MT-ATP6 İlişkili Leigh Sendromu: 8 Yeni Hastanın Moleküler, Klinik ve Biyokimyasal Özellikleri
MT-ATP6-Associated Leigh Syndrome: Molecular, Clinical and Biochemical Findings of 8 New Patients
Köse M, Er E. MT-ATP6 ilişkili Leigh sendromu: 8 yeni hastanın moleküler, klinik ve biyokimyasal özellikleri. Ünal Uzun Ö, editör. Çocukluk Çağında Mitokondriyal Hastalıklar. 1. Baskı. Ankara: Türkiye Klinikleri; 2022. p.133-8.
Makale Dili: TR
ÖZET
MT-ATP6 gen defekti ilişkili kompleks V (CV) eksikliği tanımlanmış ilk mitokondriyal hastalıklardan birisidir. MT-ATP6'daki mutasyonlar, maternal kalıtımlı leigh sendromu (MILS), nöropati-ataksi-retinitis pigmentosa (NARP), charcot-marie-tooth (CMT) ve spinoserebellar ataksi (SCA) kliniğine yol açmaktadır. Bu çalışmamızda >%90 heteroplazmi oranı ile MT-ATP6'da m.8993T>G mutasyonu saptanan hastalarımızın klinik, biyokimyasal verileri ve iki hastamızın kompleksomik çalışması sonuçları paylaşılmıştır. Sekiz hastamızın ortalama semptom başlangıç yaşı 8,1±6.26 ay, tanı yaşı 4.2±3.29 yaş, izlem süresi 26±19,3 ay, yaşam süresi 6,1±5,9 yıl olarak belirlendi. En sık başlangıç semptomu hipotonisite (8/8) ve konvülziyon (7/8) olarak belirlendi. Beyin görüntüleme bulguları değerlendirildiğinde; bilateral simetrik bazal ganglion tutulumu (8/8), yaygın simetrik beyaz cevher tutulumu (5/8), beyin sapı tutulumu (5/8), serebellum tutulumu (4/8) hastada gözlendi. Hastalarımızın tamamında periferik kanda bakılan mtDNA m.8993T>G heteroplazmi oranı %90'ın üzerinde idi, 4 hastamızda kas dokusunda yapılan konfirmasyonda %100 homoplazmi gözlendi. Maternal mtDNA m.8993T>G analizinde heteroplazmi oranı en yüksek %50 olarak saptandı. İki hastada kompleksomik analizi ile CV subunitlerinin aktüel durumu incelendi. ATP5A1, ATP5B, ATP5C1, ATP5D, ATP5E, MT-ATP6 subunitlerindeki yetersizliğe ek olarak kompleks I subunitlerinde de eksiklik gözlendi. Erken infantil dönemde başlayan tekrarlayan laktik asidoz, hipotonisite, apne ile başvuran; özellikle uygun aile ağacı olan hastalarda MT-ATP6 ilişkili leigh sendromu akla gelmelidir. MT-ATP6 ilişkili mitokondriyal hastalığın moleküler ve biyokimyasal özellikleri iyi tanımlanmış olmakla birlikte kompleksomik analizlerinin de dahil olduğu yeni omik çalışmalarla MT-ATP6 patojenik mutasyonlarının ETZ üzerindeki etkilerinin bilinmeyen yönlerinin de aydınlatılacağı tahmin edilmektedir.
Anahtar Kelimeler: MT-ATP6 geni; Leigh hastalığı
MT-ATP6 gen defekti ilişkili kompleks V (CV) eksikliği tanımlanmış ilk mitokondriyal hastalıklardan birisidir. MT-ATP6'daki mutasyonlar, maternal kalıtımlı leigh sendromu (MILS), nöropati-ataksi-retinitis pigmentosa (NARP), charcot-marie-tooth (CMT) ve spinoserebellar ataksi (SCA) kliniğine yol açmaktadır. Bu çalışmamızda >%90 heteroplazmi oranı ile MT-ATP6'da m.8993T>G mutasyonu saptanan hastalarımızın klinik, biyokimyasal verileri ve iki hastamızın kompleksomik çalışması sonuçları paylaşılmıştır. Sekiz hastamızın ortalama semptom başlangıç yaşı 8,1±6.26 ay, tanı yaşı 4.2±3.29 yaş, izlem süresi 26±19,3 ay, yaşam süresi 6,1±5,9 yıl olarak belirlendi. En sık başlangıç semptomu hipotonisite (8/8) ve konvülziyon (7/8) olarak belirlendi. Beyin görüntüleme bulguları değerlendirildiğinde; bilateral simetrik bazal ganglion tutulumu (8/8), yaygın simetrik beyaz cevher tutulumu (5/8), beyin sapı tutulumu (5/8), serebellum tutulumu (4/8) hastada gözlendi. Hastalarımızın tamamında periferik kanda bakılan mtDNA m.8993T>G heteroplazmi oranı %90'ın üzerinde idi, 4 hastamızda kas dokusunda yapılan konfirmasyonda %100 homoplazmi gözlendi. Maternal mtDNA m.8993T>G analizinde heteroplazmi oranı en yüksek %50 olarak saptandı. İki hastada kompleksomik analizi ile CV subunitlerinin aktüel durumu incelendi. ATP5A1, ATP5B, ATP5C1, ATP5D, ATP5E, MT-ATP6 subunitlerindeki yetersizliğe ek olarak kompleks I subunitlerinde de eksiklik gözlendi. Erken infantil dönemde başlayan tekrarlayan laktik asidoz, hipotonisite, apne ile başvuran; özellikle uygun aile ağacı olan hastalarda MT-ATP6 ilişkili leigh sendromu akla gelmelidir. MT-ATP6 ilişkili mitokondriyal hastalığın moleküler ve biyokimyasal özellikleri iyi tanımlanmış olmakla birlikte kompleksomik analizlerinin de dahil olduğu yeni omik çalışmalarla MT-ATP6 patojenik mutasyonlarının ETZ üzerindeki etkilerinin bilinmeyen yönlerinin de aydınlatılacağı tahmin edilmektedir.
Anahtar Kelimeler: MT-ATP6 geni; Leigh hastalığı
ABSTRACT
MT-ATP6 gene defect-associated complex V (CV) deficiency is one of the first mitochondrial diseases described. Mutations in MT-ATP6 lead to maternally inherited Leigh syndrome (MILS), neuropathy-ataxia-retinitis pigmentosa (NARP), charcot-marie-tooth (CMT), and spinocerebellar ataxia (SCA). In this study, the clinical and biochemical data of our patients with m.8993T>G mutation in MT-ATP6 with a rate of >90% heteroplasmy and the results of the complexomic studies of our two patients are presented. The mean age of symptom onset was 8.1±6.26 months, the age at diagnosis was 4.2±3.29 years, the follow-up period was 26±19.3 months, and the survival time was 6.1±5.9 years in our eight patients. The most common initial symptoms were hypotonicity (8/8) and convulsions (7/8). When brain imaging findings are evaluated; bilateral symmetric basal ganglia involvement (8/8), diffuse symmetrical white matter involvement (5/8), brain stem involvement (5/8), cerebellum involvement (4/8) were observed in the patient. The mtDNA m.8993T>G heteroplasmy rate in peripheral blood was over 90% in all of our patients, and 100% homoplasmy was observed in the muscle tissue confirmation in 4 of our patients. In the analysis of maternal mtDNA m.8993T>G, the highest rate of heteroplasmy was determined as 50%. The actual status of the CV subunits was analyzed by complexomic analysis in two patients. In addition to the deficiency in ATP5A1, ATP5B, ATP5C1, ATP5D, ATP5E, MT-ATP6 subunits, complex I subunits were also deficient. Recurrent lactic acidosis, hypotonicity, and apnea that started in early infancy; MT-ATP6 associated Leigh syndrome should be considered, especially in patients with a suitable family tree. Although the molecular and biochemical features of MT-ATP6-associated mitochondrial disease are well defined, it is anticipated that the unknown aspects of the effects of MT-ATP6 pathogenic mutations on ETZ will be elucidated with new ohmic studies, including complexomic analyses.
Keywords: MT-ATP6 geni; Leigh disease
MT-ATP6 gene defect-associated complex V (CV) deficiency is one of the first mitochondrial diseases described. Mutations in MT-ATP6 lead to maternally inherited Leigh syndrome (MILS), neuropathy-ataxia-retinitis pigmentosa (NARP), charcot-marie-tooth (CMT), and spinocerebellar ataxia (SCA). In this study, the clinical and biochemical data of our patients with m.8993T>G mutation in MT-ATP6 with a rate of >90% heteroplasmy and the results of the complexomic studies of our two patients are presented. The mean age of symptom onset was 8.1±6.26 months, the age at diagnosis was 4.2±3.29 years, the follow-up period was 26±19.3 months, and the survival time was 6.1±5.9 years in our eight patients. The most common initial symptoms were hypotonicity (8/8) and convulsions (7/8). When brain imaging findings are evaluated; bilateral symmetric basal ganglia involvement (8/8), diffuse symmetrical white matter involvement (5/8), brain stem involvement (5/8), cerebellum involvement (4/8) were observed in the patient. The mtDNA m.8993T>G heteroplasmy rate in peripheral blood was over 90% in all of our patients, and 100% homoplasmy was observed in the muscle tissue confirmation in 4 of our patients. In the analysis of maternal mtDNA m.8993T>G, the highest rate of heteroplasmy was determined as 50%. The actual status of the CV subunits was analyzed by complexomic analysis in two patients. In addition to the deficiency in ATP5A1, ATP5B, ATP5C1, ATP5D, ATP5E, MT-ATP6 subunits, complex I subunits were also deficient. Recurrent lactic acidosis, hypotonicity, and apnea that started in early infancy; MT-ATP6 associated Leigh syndrome should be considered, especially in patients with a suitable family tree. Although the molecular and biochemical features of MT-ATP6-associated mitochondrial disease are well defined, it is anticipated that the unknown aspects of the effects of MT-ATP6 pathogenic mutations on ETZ will be elucidated with new ohmic studies, including complexomic analyses.
Keywords: MT-ATP6 geni; Leigh disease
.: İşlem Listesi