Literatür Eczacılık Bilimleri Dergisi

Lipid Temelli Taşıyıcı Sistemler-I: Kendiliğinden Emülsifiye İlaç Taşıyıcı Sistem Formülasyonlarına Bakış: Geleneksel Derleme
Lipid Based Delivery Systems-I: Overview of Self-Emulsifying Drug Delivery System Formulations: Traditional Review
Duygu YILMAZ USTAa , Zeynep Şafak TEKSİNa
aGazi Üniversitesi Eczacılık Fakültesi, Farmasötik Teknoloji AD, Biyofarmasötik ve Farmakokinetik BD, Ankara, Türkiye
J Lit Pharm Sci. 2024;13(3):165-76
doi: 10.5336/pharmsci.2024-104970
Makale Dili: TR
Tam Metin
ÖZET
 Oral yol en çok tercih edilen veriliş yolu olmasına rağmen geliştirilen ilaç adaylarının yüksek lipofilisitesi nedeniyle yaklaşık yarısının oral yoldan verilmesi güçtür. Etkin maddelerin büyük bir kısmının suda çözünürlüklerinin çok düşük olması biyoyararlanımlarının da düşük olmasına neden olmaktadır. Çözünürlüğün artırılmasına yönelik kullanılan yaklaşımlardan biri olan lipid temelli sistemler en çok dikkat çeken formülasyon stratejisidir. Lipid temelli sistemler içinde de kendiliğinden emülsifiye ilaç taşıyıcı sistemler özellikle düşük çözünürlük ve yüksek permeabilite özelliği gösteren biyofarmasötik sınıflandırma sistemi (BCS) Sınıf II ilaçların çözünürlük ve biyoyararlanım problemlerinin üstesinden gelmek için sıklıkla tercih edilen ilaç taşıyıcı sistemlerdir. Kendiliğinden emülsifiye ilaç taşıyıcı sistemler yağ, sürfaktan ve kosürfaktandan oluşan in vitro veya in vivo koşullarda sulu bir ortam ile temas ve hafif bir çalkalama ile kendiliğinden yağ/su emülsiyonu oluşturabilen izotropik ve termodinamik açıdan dayanıklı sistemlerdir. Kendiliğinden emülsifiye ilaç taşıyıcı sistemlerin karaciğerden ilk geçiş etkisini elimine etmesi, P-glikoprotein akışını inhibe etmesi, oral yoldan uygulama kolaylığı, üretim ve ölçek büyütmeye uygunluğu, birey içi-bireyler arası değişkenliği azaltması gibi pek çok avantajı nedeniyle tercih edilmektedir. Bu derleme makalesinde, lipid temelli sistemler ve lipid temelli sistemlerden olan kendiliğinden emülsifiye ilaç taşıyıcı sistemlerin bileşen özellikleri, avantajları, dezavantajları, formülasyonunu etkileyen faktörler, oluşum mekanizması, hazırlanmaları, kalite kontrolleri, ticari örnekleri ve literatür çalışmaları sunulmaktadır.

Anahtar Kelimeler: Lipid temelli sistemler; lipid formülasyon sınıflandırma sistemi; kendiliğinden emülsifiye ilaç taşıyıcı sistemler; düşük çözünürlüklü etkin maddeler
ABSTRACT
 The oral route is the preferred route of administration; however, the oral administration of approximately half of the drug compounds is complex due to the high lipophilicity of the drug candidates developed. The very low water solubility of most of the active substances causes their bioavailability to be low. Lipid-based systems, one of the approaches used to increase solubility, are the formulation strategy that attracts the most attention. Among lipid-based systems, self-emulsifying drug delivery systems (SEDDS) are frequently preferred drug carrier systems to overcome the solubility and bioavailability problems of biopharmaceutics classification system (BCS) Class II drugs, especially with low solubility and high permeability. SEDDS are isotropic and thermodynamically stable systems that can spontaneously form an oil/water emulsion consisting of oil, surfactant, and cosurfactant by contact with an aqueous medium in vitro or in vivo conditions and with slight agitation. SEDDS are preferred because of their many advantages, such as eliminating the firstpass effect through the liver, inhibiting P-glycoprotein efflux, ease of oral administration, suitability for production and scale-up, and reducing intra- and inter-individual variability. This review article presents component properties, advantages, disadvantages, factors affecting formulation, formation mechanism, preparation, quality controls, commercial examples, and literature examples of lipid-based systems and SEDDS, which are lipid-based systems.

Keywords: Lipid-based systems; lipid formulation classification system; self-emulsifying drug delivery systems; poorly soluble drugs
REFERANSLAR:
  1. Kazi M. Lipid‐based nano‐delivery for oral administration of poorly water soluble drugs (PWSDs): design, optimization and in vitro assessment. In: Maiti S, Sen KK, eds. Advanced Technology for Delivering Therapeutics. 1st ed. Intech; 2017. p.32-51. [Crossref] 
  2. Singh B, Beg S, Khurana RK, Sandhu PS, Kaur R, Katare OP. Recent advances in self-emulsifying drug delivery systems (SEDDS). Crit Rev Ther Drug Carrier Syst. 2014;31(2):121-85. [Crossref]  [PubMed] 
  3. Kansara H, Panola R, Mishra A. Techniques used to enhance bioavailability of BCS Class II drugs: a review. Int J Drug Dev Res. 2015;7(1):82-93. [Link] 
  4. Vraníková B, Gajdziok J. Liquisolid systems and aspects influencing their research and development. Acta Pharm. 2013;63(4):447-65. [Crossref]  [PubMed] 
  5. Pouton CW. Formulation of poorly water-soluble drugs for oral administration: physicochemical and physiological issues and the lipid formulation classification system. Eur J Pharm Sci. 2006;29(3-4):278-87. [Crossref]  [PubMed] 
  6. Kumar S, Singh P. Various techniques for solubility enhancement: an overview. The Pharma Innovation Journal. 2016;5(1):23-8. [Link] 
  7. Patel R, Kamble M, Katedeshmukh R, Zarikar N, Kulkarni A. A review on solid self emulsifying drug delivery system. Journal of Biomedical and Pharmaceutical Research. 2013;2(4):52-6. [Link] 
  8. Fricker G, Kromp T, Wendel A, Blume A, Zirkel J, Rebmann H, et al. Phospholipids and lipid-based formulations in oral drug delivery. Pharm Res. 2010;27(8):1469-86. [Crossref]  [PubMed] 
  9. Feeney OM, Crum MF, McEvoy CL, Trevaskis NL, Williams HD, Pouton CW, et al. 50years of oral lipid-based formulations: provenance, progress and future perspectives. Adv Drug Deliv Rev. 2016;101:167-94. [Crossref]  [PubMed] 
  10. Chatterjee B, Hamed Almurisi S, Ahmed Mahdi Dukhan A, Mandal UK, Sengupta P. Controversies with self-emulsifying drug delivery system from pharmacokinetic point of view. Drug Deliv. 2016;23(9):3639-52. [Crossref]  [PubMed] 
  11. Pathak K, Raghuvanshi S. Oral bioavailability: issues and solutions via nanoformulations. Clin Pharmacokinet. 2015;54(4):325-57. [Crossref]  [PubMed] 
  12. Rehman FU, Shah KU, Shah SU, Khan IU, Khan GM, Khan A. From nanoemulsions to self-nanoemulsions, with recent advances in self-nanoemulsifying drug delivery systems (SNEDDS). Expert Opin Drug Deliv. 2017;14(11):1325-40. [Crossref]  [PubMed] 
  13. Yilmaz Usta D, Olgac S, Timur B, Teksin ZS. Development and pharmacokinetic evaluation of Neusilin® US2-based S-SNEDDS tablets for bosentan: fasted and fed states bioavailability, IVIS® real-time biodistribution, and ex-vivo imaging. Int J Pharm. 2023;643:123219. [Crossref]  [PubMed] 
  14. Tan A, Rao S, Prestidge CA. Transforming lipid-based oral drug delivery systems into solid dosage forms: an overview of solid carriers, physicochemical properties, and biopharmaceutical performance. Pharm Res. 2013;30(12):2993-3017. [Crossref]  [PubMed] 
  15. Cerpnjak K, Zvonar A, Ga?perlin M, Vrečer F. Lipid-based systems as a promising approach for enhancing the bioavailability of poorly water-soluble drugs. Acta Pharm. 2013;63(4):427-45. [Crossref]  [PubMed] 
  16. Pouton CW. Lipid formulations for oral administration of drugs: non-emulsifying, self-emulsifying and 'self-microemulsifying' drug delivery systems. Eur J Pharm Sci. 2000;11 Suppl 2:S93-8. [Crossref]  [PubMed] 
  17. Katteboina S, Chandrasekhar VSR, Balaji S. Approaches for the development of solid self-emulsifying drug delivery systems and dosage forms. Asian J Pharm Sci. 2009;4(4):240-53. [Link] 
  18. Pouton CW, Porter CJ. Formulation of lipid-based delivery systems for oral administration: materials, methods and strategies. Adv Drug Deliv Rev. 2008;60(6):625-37. [Crossref]  [PubMed] 
  19. Kovvasu SP, Kunamaneni P, Joshi R, Betageri GV. Self-emulsifying drug delivery systems and their marketed products: a review. Asian J Pharm. 2019;13(2):73-84. [Crossref] 
  20. Porter CJ, Pouton CW, Cuine JF, Charman WN. Enhancing intestinal drug solubilisation using lipid-based delivery systems. Adv Drug Deliv Rev. 2008;60(6):673-91. [Crossref]  [PubMed] 
  21. Müllertz A, Ogbonna A, Ren S, Rades T. New perspectives on lipid and surfactant based drug delivery systems for oral delivery of poorly soluble drugs. J Pharm Pharmacol. 2010;62(11):1622-36. [Crossref]  [PubMed] 
  22. Khan J, Rades T, Boyd B. The precipitation behavior of poorly water-soluble drugs with an emphasis on the digestion of lipid based formulations. Pharm Res. 2016;33(3):548-62. [Crossref]  [PubMed] 
  23. Kelan D, Khutle N. A review on: solid self- microemulsifying drug delivery system. World J Pharma Res. 2015;4(5):573-87. [Link] 
  24. Karwal R, Garg T, Rath G, Markandeywar TS. Current trends in self-emulsifying drug delivery systems (SEDDSs) to enhance the bioavailability of poorly water-soluble drugs. Crit Rev Ther Drug Carrier Syst. 2016;33(1):1-39. [Crossref]  [PubMed] 
  25. Sri BU, Muzib YI. A review on SEDDS and Solid SEDDS: an emerging dosage forms for poorly soluble drugs. Am J PharmTech Res. 2015;5(2):31-47. [Link] 
  26. Shukla SN, Modi DC, Shah DP. A review on solid self-nanoemulsifying drug delivery system: an approach for bioavailability enhancement. World J Pharm Pharm Sci. 2016;5(5):302-16. [Link] 
  27. Bagadi S. Excipients used in self nanoemulsifying drug delivery systems. World J Pharm Res. 2015;4(7):1343-59. [Link] 
  28. Bhavna S, Aggarwal G, HariKumar SL. Solid self microemulsifying drug delivery system: a review. J Drug Deliv Ther. 2013;3(3):168-74. [Crossref] 
  29. Beg S, Jena SS, Patra ChN, Rizwan M, Swain S, Sruti J, et al. Development of solid self-nanoemulsifying granules (SSNEGs) of ondansetron hydrochloride with enhanced bioavailability potential. Colloids Surf B Biointerfaces. 2013;101:414-23. [Crossref]  [PubMed] 
  30. Weerapol Y, Limmatvapirat S, Kumpugdee-Vollrath M, Sriamornsak P. Spontaneous emulsification of nifedipine-loaded self-nanoemulsifying drug delivery system. AAPS PharmSciTech. 2015;16(2):435-43. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  31. Usta DY, Timur B, Teksin ZS. Formulation development, optimization by Box-Behnken design, characterization, in vitro, ex-vivo, and in vivo evaluation of bosentan-loaded self-nanoemulsifying drug delivery system: a novel alternative dosage form for pulmonary arterial hypertension treatment. Eur J Pharm Sci. 2022;174:106159. [Crossref]  [PubMed] 
  32. Constantinides PP. Lipid microemulsions for improving drug dissolution and oral absorption: physical and biopharmaceutical aspects. Pharm Res. 1995;12(11):1561-72. [Crossref]  [PubMed] 
  33. Sharma G, Wilson K, van der Walle CF, Sattar N, Petrie JR, Ravi Kumar MN. Microemulsions for oral delivery of insulin: design, development and evaluation in streptozotocin induced diabetic rats. Eur J Pharm Biopharm. 2010;76(2):159-69. [Crossref]  [PubMed] 
  34. Khedekar K, Mittal S. Self emulsifying drug delivery system: a review. Int J Pharm Sci Res. 2013;4(12):4494-507. [Link] 
  35. Beg S, Swain S, Singh HP, Patra ChN, Rao ME. Development, optimization, and characterization of solid self-nanoemulsifying drug delivery systems of valsartan using porous carriers. AAPS PharmSciTech. 2012;13(4):1416-27. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  36. Parmar K, Patel J, Sheth N. Self nano-emulsifying drug delivery system for Embelin: design, characterization and in-vitro studies. Asian J Pharm Sci. 2015;10(5):396-404. [Crossref] 
  37. Shafiq-un-Nabi S, Shakeel F, Talegaonkar S, Ali J, Baboota S, Ahuja A, et al. Formulation development and optimization using nanoemulsion technique: a technical note. AAPS PharmSciTech. 2007;8:E7-E12. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  38. Kazi M, Al-Qarni H, Alanazi FK. Development of oral solid self-emulsifying lipid formulations of risperidone with improved in vitro dissolution and digestion. Eur J Pharm Biopharm. 2017;114:239-49. [Crossref]  [PubMed] 
  39. Snela A, Jadach B, Froelich A, Skotnicki M, Milczewska K, Rojewska M, et al. Self-emulsifying drug delivery systems with atorvastatin adsorbed on solid carriers: formulation and in vitro drug release studies. Colloids and Surfaces A: Physicochemical and Engineering Aspects. 2019;577:281-90. [Crossref] 
  40. Wang Z, Sun J, Wang Y, Liu X, Liu Y, Fu Q, et al. Solid self-emulsifying nitrendipine pellets: preparation and in vitro/in vivo evaluation. Int J Pharm. 2010;383(1-2):1-6. [Crossref]  [PubMed] 
  41. Syukri Y, Martien R, Lukitaningsih E, Nugroho AE. Novel self-nano emulsifying drug delivery system (SNEDDS) of andrographolide isolated from Andrographis paniculata Nees: characterization, in-vitro and in-vivo assessment. Journal of Drug Delivery Science and Technology. 2018;47:514-20. [Crossref] 
  42. Yadav P, Rastogi V, Verma A. Application of Box-Behnken design and desirability function in the development and optimization of self-nanoemulsifying drug delivery system for enhanced dissolution of ezetimibe. Future J Pharm Sci. 2020;6(1):1-20. [Crossref] 
  43. Leichner C, Menzel C, Laffleur F, Bernkop-Schnürch A. Development and in vitro characterization of a papain loaded mucolytic self-emulsifying drug delivery system (SEDDS). Int J Pharm. 2017;530(1-2):346-53. [Crossref]  [PubMed] 
  44. Ćetković Z, Cvijić S, Vasiljević D. In vitro/in silico approach in the development of simvastatin-loaded self-microemulsifying drug delivery systems. Drug Dev Ind Pharm. 2018;44(5):849-60. [Crossref]  [PubMed] 
  45. Rajesh SY, Singh SK, Pandey NK, Sharma P, Bawa P, Kumar B, et al. Impact of various solid carriers and spray drying on pre/post compression properties of solid SNEDDS loaded with glimepiride: in vitro-ex vivo evaluation and cytotoxicity assessment. Drug Dev Ind Pharm. 2018;44(7):1056-69. [Crossref]  [PubMed] 
  46. Tekeli MC, Aktas Y, Celebi N. Oral self-nanoemulsifying formulation of GLP-1 agonist peptide exendin-4: development, characterization and permeability assesment on Caco-2 cell monolayer. Amino Acids. 2021;53(1):73-88. [Crossref]  [PubMed] 
  47. Jianxian C, Saleem K, Ijaz M, Ur-Rehman M, Murtaza G, Asim MH. Development and in vitro evaluation of gastro-protective aceclofenac-loaded self-emulsifying drug delivery system. Int J Nanomedicine. 2020;15:5217-26. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  48. Karasulu HY, Gundogdu E, Turk UO, Turgay T, Apaydin S, Simsir IY, et al. Enhancing solubility and bioavailability of rosuvastatin into self nanoemulsifying drug delivery system. Curr Drug Deliv. 2018;15(7):1072-82. [Crossref]  [PubMed] 
  49. Raghuveer P, Rani PA. Self-nanoemulsifying drug delivery system to enhance solubility and dissolution of lipophilic drug repaglinide. Asian J Pharm. 2020;14(2):290-6. [Link] 
  50. Jakki R, Afzal Syed M, Kandadi P, Veerabrahma K. Development of a self-microemulsifying drug delivery system of domperidone: In vitro and in vivo characterization. Acta Pharm. 2013;63(2):241-51. [Crossref]  [PubMed] 
  51. Zakkula A, Gabani BB, Jairam RK, Kiran V, Todmal U, Mullangi R. Preparation and optimization of nilotinib self-micro-emulsifying drug delivery systems to enhance oral bioavailability. Drug Dev Ind Pharm. 2020;46(3):498-504. [Crossref]  [PubMed] 
  52. Suram D, Narala A, Veerabrahma K. Development, characterization, comparative pharmacokinetic and pharmacodynamic studies of iloperidone solid SMEDDS and liquisolid compact. Drug Dev Ind Pharm. 2020;46(4):587-96. [Crossref]  [PubMed] 
  53. Choo GH, Park SJ, Hwang SJ, Kim MS. Formulation and in vivo evaluation of a self-microemulsifying drug delivery system of dutasteride. Drug Res (Stuttg). 2013;63(4):203-9. [Crossref]  [PubMed] 
  54. Kim GG, Poudel BK, Marasini N, Lee DW, Hiep TT, Yang KY, et al. Enhancement of oral bioavailability of fenofibrate by solid self-microemulsifying drug delivery systems. Drug Dev Ind Pharm. 2013;39(9):1431-8. [Crossref]  [PubMed] 
  55. Gülmezoğlu E, Yıldız Türkyılmaz G, Karasulu HY. Preparation and evaluation of a lipid-based drug delivery system to improve valsartan oral bioavailability: pharmacokinetic and pharmacodynamic analysis. Drug Dev Ind Pharm. 2022;48(12):727-36. [Crossref]  [PubMed] 
  56. Goo YT, Song SH, Yeom DW, Chae BR, Yoon HY, Kim CH, et al. Enhanced oral bioavailability of valsartan in rats using a supersaturable self-microemulsifying drug delivery system with P-glycoprotein inhibitors. Pharm Dev Technol. 2020;25(2):178-86. [Crossref]  [PubMed] 
  57. Patel PV, Patel HK, Panchal SS, Mehta TA. Self micro-emulsifying drug delivery system of tacrolimus: formulation, in vitro evaluation and stability studies. Int J Pharm Investig. 2013;3(2):95-104. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  58. Balakumar K, Raghavan CV, selvan NT, prasad RH, Abdu S. Self nanoemulsifying drug delivery system (SNEDDS) of rosuvastatin calcium: design, formulation, bioavailability and pharmacokinetic evaluation. Colloids Surf B Biointerfaces. 2013;112:337-43. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  59. Okur NÜ, Çağlar EŞ, Kaynak MS, Diril M, Özcan S, Karasulu HY. Enhancing oral bioavailability of domperidone maleate: formulation, in vitro permeability evaluation in-caco-2 cell monolayers and in situ rat intestinal permeability studies. Curr Drug Deliv. 2024;21(7):1010-23. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  60. Timur B, Yılmaz Usta D, Teksin ZS. Investigation of the effect of colloidal structures formed during lipolysis of lipid-based formulation on exemestane permeability using the in vitro lipolysis-permeation model. J Drug Deliv Sci Technol. 2022;77:103797. [Crossref] 
  61. Timur B, Teksin ZS, Yılmaz Usta D, inventor; Gazi University, assignee. Meme Kanseri Tedavisinde Kullanılabilecek Orta Zincirli Mono ve Digliserit Karışımları ile Hazırlanan Eksemestan Yüklü Kendiliğinden Nanoemülsifiye İlaç Taşıyıcı Sistem (SNEDDS) Formülasyonu. Türkiye patent TR/2021/019639. 2023 Apr 24. [Link] 
  62. Hassan E, inventor; Pharmaceutics International, Inc., assignee. Self micro-emulsifying drug delivery system with increased bioavailability. World patent WO/2012/071043. 2012 May 31. [Link] 
  63. Moodley J, Coulter I, inventor; Sigmoid Pharma Limited, assignee. Microcapsule formulations comprising two pharmaceutically active ingredients. European patent EP 2322146. 2011 Jun 15. [Link] 
  64. Jain S, Bhushinge OM, Jain AK, Swarankar NK, Harde HP, inventor; National Institute Of Pharmaceutical Education And Research, assignee. Pharmaceutical composition for enhancing anticancer efficacy of tamoxifen. World patent WO 2013/008083 A1. 2012 Jan 17. [Link] 
  65. Chen AX, Kwok C, Procyshyn CA, inventor; Poniard Pharmaceuticals, Inc., assignee. Oral formulations for picoplatin. United States patent US 2010/0310661. 2010 Dec 9. [Link] 
  66. Tien WL, Graham R, Chang JN, inventor; Allergan, Inc., assignee. Pharmaceutical compositions comprising cyclosporins. United States patent US 7501393. 2009 May 10. [Link] 
  67. Xia Q, Wang Q, inventor; Southeast University, assignee. A kind of non-aqueous multiple self-emulsifying systems of rutin and its preparation method and application. China patent CN 108814995. 2018 Jun 28. [Link] 
  68. Voorspoels JFM, inventor. Self-microemulsifying drug delivery systems of a HIV protease inhibitor. United States patent US 20070104740. 2007 May 10. [Link] 
  69. John T, Abhinandan B, Kasra R, Behzad B, William CH, Mary E, inventor; Huxley Health Inc., assignee. Nano- and micro-formulations. United States patent US 2024/0226005. 2024 Jan 5. [Link] 
  70. Abelaria S, Becher MP, Gel JF, Villagra MF, Vidal MNC, inventor; Boehringer Ingelheim International GmbH, assignee. Self-emulsifying formulation of tipranavir for oral administration. World patent WO 2008/142090. 2008 Nov 27. [Link] 
  71. Shen Z, Dong Y, Shen J, Fu E. inventor; Zhejiang Subkom Pharmaceutical Co ltd., Hangzhou Tonghui Pharmaceutical Technology Co ltd., assignee. Progesterone self-emulsifying composition and application thereof. China patent CN 111529488A. 2020 Jun 16. [Link] 
  72. Pachot J, Segot Chicq S, inventor; Aventis Pharma, assignee. Galenic applications of self-emulsifying mixtures of lipidic excipients. United States patent US 2011/0104268. 2011 May 5. [Link] 
  73. Yılmaz Usta D, Teksi̇n ZS, inventor. Uzun zincirli mono ve digliserit karışımları ile hazırlanan bosentan monohidrat yüklü kendiliğinden nanoemülsifiye ilaç taşıyıcı sistemlerin (SNEDDS) formülasyonu. Türkiye patent TR 2020/18841. 2020 Nov 23. [Link] 
  74. Yılmaz Usta D, Teksi̇n ZS, inventor. Formulations of Bosentan Monohydrate Loaded Self-nanoemulsifying Drug Delivery Systems (SNEDDS) Prepared with Long-chain Mono and Diglyceride Mixture. World patent WO 2022/108572, European patent EP 21895278.6. 2021 Nov 22. [Link] 
  75. Maria Viana Nunes A, Dias Rufino Arcanjo D, Fernanda De Oliveira Borba E, Alexandre De Oliveira Rocha H, Flávio Batista Martins I, Rocha Lima L, Bruno Aragão De Araujo L, Aparecida Medeiros Maciel M, Gonçalves Da Silva T, De Souza Paiva W, inventor; Colloidal SNEDDS Formulation Containing Anacardium Occidentale L. Taninins and Pharmacological Potential Against COVID-19. Brazil patent BR102024/000877. 2024 Jan16. [Link] 

.: Güncel

Giriş

 Parolanızı mı unuttunuz?

 Yeni Kullanıcı  

İletişim

Ortadoğu Reklam Tanıtım Yayıncılık Turizm Eğitim İnşaat Sanayi ve Ticaret A.Ş.

.: Adres

Türkocağı Caddesi No:30 06520 Balgat / ANKARA
Telefon: +90 312 286 56 56
Faks: +90 312 220 04 70
E-posta: info@turkiyeklinikleri.com

.: Yazı İşleri Servisi

Telefon: +90 312 286 56 56/ 2
E-posta: yaziisleri@turkiyeklinikleri.com

.: İngilizce Dil Redaksiyonu

Telefon: +90 312 286 56 56/ 145
E-posta: tkyayindestek@turkiyeklinikleri.com

.: Reklam Servisi

Telefon: +90 312 286 56 56/ 142
E-posta: reklam@turkiyeklinikleri.com

.: Abone ve Halkla İlişkiler Servisi

Telefon: +90 312 286 56 56/ 118
E-posta: abone@turkiyeklinikleri.com

.: Müşteri Hizmetleri

Telefon: +90 312 286 56 56/ 118
E-posta: satisdestek@turkiyeklinikleri.com

1. KULLANIM KOŞULLARI

1.1. http://www.turkiyeklinikleri.com alan adından veya bu alan adına bağlı alt alan adlarından ulaşılan internet sayfalarını (Hepsi birden kısaca "SİTE" olarak anılacaktır) kullanmak için lütfen aşağıda yazılı koşulları okuyunuz. Bu koşulları kabul etmediğiniz takdirde "SİTE"yi kullanmaktan vazgeçiniz. "SİTE" sahibi bu "SİTE"de yer alan veya alacak olan bilgileri, formları, içeriği, "SİTE"'yi, "SİTE" kullanma koşullarını dilediği zaman değiştirme hakkını saklı tutmaktadır.

1.2. Bu "SİTE"'nin sahibi Türkocağı cad. No:30, 06520 Balgat Ankara adresinde ikamet eden Ortadoğu Reklam Tanıtım Yayıncılık Turizm Eğitim İnşaat Sanayi ve Ticaret A.Ş.'dir (bundan böyle kısaca "Türkiye Klinikleri" olarak anılacaktır). "SİTE"'de sunulan hizmetler "Türkiye Klinikleri" tarafından sağlanmaktadır.

1.3. Bu "SİTE"'de sunulan hizmetlerden belirli bir bedel ödeyerek ya da bedelsiz olarak yararlananlar veya herhangi bir şekilde "SİTE"ye erişim sağlayan her gerçek ve tüzel kişi aşağıdaki kullanım koşullarını kabul etmiş sayılmaktadır. İşbu sözleşme içinde belirtilen koşulları "Türkiye Klinikleri" dilediği zaman değiştirebilir. Bu değişiklikler periyodik olarak "SİTE"'da yayınlanacak ve yayınlandığı tarihte geçerli olacaktır. "Türkiye Klinikleri" tarafından işbu sözleşme hükümlerinde yapılan her değişikliği "SİTE" hizmetlerinden yararlanan ve "SİTE"ye erişim sağlayan her gerçek ve tüzel kişi önceden kabul etmiş sayılmaktadır.

1.4. İşbu "SİTE Kullanım Koşulları" 30.03.2014 tarihinde en son değişiklik yapılarak ve web sitesi üzerinden yayınlanarak; "SİTE"yi kullanan her kişi tarafından erişimi mümkün kılınıp yürürlülüğe konmuştur. İşbu "SİTE Kullanım Koşulları" ayrıca, "Türkiye Klinikleri" hizmetlerinden belli bir bedel ödeyerek veya ödemeden yararlanacak olan kullanıcılarla yapılmış ve/veya yapılacak olan her türlü "KULLANICI Sözleşmesi"nin de ayrılmaz bir parçasıdır.

2. TANIMLAR

2.1. "SİTE" : "Türkiye Klinikleri" tarafından belirlenen çerçeve içerisinde çeşitli hizmetlerin ve içeriklerin sunulduğu çevrimiçi (on-line) ortamdan http://www.turkiyeklinikleri.com alan adından ve/veya bu alan adına bağlı alt alan adlarından erişimi mümkün olan web sitesi.

2.2. KULLANICI : "SİTE"ye çevrimiçi (on-line) ortamdan erişen her gerçek ve tüzel kişi.

2.3. LİNK : "SİTE" üzerinden bir başka web sitesine, dosyalara, içeriğe veya başka bir web sitesinden "SİTE"ye, dosyalara ve içeriğe erişimi mümkün kılan bağlantı.

2.4. İÇERİK : "Türkiye Klinikleri" "SİTE"yi ve/veya herhangi bir web sitesinden yayınlanan veya erişimi mümkün olan her türlü bilgi, dosya, resim, rakam, fiyat v.b görsel, yazınsal ve işitsel imgeler.

2.5. "KULLANICI SÖZLEŞMESİ" : "Türkiye Klinikleri"nin sunacağı özel nitelikteki hizmetlerden yararlanacak olan gerçek ve/veya tüzel kişilerle "Türkiye Klinikleri" arasında elektronik ortamda akdedilen sözleşme.

3. HİZMETLERİN KAPSAMI

3.1. "Türkiye Klinikleri", "SİTE" üzerinden sunacağı hizmetlerin kapsamını ve niteliğini belirlemekte tamamen serbesttir.

3.2. "Türkiye Klinikleri" "SİTE" bünyesinde sunulacak servislerden yararlanabilmek için, "KULLANICI"nın "Türkiye Klinikleri" tarafından belirlenecek özellikleri taşıması gereklidir. "Türkiye Klinikleri", bu gerekliliği tek taraflı olarak dilediği zaman değiştirebilir.

3.3. "Türkiye Klinikleri"nin "SİTE" üzerinden belirli bir ücret karşılığı veya ücretsiz olarak vereceği hizmetler sınırlı sayıda olmamak üzere;

- Sağlık sektörüne yönelik bilimsel makaleler, kitaplar ve bilgilendirici yayınları sağlamak.

- - Bilimsel dergilere yönelik makale hazırlama aşamasında biçimsel, istatistikî ve editöryal destek sağlamak.

4. GENEL HÜKÜMLER

4.1. "Türkiye Klinikleri", "SİTE" dâhilinde erişime açtığı hizmetler ve içeriklerden hangisinin ücrete tabi olacağını belirlemekte tamamen serbesttir.

4.2. "Türkiye Klinikleri"'nin sunduğu hizmetlerden yararlananlar ve siteyi kullananlar, yalnızca hukuka uygun ve şahsi amaçlarla "SİTE" üzerinde işlem yapabilirler. Kullanıcıların, "SİTE" dâhilinde yaptığı her işlem ve eylemdeki hukuki ve cezai sorumluluk kendilerine aittir. Her KULLANICI, "Türkiye Klinikleri"nin ve/veya başka bir üçüncü şahsın haklarına tecavüz teşkil edecek nitelikteki herhangi bir iş ve eylemde bulunmayacağını; yazılı, görsel ve işitsel bilgileri açıklamayacağını, "Türkiye Klinikleri"ne açıkladığı ve/veya "SİTE"ye gönderdiği her türlü yazılı, görsel ve işitsel bilginin "Türkiye Klinikleri"ne açıkladığı ve/veya "SİTE"ye gönderdiği sırada her türlü biçimde kullanılması, işlenmesi, saklanması, açıklanması ve üçüncü kişilere karşı ifşa edilmesi konusunda münhasır hak sahibi olduğunu kabul, beyan ve taahhüt eder. "KULLANICI" "SİTE" dâhilinde bulunan resimleri, metinleri, görsel ve işitsel imgeleri, video klipleri, dosyaları, veritabanları, katalogları ve listeleri çoğaltmayacağı, kopyalamayacağı, dağıtmayacağı, işlemeyeceğini, gerek bu eylemleri ile gerekse de başka yollarla "Türkiye Klinikleri" ile doğrudan ve/veya dolaylı olarak rekabete girmeyeceğini kabul ve taahhüt etmektedir.

4.3. "SİTE" dâhilinde üçüncü kişiler tarafından sağlanan hizmetlerden ve yayınlanan içeriklerden dolayı "Türkiye Klinikleri"nin, işbirliği içinde bulunduğu kurumların, "Türkiye Klinikleri" çalışanlarının ve yöneticilerinin, "Türkiye Klinikleri" yetkili satıcılarının sorumluluğu bulunmamaktadır. Herhangi bir üçüncü kişi tarafından sağlanan ve yayınlanan bilgilerin, içeriklerin, görsel ve işitsel imgelerin doğruluğu ve hukuka uygunluğunun taahhüdü bütünüyle bu eylemleri gerçekleştiren üçüncü kişilerin sorumluluğundadır. "Türkiye Klinikleri", üçüncü kişiler tarafından sağlanan hizmetlerin ve içeriklerin güvenliğini, doğruluğunu ve hukuka uygunluğunu taahhüt ve garanti etmemektedir.

4.4. "KULLANICI"lar, "SİTE"yi kullanarak, "Türkiye Klinikleri"nin, diğer "KULLANICI"ların ve üçüncü kişilerin aleyhine hiçbir faaliyette bulunamazlar. "KULLANICI"ların işbu "SİTE Kullanım Koşulları" hükümlerine ve hukuka aykırı olarak gerçekleştirdikleri "SİTE" üzerindeki faaliyetler nedeniyle üçüncü kişilerin uğradıkları veya uğrayabilecekleri zararlardan dolayı "Türkiye Klinikleri"nin doğrudan ve/veya dolaylı hiçbir sorumluluğu yoktur.

4.5. "KULLANICI"lar, "SİTE" dâhilinde kendileri tarafından sağlanan bilgilerin ve içeriklerin doğru ve hukuka uygun olduğunu kabul ve taahhüt etmektedirler. "Türkiye Klinikleri", "KULLANICI"lar tarafından "Türkiye Klinikleri"ne iletilen veya "SİTE" üzerinden kendileri tarafından yüklenen, değiştirilen ve sağlanan bilgilerin ve içeriklerin doğruluğunu araştırma; bu bilgi ve içeriklerin güvenli, doğru ve hukuka uygun olduğunu taahhüt ve garanti etmekle yükümlü ve sorumlu değildir.

4.6. "KULLANICI"lar, "SİTE" dâhilinde Türk Ticaret Kanunu hükümleri uyarınca haksız rekabete yol açacak faaliyetlerde bulunmayacağını, "Türkiye Klinikleri"nin ve üçüncü kişilerin şahsi ve ticari itibarı sarsacak, kişilik haklarına tecavüz ve taarruz edecek fiilleri gerçekleştirmeyeceğini kabul ve taahhüt etmektedir.

4.7. "Türkiye Klinikleri", "SİTE" dâhilinde sunulan hizmetleri ve içerikleri her zaman değiştirebilme hakkını saklı tutmaktadır. "Türkiye Klinikleri", bu hakkını hiçbir bildirimde bulunmadan ve önel vermeden kullanabilir. "KULLANICI"lar, "Türkiye Klinikleri"nin talep ettiği değişiklik ve/veya düzeltmeleri ivedi olarak yerine getirmek zorundadırlar. "Türkiye Klinikleri" tarafından talep edilen değişiklik ve/veya düzeltme istekleri gerekli görüldüğü takdirde "Türkiye Klinikleri" tarafından yapılabilir. "Türkiye Klinikleri" tarafından talep edilen değişiklik ve/veya düzeltme taleplerinin, "KULLANICI"lar tarafından zamanında yerine getirilmemesi sebebiyle doğan veya doğabilecek zararlar, hukuki ve cezai sorumluluklar tamamen kullanıcılara aittir.

4.8. "SİTE" üzerinden, "Türkiye Klinikleri"nin kendi kontrolünde olmayan ve başkaca üçüncü kişilerin sahip olduğu ve işlettiği başka web sitelerine ve/veya "İÇERİK"lere ve/veya dosyalara link verebilir. Bu link'ler sadece referans kolaylığı nedeniyle sağlanmış olup ilgili web sitesini veya işleten kişiyi desteklemek amacıyla veya web sitesi veya içerdiği bilgilere yönelik herhangi bir türde bir beyan veya garanti niteliği taşımamaktadır. "SİTE" üzerindeki linkler vasıtasıyla erişilen web siteleri, dosyalar ve içerikler, bu linkler vasıtasıyla erişilen web sitelerinden sunulan hizmetler veya ürünler veya bunların içeriği hakkında "Türkiye Klinikleri"nin herhangi bir sorumluluğu yoktur.

4.9. "Türkiye Klinikleri", "SİTE" üzerinden "KULLANICILAR" tarafından kendisine iletilen bilgileri "Gizlilik Politikası" ve "KULLANICI Sözleşmesi" hükümleri doğrultusunda kullanabilir. Bu bilgileri işleyebilir, bir veritabanı üzerinde tasnif edip muhafaza edebilir. "Türkiye Klinikleri" aynı zamanda; KULLANICI veya ziyaret edenin kimliği, adresi, elektronik posta adresi, telefonu, IP adresi, "SİTE"nin hangi bölümlerini ziyaret ettiği, domain tipi, tarayıcı (browser) tipi, tarih ve saat gibi bilgileri de istatistiki değerlendirme ve kişiye yönelik hizmetler sunma gibi amaçlarla kullanabilir.

5. FİKRİ MÜLKİYET HAKLARI

5.1. Bu "SİTE" dâhilinde erişilen veya hukuka uygun olarak kullanıcılar tarafından sağlanan bilgiler ve bu "SİTE"nin (sınırlı olmamak kaydıyla tasarım, metin, imge, html kodu ve diğer kodlar) tüm elemanları (Hepsi birden "Türkiye Klinikleri"nin telif haklarına tabi çalışmaları olarak anılacaktır) "Türkiye Klinikleri"ne aittir. Kullanıcılar, "Türkiye Klinikleri" hizmetlerini, "Türkiye Klinikleri" bilgilerini ve "Türkiye Klinikleri"nin telif haklarına tabi çalışmalarını yeniden satmak, işlemek, paylaşmak, dağıtmak, sergilemek veya başkasının "Türkiye Klinikleri"nin hizmetlerine erişmesi veya kullanmasına izin vermek hakkına sahip değildirler. İşbu "SİTE Kullanım Koşulları" dâhilinde "Türkiye Klinikleri" tarafından sarahaten izin verilen durumlar haricinde "Türkiye Klinikleri"nin telif haklarına tabi çalışmalarını çoğaltamaz, işleyemez, dağıtamaz veya bunlardan türemiş çalışmalar yapamaz veya hazırlayamaz.

5.2. İşbu "SİTE Kullanım Koşulları" dâhilinde "Türkiye Klinikleri" tarafından sarahaten yetki verilmediği hallerde "Türkiye Klinikleri"; "Türkiye Klinikleri" hizmetleri, "Türkiye Klinikleri" bilgileri, "Türkiye Klinikleri" telif haklarına tabi çalışmaları, "Türkiye Klinikleri" ticari markaları, "Türkiye Klinikleri" ticari görünümü veya bu SİTE vasıtasıyla sağladığı başkaca varlık ve bilgilere yönelik tüm haklarını saklı tutmaktadır.

6. SİTE KULLANIM KOŞULLARINDA DEĞİŞİKLİKLER

"Türkiye Klinikleri", tamamen kendi takdirine bağlı olarak işbu "SİTE Kullanım Koşulları"nı herhangi bir zamanda "SİTE"'da ilan ederek değiştirebilir. İşbu "SİTE Kullanım Koşulları"nın değişen hükümleri, ilan edildikleri tarihte geçerlilik kazanacaktır. İşbu "SİTE Kullanım Koşulları" kullanıcının tek taraflı beyanları ile değiştirilemez.

7. MUCBİR SEBEPLER

Hukuken mücbir sebep sayılan tüm durumlarda, "Türkiye Klinikleri" işbu "SİTE Kullanım Koşulları", gizlilik politikası ve "KULLANICI Sözleşmesi"nden herhangi birini geç ifa etme veya ifa etmeme nedeniyle yükümlü değildir. Bu ve bunun gibi durumlar, "Türkiye Klinikleri" açısından, gecikme veya ifa etmeme veya temerrüt addedilmeyecek veya bu durumlar için "Türkiye Klinikleri"nin herhangi bir tazminat yükümlülüğü doğmayacaktır. "Mücbir sebep" terimi, ilgili tarafın makul kontrolü haricinde ve "Türkiye Klinikleri"nin gerekli özeni göstermesine rağmen önleyemediği olaylar olarak yorumlanacaktır. Bunu yanında sınırlı olmamak koşuluyla, doğal afet, isyan, savaş, grev, iletişim sorunları, altyapı ve internet arızaları, elektrik kesintisi ve kötü hava koşulları gibi durumlar mücbir sebep olaylarına dâhildir.

8. UYGULANACAK HUKUK VE YETKİ

İşbu "SİTE Kullanım Koşulları" uygulanmasında, yorumlanmasında ve bu "SİTE Kullanım Koşulları" dâhilinde doğan hukuki ilişkilerin yönetiminde yabancılık unsuru bulunması durumunda Türk kanunlar ihtilafı kuralları hariç olmak üzere Türk Hukuku uygulanacaktır. İşbu sözleşmeden dolayı doğan veya doğabilecek her türlü ihtilafın hallinde Ankara Mahkemeleri ve İcra Daireleri yetkilidir.

9. YÜRÜRLÜLÜK VE KABUL

İşbu "SİTE Kullanım Koşulları" "Türkiye Klinikleri" tarafından "SİTE" içersinde ilan edildiği tarihte yürürlülük kazanır. Kullanıcılar, işbu sözleşme hükümlerini "SİTE"yi kullanmakla kabul etmiş olmaktadırlar. "Türkiye Klinikleri", dilediği zaman iş bu sözleşme hükümlerinde değişikliğe gidebilir ve değişiklikler sürüm numarası ve değişiklik tarihi belirtilerek "SİTE" üzerinde yayınlandığı tarihte yürürlülüğe girer.

30.03.2014

Gizlilik Bildirimi

→  Sitemizi ziyaret etmeden önce aşağıda yazılı kullanım ilkelerini mutlaka okumanızı öneririz. Bu şartları kabul etmeniz halinde sitemizden faydalanırken kurallarımıza uymanız yararınıza olacaktır. Lütfen Kullanım İlkelerimizin tamamını okuyunuz.

→  www.turkiyeklinikleri.com Ortadoğu Reklam Tanıtım Yayıncılık Turizm Eğitim İnşaat Sanayi ve Ticaret A.Ş.'ye ait hekimleri sağlık alanında bilgilendirmeye yönelik hazırlanmış bir web sitesidir.

→  www.turkiyeklinikleri.com kullanıcılarının kimliklerine, adreslerine, hizmet sağlayıcılarına ve benzeri bilgilerine erişemez. Bu bilgileri kullanıcılar isterse formlar yoluyla siteye gönderebilirler. Ancak, www.turkiyeklinikleri.com donanım ve yazılım bilgilerinizi toplayabilir. Bu bilgiler arasında şunlar yer alır: IP adresiniz, tarayıcı türü, işletim sistemi, etki alan adı, erişim süreleri ve ilgili web adresleri. www.turkiyeklinikleri.com kullanıcılardan aldığı kişisel bilgileri (isminiz, elektronik posta adresiniz, ev ve iş adresiniz, telefon numaranız, vb.) üçüncü bir kuruma satamaz, kamuoyuna yayınlayamaz, site içinde tutamaz. Alınan bilgiler sitenin ziyaretçi profili, raporlama ve hizmetlerin tanıtımına kaynak olması için yönlendirici özellik taşır.

→  www.turkiyeklinikleri.com sizden aldığı bilgileri şu amaçlar için kullanır:

-Web sitesini iyileştirmek,geliştirmek ve kaliteyi korumak,

-Ziyaretçi profili ve genel istatistik veriler oluşturmak,

-Ziyaretçilerin sitemizi nasıl kullandığı ile ilgili eğilimlerini belirlemek,

-Asılı yayınlar/yazışmalar göndermek,

-Elektronik posta yoluyla basın bültenleri veya bildirimler göndermek,

-Etkinlik ya da yarışma için liste oluşturmak.

→  www.turkiyeklinikleri.com adresini kullanmakla;

-Herhangi bir kullanıcının yasal ve ahlaki olmayan davranışlarından Ortadoğu Reklam Tanıtım Yayıncılık Turizm Eğitim İnşaat Sanayi ve Ticaret A.Ş.'nin sorumlu tutulamayacağını,

-Kullanım ilkelerinin zaman zaman değiştirebileceğini,

-Diğer bağlantı sağladığı ama denetleyemediği sitelerin içeriklerinden veya bilgisayarınıza verecek zararlardan sorumlu olmadığını kabul etmiş sayılırsınız.

→  Aşağıda belirtilen durumlarda Ortadoğu Reklam Tanıtım Yayıncılık Turizm Eğitim İnşaat Sanayi ve Ticaret A.Ş. sitesini kullanıcılara kapatabilir:

-Yanlış, eksik, yanıltıcı ve genel ahlak kurallarına uygun olmayan ifadeleri içeren bilgilerin siteye kaydedilmesi durumunda,

-İstenilen bilgilerin içine ilan, reklam, duyuru, özel veya tüzel kişiliklere hakaret içeren ifadeler kullanıldığında,

-Çeşitli yollarla siteye yapılan saldırılar sırasında

-Virüs nedeniyle sitenin yapısının bozulması durumunda.

→  Kod ve yazılım da dahil, sitede yer alan yazılı, görüntülü ve sesli fikir ürünleri Telif Hakları ile ilgili yasal mevzuat uyarınca güvence altındadır.

→  Ortadoğu Reklam Tanıtım Yayıncılık Turizm Eğitim İnşaat Sanayi ve Ticaret A.Ş.in yazılı izni olmadığı sürece sitede yer alan bilgiler; başka bir bilgisayara yüklenemez, değiştirilemez, çoğaltılamaz, kopyalanamaz, yeniden yayınlanamaz, postalanamaz, dağıtılamaz.

→  Sitede bulunan yazılım ve tasarımların her hakkı Ortadoğu Reklam Tanıtım Yayıncılık Turizm Eğitim İnşaat Sanayi ve Ticaret A.Ş.’ye aittir.

→  Ortadoğu Reklam Tanıtım Yayıncılık Turizm Eğitim İnşaat Sanayi ve Ticaret A.Ş. kullanım ilkelerimizle ilgili yorumlarınızı almaktan memnuniyet duyacaktır. Sitemizi zenginleştirebileceğini düşündüğünüz konuları ya da sitemizle ilgili yaşadığınız bir problem olursa lütfen bizimle paylaşın.

info@turkiyeklinikleri.com

04.04.2014