın değişen hükümleri, ilan edildikleri tarihte geçerlilik kazanacaktır. İşbu "SİTE Kullanım Koşulları" kullanıcının tek taraflı beyanları ile değiştirilemez.

7. MUCBİR SEBEPLER

Hukuken mücbir sebep sayılan tüm durumlarda, "Türkiye Klinikleri" işbu "SİTE Kullanım Koşulları", gizlilik politikası ve "KULLANICI Sözleşmesi"nden herhangi birini geç ifa etme veya ifa etmeme nedeniyle yükümlü değildir. Bu ve bunun gibi durumlar, "Türkiye Klinikleri" açısından, gecikme veya ifa etmeme veya temerrüt addedilmeyecek veya bu durumlar için "Türkiye Klinikleri"nin herhangi bir tazminat yükümlülüğü doğmayacaktır. "Mücbir sebep" terimi, ilgili tarafın makul kontrolü haricinde ve "Türkiye Klinikleri"nin gerekli özeni göstermesine rağmen önleyemediği olaylar olarak yorumlanacaktır. Bunu yanında sınırlı olmamak koşuluyla, doğal afet, isyan, savaş, grev, iletişim sorunları, altyapı ve internet arızaları, elektrik kesintisi ve kötü hava koşulları gibi durumlar mücbir sebep olaylarına dâhildir.

8. UYGULANACAK HUKUK VE YETKİ

İşbu "SİTE Kullanım Koşulları" uygulanmasında, yorumlanmasında ve bu "SİTE Kullanım Koşulları" dâhilinde doğan hukuki ilişkilerin yönetiminde yabancılık unsuru bulunması durumunda Türk kanunlar ihtilafı kuralları hariç olmak üzere Türk Hukuku uygulanacaktır. İşbu sözleşmeden dolayı doğan veya doğabilecek her türlü ihtilafın hallinde Ankara Mahkemeleri ve İcra Daireleri yetkilidir.

9. YÜRÜRLÜLÜK VE KABUL

İşbu "SİTE Kullanım Koşulları" "Türkiye Klinikleri" tarafından "SİTE" içersinde ilan edildiği tarihte yürürlülük kazanır. Kullanıcılar, işbu sözleşme hükümlerini "SİTE"yi kullanmakla kabul etmiş olmaktadırlar. "Türkiye Klinikleri", dilediği zaman iş bu sözleşme hükümlerinde değişikliğe gidebilir ve değişiklikler sürüm numarası ve değişiklik tarihi belirtilerek "SİTE" üzerinde yayınlandığı tarihte yürürlülüğe girer.

30.03.2014

Gizlilik Bildirimi

→  Sitemizi ziyaret etmeden önce aşağıda yazılı kullanım ilkelerini mutlaka okumanızı öneririz. Bu şartları kabul etmeniz halinde sitemizden faydalanırken kurallarımıza uymanız yararınıza olacaktır. Lütfen Kullanım İlkelerimizin tamamını okuyunuz.

→  www.turkiyeklinikleri.com Ortadoğu Reklam Tanıtım Yayıncılık Turizm Eğitim İnşaat Sanayi ve Ticaret A.Ş.'ye ait hekimleri sağlık alanında bilgilendirmeye yönelik hazırlanmış bir web sitesidir.

→  www.turkiyeklinikleri.com kullanıcılarının kimliklerine, adreslerine, hizmet sağlayıcılarına ve benzeri bilgilerine erişemez. Bu bilgileri kullanıcılar isterse formlar yoluyla siteye gönderebilirler. Ancak, www.turkiyeklinikleri.com donanım ve yazılım bilgilerinizi toplayabilir. Bu bilgiler arasında şunlar yer alır: IP adresiniz, tarayıcı türü, işletim sistemi, etki alan adı, erişim süreleri ve ilgili web adresleri. www.turkiyeklinikleri.com kullanıcılardan aldığı kişisel bilgileri (isminiz, elektronik posta adresiniz, ev ve iş adresiniz, telefon numaranız, vb.) üçüncü bir kuruma satamaz, kamuoyuna yayınlayamaz, site içinde tutamaz. Alınan bilgiler sitenin ziyaretçi profili, raporlama ve hizmetlerin tanıtımına kaynak olması için yönlendirici özellik taşır.

→  www.turkiyeklinikleri.com sizden aldığı bilgileri şu amaçlar için kullanır:

-Web sitesini iyileştirmek,geliştirmek ve kaliteyi korumak,

-Ziyaretçi profili ve genel istatistik veriler oluşturmak,

-Ziyaretçilerin sitemizi nasıl kullandığı ile ilgili eğilimlerini belirlemek,

-Asılı yayınlar/yazışmalar göndermek,

-Elektronik posta yoluyla basın bültenleri veya bildirimler göndermek,

-Etkinlik ya da yarışma için liste oluşturmak.

→  www.turkiyeklinikleri.com adresini kullanmakla;

-Herhangi bir kullanıcının yasal ve ahlaki olmayan davranışlarından Ortadoğu Reklam Tanıtım Yayıncılık Turizm Eğitim İnşaat Sanayi ve Ticaret A.Ş.'nin sorumlu tutulamayacağını,

-Kullanım ilkelerinin zaman zaman değiştirebileceğini,

-Diğer bağlantı sağladığı ama denetleyemediği sitelerin içeriklerinden veya bilgisayarınıza verecek zararlardan sorumlu olmadığını kabul etmiş sayılırsınız.

→  Aşağıda belirtilen durumlarda Ortadoğu Reklam Tanıtım Yayıncılık Turizm Eğitim İnşaat Sanayi ve Ticaret A.Ş. sitesini kullanıcılara kapatabilir:

-Yanlış, eksik, yanıltıcı ve genel ahlak kurallarına uygun olmayan ifadeleri içeren bilgilerin siteye kaydedilmesi durumunda,

-İstenilen bilgilerin içine ilan, reklam, duyuru, özel veya tüzel kişiliklere hakaret içeren ifadeler kullanıldığında,

-Çeşitli yollarla siteye yapılan saldırılar sırasında

-Virüs nedeniyle sitenin yapısının bozulması durumunda.

→  Kod ve yazılım da dahil, sitede yer alan yazılı, görüntülü ve sesli fikir ürünleri Telif Hakları ile ilgili yasal mevzuat uyarınca güvence altındadır.

→  Ortadoğu Reklam Tanıtım Yayıncılık Turizm Eğitim İnşaat Sanayi ve Ticaret A.Ş.in yazılı izni olmadığı sürece sitede yer alan bilgiler; başka bir bilgisayara yüklenemez, değiştirilemez, çoğaltılamaz, kopyalanamaz, yeniden yayınlanamaz, postalanamaz, dağıtılamaz.

→  Sitede bulunan yazılım ve tasarımların her hakkı Ortadoğu Reklam Tanıtım Yayıncılık Turizm Eğitim İnşaat Sanayi ve Ticaret A.Ş.’ye aittir.

→  Ortadoğu Reklam Tanıtım Yayıncılık Turizm Eğitim İnşaat Sanayi ve Ticaret A.Ş. kullanım ilkelerimizle ilgili yorumlarınızı almaktan memnuniyet duyacaktır. Sitemizi zenginleştirebileceğini düşündüğünüz konuları ya da sitemizle ilgili yaşadığınız bir problem olursa lütfen bizimle paylaşın.

info@turkiyeklinikleri.com

04.04.2014