Literatür Eczacılık Bilimleri Dergisi

Monoklonal Antikorların Romatizmal Hastalıklardaki Yeri: Geleneksel Derleme
The Place of Monoclonal Antibodies in Rheumatic Diseases: Traditional Rewiew
Şeydanur AVCIa , Alperen CANPOLATa,b, Elif ÇADIRCIa
aAtatürk Üniversitesi Tıp Fakültesi, Tıbbi Farmakoloji AD, Erzurum, Türkiye
bAğrı İbrahim Çeçen Üniversitesi Eczacılık Fakültesi, Farmakoloji AD, Ağrı, Türkiye
J Lit Pharm Sci. 2024;13(2):69-84
doi: 10.5336/pharmsci.2023-100409
Makale Dili: TR
Tam Metin
Ücretsiz Erişim
ÖZET
 Çeşitli hastalıklarda tercih edilen ilaçların artık etkisiz kalmasıyla birlikte, bu ilaçların yerine monoklonal antikorlar önemli bir terapötik ajan sınıfı olarak ortaya çıkmıştır. Monoklonal antikorların çoğu onkolojik, immünolojik ve bulaşıcı hastalıklarda kullanılmalarının yanı sıra; diğer hastalık alanlarında kullanımı da gün geçtikçe daha da yaygınlaşmaktadır. Monoklonal antikorların kullanıldığı başta gelen alanlardan bir tanesi de romatizmal hastalıklardır. Romatizmal hastalıklarda, öncelikli tedavi steroit olmayan antiinflamatuar ilaçlar, kortikosteroidler ve hastalık modifiye eden antiromatizmal ilaçlar ile gerçekleştirilmektedir. Daha yakın zamanlarda, çeşitli romatizmal hastalıklarda önemli rol oynayan birincil sitokinler ve inflamatuar yollar üzerinde etki gösteren monoklonal antikorlar ve biyoteknolojik ajanlar geliştirilmiştir. Bu önemli ajanlar arasında, tümör nekroz faktör antagonistleri, antisitokinler ve diğer majör immünsupresif ajanlar yer almaktadır. Bu derlemede en sık görülen romatizmal hastalıklarda, yeni geliştirilen monoklonal antikorların tercihi, kullanılan monoklonal antikorların hedef yolakları, kullanımı ve vücut üzerindeki etkinlikleri ve advers etkilerine değinilmiştir. Diğer birçok ilaçta olduğu gibi monoklonal antikorlarda da farklı sistemleri etkileyen advers etkiler meydana gelebilmektedir. Bu advers etkiler arasında, bağışıklığın baskılanmasından kaynaklı gelişen sekonder enfeksiyonlar yer almaktadır. Hastalığın kritik oluşuna dair verilen bu bilgileri göz ardı ederek monoklonal antikorlarla tedaviye devam edilmesi tartışılması gereken bir konudur. Kar-zarar durumu hesaba katılarak uygulamanın sürdürülmesine karar verilmelidir.

Anahtar Kelimeler: Monoklonal antikorlar; romatoid artrit; sistemik lupus eritematozus; Behçet hastalığı; Sjögren sendromu
ABSTRACT
 Monoclonal antibodies have emerged as an important class of therapeutic agents in today's market as the drugs of choice for various diseases are no longer effective. The majority of monoclonal antibodies are used in oncological, immunological and infectious diseases, but the use of many of these therapeutics is expanding into other disease areas. One of the main areas where monoclonal antibodies are used is rheumatic diseases. The primary treatment of rheumatic diseases is with non steroidal anti-inflammatory drugs, corticosteroids and disease modifying anti-rheumatismal agents. More recently, monoclonal antibodies and biologics have been developed that act on primary cytokines and inflammatory pathways that play an important role in various rheumatic diseases. These important agents include tumour necrosis factor antagonists, anticytokines and other major immunosuppressive agents. In this review, the preference of newly developed monoclonal antibodies in the most common rheumatic diseases, the target pathways of the monoclonal antibodies used, their use, their efficacy and adverse effects on the body were evaluated. As with many other drugs, adverse effects affecting different systems occur in monoclonal antibodies. The most important of these adverse effects are secondary infections that develop due to immunosuppression. Continuing treatment with monoclonal antibodies by ignoring all this information about the criticality of the disease is an issue that needs to be discussed. It should be decided to continue the treatment by taking into account the cost-benefit situation.

Keywords: Monoclonal antibodies; rheumatoid arthritis; systemic lupus erythematosus; Behçet's disease; Sjögren's syndrome
REFERANSLAR:
  1. Lee YT, Tan YJ, Oon CE. Molecular targeted therapy: treating cancer with specificity. Eur J Pharmacol. 2018;834:188-96. [Crossref]  [PubMed] 
  2. Liu JK. The history of monoclonal antibody development-Progress, remaining challenges and future innovations. Ann Med Surg (Lond). 2014;3(4):113-6. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  3. Li J, Zhu Z. Research and development of next generation of antibody-based therapeutics. Acta Pharmacol Sin. 2010;31(9):1198-207. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  4. Castelli MS, McGonigle P, Hornby PJ. The pharmacology and therapeutic applications of monoclonal antibodies. Pharmacol Res Perspect. 2019;7(6):e00535. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  5. Selimoğlu SM, Kasap M, Akpınar G, Karadenizli A. Monoklonal antikor teknolojisinin dünü, bugünü ve geleceği [Yesterday, today and the future of monoclonal antibody technology]. Kocaeli Üniversitesi Sağlık Bilimleri Dergisi. 2016;2(1):6-14. [Crossref] 
  6. Singh R, Chandley P, Rohatgi S. Recent advances in the development of monoclonal antibodies and next-generation antibodies. Immunohorizons. 2023;7(12):886-97. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  7. Lim KK, Ng K, Balachandran S, Russell MD, Boalch A, Sinclair A, Coker B, et al. Measuring the impact of monoclonal antibody therapies. Front Med (Lausanne). 2023;10:1256712. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  8. Calle E, Gómez-Puerta JA. The spectrum of rheumatic diseases. Handbook of Systemic Autoimmune Diseases. 2018;15:1-13. [Crossref] 
  9. Aletaha D, Smolen JS. Diagnosis and management of rheumatoid arthritis: a review. JAMA. 2018;320(13):1360-72. [Crossref]  [PubMed] 
  10. Mariani FM, Martelli I, Pistone F, Chericoni E, Puxeddu I, Alunno A. Pathogenesis of rheumatoid arthritis: one year in review 2023. Clin Exp Rheumatol. 2023;41(9):1725-34. [Crossref]  [PubMed] 
  11. Østergaard M, van Vollenhoven RF, Rudin A, Hetland ML, Heiberg MS, Nordström DC, et al. Certolizumab pegol, abatacept, tocilizumab or active conventional treatment in early rheumatoid arthritis: 48-week clinical and radiographic results of the investigator-initiated randomised controlled NORD-STAR trial. Ann Rheum Dis. 2023;82(10):1286-95. [Crossref]  [PubMed] 
  12. Tanaka Y, Takeuchi T, Haaland D, Hall S, Inanc N, Li Z, et al. Efficacy of certolizumab pegol across baseline rheumatoid factor subgroups in patients with rheumatoid arthritis: Post-hoc analysis of clinical trials. Int J Rheum Dis. 2023;26(7):1248-59. [Crossref]  [PubMed] 
  13. Takeuchi T, Chino Y, Kawanishi M, Nakanishi M, Watase H, Mano Y, et al. Efficacy and pharmacokinetics of ozoralizumab, an anti-TNFα NANOBODY® compound, in patients with rheumatoid arthritis: 52-week results from the OHZORA and NATSUZORA trials. Arthritis Res Ther. 2023;25(1):60. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  14. Keam SJ. Ozoralizumab: first approval. Drugs. 2023;83(1):87-92. [Crossref]  [PubMed] 
  15. Durmuş B. Yeni Anti-TNF'ler: Golimumab ve Sertolizumab Pegol. Turkiye Klinikleri Physical Medicine Rehabilitation-Special Topics. 2014;7(4):81-7.
  16. Lee YH, Song GG. Comparative efficacy and safety of infliximab and its biosimilars in patients with rheumatoid arthritis presenting an insufficient response to methotrexate : A network meta-analysis. Z Rheumatol. 2023;82(2):114-22. English. [Crossref]  [PubMed] 
  17. Pappas DA, O'Brien J, Guo L, Shan Y, Baker JF, Kricorian G, et al. Treatment patterns and clinical outcomes in patients with rheumatoid arthritis initiating etanercept, adalimumab, or Janus kinase inhibitor as first-line therapy: results from the real-world CorEvitas RA Registry. Arthritis Res Ther. 2023;25(1):166. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  18. Avci AB, Feist E, Burmester GR. Targeting IL-6 or IL-6 receptor in rheumatoid arthritis: what have we learned? BioDrugs. 2024;38(1):61-71. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  19. Lee YH, Song GG. Comparison of the efficacy and safety of olokizumab at different dosages in patients with active rheumatoid arthritis: a network meta-analysis of randomized controlled trials. Z Rheumatol. 2024;83(Suppl 1):107-14. English. [Crossref]  [PubMed] 
  20. Leng X, Tang X, Hu P, Guan X, Li Q, Huang C, et al. Safety, tolerability, pharmacokinetics, pharmacodynamics, and efficacy of WBP216, a novel IL-6 monoclonal antibody, in patients with rheumatoid arthritis: a phase Ia randomized placebo-controlled study. Front Immunol. 2023;13:1110992. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  21. Buttgereit F, Aelion J, Rojkovich B, Zubrzycka-Sienkiewicz A, Chen S, Yang Y, et al. Efficacy and safety of ABBV-3373, a novel anti-tumor necrosis factor glucocorticoid receptor modulator antibody-drug conjugate, in adults with moderate-to-severe rheumatoid arthritis despite methotrexate therapy: a randomized, double-blind, active-controlled proof-of-concept phase iia trial. Arthritis Rheumatol. 2023;75(6):879-89. [Crossref]  [PubMed] 
  22. Tuttle J, Drescher E, Simón-Campos JA, Emery P, Greenwald M, Kivitz A, et al. A phase 2 trial of peresolimab for adults with rheumatoid arthritis. N Engl J Med. 2023;388(20):1853-62. [Crossref]  [PubMed] 
  23. Clarke SLN, Mageean KS, Carlton H, Simonini G, Sharp GC, Relton CL, et al. "Environmental risk factors associated with juvenile idiopathic arthritis associated uveitis: a systematic review of the literature". J Ophthalmic Inflamm Infect. 2021;11(1):15. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  24. Sudhakar M, Kumar S. Juvenile Idiopathic Arthritis. Indian J Pediatr. 2024. [Crossref]  [PubMed] 
  25. Zaripova LN, Midgley A, Christmas SE, Beresford MW, Baildam EM, Oldershaw RA. Juvenile idiopathic arthritis: from aetiopathogenesis to therapeutic approaches. Pediatr Rheumatol Online J. 2021;19(1):135. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  26. Brunello F, Tirelli F, Pegoraro L, Dell'Apa F, Alfisi A, Calzamatta G, et al. New Insights on Juvenile Psoriatic Arthritis. Front Pediatr. 2022;10:884727. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  27. Van Gelder RN. Drug Costs, Effectiveness, and Kids in the crossfire: adalimumab in juvenile ıdiopathic arthritis-associated uveitis. Ophthalmology. 2019;126(3):425-7. [Crossref]  [PubMed] 
  28. Padda IS, Bhatt R, Parmar M. Golimumab. 2023. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2024. [PubMed] 
  29. Akioka S. Interleukin-6 in juvenile idiopathic arthritis. Mod Rheumatol. 2019;29(2):275-86. [Crossref]  [PubMed] 
  30. Adrovic A, Yildiz M, Köker O, Şahin S, Barut K, Kasapçopur Ö. Biologics in juvenile idiopathic arthritis-main advantages and major challenges: a narrative review. Arch Rheumatol. 2020;36(1):146-57. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  31. Liu DW, Chen JJ, Tang XM, Zhang Y, Zhou J. Infliximab therapy and outcomes in patients with polyarticular juvenile idiopathic arthritis: a single-center study in China. World J Pediatr. 2020;16(1):68-73. [Crossref]  [PubMed] 
  32. Cimaz R, Maioli G, Calabrese G. Current and emerging biologics for the treatment of juvenile idiopathic arthritis. Expert Opin Biol Ther. 2020;20(7):725-40. [Crossref]  [PubMed] 
  33. Illescas-Montes R, Corona-Castro CC, Melguizo-Rodríguez L, Ruiz C, Costela-Ruiz VJ. Infectious processes and systemic lupus erythematosus. Immunology. 2019;158(3):153-60. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  34. Crow MK. Pathogenesis of systemic lupus erythematosus: risks, mechanisms and therapeutic targets. Ann Rheum Dis. 2023;82(8):999-1014. [Crossref]  [PubMed] 
  35. McKeon KP, Jiang SH. Treatment of systemic lupus erythematosus. Aust Prescr. 2020;43(3):85-90. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  36. Plüß M, Piantoni S, Tampe B, Kim AHJ, Korsten P. Belimumab for systemic lupus erythematosus-Focus on lupus nephritis. Hum Vaccin Immunother. 2022;18(5):2072143. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  37. Li K, Yu Y, Gao Y, Zhao F, Liang Z, Gao J. Comparative effectiveness of rituximab and common ınduction therapies for lupus nephritis: a systematic review and network meta-analysis. Front Immunol. 2022;13:859380. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  38. Urowitz MB, Aranow C, Asukai Y, Bass DL, Bruce IN, Chauhan D, et al. Impact of belimumab on organ damage in systemic lupus erythematosus. Arthritis Care Res (Hoboken). 2022;74(11):1822-8. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  39. Kirou KA, Dall Era M, Aranow C, Anders HJ. Belimumab or anifrolumab for systemic lupus erythematosus? A risk-benefit assessment. Front Immunol. 2022;13:980079. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  40. van Vollenhoven RF, Hahn BH, Tsokos GC, Lipsky P, Gordon RM, Fei K, et al. Efficacy and safety of ustekinumab in patients with active systemic lupus erythematosus: results of a phase ii open-label extension study. J Rheumatol. 2022;49(4):380-7. [Crossref]  [PubMed] 
  41. Morand E, Pike M, Merrill JT, van Vollenhoven R, Werth VP, Hobar C, et al. Deucravacitinib, a tyrosine kinase 2 inhibitor, in systemic lupus erythematosus: a Phase II, randomized, double-blind, placebo-controlled Trial. Arthritis Rheumatol. 2023;75(2):242-52. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  42. Askanase A, Khalili L, Tang W, Mertz P, Scherlinger M, Sebbag E, et al. New and future therapies: changes in the therapeutic armamentarium for SLE. Best Pract Res Clin Rheumatol. 2023:101865. [Crossref]  [PubMed] 
  43. Jayne DR, Steffgen J, Romero-Diaz J, Bajema I, Boumpas DT, Noppakun K, et al. Clinical and Biomarker responses to BI 655064, an antagonistic Anti-CD40 antibody, in patients with active lupus nephritis: a randomized, double-blind, placebo-controlled, Phase II trial. Arthritis Rheumatol. 2023;75(11):1983-93. [Crossref]  [PubMed] 
  44. Merrill JT, Guthridge J, Smith M, June J, Koumpouras F, Machua W, et al. Obexelimab in systemic lupus erythematosus with exploration of response based on gene pathway co-expression patterns: a double-blind, randomized, placebo-controlled, Phase 2 trial. Arthritis Rheumatol. 2023;75(12):2185-94. [Crossref]  [PubMed] 
  45. Rovin BH, Furie RA, Ross Terres JA, Giang S, Schindler T, Turchetta A, et al. Kidney Outcomes And Preservation Of Kidney Function With Obinutuzumab In Patients With Lupus Nephritis: A Post Hoc Analysis Of The NOBILITY Trial. Arthritis Rheumatol. 2024;76(2):247-54. [Crossref]  [PubMed] 
  46. Roccatello D, Fenoglio R, Caniggia I, Kamgaing J, Naretto C, Cecchi I, et al. Daratumumab monotherapy for refractory lupus nephritis. Nat Med. 2023;29(8):2041-7. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  47. Vehof J, Utheim TP, Bootsma H, Hammond CJ. Advances, limitations and future perspectives in the diagnosis and management of dry eye in Sjögren's syndrome. Clin Exp Rheumatol. 2020;38 Suppl 126(4):301-9. [PubMed] 
  48. Negrini S, Emmi G, Greco M, Borro M, Sardanelli F, Murdaca G, et al. Sjögren's syndrome: a systemic autoimmune disease. Clin Exp Med. 2022;22(1):9-25. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  49. Jonsson R, Brokstad KA, Jonsson MV, Delaleu N, Skarstein K. Current concepts on Sjögren's syndrome-classification criteria and biomarkers. Eur J Oral Sci. 2018;126 Suppl 1(Suppl Suppl 1):37-48. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  50. Shen L, He J, Kramer JM, Bunya VY. Sjögren's syndrome: animal models, etiology, pathogenesis, clinical subtypes, and diagnosis. J Immunol Res. 2019;2019:8101503. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  51. Chen YH, Wang XY, Jin X, Yang Z, Xu J. Rituximab therapy for primary sjögren's syndrome. Front Pharmacol. 2021;12:731122. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  52. Steinfeld SD, Tant L, Burmester GR, Teoh NK, Wegener WA, Goldenberg DM, et al. Epratuzumab (humanised anti-CD22 antibody) in primary Sjögren's syndrome: an open-label phase I/II study. Arthritis Res Ther. 2006;8(4):R129. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  53. Cornec D, Jousse-Joulin S, Costa S, Marhadour T, Marcorelles P, Berthelot JM, et al. High-grade salivary-gland involvement, assessed by histology or ultrasonography, is associated with a poor response to a single rituximab course in primary sjögren's syndrome: data from the tears randomized trial. PLoS One. 2016;11(9):e0162787. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  54. Bowman SJ, Everett CC, O'Dwyer JL, Emery P, Pitzalis C, Ng WF, et al. Randomized controlled trial of rituximab and cost-effectiveness analysis in treating fatigue and oral dryness in primary sjögren's syndrome. Arthritis Rheumatol. 2017;69(7):1440-50. Erratum in: Arthritis Rheumatol. 2020;72(10):1748. [Crossref]  [PubMed] 
  55. Mariette X, Seror R, Quartuccio L, Baron G, Salvin S, Fabris M, et al. Efficacy and safety of belimumab in primary Sjögren's syndrome: results of the BELISS open-label phase II study. Ann Rheum Dis. 2015;74(3):526-31. [Crossref]  [PubMed] 
  56. De Vita S, Quartuccio L, Seror R, Salvin S, Ravaud P, Fabris M, et al. Efficacy and safety of belimumab given for 12 months in primary Sjögren's syndrome: the BELISS open-label phase II study. Rheumatology (Oxford). 2015;54(12):2249-56. [Crossref]  [PubMed] 
  57. Bowman SJ, Fox R, Dörner T, Mariette X, Papas A, Grader-Beck T, et al. Safety and efficacy of subcutaneous ianalumab (VAY736) in patients with primary Sjögren's syndrome: a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 2b dose-finding trial. Lancet. 2022;399(10320):161-71. [Crossref]  [PubMed] 
  58. Clark HJ, Fong PCC, Ng KPL. Clinical and serological resolution of pembrolizumab associated Sjögren's syndrome: long-term follow-up. Rheumatology (Oxford). 2021;61(1):e22-e4. [Crossref]  [PubMed] 
  59. Muralidharan S, Njenga M, Garron T, Bondensgaard K, Paolini JF. Preclinical Immunopharmacologic assessment of KPL-404, a novel, humanized, non-depleting antagonistic anti-CD40 monoclonal antibody. J Pharmacol Exp Ther. 2022;381(1):12-21. [Crossref]  [PubMed] 
  60. Berardicurti O, Pavlych V, Cola ID, Ruscitti P, Di Benedetto P, Navarini L, et al. Long-term safety of rituximab in primary sjögren syndrome: the experience of a single center. j rheumatol. 2022;49(2):171-5. [Crossref]  [PubMed] 
  61. Pontarini E, Sciacca E, Grigoriadou S, Rivellese F, Lucchesi D, Fossati-Jimack L, et al. NKp30 receptor upregulation in salivary glands of sjögren's syndrome characterizes ectopic lymphoid structures and Is restricted by rituximab treatment. Front Immunol. 2021;12:706737. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  62. Mariette X, Barone F, Baldini C, Bootsma H, Clark KL, De Vita S, et al. A randomized, phase II study of sequential belimumab and rituximab in primary Sjögren's syndrome. JCI Insight. 2022;7(23):e163030. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  63. Lamprecht P. Revidierte chapel-hill-nomenklatur der vaskulitiden [Revised chapel hill nomenclature of vasculitides]. Z Rheumatol. 2012;71(9):743-4. German. [Crossref]  [PubMed] 
  64. Cheng L, Zhan H, Liu Y, Chen H, Zhang F, Zheng W, et al. Infectious agents and pathogenesis of Behçet's disease: an extensive review. Clin Immunol. 2023;251:109631. [Crossref]  [PubMed] 
  65. Manuelyan Z, Butt E, Parupudi S. Gastrointestinal Behçet's disease: manifestations, diagnosis, and management. Dis Mon. 2024;70(1S):101674. [Crossref]  [PubMed] 
  66. Barroso-García N, Atienza-Mateo B, Ferraz-Amaro I, Prieto-Peña D, Beltrán E, Adán A, et al. Anti-TNF vs tocilizumab in refractory uveitic cystoid macular edema due to Behcet's disease. Multicenter study of 49 patients. Semin Arthritis Rheum. 2023;58:152153. [Crossref]  [PubMed] 
  67. Hatemi G, Tukek NB, Esatoglu SN, Ozguler Y, Taflan SS, Uygunoglu U, et al. Infliximab for vascular involvement in Behçet's syndrome. Clin Immunol. 2023;253:109682. [Crossref]  [PubMed] 
  68. van der Houwen TB, Humer B, Missotten TO, Thiadens AAHJ, van Hagen PM, van Laar JAM. Long-term data on efficacy and safety of adalimumab in Behçet's disease. Clin Immunol. 2023;247:109242. [Crossref]  [PubMed] 
  69. Yu J, Shin SJ, Park YJ, Kim HW, Lee BI, Ye BD, et al. Effectiveness and safety of adalimumab in patients with intestinal Behçet's disease: a real-world prospective observational study in South Korea. BMC Gastroenterol. 2023;23(1):449. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  70. Yang S, Huang Z, Liu X, Li H, Xie L, Chen X, et al. Comparative study of adalimumab versus conventional therapy in sight-threatening refractory Behçet's uveitis with vasculitis. Int Immunopharmacol. 2021;93:107430. [Crossref]  [PubMed] 
  71. De Simone L, Invernizzi A, Aldigeri R, Mastrofilippo V, Marvisi C, Gozzi F, et al. Effectiveness of infliximab and interferon alpha-2a for the treatment of behçet's uveitis: customizing therapy according to the clinical features. Ocul Immunol Inflamm. 2022;30(2):506-14. [Crossref]  [PubMed] 
  72. Zou J, Cai JF, Ye JF, Guan JL. Tofacitinib as an alternative therapy for refractory intestinal Behçet's syndrome. Ther Adv Musculoskelet Dis. 2022;14:1759720X221124014. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  73. Gopaluni S, Smith R, Goymer D, Cahill H, Broadhurst E, Wallin E, et al. Alemtuzumab for refractory primary systemic vasculitis-a randomised controlled dose ranging clinical trial of efficacy and safety (ALEVIATE). Arthritis Res Ther. 2022;24(1):81. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  74. Zhong H, Liu T, Liu Y, Zhang X, Zhou Y, Su Y. Efficacy and safety of tocilizumab in Behçet's syndrome with refractory arterial lesions: a single-centre observational cohort study in China. Rheumatology (Oxford). 2022;61(7):2923-30. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 

.: Güncel

Giriş

 Parolanızı mı unuttunuz?

 Yeni Kullanıcı  

İletişim

Ortadoğu Reklam Tanıtım Yayıncılık Turizm Eğitim İnşaat Sanayi ve Ticaret A.Ş.

.: Adres

Türkocağı Caddesi No:30 06520 Balgat / ANKARA
Telefon: +90 312 286 56 56
Faks: +90 312 220 04 70
E-posta: info@turkiyeklinikleri.com

.: Yazı İşleri Servisi

Telefon: +90 312 286 56 56/ 2
E-posta: yaziisleri@turkiyeklinikleri.com

.: İngilizce Dil Redaksiyonu

Telefon: +90 312 286 56 56/ 145
E-posta: tkyayindestek@turkiyeklinikleri.com

.: Reklam Servisi

Telefon: +90 312 286 56 56/ 142
E-posta: reklam@turkiyeklinikleri.com

.: Abone ve Halkla İlişkiler Servisi

Telefon: +90 312 286 56 56/ 118
E-posta: abone@turkiyeklinikleri.com

.: Müşteri Hizmetleri

Telefon: +90 312 286 56 56/ 118
E-posta: satisdestek@turkiyeklinikleri.com

1. KULLANIM KOŞULLARI

1.1. http://www.turkiyeklinikleri.com alan adından veya bu alan adına bağlı alt alan adlarından ulaşılan internet sayfalarını (Hepsi birden kısaca "SİTE" olarak anılacaktır) kullanmak için lütfen aşağıda yazılı koşulları okuyunuz. Bu koşulları kabul etmediğiniz takdirde "SİTE"yi kullanmaktan vazgeçiniz. "SİTE" sahibi bu "SİTE"de yer alan veya alacak olan bilgileri, formları, içeriği, "SİTE"'yi, "SİTE" kullanma koşullarını dilediği zaman değiştirme hakkını saklı tutmaktadır.

1.2. Bu "SİTE"'nin sahibi Türkocağı cad. No:30, 06520 Balgat Ankara adresinde ikamet eden Ortadoğu Reklam Tanıtım Yayıncılık Turizm Eğitim İnşaat Sanayi ve Ticaret A.Ş.'dir (bundan böyle kısaca "Türkiye Klinikleri" olarak anılacaktır). "SİTE"'de sunulan hizmetler "Türkiye Klinikleri" tarafından sağlanmaktadır.

1.3. Bu "SİTE"'de sunulan hizmetlerden belirli bir bedel ödeyerek ya da bedelsiz olarak yararlananlar veya herhangi bir şekilde "SİTE"ye erişim sağlayan her gerçek ve tüzel kişi aşağıdaki kullanım koşullarını kabul etmiş sayılmaktadır. İşbu sözleşme içinde belirtilen koşulları "Türkiye Klinikleri" dilediği zaman değiştirebilir. Bu değişiklikler periyodik olarak "SİTE"'da yayınlanacak ve yayınlandığı tarihte geçerli olacaktır. "Türkiye Klinikleri" tarafından işbu sözleşme hükümlerinde yapılan her değişikliği "SİTE" hizmetlerinden yararlanan ve "SİTE"ye erişim sağlayan her gerçek ve tüzel kişi önceden kabul etmiş sayılmaktadır.

1.4. İşbu "SİTE Kullanım Koşulları" 30.03.2014 tarihinde en son değişiklik yapılarak ve web sitesi üzerinden yayınlanarak; "SİTE"yi kullanan her kişi tarafından erişimi mümkün kılınıp yürürlülüğe konmuştur. İşbu "SİTE Kullanım Koşulları" ayrıca, "Türkiye Klinikleri" hizmetlerinden belli bir bedel ödeyerek veya ödemeden yararlanacak olan kullanıcılarla yapılmış ve/veya yapılacak olan her türlü "KULLANICI Sözleşmesi"nin de ayrılmaz bir parçasıdır.

2. TANIMLAR

2.1. "SİTE" : "Türkiye Klinikleri" tarafından belirlenen çerçeve içerisinde çeşitli hizmetlerin ve içeriklerin sunulduğu çevrimiçi (on-line) ortamdan http://www.turkiyeklinikleri.com alan adından ve/veya bu alan adına bağlı alt alan adlarından erişimi mümkün olan web sitesi.

2.2. KULLANICI : "SİTE"ye çevrimiçi (on-line) ortamdan erişen her gerçek ve tüzel kişi.

2.3. LİNK : "SİTE" üzerinden bir başka web sitesine, dosyalara, içeriğe veya başka bir web sitesinden "SİTE"ye, dosyalara ve içeriğe erişimi mümkün kılan bağlantı.

2.4. İÇERİK : "Türkiye Klinikleri" "SİTE"yi ve/veya herhangi bir web sitesinden yayınlanan veya erişimi mümkün olan her türlü bilgi, dosya, resim, rakam, fiyat v.b görsel, yazınsal ve işitsel imgeler.

2.5. "KULLANICI SÖZLEŞMESİ" : "Türkiye Klinikleri"nin sunacağı özel nitelikteki hizmetlerden yararlanacak olan gerçek ve/veya tüzel kişilerle "Türkiye Klinikleri" arasında elektronik ortamda akdedilen sözleşme.

3. HİZMETLERİN KAPSAMI

3.1. "Türkiye Klinikleri", "SİTE" üzerinden sunacağı hizmetlerin kapsamını ve niteliğini belirlemekte tamamen serbesttir.

3.2. "Türkiye Klinikleri" "SİTE" bünyesinde sunulacak servislerden yararlanabilmek için, "KULLANICI"nın "Türkiye Klinikleri" tarafından belirlenecek özellikleri taşıması gereklidir. "Türkiye Klinikleri", bu gerekliliği tek taraflı olarak dilediği zaman değiştirebilir.

3.3. "Türkiye Klinikleri"nin "SİTE" üzerinden belirli bir ücret karşılığı veya ücretsiz olarak vereceği hizmetler sınırlı sayıda olmamak üzere;

- Sağlık sektörüne yönelik bilimsel makaleler, kitaplar ve bilgilendirici yayınları sağlamak.

- - Bilimsel dergilere yönelik makale hazırlama aşamasında biçimsel, istatistikî ve editöryal destek sağlamak.

4. GENEL HÜKÜMLER

4.1. "Türkiye Klinikleri", "SİTE" dâhilinde erişime açtığı hizmetler ve içeriklerden hangisinin ücrete tabi olacağını belirlemekte tamamen serbesttir.

4.2. "Türkiye Klinikleri"'nin sunduğu hizmetlerden yararlananlar ve siteyi kullananlar, yalnızca hukuka uygun ve şahsi amaçlarla "SİTE" üzerinde işlem yapabilirler. Kullanıcıların, "SİTE" dâhilinde yaptığı her işlem ve eylemdeki hukuki ve cezai sorumluluk kendilerine aittir. Her KULLANICI, "Türkiye Klinikleri"nin ve/veya başka bir üçüncü şahsın haklarına tecavüz teşkil edecek nitelikteki herhangi bir iş ve eylemde bulunmayacağını; yazılı, görsel ve işitsel bilgileri açıklamayacağını, "Türkiye Klinikleri"ne açıkladığı ve/veya "SİTE"ye gönderdiği her türlü yazılı, görsel ve işitsel bilginin "Türkiye Klinikleri"ne açıkladığı ve/veya "SİTE"ye gönderdiği sırada her türlü biçimde kullanılması, işlenmesi, saklanması, açıklanması ve üçüncü kişilere karşı ifşa edilmesi konusunda münhasır hak sahibi olduğunu kabul, beyan ve taahhüt eder. "KULLANICI" "SİTE" dâhilinde bulunan resimleri, metinleri, görsel ve işitsel imgeleri, video klipleri, dosyaları, veritabanları, katalogları ve listeleri çoğaltmayacağı, kopyalamayacağı, dağıtmayacağı, işlemeyeceğini, gerek bu eylemleri ile gerekse de başka yollarla "Türkiye Klinikleri" ile doğrudan ve/veya dolaylı olarak rekabete girmeyeceğini kabul ve taahhüt etmektedir.

4.3. "SİTE" dâhilinde üçüncü kişiler tarafından sağlanan hizmetlerden ve yayınlanan içeriklerden dolayı "Türkiye Klinikleri"nin, işbirliği içinde bulunduğu kurumların, "Türkiye Klinikleri" çalışanlarının ve yöneticilerinin, "Türkiye Klinikleri" yetkili satıcılarının sorumluluğu bulunmamaktadır. Herhangi bir üçüncü kişi tarafından sağlanan ve yayınlanan bilgilerin, içeriklerin, görsel ve işitsel imgelerin doğruluğu ve hukuka uygunluğunun taahhüdü bütünüyle bu eylemleri gerçekleştiren üçüncü kişilerin sorumluluğundadır. "Türkiye Klinikleri", üçüncü kişiler tarafından sağlanan hizmetlerin ve içeriklerin güvenliğini, doğruluğunu ve hukuka uygunluğunu taahhüt ve garanti etmemektedir.

4.4. "KULLANICI"lar, "SİTE"yi kullanarak, "Türkiye Klinikleri"nin, diğer "KULLANICI"ların ve üçüncü kişilerin aleyhine hiçbir faaliyette bulunamazlar. "KULLANICI"ların işbu "SİTE Kullanım Koşulları" hükümlerine ve hukuka aykırı olarak gerçekleştirdikleri "SİTE" üzerindeki faaliyetler nedeniyle üçüncü kişilerin uğradıkları veya uğrayabilecekleri zararlardan dolayı "Türkiye Klinikleri"nin doğrudan ve/veya dolaylı hiçbir sorumluluğu yoktur.

4.5. "KULLANICI"lar, "SİTE" dâhilinde kendileri tarafından sağlanan bilgilerin ve içeriklerin doğru ve hukuka uygun olduğunu kabul ve taahhüt etmektedirler. "Türkiye Klinikleri", "KULLANICI"lar tarafından "Türkiye Klinikleri"ne iletilen veya "SİTE" üzerinden kendileri tarafından yüklenen, değiştirilen ve sağlanan bilgilerin ve içeriklerin doğruluğunu araştırma; bu bilgi ve içeriklerin güvenli, doğru ve hukuka uygun olduğunu taahhüt ve garanti etmekle yükümlü ve sorumlu değildir.

4.6. "KULLANICI"lar, "SİTE" dâhilinde Türk Ticaret Kanunu hükümleri uyarınca haksız rekabete yol açacak faaliyetlerde bulunmayacağını, "Türkiye Klinikleri"nin ve üçüncü kişilerin şahsi ve ticari itibarı sarsacak, kişilik haklarına tecavüz ve taarruz edecek fiilleri gerçekleştirmeyeceğini kabul ve taahhüt etmektedir.

4.7. "Türkiye Klinikleri", "SİTE" dâhilinde sunulan hizmetleri ve içerikleri her zaman değiştirebilme hakkını saklı tutmaktadır. "Türkiye Klinikleri", bu hakkını hiçbir bildirimde bulunmadan ve önel vermeden kullanabilir. "KULLANICI"lar, "Türkiye Klinikleri"nin talep ettiği değişiklik ve/veya düzeltmeleri ivedi olarak yerine getirmek zorundadırlar. "Türkiye Klinikleri" tarafından talep edilen değişiklik ve/veya düzeltme istekleri gerekli görüldüğü takdirde "Türkiye Klinikleri" tarafından yapılabilir. "Türkiye Klinikleri" tarafından talep edilen değişiklik ve/veya düzeltme taleplerinin, "KULLANICI"lar tarafından zamanında yerine getirilmemesi sebebiyle doğan veya doğabilecek zararlar, hukuki ve cezai sorumluluklar tamamen kullanıcılara aittir.

4.8. "SİTE" üzerinden, "Türkiye Klinikleri"nin kendi kontrolünde olmayan ve başkaca üçüncü kişilerin sahip olduğu ve işlettiği başka web sitelerine ve/veya "İÇERİK"lere ve/veya dosyalara link verebilir. Bu link'ler sadece referans kolaylığı nedeniyle sağlanmış olup ilgili web sitesini veya işleten kişiyi desteklemek amacıyla veya web sitesi veya içerdiği bilgilere yönelik herhangi bir türde bir beyan veya garanti niteliği taşımamaktadır. "SİTE" üzerindeki linkler vasıtasıyla erişilen web siteleri, dosyalar ve içerikler, bu linkler vasıtasıyla erişilen web sitelerinden sunulan hizmetler veya ürünler veya bunların içeriği hakkında "Türkiye Klinikleri"nin herhangi bir sorumluluğu yoktur.

4.9. "Türkiye Klinikleri", "SİTE" üzerinden "KULLANICILAR" tarafından kendisine iletilen bilgileri "Gizlilik Politikası" ve "KULLANICI Sözleşmesi" hükümleri doğrultusunda kullanabilir. Bu bilgileri işleyebilir, bir veritabanı üzerinde tasnif edip muhafaza edebilir. "Türkiye Klinikleri" aynı zamanda; KULLANICI veya ziyaret edenin kimliği, adresi, elektronik posta adresi, telefonu, IP adresi, "SİTE"nin hangi bölümlerini ziyaret ettiği, domain tipi, tarayıcı (browser) tipi, tarih ve saat gibi bilgileri de istatistiki değerlendirme ve kişiye yönelik hizmetler sunma gibi amaçlarla kullanabilir.

5. FİKRİ MÜLKİYET HAKLARI

5.1. Bu "SİTE" dâhilinde erişilen veya hukuka uygun olarak kullanıcılar tarafından sağlanan bilgiler ve bu "SİTE"nin (sınırlı olmamak kaydıyla tasarım, metin, imge, html kodu ve diğer kodlar) tüm elemanları (Hepsi birden "Türkiye Klinikleri"nin telif haklarına tabi çalışmaları olarak anılacaktır) "Türkiye Klinikleri"ne aittir. Kullanıcılar, "Türkiye Klinikleri" hizmetlerini, "Türkiye Klinikleri" bilgilerini ve "Türkiye Klinikleri"nin telif haklarına tabi çalışmalarını yeniden satmak, işlemek, paylaşmak, dağıtmak, sergilemek veya başkasının "Türkiye Klinikleri"nin hizmetlerine erişmesi veya kullanmasına izin vermek hakkına sahip değildirler. İşbu "SİTE Kullanım Koşulları" dâhilinde "Türkiye Klinikleri" tarafından sarahaten izin verilen durumlar haricinde "Türkiye Klinikleri"nin telif haklarına tabi çalışmalarını çoğaltamaz, işleyemez, dağıtamaz veya bunlardan türemiş çalışmalar yapamaz veya hazırlayamaz.

5.2. İşbu "SİTE Kullanım Koşulları" dâhilinde "Türkiye Klinikleri" tarafından sarahaten yetki verilmediği hallerde "Türkiye Klinikleri"; "Türkiye Klinikleri" hizmetleri, "Türkiye Klinikleri" bilgileri, "Türkiye Klinikleri" telif haklarına tabi çalışmaları, "Türkiye Klinikleri" ticari markaları, "Türkiye Klinikleri" ticari görünümü veya bu SİTE vasıtasıyla sağladığı başkaca varlık ve bilgilere yönelik tüm haklarını saklı tutmaktadır.

6. SİTE KULLANIM KOŞULLARINDA DEĞİŞİKLİKLER

"Türkiye Klinikleri", tamamen kendi takdirine bağlı olarak işbu "SİTE Kullanım Koşulları"nı herhangi bir zamanda "SİTE"'da ilan ederek değiştirebilir. İşbu "SİTE Kullanım Koşulları"nın değişen hükümleri, ilan edildikleri tarihte geçerlilik kazanacaktır. İşbu "SİTE Kullanım Koşulları" kullanıcının tek taraflı beyanları ile değiştirilemez.

7. MUCBİR SEBEPLER

Hukuken mücbir sebep sayılan tüm durumlarda, "Türkiye Klinikleri" işbu "SİTE Kullanım Koşulları", gizlilik politikası ve "KULLANICI Sözleşmesi"nden herhangi birini geç ifa etme veya ifa etmeme nedeniyle yükümlü değildir. Bu ve bunun gibi durumlar, "Türkiye Klinikleri" açısından, gecikme veya ifa etmeme veya temerrüt addedilmeyecek veya bu durumlar için "Türkiye Klinikleri"nin herhangi bir tazminat yükümlülüğü doğmayacaktır. "Mücbir sebep" terimi, ilgili tarafın makul kontrolü haricinde ve "Türkiye Klinikleri"nin gerekli özeni göstermesine rağmen önleyemediği olaylar olarak yorumlanacaktır. Bunu yanında sınırlı olmamak koşuluyla, doğal afet, isyan, savaş, grev, iletişim sorunları, altyapı ve internet arızaları, elektrik kesintisi ve kötü hava koşulları gibi durumlar mücbir sebep olaylarına dâhildir.

8. UYGULANACAK HUKUK VE YETKİ

İşbu "SİTE Kullanım Koşulları" uygulanmasında, yorumlanmasında ve bu "SİTE Kullanım Koşulları" dâhilinde doğan hukuki ilişkilerin yönetiminde yabancılık unsuru bulunması durumunda Türk kanunlar ihtilafı kuralları hariç olmak üzere Türk Hukuku uygulanacaktır. İşbu sözleşmeden dolayı doğan veya doğabilecek her türlü ihtilafın hallinde Ankara Mahkemeleri ve İcra Daireleri yetkilidir.

9. YÜRÜRLÜLÜK VE KABUL

İşbu "SİTE Kullanım Koşulları" "Türkiye Klinikleri" tarafından "SİTE" içersinde ilan edildiği tarihte yürürlülük kazanır. Kullanıcılar, işbu sözleşme hükümlerini "SİTE"yi kullanmakla kabul etmiş olmaktadırlar. "Türkiye Klinikleri", dilediği zaman iş bu sözleşme hükümlerinde değişikliğe gidebilir ve değişiklikler sürüm numarası ve değişiklik tarihi belirtilerek "SİTE" üzerinde yayınlandığı tarihte yürürlülüğe girer.

30.03.2014

Gizlilik Bildirimi

→  Sitemizi ziyaret etmeden önce aşağıda yazılı kullanım ilkelerini mutlaka okumanızı öneririz. Bu şartları kabul etmeniz halinde sitemizden faydalanırken kurallarımıza uymanız yararınıza olacaktır. Lütfen Kullanım İlkelerimizin tamamını okuyunuz.

→  www.turkiyeklinikleri.com Ortadoğu Reklam Tanıtım Yayıncılık Turizm Eğitim İnşaat Sanayi ve Ticaret A.Ş.'ye ait hekimleri sağlık alanında bilgilendirmeye yönelik hazırlanmış bir web sitesidir.

→  www.turkiyeklinikleri.com kullanıcılarının kimliklerine, adreslerine, hizmet sağlayıcılarına ve benzeri bilgilerine erişemez. Bu bilgileri kullanıcılar isterse formlar yoluyla siteye gönderebilirler. Ancak, www.turkiyeklinikleri.com donanım ve yazılım bilgilerinizi toplayabilir. Bu bilgiler arasında şunlar yer alır: IP adresiniz, tarayıcı türü, işletim sistemi, etki alan adı, erişim süreleri ve ilgili web adresleri. www.turkiyeklinikleri.com kullanıcılardan aldığı kişisel bilgileri (isminiz, elektronik posta adresiniz, ev ve iş adresiniz, telefon numaranız, vb.) üçüncü bir kuruma satamaz, kamuoyuna yayınlayamaz, site içinde tutamaz. Alınan bilgiler sitenin ziyaretçi profili, raporlama ve hizmetlerin tanıtımına kaynak olması için yönlendirici özellik taşır.

→  www.turkiyeklinikleri.com sizden aldığı bilgileri şu amaçlar için kullanır:

-Web sitesini iyileştirmek,geliştirmek ve kaliteyi korumak,

-Ziyaretçi profili ve genel istatistik veriler oluşturmak,

-Ziyaretçilerin sitemizi nasıl kullandığı ile ilgili eğilimlerini belirlemek,

-Asılı yayınlar/yazışmalar göndermek,

-Elektronik posta yoluyla basın bültenleri veya bildirimler göndermek,

-Etkinlik ya da yarışma için liste oluşturmak.

→  www.turkiyeklinikleri.com adresini kullanmakla;

-Herhangi bir kullanıcının yasal ve ahlaki olmayan davranışlarından Ortadoğu Reklam Tanıtım Yayıncılık Turizm Eğitim İnşaat Sanayi ve Ticaret A.Ş.'nin sorumlu tutulamayacağını,

-Kullanım ilkelerinin zaman zaman değiştirebileceğini,

-Diğer bağlantı sağladığı ama denetleyemediği sitelerin içeriklerinden veya bilgisayarınıza verecek zararlardan sorumlu olmadığını kabul etmiş sayılırsınız.

→  Aşağıda belirtilen durumlarda Ortadoğu Reklam Tanıtım Yayıncılık Turizm Eğitim İnşaat Sanayi ve Ticaret A.Ş. sitesini kullanıcılara kapatabilir:

-Yanlış, eksik, yanıltıcı ve genel ahlak kurallarına uygun olmayan ifadeleri içeren bilgilerin siteye kaydedilmesi durumunda,

-İstenilen bilgilerin içine ilan, reklam, duyuru, özel veya tüzel kişiliklere hakaret içeren ifadeler kullanıldığında,

-Çeşitli yollarla siteye yapılan saldırılar sırasında

-Virüs nedeniyle sitenin yapısının bozulması durumunda.

→  Kod ve yazılım da dahil, sitede yer alan yazılı, görüntülü ve sesli fikir ürünleri Telif Hakları ile ilgili yasal mevzuat uyarınca güvence altındadır.

→  Ortadoğu Reklam Tanıtım Yayıncılık Turizm Eğitim İnşaat Sanayi ve Ticaret A.Ş.in yazılı izni olmadığı sürece sitede yer alan bilgiler; başka bir bilgisayara yüklenemez, değiştirilemez, çoğaltılamaz, kopyalanamaz, yeniden yayınlanamaz, postalanamaz, dağıtılamaz.

→  Sitede bulunan yazılım ve tasarımların her hakkı Ortadoğu Reklam Tanıtım Yayıncılık Turizm Eğitim İnşaat Sanayi ve Ticaret A.Ş.’ye aittir.

→  Ortadoğu Reklam Tanıtım Yayıncılık Turizm Eğitim İnşaat Sanayi ve Ticaret A.Ş. kullanım ilkelerimizle ilgili yorumlarınızı almaktan memnuniyet duyacaktır. Sitemizi zenginleştirebileceğini düşündüğünüz konuları ya da sitemizle ilgili yaşadığınız bir problem olursa lütfen bizimle paylaşın.

info@turkiyeklinikleri.com

04.04.2014