Literatür Eczacılık Bilimleri Dergisi

Mikrobiyal Biyofilm Kontrolünde Lipozom Bazlı İlaç Taşıyıcı Sistemler
Liposome Based Drug Delivery Systems for Control of Microbial Biofilms
Aslınur ALBAYRAKa, Füsun ACARTÜRKb
aGazi Üniversitesi Eczacılık Fakültesi, Klinik Eczacılık ABD, Ankara, TÜRKİYE
bGazi Üniversitesi Eczacılık Fakültesi, Farmasötik Teknoloji ABD, Ankara, TÜRKİYE
J Lit Pharm Sci. 2020;9(1):77-89
doi: 10.5336/pharmsci.2019-71168
Makale Dili: TR
Tam Metin
ÖZET
 Biyofilmler, bir yüzeye yapışarak kendi ürettikleri jelsi bir tabaka içinde yaşayan mikroorganizmaların oluşturduğu topluluk olarak tanımlanmaktadır. Biyofilm varlığı geleneksel antimikrobiyallerin kullanımı için büyük zorluklar doğurmaktadır. Biyofilmle ilgili klinik enfeksiyonlara kronik otitis media, tekrarlayan tonsilit, kronik yaralar, kistik fibrozis akciğer enfeksiyonları, üriner sistem enfeksiyonları, kronik rinosinüzitler, diş çürükleri ve alet kaynaklı enfeksiyonlar örnek verilebilir. Bakteri türleri tüm mikroorganizmalar arasında diğerlerinden daha fazla biyofilm üretme kapasitesine sahiptir. Çoğu tür, hücre dışı yapılarıyla mikropları yaşam ortamlarında korumaktadır ve olumsuz koşullarda bile mükemmel kolonizasyon yeteneğine sahiptir. Geniş spektrumlu antibiyotiklerin kullanımı, nötropeni, parenteral nütrisyon, kalıcı kateterler, immünsupresyon, cerrahi, kemoterapi ve radyoterapi mantar enfeksiyonları için en önemli faktörler arasındadır. Biyofilmlerin ortadan kaldırılmasındaki ana problem, şu anda klinikte kullanılan ilaçlara karşı oluşan dirençtir. Antibiyotiğin biyofilm içine yavaş ve düşük penetrasyonu, biyofilm içinde değişen kimyasal mikroçevre ve efluks pompalarının ekspresyonu direnç nedenleri arasındadır. Bu sebeple antibiyofilm aktivitesi olan yeni bileşiklerin ve ilaçların araştırılması zorunlu hâle gelmiştir. Lipozomlar, birçok alanda kullanılan önemli ilaç taşıyıcı sistemlerden biridir. Lipozomlar enkapsüllenmiş ilacın biyoyararlılığını, biyouyumluluğunu ve güvenlik profilini artırmaktadır. Bu bağlamda, lipozomlar biyofilmlerin neden olduğu çok sayıda mikrobiyal enfeksiyonu tedavi etmede ve ilaçların hedefe ulaştırılmasında güvenli platformlar sağlamaktadır. Bu derlemede, mikrobiyal biyofilmlerin enfeksiyon hastalıklarına olan etkisi ve lipozom bazlı ilaç taşıyıcı sistemlerle biyofilmlerin kontrolü ve tedavisi özetlenmiştir.

Anahtar Kelimeler: Lipozom; biyofilmler
ABSTRACT
 Biofilms are defined as a group of microorganisms that live in a gelled layer that they produce by adhering to a surface. The presence of biofilm poses great challenges for the use of conventional antimicrobials. Biofilm-related clinical infections include chronic otitis media, recurrent tonsillitis, chronic wounds, cystic fibrosis lung infections, urinary tract infections, chronic rhinosinusitis, dental caries and instrument-borne infections. Bacterial species are capable of producing more biofilm among all microorganisms than others. Most species, with their extracellular structures, protect microbes in their habitats and have excellent colonization ability even in adverse conditions. Use of broad spectrum antibiotics, neutropenia, parenteral nutrition, permanent catheters, immunosuppression, surgery, chemotherapy and radiotherapy are among the most important factors for fungal infections. The main problem in eliminating biofilms is the resistance to drugs currently used in the clinic. The slow and low penetration of the antibiotic into the biofilm, the chemical microenvironment changing in the biofilm and the expression of efflux pumps are among the causes of resistance. Therefore, it has become necessary to search for novel compounds and drugs with anti-biofilm activity. Liposomes are one of the important drug delivery systems used in many areas. Liposomes increase the bioavailability, biocompatibility and safety profile of the encapsulated drug. In this regard, liposomes are safe in treating a large number of microbial infections caused by biofilms and delivering drugs to the target. In this review, the effect of microbial biofilms on infectious diseases and the control and treatment of biofilms with liposome based drug delivery systems are summarized.

Keywords: Liposom; biofilms
REFERANSLAR:
  1. Davies D. Understanding biofilm resistance to antibacterial agents. Nat Rev Drug Discov. 2003;2(2):114-22. [Crossref]  [PubMed] 
  2. Hall-Stoodley L, Stoodley P, Kathju S, Høiby N, Moser C, Costerton JW, et al. Towards diagnostic guidelines for biofilm-associated infections. FEMS Immunol Med Microbiol. 2012;65(2):127-45. [Crossref]  [PubMed] 
  3. D'Acunto B, Frunzo L, Klapper I, Mattei M. Modeling multispecies biofilms including new bacterial species invasion. Math Biosci. 2015;259:20-6. [Crossref]  [PubMed] 
  4. Liu Y, Tay JH. Detachment forces and their influence on the structure and metabolic behaviour of biofilms. World J Microbiol Biotechnol. 2001;17(2):111-7. [Crossref] 
  5. Vinh DC, Embil JM. Device-related infections: a review. J Long Term Effects Med Implants. 2005;15(5):467-88. [Crossref]  [PubMed] 
  6. Götz F. Staphylococcus and biofilms. Mol Microbiol. 2002;43(6):1367-78. [Crossref]  [PubMed] 
  7. Karchmer AW, Longworth DL. Infections of intracardiac devices. Infect Dis Clin North Am. 2002;16(2):477-505. [Crossref] 
  8. Lyczak JB, Cannon CL, Pier GB. Lung infections associated with cystic fibrosis. Clin Microbiol Rev. 2002;15(2):194-222. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  9. Gjødsbøl K, Christensen JJ, Karlsmark T, Jørgensen B, Klein BM, Krogfelt KA. Multiple bacterial species reside in chronic wounds: a longitudinal study. Int Wound J. 2006;3(3):225-31. [Crossref]  [PubMed] 
  10. Foxman B. Epidemiology of urinary tract infections: incidence, morbidity, and economic costs. Am J Med. 2002;113(Suppl 1A):5S-13S. [Crossref] 
  11. Nicolle LE. Urinary tract infection in long-term-care facility residents. Clin Infect Dis. 2000;31(3):757-61. [Crossref]  [PubMed] 
  12. Costerton JW, Stewart PS, Greenberg EP. Bacterial biofilms: a common cause of persistent infections. Science. 1999;284(5418):1318-22. [Crossref]  [PubMed] 
  13. Tabibian JH, Gornbein J, Heidari A, Dien SL, Lau VH, Chahal P, et al. Uropathogens and host characteristics. J Clin Microbiol. 2008;46(12):3980-6. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  14. Warren JW. Catheter-associated urinary tract infections. Infect Dis Clin North Am. 1997;11(3):609-22. [Crossref] 
  15. Warren JW. Catheter-associated urinary tract infections Int J Antimicrob Agents. 2001;17(4):299-303. [Crossref] 
  16. Carron MA, Tran VR, Sugawa C, Coticchia JM. Identification of Helicobacter pylori biofilms in human gastric mucosa. J Gastrointest Surg. 2006;10(5):712-7. [Crossref]  [PubMed] 
  17. Yonezawa H, Osaki T, Kamiya S. Biofilm formation by Helicobacter pylori and its involvement for antibiotic resistance. Biomed Res Int. 2015;2015:914791. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  18. Krzyściak W, Jurczak A, Kościelniak D, Bystrowska B, Skalniak A. The virulence of Streptococcus mutans and the ability to form biofilms. Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 2014;33(4):499-515. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  19. Acuin J, World Health Organization. Chronic Suppurative Otitis Media: Burden of Illness and Management Options. Geneva, Switzerland: World Health Organization; 2004. p.71.
  20. Verhoeff M, van der Veen EL, Rovers MM, Sanders EA, Schilder AG. Chronic suppurative otitis media: a review. Int J Pediatr Otorhinolaryngol. 2006;70(1):1-12. [Crossref]  [PubMed] 
  21. Hall-Stoodley L, Hu FZ, Gieseke A, Nistico L, Nguyen D, Hayes J, et al. Direct detection of bacterial biofilms on the middle-ear mucosa of children with chronic otitis media. JAMA. 2006;296(2):202-11. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  22. Swidsinski A, Mendling W, Loening-Baucke V, Ladhoff A, Swidsinski S, Hale LP, et al. Adherent biofilms in bacterial vaginosis. Obstet Gynecol. 2005;106(5 Pt 1):1013-23. [Crossref]  [PubMed] 
  23. Antas PR, Brito MM, Peixoto É, Ponte CG, Borba CM. Neglected and emerging fungal infections: review of hyalohyphomycosis by Paecilomyces lilacinus focusing in disease burden, in vitro antifungal susceptibility and management. Microbes Infect. 2012;14(1):1-8. [Crossref]  [PubMed] 
  24. Kumamoto CA, Vinces MD. Alternative Candida albicans lifestyles: growth on surfaces. Annu Rev Microbiol. 2005;59:113-33. [Crossref]  [PubMed] 
  25. Ramage G, Jose A, Coco B, Rajendran R, Rautemaa R, Murray C, et al. Commercial mouthwashes are more effective than azole antifungals against Candida albicans biofilms in vitro. Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol Endod. 2011;111(4):456-60. [Crossref]  [PubMed] 
  26. Coco B, Bagg J, Cross L, Jose A, Cross J, Ramage G. Mixed Candida albicans and Candida glabrata populations associated with the pathogenesis of denture stomatitis. Oral Microbiol Immunol. 2008;23(5):377-83. [Crossref]  [PubMed] 
  27. Ariani N, Vissink A, van Oort RP, Kusdhany L, Djais A, Rahardjo TB, et al. Microbial biofilms on facial prostheses. Biofouling. 2012;28(6):583-91. [Crossref]  [PubMed] 
  28. Martin-Garrido I, Carmona EM, Specks U, Limper AH. Pneumocystis pneumonia in patients treated with rituximab. Chest. 2013;144(1):258-65. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  29. Lanjewar DN. The spectrum of clinical and pathological manifestations of AIDS in a consecutive series of 236 autopsied cases in Mumbai, India. Patholog Res Int. 2011;2011:547618. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  30. Perfect JR, Dismukes WE, Dromer F, Goldman DL, Graybill JR, Hamill RJ, et al. Clinical practice guidelines for the management of cryptococcal disease: 2010 update by the Infectious Diseases Society of America. Clin Infect Dis. 2010;50(3):291-322. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  31. Martinez LR, Fries BC. Fungal biofilms: relevance in the setting of human disease. Curr Fungal Infect Rep. 2010;4(4):266-75. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  32. Damman CJ, Miller SI, Surawicz CM, Zisman TL. The microbiome and inflammatory bowel disease: is there a therapeutic role for fecal microbiota transplantation? Am J Gastroenterol. 2012;107(10):1452-9. [Crossref]  [PubMed] 
  33. Kumamoto CA. Inflammation and gastrointestinal Candida colonization. Curr Opin Microbiol. 2011;14(4):386-91. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  34. Wolcott R, Rumbaugh K, James G, Schultz G, Phillips P, Yang Q, et al. Biofilm maturity studies indicate sharp debridement opens a time-dependent therapeutic window. J Wound Care. 2010;19(8):320-8. [Crossref]  [PubMed] 
  35. de la Fuente-Nú-ez C, Reffuveille F, Fernández L, Hancock RE. Bacterial biofilm development as a multicellular adaptation: antibiotic resistance and new therapeutic strategies. Curr Opin Microbiol. 2013;16(5):580-9. [Crossref]  [PubMed] 
  36. Stewart PS. Theoretical aspects of antibiotic diffusion into microbial biofilms. Antimicrob Agents Chemother.1996;40(11):2517-22. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  37. Shigeta M, Tanaka G, Komatsuzawa H, Sugai M, Suginaka H, Usui T. Permeation of antimicrobial agents through Pseudomonas aeruginosa biofilms: a simple method. Chemotherapy. 1997;43(5):340-5. [Crossref]  [PubMed] 
  38. Nichols WW, Dorrington S, Slack M, Walmsley H. Inhibition of tobramycin diffusion by binding to alginate. Antimicrob Agents Chemother. 1988;32(4):518-23. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  39. Lebeaux D, Ghigo JM, Beloin C. Biofilm-related infections: bridging the gap between clinical management and fundamental aspects of recalcitrance toward antibiotics. Microbiol Mol Biol Rev. 2014;78(3):510-43. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  40. Zhang TC, Bishop PL. Evaluation of substrate and pH effects in a nitrifying biofilm. Water Environ Res. 1996;68(7):1107-15. [Crossref] 
  41. Tack KJ, Sabath LD. Increased minimum inhibitory concentrations with anaerobiasis for tobramycin, gentamicin, and amikacin, compared to latamoxef, piperacillin, chloramphenicol, and clindamycin. Chemotherapy. 1985;31(3):204-10. [Crossref]  [PubMed] 
  42. Tuomanen E, Cozens R, Tosch W, Zak O, Tomasz A. The rate of killing of Escherichia coli by beta-lactam antibiotics is strictly proportional to the rate of bacterial growth. J Gen Microbiol. 1986;132(5):1297-304. [Crossref]  [PubMed] 
  43. Mah TF. Biofilm-specific antibiotic resistance. Future Microbiol. 2012;7(9):1061-72. [Crossref]  [PubMed] 
  44. Podnecky NL, Rhodes KA, Schweizer HP. Efflux pump-mediated drug resistance in Burkholderia. Front Microbiol. 2015;6:305. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  45. Lister PD, Wolter DJ, Hanson ND. Antibacterial-resistant Pseudomonas aeruginosa: clinical impact and complex regulation of chromosomally encoded resistance mechanisms . Clin Microbiol Rev. 2009;22(4):582-610. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  46. Livermore DM. Interplay of impermeability and chromosomal beta-lactamase activity in imipenem-resistant Pseudomonas aeruginosa. Antimicrob Agents Chemother. 1992;36(9):2046-8. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  47. Li XZ, Plésiat P, Nikaido H. The challenge of efflux-mediated antibiotic resistance in Gram-negative bacteria. Clin Microbiol Rev. 2015;28(2):337-418. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  48. Schlisselberg DB, Kler E, Kisluk G, Shachar D, Yaron S. Biofilm formation ability of Salmonella enterica serovar Typhimurium acrAB mutants. Int J Antimicrob Agents. 2015;46(4):456-9. [Crossref]  [PubMed] 
  49. Ramage G, Bachmann S, Patterson TF, Wickes BL, López-Ribot JL. Investigation of multidrug efflux pumps in relation to fluconazole resistance in Candida albicans biofilms. J Antimicrob Chemother. 2002;49(6):973-80. [Crossref]  [PubMed] 
  50. Fenske DB, Cullis PR. Liposomal nanomedicines. Expert Opin Drug Deliv. 2008;5(1):25-44. [Crossref]  [PubMed] 
  51. Vanic Z, Holaeter AM, Skalko-Basnet N. (Phospho)lipid-based nanosystems for skin administration. Curr Pharm Des. 2015;21(29):4174-92. [Crossref]  [PubMed] 
  52. Rukavina Z, Vanić Ž. Current trends in development of liposomes for targeting bacterial biofilms. Pharmaceutics. 2016;8(2). pii: E18. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  53. Riaz MK, Riaz MA, Zhang X, Lin C, Wong KH, Chen X, et al. Surface functionalization and targeting strategies of liposomes in solid tumor therapy: a review. Int J Mol Sci. 2018;19(1). pii: E195. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  54. Torchilin V, Klibanov A, Huang L, O'Donnell S, Nossiff N, Khaw B. Targeted accumulation of polyethylene glycol-coated immunoliposomes in infarcted rabbit myocardium. FASEB J. 1992;6(9):2716-9. [Crossref]  [PubMed] 
  55. Northfelt DW, Martin FJ, Working P, Volberding PA, Russell J, Newman M, et al. Doxorubicin encapsulated in liposomes containing surface‐bound polyethylene glycol: pharmacokinetics, tumor localization, and safety in patients with AIDS‐related Kaposi's sarcoma. J Clin Pharmacol. 1996;36(1):55-63. [Crossref]  [PubMed] 
  56. Willis M, Forssen E. Ligand-targeted liposomes. Adv Drug Deliv Rev. 1998;29(3):249-71. [Crossref] 
  57. Catuogno C, Jones MN. The antibacterial properties of solid supported liposomes on Streptococcus oralis biofilms. Int J Pharm. 2003;257(1-2):125-40. [Crossref] 
  58. Mugabe C, Azghani AO, Omri A. Liposome-mediated gentamicin delivery: development and activity against resistant strains of Pseudomonas aeruginosa isolated from cystic fibrosis patients. J Antimicrob Chemother. 2005;55(2):269-71. [Crossref]  [PubMed] 
  59. Drulis-Kawa Z, Gubernator J, Dorotkiewicz-Jach A, Doroszkiewicz W, Kozubek A. In vitro antimicrobial activity of liposomal meropenem against Pseudomonas aeruginosa strains. Int J Pharm. 2006;315(1-2):59-66. [Crossref]  [PubMed] 
  60. Meers P, Neville M, Malinin V, Scotto A, Sardaryan G, Kurumunda R, et al. Biofilm penetration, triggered release and in vivo activity of inhaled liposomal amikacin in chronic Pseudomonas aeruginosa lung infections. J Antimicrob Chemother. 2008;61(4):859-68. [Crossref]  [PubMed] 
  61. Halwani M, Yebio B, Suntres Z, Alipour M, Azghani A, Omri A. Co-encapsulation of gallium with gentamicin in liposomes enhances antimicrobial activity of gentamicin against Pseudomonas aeruginosa. J Antimicrob Chemother. 2008;62(6):1291-7. [Crossref]  [PubMed] 
  62. Alipour M, Suntres ZE, Omri A. Importance of DNase and alginate lyase for enhancing free and liposome encapsulated aminoglycoside activity against Pseudomonas aeruginosa. J Antimicrob Chemother. 2009;64(2):317-25. [Crossref]  [PubMed] 
  63. Zhou TH, Su M, Shang BC, Ma T, Xu GL, Li HL, et al. Nano-hydroxyapatite/β-tricalcium phosphate ceramics scaffolds loaded with cationic liposomal ceftazidime: preparation, release characteristics in vitro and inhibition to Staphylococcus aureus biofilms. Drug Dev Ind Pharm. 2012;38(11):1298-304. [Crossref]  [PubMed] 
  64. Alhajlan M, Alhariri M, Omri A. Efficacy and safety of liposomal clarithromycin and its effect on Pseudomonas aeruginosa virulence factors. Antimicrob Agents Chemother. 2013;57(6):2694-704. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  65. Kawai A, Yamagishi Y, Mikamo H. In vitro efficacy of liposomal amphotericin B, micafungin and fluconazole against non-albicans Candida species biofilms. J Infect Chemother. 2015;21(9):647-53. [Crossref]  [PubMed] 
  66. Dong D, Thomas N, Thierry B, Vreugde S, Prestidge CA, Wormald PJ. Distribution and inhibition of liposomes on Staphylococcus aureus and Pseudomonas aeruginosa biofilm. PLoS One. 2015;10(6):e0131806. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  67. Meng Y, Hou X, Lei J, Chen M, Cong S, Zhang Y, et al. Multi-functional liposomes enhancing target and antibacterial immunity for antimicrobial and anti-biofilm against methicillin-resistant Staphylococcus aureus. Pharm Res. 2016;33(3):763-75. [Crossref]  [PubMed] 
  68. Sugano M, Morisaki H, Negishi Y, Endo-Takahashi Y, Kuwata H, Miyazaki T, et al. Potential effect of cationic liposomes on interactions with oral bacterial cells and biofilms. J Liposome Res. 2016;26(2):156-62.
  69. Rivero Berti I, Dell'Arciprete ML, Dittler ML, Mi-an A, Fernández Lorenzo de Mele M, Gonzalez M. Delivery of fluorophores by calcium phosphate-coated nanoliposomes and interaction with Staphylococcus aureus biofilms. Colloids Surf B Biointerfaces. 2016;142:214-22. [Crossref]  [PubMed] 
  70. Zahra MJ, Hamed H, Mohammad RY, Nosratollah Z, Akbarzadeh A, Morteza M. Evaluation and study of antimicrobial activity of nanoliposomal meropenem against Pseudomonas aeruginosa isolates. Artif Cells Nanomed Biotechnol. 2017;45(5):975-80. [Crossref]  [PubMed] 
  71. Dias-Souza MV, Soares DL, Dos Santos VL. Comparative study of free and liposome-entrapped chloramphenicol against biofilms of potentially pathogenic bacteria isolated from cooling towers. Saudi Pharm J. 2017;25(7):999-1004. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  72. Alhariri M, Majrashi MA, Bahkali AH, Almajed FS, Azghani AO, Khiyami MA, et al. Efficacy of neutral and negatively charged liposome-loaded gentamicin on planktonic bacteria and biofilm communities. Int J Nanomedicine. 2017;12:6949-61. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  73. Ye T, Sun S, Sugianto TD, Tang P, Parumasivam T, Chang YK, et al. Novel combination proliposomes containing tobramycin and clarithromycin effective against Pseudomonas aeruginosa biofilms. Int J Pharm. 2018;552(1-2):130-8. [Crossref]  [PubMed] 
  74. Vanić Ž, Rukavina Z, Manner S, Fallarero A, Uzelac L, Kralj M, et al. Azithromycin-liposomes as a novel approach for localized therapy of cervicovaginal bacterial infections. Int J Nanomedicine. 2019;14:5957-76. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  75. Li D, Chen S, Dou H, Wu W, Liu Q, Zhang L, et al. Preparation of cefquinome sulfate cationic proliposome and evaluation of its efficacy on Staphylococcus aureus biofilm. Colloids Surf B Biointerfaces. 2019;182:110323. [Crossref]  [PubMed] 

.: Güncel

Giriş

 Parolanızı mı unuttunuz?

 Yeni Kullanıcı  

İletişim

Ortadoğu Reklam Tanıtım Yayıncılık Turizm Eğitim İnşaat Sanayi ve Ticaret A.Ş.

.: Adres

Türkocağı Caddesi No:30 06520 Balgat / ANKARA
Telefon: +90 312 286 56 56
Faks: +90 312 220 04 70
E-posta: info@turkiyeklinikleri.com

.: Yazı İşleri Servisi

Telefon: +90 312 286 56 56/ 2
E-posta: yaziisleri@turkiyeklinikleri.com

.: İngilizce Dil Redaksiyonu

Telefon: +90 312 286 56 56/ 145
E-posta: tkyayindestek@turkiyeklinikleri.com

.: Reklam Servisi

Telefon: +90 312 286 56 56/ 142
E-posta: reklam@turkiyeklinikleri.com

.: Abone ve Halkla İlişkiler Servisi

Telefon: +90 312 286 56 56/ 118
E-posta: abone@turkiyeklinikleri.com

.: Müşteri Hizmetleri

Telefon: +90 312 286 56 56/ 118
E-posta: satisdestek@turkiyeklinikleri.com

1. KULLANIM KOŞULLARI

1.1. http://www.turkiyeklinikleri.com alan adından veya bu alan adına bağlı alt alan adlarından ulaşılan internet sayfalarını (Hepsi birden kısaca "SİTE" olarak anılacaktır) kullanmak için lütfen aşağıda yazılı koşulları okuyunuz. Bu koşulları kabul etmediğiniz takdirde "SİTE"yi kullanmaktan vazgeçiniz. "SİTE" sahibi bu "SİTE"de yer alan veya alacak olan bilgileri, formları, içeriği, "SİTE"'yi, "SİTE" kullanma koşullarını dilediği zaman değiştirme hakkını saklı tutmaktadır.

1.2. Bu "SİTE"'nin sahibi Türkocağı cad. No:30, 06520 Balgat Ankara adresinde ikamet eden Ortadoğu Reklam Tanıtım Yayıncılık Turizm Eğitim İnşaat Sanayi ve Ticaret A.Ş.'dir (bundan böyle kısaca "Türkiye Klinikleri" olarak anılacaktır). "SİTE"'de sunulan hizmetler "Türkiye Klinikleri" tarafından sağlanmaktadır.

1.3. Bu "SİTE"'de sunulan hizmetlerden belirli bir bedel ödeyerek ya da bedelsiz olarak yararlananlar veya herhangi bir şekilde "SİTE"ye erişim sağlayan her gerçek ve tüzel kişi aşağıdaki kullanım koşullarını kabul etmiş sayılmaktadır. İşbu sözleşme içinde belirtilen koşulları "Türkiye Klinikleri" dilediği zaman değiştirebilir. Bu değişiklikler periyodik olarak "SİTE"'da yayınlanacak ve yayınlandığı tarihte geçerli olacaktır. "Türkiye Klinikleri" tarafından işbu sözleşme hükümlerinde yapılan her değişikliği "SİTE" hizmetlerinden yararlanan ve "SİTE"ye erişim sağlayan her gerçek ve tüzel kişi önceden kabul etmiş sayılmaktadır.

1.4. İşbu "SİTE Kullanım Koşulları" 30.03.2014 tarihinde en son değişiklik yapılarak ve web sitesi üzerinden yayınlanarak; "SİTE"yi kullanan her kişi tarafından erişimi mümkün kılınıp yürürlülüğe konmuştur. İşbu "SİTE Kullanım Koşulları" ayrıca, "Türkiye Klinikleri" hizmetlerinden belli bir bedel ödeyerek veya ödemeden yararlanacak olan kullanıcılarla yapılmış ve/veya yapılacak olan her türlü "KULLANICI Sözleşmesi"nin de ayrılmaz bir parçasıdır.

2. TANIMLAR

2.1. "SİTE" : "Türkiye Klinikleri" tarafından belirlenen çerçeve içerisinde çeşitli hizmetlerin ve içeriklerin sunulduğu çevrimiçi (on-line) ortamdan http://www.turkiyeklinikleri.com alan adından ve/veya bu alan adına bağlı alt alan adlarından erişimi mümkün olan web sitesi.

2.2. KULLANICI : "SİTE"ye çevrimiçi (on-line) ortamdan erişen her gerçek ve tüzel kişi.

2.3. LİNK : "SİTE" üzerinden bir başka web sitesine, dosyalara, içeriğe veya başka bir web sitesinden "SİTE"ye, dosyalara ve içeriğe erişimi mümkün kılan bağlantı.

2.4. İÇERİK : "Türkiye Klinikleri" "SİTE"yi ve/veya herhangi bir web sitesinden yayınlanan veya erişimi mümkün olan her türlü bilgi, dosya, resim, rakam, fiyat v.b görsel, yazınsal ve işitsel imgeler.

2.5. "KULLANICI SÖZLEŞMESİ" : "Türkiye Klinikleri"nin sunacağı özel nitelikteki hizmetlerden yararlanacak olan gerçek ve/veya tüzel kişilerle "Türkiye Klinikleri" arasında elektronik ortamda akdedilen sözleşme.

3. HİZMETLERİN KAPSAMI

3.1. "Türkiye Klinikleri", "SİTE" üzerinden sunacağı hizmetlerin kapsamını ve niteliğini belirlemekte tamamen serbesttir.

3.2. "Türkiye Klinikleri" "SİTE" bünyesinde sunulacak servislerden yararlanabilmek için, "KULLANICI"nın "Türkiye Klinikleri" tarafından belirlenecek özellikleri taşıması gereklidir. "Türkiye Klinikleri", bu gerekliliği tek taraflı olarak dilediği zaman değiştirebilir.

3.3. "Türkiye Klinikleri"nin "SİTE" üzerinden belirli bir ücret karşılığı veya ücretsiz olarak vereceği hizmetler sınırlı sayıda olmamak üzere;

- Sağlık sektörüne yönelik bilimsel makaleler, kitaplar ve bilgilendirici yayınları sağlamak.

- - Bilimsel dergilere yönelik makale hazırlama aşamasında biçimsel, istatistikî ve editöryal destek sağlamak.

4. GENEL HÜKÜMLER

4.1. "Türkiye Klinikleri", "SİTE" dâhilinde erişime açtığı hizmetler ve içeriklerden hangisinin ücrete tabi olacağını belirlemekte tamamen serbesttir.

4.2. "Türkiye Klinikleri"'nin sunduğu hizmetlerden yararlananlar ve siteyi kullananlar, yalnızca hukuka uygun ve şahsi amaçlarla "SİTE" üzerinde işlem yapabilirler. Kullanıcıların, "SİTE" dâhilinde yaptığı her işlem ve eylemdeki hukuki ve cezai sorumluluk kendilerine aittir. Her KULLANICI, "Türkiye Klinikleri"nin ve/veya başka bir üçüncü şahsın haklarına tecavüz teşkil edecek nitelikteki herhangi bir iş ve eylemde bulunmayacağını; yazılı, görsel ve işitsel bilgileri açıklamayacağını, "Türkiye Klinikleri"ne açıkladığı ve/veya "SİTE"ye gönderdiği her türlü yazılı, görsel ve işitsel bilginin "Türkiye Klinikleri"ne açıkladığı ve/veya "SİTE"ye gönderdiği sırada her türlü biçimde kullanılması, işlenmesi, saklanması, açıklanması ve üçüncü kişilere karşı ifşa edilmesi konusunda münhasır hak sahibi olduğunu kabul, beyan ve taahhüt eder. "KULLANICI" "SİTE" dâhilinde bulunan resimleri, metinleri, görsel ve işitsel imgeleri, video klipleri, dosyaları, veritabanları, katalogları ve listeleri çoğaltmayacağı, kopyalamayacağı, dağıtmayacağı, işlemeyeceğini, gerek bu eylemleri ile gerekse de başka yollarla "Türkiye Klinikleri" ile doğrudan ve/veya dolaylı olarak rekabete girmeyeceğini kabul ve taahhüt etmektedir.

4.3. "SİTE" dâhilinde üçüncü kişiler tarafından sağlanan hizmetlerden ve yayınlanan içeriklerden dolayı "Türkiye Klinikleri"nin, işbirliği içinde bulunduğu kurumların, "Türkiye Klinikleri" çalışanlarının ve yöneticilerinin, "Türkiye Klinikleri" yetkili satıcılarının sorumluluğu bulunmamaktadır. Herhangi bir üçüncü kişi tarafından sağlanan ve yayınlanan bilgilerin, içeriklerin, görsel ve işitsel imgelerin doğruluğu ve hukuka uygunluğunun taahhüdü bütünüyle bu eylemleri gerçekleştiren üçüncü kişilerin sorumluluğundadır. "Türkiye Klinikleri", üçüncü kişiler tarafından sağlanan hizmetlerin ve içeriklerin güvenliğini, doğruluğunu ve hukuka uygunluğunu taahhüt ve garanti etmemektedir.

4.4. "KULLANICI"lar, "SİTE"yi kullanarak, "Türkiye Klinikleri"nin, diğer "KULLANICI"ların ve üçüncü kişilerin aleyhine hiçbir faaliyette bulunamazlar. "KULLANICI"ların işbu "SİTE Kullanım Koşulları" hükümlerine ve hukuka aykırı olarak gerçekleştirdikleri "SİTE" üzerindeki faaliyetler nedeniyle üçüncü kişilerin uğradıkları veya uğrayabilecekleri zararlardan dolayı "Türkiye Klinikleri"nin doğrudan ve/veya dolaylı hiçbir sorumluluğu yoktur.

4.5. "KULLANICI"lar, "SİTE" dâhilinde kendileri tarafından sağlanan bilgilerin ve içeriklerin doğru ve hukuka uygun olduğunu kabul ve taahhüt etmektedirler. "Türkiye Klinikleri", "KULLANICI"lar tarafından "Türkiye Klinikleri"ne iletilen veya "SİTE" üzerinden kendileri tarafından yüklenen, değiştirilen ve sağlanan bilgilerin ve içeriklerin doğruluğunu araştırma; bu bilgi ve içeriklerin güvenli, doğru ve hukuka uygun olduğunu taahhüt ve garanti etmekle yükümlü ve sorumlu değildir.

4.6. "KULLANICI"lar, "SİTE" dâhilinde Türk Ticaret Kanunu hükümleri uyarınca haksız rekabete yol açacak faaliyetlerde bulunmayacağını, "Türkiye Klinikleri"nin ve üçüncü kişilerin şahsi ve ticari itibarı sarsacak, kişilik haklarına tecavüz ve taarruz edecek fiilleri gerçekleştirmeyeceğini kabul ve taahhüt etmektedir.

4.7. "Türkiye Klinikleri", "SİTE" dâhilinde sunulan hizmetleri ve içerikleri her zaman değiştirebilme hakkını saklı tutmaktadır. "Türkiye Klinikleri", bu hakkını hiçbir bildirimde bulunmadan ve önel vermeden kullanabilir. "KULLANICI"lar, "Türkiye Klinikleri"nin talep ettiği değişiklik ve/veya düzeltmeleri ivedi olarak yerine getirmek zorundadırlar. "Türkiye Klinikleri" tarafından talep edilen değişiklik ve/veya düzeltme istekleri gerekli görüldüğü takdirde "Türkiye Klinikleri" tarafından yapılabilir. "Türkiye Klinikleri" tarafından talep edilen değişiklik ve/veya düzeltme taleplerinin, "KULLANICI"lar tarafından zamanında yerine getirilmemesi sebebiyle doğan veya doğabilecek zararlar, hukuki ve cezai sorumluluklar tamamen kullanıcılara aittir.

4.8. "SİTE" üzerinden, "Türkiye Klinikleri"nin kendi kontrolünde olmayan ve başkaca üçüncü kişilerin sahip olduğu ve işlettiği başka web sitelerine ve/veya "İÇERİK"lere ve/veya dosyalara link verebilir. Bu link'ler sadece referans kolaylığı nedeniyle sağlanmış olup ilgili web sitesini veya işleten kişiyi desteklemek amacıyla veya web sitesi veya içerdiği bilgilere yönelik herhangi bir türde bir beyan veya garanti niteliği taşımamaktadır. "SİTE" üzerindeki linkler vasıtasıyla erişilen web siteleri, dosyalar ve içerikler, bu linkler vasıtasıyla erişilen web sitelerinden sunulan hizmetler veya ürünler veya bunların içeriği hakkında "Türkiye Klinikleri"nin herhangi bir sorumluluğu yoktur.

4.9. "Türkiye Klinikleri", "SİTE" üzerinden "KULLANICILAR" tarafından kendisine iletilen bilgileri "Gizlilik Politikası" ve "KULLANICI Sözleşmesi" hükümleri doğrultusunda kullanabilir. Bu bilgileri işleyebilir, bir veritabanı üzerinde tasnif edip muhafaza edebilir. "Türkiye Klinikleri" aynı zamanda; KULLANICI veya ziyaret edenin kimliği, adresi, elektronik posta adresi, telefonu, IP adresi, "SİTE"nin hangi bölümlerini ziyaret ettiği, domain tipi, tarayıcı (browser) tipi, tarih ve saat gibi bilgileri de istatistiki değerlendirme ve kişiye yönelik hizmetler sunma gibi amaçlarla kullanabilir.

5. FİKRİ MÜLKİYET HAKLARI

5.1. Bu "SİTE" dâhilinde erişilen veya hukuka uygun olarak kullanıcılar tarafından sağlanan bilgiler ve bu "SİTE"nin (sınırlı olmamak kaydıyla tasarım, metin, imge, html kodu ve diğer kodlar) tüm elemanları (Hepsi birden "Türkiye Klinikleri"nin telif haklarına tabi çalışmaları olarak anılacaktır) "Türkiye Klinikleri"ne aittir. Kullanıcılar, "Türkiye Klinikleri" hizmetlerini, "Türkiye Klinikleri" bilgilerini ve "Türkiye Klinikleri"nin telif haklarına tabi çalışmalarını yeniden satmak, işlemek, paylaşmak, dağıtmak, sergilemek veya başkasının "Türkiye Klinikleri"nin hizmetlerine erişmesi veya kullanmasına izin vermek hakkına sahip değildirler. İşbu "SİTE Kullanım Koşulları" dâhilinde "Türkiye Klinikleri" tarafından sarahaten izin verilen durumlar haricinde "Türkiye Klinikleri"nin telif haklarına tabi çalışmalarını çoğaltamaz, işleyemez, dağıtamaz veya bunlardan türemiş çalışmalar yapamaz veya hazırlayamaz.

5.2. İşbu "SİTE Kullanım Koşulları" dâhilinde "Türkiye Klinikleri" tarafından sarahaten yetki verilmediği hallerde "Türkiye Klinikleri"; "Türkiye Klinikleri" hizmetleri, "Türkiye Klinikleri" bilgileri, "Türkiye Klinikleri" telif haklarına tabi çalışmaları, "Türkiye Klinikleri" ticari markaları, "Türkiye Klinikleri" ticari görünümü veya bu SİTE vasıtasıyla sağladığı başkaca varlık ve bilgilere yönelik tüm haklarını saklı tutmaktadır.

6. SİTE KULLANIM KOŞULLARINDA DEĞİŞİKLİKLER

"Türkiye Klinikleri", tamamen kendi takdirine bağlı olarak işbu "SİTE Kullanım Koşulları"nı herhangi bir zamanda "SİTE"'da ilan ederek değiştirebilir. İşbu "SİTE Kullanım Koşulları"nın değişen hükümleri, ilan edildikleri tarihte geçerlilik kazanacaktır. İşbu "SİTE Kullanım Koşulları" kullanıcının tek taraflı beyanları ile değiştirilemez.

7. MUCBİR SEBEPLER

Hukuken mücbir sebep sayılan tüm durumlarda, "Türkiye Klinikleri" işbu "SİTE Kullanım Koşulları", gizlilik politikası ve "KULLANICI Sözleşmesi"nden herhangi birini geç ifa etme veya ifa etmeme nedeniyle yükümlü değildir. Bu ve bunun gibi durumlar, "Türkiye Klinikleri" açısından, gecikme veya ifa etmeme veya temerrüt addedilmeyecek veya bu durumlar için "Türkiye Klinikleri"nin herhangi bir tazminat yükümlülüğü doğmayacaktır. "Mücbir sebep" terimi, ilgili tarafın makul kontrolü haricinde ve "Türkiye Klinikleri"nin gerekli özeni göstermesine rağmen önleyemediği olaylar olarak yorumlanacaktır. Bunu yanında sınırlı olmamak koşuluyla, doğal afet, isyan, savaş, grev, iletişim sorunları, altyapı ve internet arızaları, elektrik kesintisi ve kötü hava koşulları gibi durumlar mücbir sebep olaylarına dâhildir.

8. UYGULANACAK HUKUK VE YETKİ

İşbu "SİTE Kullanım Koşulları" uygulanmasında, yorumlanmasında ve bu "SİTE Kullanım Koşulları" dâhilinde doğan hukuki ilişkilerin yönetiminde yabancılık unsuru bulunması durumunda Türk kanunlar ihtilafı kuralları hariç olmak üzere Türk Hukuku uygulanacaktır. İşbu sözleşmeden dolayı doğan veya doğabilecek her türlü ihtilafın hallinde Ankara Mahkemeleri ve İcra Daireleri yetkilidir.

9. YÜRÜRLÜLÜK VE KABUL

İşbu "SİTE Kullanım Koşulları" "Türkiye Klinikleri" tarafından "SİTE" içersinde ilan edildiği tarihte yürürlülük kazanır. Kullanıcılar, işbu sözleşme hükümlerini "SİTE"yi kullanmakla kabul etmiş olmaktadırlar. "Türkiye Klinikleri", dilediği zaman iş bu sözleşme hükümlerinde değişikliğe gidebilir ve değişiklikler sürüm numarası ve değişiklik tarihi belirtilerek "SİTE" üzerinde yayınlandığı tarihte yürürlülüğe girer.

30.03.2014

Gizlilik Bildirimi

→  Sitemizi ziyaret etmeden önce aşağıda yazılı kullanım ilkelerini mutlaka okumanızı öneririz. Bu şartları kabul etmeniz halinde sitemizden faydalanırken kurallarımıza uymanız yararınıza olacaktır. Lütfen Kullanım İlkelerimizin tamamını okuyunuz.

→  www.turkiyeklinikleri.com Ortadoğu Reklam Tanıtım Yayıncılık Turizm Eğitim İnşaat Sanayi ve Ticaret A.Ş.'ye ait hekimleri sağlık alanında bilgilendirmeye yönelik hazırlanmış bir web sitesidir.

→  www.turkiyeklinikleri.com kullanıcılarının kimliklerine, adreslerine, hizmet sağlayıcılarına ve benzeri bilgilerine erişemez. Bu bilgileri kullanıcılar isterse formlar yoluyla siteye gönderebilirler. Ancak, www.turkiyeklinikleri.com donanım ve yazılım bilgilerinizi toplayabilir. Bu bilgiler arasında şunlar yer alır: IP adresiniz, tarayıcı türü, işletim sistemi, etki alan adı, erişim süreleri ve ilgili web adresleri. www.turkiyeklinikleri.com kullanıcılardan aldığı kişisel bilgileri (isminiz, elektronik posta adresiniz, ev ve iş adresiniz, telefon numaranız, vb.) üçüncü bir kuruma satamaz, kamuoyuna yayınlayamaz, site içinde tutamaz. Alınan bilgiler sitenin ziyaretçi profili, raporlama ve hizmetlerin tanıtımına kaynak olması için yönlendirici özellik taşır.

→  www.turkiyeklinikleri.com sizden aldığı bilgileri şu amaçlar için kullanır:

-Web sitesini iyileştirmek,geliştirmek ve kaliteyi korumak,

-Ziyaretçi profili ve genel istatistik veriler oluşturmak,

-Ziyaretçilerin sitemizi nasıl kullandığı ile ilgili eğilimlerini belirlemek,

-Asılı yayınlar/yazışmalar göndermek,

-Elektronik posta yoluyla basın bültenleri veya bildirimler göndermek,

-Etkinlik ya da yarışma için liste oluşturmak.

→  www.turkiyeklinikleri.com adresini kullanmakla;

-Herhangi bir kullanıcının yasal ve ahlaki olmayan davranışlarından Ortadoğu Reklam Tanıtım Yayıncılık Turizm Eğitim İnşaat Sanayi ve Ticaret A.Ş.'nin sorumlu tutulamayacağını,

-Kullanım ilkelerinin zaman zaman değiştirebileceğini,

-Diğer bağlantı sağladığı ama denetleyemediği sitelerin içeriklerinden veya bilgisayarınıza verecek zararlardan sorumlu olmadığını kabul etmiş sayılırsınız.

→  Aşağıda belirtilen durumlarda Ortadoğu Reklam Tanıtım Yayıncılık Turizm Eğitim İnşaat Sanayi ve Ticaret A.Ş. sitesini kullanıcılara kapatabilir:

-Yanlış, eksik, yanıltıcı ve genel ahlak kurallarına uygun olmayan ifadeleri içeren bilgilerin siteye kaydedilmesi durumunda,

-İstenilen bilgilerin içine ilan, reklam, duyuru, özel veya tüzel kişiliklere hakaret içeren ifadeler kullanıldığında,

-Çeşitli yollarla siteye yapılan saldırılar sırasında

-Virüs nedeniyle sitenin yapısının bozulması durumunda.

→  Kod ve yazılım da dahil, sitede yer alan yazılı, görüntülü ve sesli fikir ürünleri Telif Hakları ile ilgili yasal mevzuat uyarınca güvence altındadır.

→  Ortadoğu Reklam Tanıtım Yayıncılık Turizm Eğitim İnşaat Sanayi ve Ticaret A.Ş.in yazılı izni olmadığı sürece sitede yer alan bilgiler; başka bir bilgisayara yüklenemez, değiştirilemez, çoğaltılamaz, kopyalanamaz, yeniden yayınlanamaz, postalanamaz, dağıtılamaz.

→  Sitede bulunan yazılım ve tasarımların her hakkı Ortadoğu Reklam Tanıtım Yayıncılık Turizm Eğitim İnşaat Sanayi ve Ticaret A.Ş.’ye aittir.

→  Ortadoğu Reklam Tanıtım Yayıncılık Turizm Eğitim İnşaat Sanayi ve Ticaret A.Ş. kullanım ilkelerimizle ilgili yorumlarınızı almaktan memnuniyet duyacaktır. Sitemizi zenginleştirebileceğini düşündüğünüz konuları ya da sitemizle ilgili yaşadığınız bir problem olursa lütfen bizimle paylaşın.

info@turkiyeklinikleri.com

04.04.2014