Türkiye Klinikleri Sağlık Bilimleri Dergisi

.: DERLEME
Kök Hücrelerde Yaşlanma: Geleneksel Derleme
Aging in Stem Cells: Traditional Review
Ceyda DURMAZa, Esra ŞENb
aİstanbul Aydın Üniversitesi Sağlık Bilimleri Fakültesi, Beslenme ve Diyetetik ABD, İstanbul, Türkiye
bİstanbul Aydın Üniversitesi Tıp Fakültesi, Histoloji ve Embriyoloji ABD, İstanbul, Türkiye
Turkiye Klinikleri J Health Sci. 2022;7(2):578-87
doi: 10.5336/healthsci.2021-84348
Makale Dili: TR
Tam Metin
ÖZET
 Birçok doku, normal fizyolojik olaylar veya yaralanmaya yanıt olarak çoğalma ve yenilenme yeteneğine sahiptir. Kök hücrelerin bu benzersiz nitelikleri, organizma yaşlandıkça doku homeostazisinde oluşan kayıplar, proliferatif ve dejeneratif hastalıklara neden olmaktadır. Organizma yaşlanmasıyla sadece kök hücreye özgü değişiklikler değil, aynı zamanda çeşitli dokularda kök hücre işlevini ve rejeneratif kapasiteyi de etkileyen yerel ve sistemik koşullarda da değişiklikler meydana gelmektedir. Erişkin kök hücreler, kendi kendini yenileme ve çoklu hücre tiplerine farklılaşma yeteneği ile karakterizedir. Her ne kadar ölümsüz olarak kabul edilseler de replikatif yaşlanmaya tabi olmadıkları için hasar birikimine duyarlılık göstermektedirler. Kök hücrelerde yaşa bağlı işlev bozukluğu, hem hücreye özgü hem de hücre dışı mekanizmalardan kaynaklanmaktadır. Sürekli olarak yenilenen dokularda, kök hücre ve organ düzeyinde yaşlanmayı ayırt edebilmek için kök hücrelerin yaşlanmasına etki eden faktörleri anlamak gerekmektedir. Kök hücre fonksiyonundaki gerileme, organizmanın sağlığı ve canlılığı üzerinde etkisi olan doku fizyolojisinde değişikliklere neden olur. Hücresel yaşlanmanın altında yatan mekanizmalar; telomer yıpranması, proteostazdaki değişiklikler, epigenetik ortamdaki kaymalar, DNA hasarı, mutasyon yükü ve mitokondriyal işlev bozukluğu gibi içsel değişiklikleri içermektedir. Ek olarak dışsal değişiklikler, yerel niş/ makroçevresel değişikliklerden sistemik seviye değişikliklerine, ışın tedavisi, patojen ve reaktif oksijene maruz kalma gibi daha yüksek seviyeli çevresel zararlara kadar değişebilir. Bu derlemede, kök hücre popülasyonlarının yaşlanmaları, yaşlanmalarına etki eden faktörler ve yaşlanmaya karşı kullanılan ajanlar ele alınmaktadır.

Anahtar Kelimeler: Kök hücreler; yaşlanma; terapötikler
ABSTRACT
 Many tissues have an ability to proliferate and regenerate for response to normal physiological events or injury. These unique qualities of stem cells lead to proliferative and degenerative diseases that occur in tissue homeostasis as the organism ages. As the organism ages, changes occur not only in stem cell-specific changes, but also in local and systemic conditions that affect stem cell function and regenerative capacity in various tissues. Adult stem cells are characterized by the ability to self-renewal within a tissue and differentiate into multiple cell types. Although they are considered immortal, they are susceptible to damage accumulation, as they are not subject to replicative aging. Age-related dysfunction in stem cells is caused by both cell-specific and extracellular mechanisms. In order to understand stem cell aging and to understand organ-level aging, it is necessary to understand the factors that affect the aging of stem cells. Ultimately, declines in stem cell function result in changes in tissue physiology that have an impact on the health of the organism and its viability. Mechanisms that underlie cellular aging includes intrinsic alterations, such as telomere attrition, changes in proteostasis, shifts in the epigenetic landscape, DNA damage, mutational burden and mitochondrial dysfunction. Additionally, extrinsic alterations can range from local niche/macro environmental changes to systemic level alterations to higher level environmental insults, such as irradiation, pathogen, and reactive oxygen exposure. In this review, the aging of stem cell populations, the factors that cause their aging, and the agents used against aging are discussed.

Keywords: Stem cells; aging; therapeutics
REFERANSLAR:
  1. Sharpless NE, DePinho RA. How stem cells age and why this makes us grow old. Nat Rev Mol Cell Biol. 2007;8(9):703-13. [Crossref]  [PubMed] 
  2. Can A. Kök Hücre. 1. Baskı. Ankara: Aka demisyen Kitabevi; 2013.
  3. Thomson JA, Itskovitz-Eldor J, Shapiro SS, Waknitz MA, Swiergiel JJ, Marshall VS, et al. Embryonic stem cell lines derived from human blastocysts. Science. 1998;282(5391):1145-7. Erratum in: Science 1998;282(5395):1827. [Crossref]  [PubMed] 
  4. Vogel G. Breakthrough of the year. Capturing the promise of youth. Science. 1999;286 (5448):2238-9. [Crossref]  [PubMed] 
  5. Nugud A, Sandeep D, El-Serafi AT. Two faces of the coin: Minireview for dissecting the role of reactive oxygen species in stem cell potency and lineage commitment. J Adv Res. 2018;14:73-9. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  6. Shaban S, El-Husseny MWA, Abushouk AI, Salem AMA, Mamdouh M, Abdel-Daim MM. Effects of antioxidant supplements on the survival and differentiation of stem cells. Oxid Med Cell Longev. 2017;2017:5032102. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  7. Madhavan L, Ourednik V, Ourednik J. Neural stem/progenitor cells initiate the formation of cellular networks that provide neuroprotection by growth factor-modulated antioxidant expression. Stem Cells. 2008;26(1):254-65. [Crossref]  [PubMed] 
  8. Vallée A, Lecarpentier Y. Crosstalk between peroxisome proliferator-activated receptor gamma and the canonical WNT/β-catenin pathway in chronic inflammation and oxidative stress during carcinogenesis. Front Immunol. 2018;9:745. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  9. Al Zouabi L, Bardin AJ. Stem cell DNA damage and genome mutation in the context of aging and cancer initiation. Cold Spring Harb Perspect Biol. 2020;12(10):a036210. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  10. Benayoun BA, Pollina EA, Brunet A. Epigenetic regulation of ageing: linking environmental inputs to genomic stability. Nat Rev Mol Cell Biol. 2015;16(10):593-610. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  11. Sui BD, Hu CH, Zheng CX, Jin Y. Microenvironmental views on mesenchymal stem cell differentiation in aging. J Dent Res. 2016;95(12):1333-40. [Crossref]  [PubMed] 
  12. Anisimov VN, Bartke A. The key role of growth hormone-insulin-IGF-1 signaling in aging and cancer. Crit Rev Oncol Hematol. 2013;87(3): 201-23. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  13. Muralikumar M. Current understanding of the mesenchymal stem cell-derived exosomes in cancer and aging. Biotechnol Rep (Amst). 2021;31:e00658. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  14. Fontana L, Partridge L, Longo VD. Extending healthy life span--from yeast to humans. Science. 2010;328(5976):321-6. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  15. Abdelmagid SA, Clarke SE, Roke K, Nielsen DE, Badawi A, El-Sohemy A, et al. Ethnicity, sex, FADS genetic variation, and hormonal contraceptive use influence delta-5- and delta-6-desaturase indices and plasma docosahexaenoic acid concentration in young Canadian adults: a cross-sectional study. Nutr Metab (Lond). 2015;12:14. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  16. Schultz MB, Sinclair DA. When stem cells grow old: phenotypes and mechanisms of stem cell aging. Development. 2016;143(1):3-14. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  17. Ahmed AS, Sheng MH, Wasnik S, Baylink DJ, Lau KW. Effect of aging on stem cells. World J Exp Med. 2017;7(1):1-10. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  18. Moehrle BM, Geiger H. Aging of hematopoietic stem cells: DNA damage and mutations? Exp Hematol. 2016;44(10):895-901. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  19. Beerman I, Seita J, Inlay MA, Weissman IL, Rossi DJ. Quiescent hematopoietic stem cells accumulate DNA damage during aging that is repaired upon entry into cell cycle. Cell Stem Cell. 2014;15(1):37-50. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  20. Bratic A, Larsson NG. The role of mitochondria in aging. J Clin Invest. 2013;123(3):951-7. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  21. Wan Y, Finkel T. The mitochondria regulation of stem cell aging. Mech Ageing Dev. 2020;191:111334. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  22. Mu WC, Ohkubo R, Widjaja A, Chen D. The mitochondrial metabolic checkpoint in stem cell aging and rejuvenation. Mech Ageing Dev. 2020;188:111254. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  23. Lee SH, Lee JH, Lee HY, Min KJ. Sirtuin signaling in cellular senescence and aging. BMB Rep. 2019;52(1):24-34. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  24. Ma DK, Marchetto MC, Guo JU, Ming GL, Gage FH, Song H. Epigenetic choreographers of neurogenesis in the adult mammalian brain. Nat Neurosci. 2010;13(11):1338-44. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  25. Beerman I, Rossi DJ. Epigenetic control of stem cell potential during homeostasis, aging, and disease. Cell Stem Cell. 2015;16(6):613-25. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  26. Borrelli E, Nestler EJ, Allis CD, Sassone-Corsi P. Decoding the epigenetic language of neuronal plasticity. Neuron. 2008;60(6):961-74. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  27. Ren R, Ocampo A, Liu GH, Izpisua Belmonte JC. Regulation of stem cell aging by metabolism and epigenetics. Cell Metab. 2017;26(3):460-74. [Crossref]  [PubMed] 
  28. Erdoğmuş Z. Mezenkimal kök hücre ve maksillofasiyal cerrahide kullanımı [Mesenchymal stem cell and applications in oral-maksillofacial surgery]. İzlek Akademik Dergi. 2019; 2(2):86-94. [Link] 
  29. Özel HB, Ozan E, Dabak Ö. Embriyonik kök hücreler [Embryonic stem cells: review]. Turkiye Klinikleri J Med Sci. 2008;28(3):333-41. [Link] 
  30. Liu G, David BT, Trawczynski M, Fessler RG. Advances in pluripotent stem cells: history, mechanisms, technologies, and applications. Stem Cell Rev Rep. 2020;16(1):3-32. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  31. Ho YH, Méndez-Ferrer S. Microenvironmental contributions to hematopoietic stem cell aging. Haematologica. 2020;105(1):38-46. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  32. Lee J, Yoon SR, Choi I, Jung H. Causes and mechanisms of hematopoietic stem cell aging. Int J Mol Sci. 2019;20(6):1272. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  33. Yang YK. Aging of mesenchymal stem cells: Implication in regenerative medicine. Regen Ther. 2018;9:120-2. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  34. Benitah SA, Welz PS. Circadian regulation of adult stem cell homeostasis and aging. Cell Stem Cell. 2020;26(6):817-31. [Crossref]  [PubMed] 
  35. Boulestreau J, Maumus M, Rozier P, Jorgensen C, Noël D. Mesenchymal stem cell derived extracellular vesicles in aging. Front Cell Dev Biol. 2020;8:107. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  36. Jones DL, Rando TA. Emerging models and paradigms for stem cell ageing. Nat Cell Biol. 2011;13(5):506-12. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  37. Tereshina EV. [Metabolic abnormalities as a basis for age-dependent diseases and aging? State of the art]. Adv Gerontol. 2009;22(1): 129-38. Russian. [PubMed] 
  38. Nicaise AM, Willis CM, Crocker SJ, Pluchino S. Stem cells of the aging brain. Front Aging Neurosci. 2020;12:247. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  39. Navarro Negredo P, Yeo RW, Brunet A. Aging and rejuvenation of neural stem cells and their niches. Cell Stem Cell. 2020;27(2):202-23. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  40. Brack AS, Mu-oz-Cánoves P. The ins and outs of muscle stem cell aging. Skelet Muscle. 2016;6:1. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  41. Yamakawa H, Kusumoto D, Hashimoto H, Yuasa S. Stem cell aging in skeletal muscle regeneration and disease. Int J Mol Sci. 2020;21(5):1830. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  42. Oinam L, Changarathil G, Raja E, Ngo YX, Tateno H, Sada A, et al. Glycome profiling by lectin microarray reveals dynamic glycan alterations during epidermal stem cell aging. Aging Cell. 2020;19(8):e13190. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  43. Ge Y, Miao Y, Gur-Cohen S, Gomez N, Yang H, Nikolova M, et al. The aging skin microenvironment dictates stem cell behavior. Proc Natl Acad Sci U S A. 2020;117(10):5339-50. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  44. Liu N, Matsumura H, Kato T, Ichinose S, Takada A, Namiki T, et al. Stem cell competition orchestrates skin homeostasis and ageing. Nature. 2019;568(7752):344-50. [Crossref]  [PubMed] 
  45. Changarathil G, Ramirez K, Isoda H, Sada A, Yanagisawa H. Wild-type and SAMP8 mice show age-dependent changes in distinct stem cell compartments of the interfollicular epidermis. PLoS One. 2019;14(5):e0215908. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  46. Jasper H. Intestinal stem cell aging: origins and interventions. Annu Rev Physiol. 2020; 82:203-26. [Crossref]  [PubMed] 
  47. Merlos-Suárez A, Barriga FM, Jung P, Iglesias M, Céspedes MV, Rossell D, et al. The intestinal stem cell signature identifies colorectal cancer stem cells and predicts disease relapse. Cell Stem Cell. 2011;8(5):511-24. [Crossref]  [PubMed] 
  48. Patel BB, Yu Y, Du J, Levi E, Phillip PA, Majumdar AP. Age-related increase in colorectal cancer stem cells in macroscopically normal mucosa of patients with adenomas: a risk factor for colon cancer. Biochem Biophys Res Commun. 2009;378(3):344-7. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  49. Jeyapalan JC, Ferreira M, Sedivy JM, Herbig U. Accumulation of senescent cells in mitotic tissue of aging primates. Mech Ageing Dev. 2007;128(1):36-44. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  50. Zhou S, Greenberger JS, Epperly MW, Goff JP, Adler C, Leboff MS, et al. Age-related intrinsic changes in human bone-marrow-derived mesenchymal stem cells and their differentiation to osteoblasts. Aging Cell. 2008;7(3):335-43. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  51. Roos CM, Zhang B, Palmer AK, Ogrodnik MB, Pirtskhalava T, Thalji NM, et al. Chronic senolytic treatment alleviates established vasomotor dysfunction in aged or atherosclerotic mice. Aging Cell. 2016;15(5):973-7. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  52. Soto-Gamez A, Demaria M. Therapeutic interventions for aging: the case of cellular senescence. Drug Discov Today. 2017;22(5): 786-95. [Crossref]  [PubMed] 
  53. Chrousos GP, Kino T. Glucocorticoid signaling in the cell. Expanding clinical implications to complex human behavioral and somatic disorders. Ann N Y Acad Sci. 2009;1179:153-66. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  54. Zanchi NE, Filho MA, Felitti V, Nicastro H, Lorenzeti FM, Lancha AH Jr. Glucocorticoids: extensive physiological actions modulated through multiple mechanisms of gene regulation. J Cell Physiol. 2010;224(2):311-5. [Crossref]  [PubMed] 
  55. Baker DJ, Wijshake T, Tchkonia T, LeBrasseur NK, Childs BG, van de Sluis B, et al. Clearance of p16Ink4a-positive senescent cells delays ageing-associated disorders. Nature. 2011;479(7372):232-6. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  56. Gandini S, Puntoni M, Heckman-Stoddard BM, Dunn BK, Ford L, DeCensi A, et al. Metformin and cancer risk and mortality: a systematic review and meta-analysis taking into account biases and confounders. Cancer Prev Res (Phila). 2014;7(9):867-85. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  57. Holman RR, Paul SK, Bethel MA, Matthews DR, Neil HA. 10-year follow-up of intensive glucose control in type 2 diabetes. N Engl J Med. 2008;359(15):1577-89. [Crossref]  [PubMed] 
  58. Moiseeva O, Deschênes-Simard X, St-Germain E, Igelmann S, Huot G, Cadar AE, et al. Metformin inhibits the senescence-associated secretory phenotype by interfering with IKK/NF-κB activation. Aging Cell. 2013;12(3):489-98. [Crossref]  [PubMed] 
  59. Iliopoulos D, Hirsch HA, Struhl K. Metformin decreases the dose of chemotherapy for prolonging tumor remission in mouse xenografts involving multiple cancer cell types. Cancer Res. 2011;71(9):3196-201. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  60. Hirsch HA, Iliopoulos D, Tsichlis PN, Struhl K. Metformin selectively targets cancer stem cells, and acts together with chemotherapy to block tumor growth and prolong remission. Cancer Res. 2009;69(19):7507-11. Erratum in: Cancer Res. 2009;69(22):8832. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  61. Martin-Montalvo A, Mercken EM, Mitchell SJ, Palacios HH, Mote PL, Scheibye-Knudsen M, et al. Metformin improves healthspan and lifespan in mice. Nat Commun. 2013;4:2192. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  62. Pitozzi V, Mocali A, Laurenzana A, Giannoni E, Cifola I, Battaglia C, et al. Chronic resveratrol treatment ameliorates cell adhesion and mitigates the inflammatory phenotype in senescent human fibroblasts. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2013;68(4):371-81. [Crossref]  [PubMed] 
  63. Lim H, Park H, Kim HP. Effects of flavonoids on senescence-associated secretory phenotype formation from bleomycin-induced senescence in BJ fibroblasts. Biochem Pharmacol. 2015;96(4):337-48. [Crossref]  [PubMed] 
  64. Ferrand M, Kirsh O, Griveau A, Vindrieux D, Martin N, Defossez PA, et al. Screening of a kinase library reveals novel pro-senescence kinases and their common NF-κB-dependent transcriptional program. Aging (Albany NY). 2015;7(11):986-1003. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  65. Demidenko ZN, Zubova SG, Bukreeva EI, Pospelov VA, Pospelova TV, Blagosklonny MV. Rapamycin decelerates cellular senescence. Cell Cycle. 2009;8(12):1888-95. [Crossref]  [PubMed] 
  66. Lamming DW, Ye L, Sabatini DM, Baur JA. Rapalogs and mTOR inhibitors as anti-aging therapeutics. J Clin Invest. 2013;123(3):980-9. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  67. Leontieva OV, Demidenko ZN, Blagosklonny MV. Dual mTORC1/C2 inhibitors suppress cellular geroconversion (a senescence program). Oncotarget. 2015;6(27):23238-48. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  68. Sakoda K, Yamamoto M, Negishi Y, Liao JK, Node K, Izumi Y. Simvastatin decreases IL-6 and IL-8 production in epithelial cells. J Dent Res. 2006;85(6):520-3. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  69. Liu S, Uppal H, Demaria M, Desprez PY, Campisi J, Kapahi P. Simvastatin suppresses breast cancer cell proliferation induced by senescent cells. Sci Rep. 2015;5:17895. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  70. Zhu Y, Tchkonia T, Fuhrmann-Stroissnigg H, Dai HM, Ling YY, Stout MB, et al. Identification of a novel senolytic agent, navitoclax, targeting the Bcl-2 family of anti-apoptotic factors. Aging Cell. 2016;15(3):428-35. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  71. Chang J, Wang Y, Shao L, Laberge RM, Demaria M, Campisi J, et al. Clearance of senescent cells by ABT263 rejuvenates aged hematopoietic stem cells in mice. Nat Med. 2016;22(1):78-83. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  72. Olave NC, Grenett MH, Cadeiras M, Grenett HE, Higgins PJ. Upstream stimulatory factor-2 mediates quercetin-induced suppression of PAI-1 gene expression in human endothelial cells. J Cell Biochem. 2010;111(3):720-6. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  73. Tchkonia T, Morbeck DE, Von Zglinicki T, Van Deursen J, Lustgarten J, Scrable H, et al. Fat tissue, aging, and cellular senescence. Aging Cell. 2010;9(5):667-84. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  74. Rudin CM, Hann CL, Garon EB, Ribeiro de Oliveira M, Bonomi PD, Camidge DR, et al. Phase II study of single-agent navitoclax (ABT-263) and biomarker correlates in patients with relapsed small cell lung cancer. Clin Cancer Res. 2012;18(11):3163-9. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  75. Mak SS, Moriyama M, Nishioka E, Osawa M, Nishikawa S. Indispensable role of Bcl2 in the development of the melanocyte stem cell. Dev Biol. 2006;291(1):144-53. [Crossref]  [PubMed] 

.: Güncel

Giriş

 Parolanızı mı unuttunuz?

 Yeni Kullanıcı  

İletişim

Ortadoğu Reklam Tanıtım Yayıncılık Turizm Eğitim İnşaat Sanayi ve Ticaret A.Ş.

.: Adres

Türkocağı Caddesi No:30 06520 Balgat / ANKARA
Telefon: +90 312 286 56 56
Faks: +90 312 220 04 70
E-posta: info@turkiyeklinikleri.com

.: Yazı İşleri Servisi

Telefon: +90 312 286 56 56/ 2
E-posta: yaziisleri@turkiyeklinikleri.com

.: İngilizce Dil Redaksiyonu

Telefon: +90 312 286 56 56/ 145
E-posta: tkyayindestek@turkiyeklinikleri.com

.: Reklam Servisi

Telefon: +90 312 286 56 56/ 142
E-posta: reklam@turkiyeklinikleri.com

.: Abone ve Halkla İlişkiler Servisi

Telefon: +90 312 286 56 56/ 118
E-posta: abone@turkiyeklinikleri.com

.: Müşteri Hizmetleri

Telefon: +90 312 286 56 56/ 118
E-posta: satisdestek@turkiyeklinikleri.com

1. KULLANIM KOŞULLARI

1.1. http://www.turkiyeklinikleri.com alan adından veya bu alan adına bağlı alt alan adlarından ulaşılan internet sayfalarını (Hepsi birden kısaca "SİTE" olarak anılacaktır) kullanmak için lütfen aşağıda yazılı koşulları okuyunuz. Bu koşulları kabul etmediğiniz takdirde "SİTE"yi kullanmaktan vazgeçiniz. "SİTE" sahibi bu "SİTE"de yer alan veya alacak olan bilgileri, formları, içeriği, "SİTE"'yi, "SİTE" kullanma koşullarını dilediği zaman değiştirme hakkını saklı tutmaktadır.

1.2. Bu "SİTE"'nin sahibi Türkocağı cad. No:30, 06520 Balgat Ankara adresinde ikamet eden Ortadoğu Reklam Tanıtım Yayıncılık Turizm Eğitim İnşaat Sanayi ve Ticaret A.Ş.'dir (bundan böyle kısaca "Türkiye Klinikleri" olarak anılacaktır). "SİTE"'de sunulan hizmetler "Türkiye Klinikleri" tarafından sağlanmaktadır.

1.3. Bu "SİTE"'de sunulan hizmetlerden belirli bir bedel ödeyerek ya da bedelsiz olarak yararlananlar veya herhangi bir şekilde "SİTE"ye erişim sağlayan her gerçek ve tüzel kişi aşağıdaki kullanım koşullarını kabul etmiş sayılmaktadır. İşbu sözleşme içinde belirtilen koşulları "Türkiye Klinikleri" dilediği zaman değiştirebilir. Bu değişiklikler periyodik olarak "SİTE"'da yayınlanacak ve yayınlandığı tarihte geçerli olacaktır. "Türkiye Klinikleri" tarafından işbu sözleşme hükümlerinde yapılan her değişikliği "SİTE" hizmetlerinden yararlanan ve "SİTE"ye erişim sağlayan her gerçek ve tüzel kişi önceden kabul etmiş sayılmaktadır.

1.4. İşbu "SİTE Kullanım Koşulları" 30.03.2014 tarihinde en son değişiklik yapılarak ve web sitesi üzerinden yayınlanarak; "SİTE"yi kullanan her kişi tarafından erişimi mümkün kılınıp yürürlülüğe konmuştur. İşbu "SİTE Kullanım Koşulları" ayrıca, "Türkiye Klinikleri" hizmetlerinden belli bir bedel ödeyerek veya ödemeden yararlanacak olan kullanıcılarla yapılmış ve/veya yapılacak olan her türlü "KULLANICI Sözleşmesi"nin de ayrılmaz bir parçasıdır.

2. TANIMLAR

2.1. "SİTE" : "Türkiye Klinikleri" tarafından belirlenen çerçeve içerisinde çeşitli hizmetlerin ve içeriklerin sunulduğu çevrimiçi (on-line) ortamdan http://www.turkiyeklinikleri.com alan adından ve/veya bu alan adına bağlı alt alan adlarından erişimi mümkün olan web sitesi.

2.2. KULLANICI : "SİTE"ye çevrimiçi (on-line) ortamdan erişen her gerçek ve tüzel kişi.

2.3. LİNK : "SİTE" üzerinden bir başka web sitesine, dosyalara, içeriğe veya başka bir web sitesinden "SİTE"ye, dosyalara ve içeriğe erişimi mümkün kılan bağlantı.

2.4. İÇERİK : "Türkiye Klinikleri" "SİTE"yi ve/veya herhangi bir web sitesinden yayınlanan veya erişimi mümkün olan her türlü bilgi, dosya, resim, rakam, fiyat v.b görsel, yazınsal ve işitsel imgeler.

2.5. "KULLANICI SÖZLEŞMESİ" : "Türkiye Klinikleri"nin sunacağı özel nitelikteki hizmetlerden yararlanacak olan gerçek ve/veya tüzel kişilerle "Türkiye Klinikleri" arasında elektronik ortamda akdedilen sözleşme.

3. HİZMETLERİN KAPSAMI

3.1. "Türkiye Klinikleri", "SİTE" üzerinden sunacağı hizmetlerin kapsamını ve niteliğini belirlemekte tamamen serbesttir.

3.2. "Türkiye Klinikleri" "SİTE" bünyesinde sunulacak servislerden yararlanabilmek için, "KULLANICI"nın "Türkiye Klinikleri" tarafından belirlenecek özellikleri taşıması gereklidir. "Türkiye Klinikleri", bu gerekliliği tek taraflı olarak dilediği zaman değiştirebilir.

3.3. "Türkiye Klinikleri"nin "SİTE" üzerinden belirli bir ücret karşılığı veya ücretsiz olarak vereceği hizmetler sınırlı sayıda olmamak üzere;

- Sağlık sektörüne yönelik bilimsel makaleler, kitaplar ve bilgilendirici yayınları sağlamak.

- - Bilimsel dergilere yönelik makale hazırlama aşamasında biçimsel, istatistikî ve editöryal destek sağlamak.

4. GENEL HÜKÜMLER

4.1. "Türkiye Klinikleri", "SİTE" dâhilinde erişime açtığı hizmetler ve içeriklerden hangisinin ücrete tabi olacağını belirlemekte tamamen serbesttir.

4.2. "Türkiye Klinikleri"'nin sunduğu hizmetlerden yararlananlar ve siteyi kullananlar, yalnızca hukuka uygun ve şahsi amaçlarla "SİTE" üzerinde işlem yapabilirler. Kullanıcıların, "SİTE" dâhilinde yaptığı her işlem ve eylemdeki hukuki ve cezai sorumluluk kendilerine aittir. Her KULLANICI, "Türkiye Klinikleri"nin ve/veya başka bir üçüncü şahsın haklarına tecavüz teşkil edecek nitelikteki herhangi bir iş ve eylemde bulunmayacağını; yazılı, görsel ve işitsel bilgileri açıklamayacağını, "Türkiye Klinikleri"ne açıkladığı ve/veya "SİTE"ye gönderdiği her türlü yazılı, görsel ve işitsel bilginin "Türkiye Klinikleri"ne açıkladığı ve/veya "SİTE"ye gönderdiği sırada her türlü biçimde kullanılması, işlenmesi, saklanması, açıklanması ve üçüncü kişilere karşı ifşa edilmesi konusunda münhasır hak sahibi olduğunu kabul, beyan ve taahhüt eder. "KULLANICI" "SİTE" dâhilinde bulunan resimleri, metinleri, görsel ve işitsel imgeleri, video klipleri, dosyaları, veritabanları, katalogları ve listeleri çoğaltmayacağı, kopyalamayacağı, dağıtmayacağı, işlemeyeceğini, gerek bu eylemleri ile gerekse de başka yollarla "Türkiye Klinikleri" ile doğrudan ve/veya dolaylı olarak rekabete girmeyeceğini kabul ve taahhüt etmektedir.

4.3. "SİTE" dâhilinde üçüncü kişiler tarafından sağlanan hizmetlerden ve yayınlanan içeriklerden dolayı "Türkiye Klinikleri"nin, işbirliği içinde bulunduğu kurumların, "Türkiye Klinikleri" çalışanlarının ve yöneticilerinin, "Türkiye Klinikleri" yetkili satıcılarının sorumluluğu bulunmamaktadır. Herhangi bir üçüncü kişi tarafından sağlanan ve yayınlanan bilgilerin, içeriklerin, görsel ve işitsel imgelerin doğruluğu ve hukuka uygunluğunun taahhüdü bütünüyle bu eylemleri gerçekleştiren üçüncü kişilerin sorumluluğundadır. "Türkiye Klinikleri", üçüncü kişiler tarafından sağlanan hizmetlerin ve içeriklerin güvenliğini, doğruluğunu ve hukuka uygunluğunu taahhüt ve garanti etmemektedir.

4.4. "KULLANICI"lar, "SİTE"yi kullanarak, "Türkiye Klinikleri"nin, diğer "KULLANICI"ların ve üçüncü kişilerin aleyhine hiçbir faaliyette bulunamazlar. "KULLANICI"ların işbu "SİTE Kullanım Koşulları" hükümlerine ve hukuka aykırı olarak gerçekleştirdikleri "SİTE" üzerindeki faaliyetler nedeniyle üçüncü kişilerin uğradıkları veya uğrayabilecekleri zararlardan dolayı "Türkiye Klinikleri"nin doğrudan ve/veya dolaylı hiçbir sorumluluğu yoktur.

4.5. "KULLANICI"lar, "SİTE" dâhilinde kendileri tarafından sağlanan bilgilerin ve içeriklerin doğru ve hukuka uygun olduğunu kabul ve taahhüt etmektedirler. "Türkiye Klinikleri", "KULLANICI"lar tarafından "Türkiye Klinikleri"ne iletilen veya "SİTE" üzerinden kendileri tarafından yüklenen, değiştirilen ve sağlanan bilgilerin ve içeriklerin doğruluğunu araştırma; bu bilgi ve içeriklerin güvenli, doğru ve hukuka uygun olduğunu taahhüt ve garanti etmekle yükümlü ve sorumlu değildir.

4.6. "KULLANICI"lar, "SİTE" dâhilinde Türk Ticaret Kanunu hükümleri uyarınca haksız rekabete yol açacak faaliyetlerde bulunmayacağını, "Türkiye Klinikleri"nin ve üçüncü kişilerin şahsi ve ticari itibarı sarsacak, kişilik haklarına tecavüz ve taarruz edecek fiilleri gerçekleştirmeyeceğini kabul ve taahhüt etmektedir.

4.7. "Türkiye Klinikleri", "SİTE" dâhilinde sunulan hizmetleri ve içerikleri her zaman değiştirebilme hakkını saklı tutmaktadır. "Türkiye Klinikleri", bu hakkını hiçbir bildirimde bulunmadan ve önel vermeden kullanabilir. "KULLANICI"lar, "Türkiye Klinikleri"nin talep ettiği değişiklik ve/veya düzeltmeleri ivedi olarak yerine getirmek zorundadırlar. "Türkiye Klinikleri" tarafından talep edilen değişiklik ve/veya düzeltme istekleri gerekli görüldüğü takdirde "Türkiye Klinikleri" tarafından yapılabilir. "Türkiye Klinikleri" tarafından talep edilen değişiklik ve/veya düzeltme taleplerinin, "KULLANICI"lar tarafından zamanında yerine getirilmemesi sebebiyle doğan veya doğabilecek zararlar, hukuki ve cezai sorumluluklar tamamen kullanıcılara aittir.

4.8. "SİTE" üzerinden, "Türkiye Klinikleri"nin kendi kontrolünde olmayan ve başkaca üçüncü kişilerin sahip olduğu ve işlettiği başka web sitelerine ve/veya "İÇERİK"lere ve/veya dosyalara link verebilir. Bu link'ler sadece referans kolaylığı nedeniyle sağlanmış olup ilgili web sitesini veya işleten kişiyi desteklemek amacıyla veya web sitesi veya içerdiği bilgilere yönelik herhangi bir türde bir beyan veya garanti niteliği taşımamaktadır. "SİTE" üzerindeki linkler vasıtasıyla erişilen web siteleri, dosyalar ve içerikler, bu linkler vasıtasıyla erişilen web sitelerinden sunulan hizmetler veya ürünler veya bunların içeriği hakkında "Türkiye Klinikleri"nin herhangi bir sorumluluğu yoktur.

4.9. "Türkiye Klinikleri", "SİTE" üzerinden "KULLANICILAR" tarafından kendisine iletilen bilgileri "Gizlilik Politikası" ve "KULLANICI Sözleşmesi" hükümleri doğrultusunda kullanabilir. Bu bilgileri işleyebilir, bir veritabanı üzerinde tasnif edip muhafaza edebilir. "Türkiye Klinikleri" aynı zamanda; KULLANICI veya ziyaret edenin kimliği, adresi, elektronik posta adresi, telefonu, IP adresi, "SİTE"nin hangi bölümlerini ziyaret ettiği, domain tipi, tarayıcı (browser) tipi, tarih ve saat gibi bilgileri de istatistiki değerlendirme ve kişiye yönelik hizmetler sunma gibi amaçlarla kullanabilir.

5. FİKRİ MÜLKİYET HAKLARI

5.1. Bu "SİTE" dâhilinde erişilen veya hukuka uygun olarak kullanıcılar tarafından sağlanan bilgiler ve bu "SİTE"nin (sınırlı olmamak kaydıyla tasarım, metin, imge, html kodu ve diğer kodlar) tüm elemanları (Hepsi birden "Türkiye Klinikleri"nin telif haklarına tabi çalışmaları olarak anılacaktır) "Türkiye Klinikleri"ne aittir. Kullanıcılar, "Türkiye Klinikleri" hizmetlerini, "Türkiye Klinikleri" bilgilerini ve "Türkiye Klinikleri"nin telif haklarına tabi çalışmalarını yeniden satmak, işlemek, paylaşmak, dağıtmak, sergilemek veya başkasının "Türkiye Klinikleri"nin hizmetlerine erişmesi veya kullanmasına izin vermek hakkına sahip değildirler. İşbu "SİTE Kullanım Koşulları" dâhilinde "Türkiye Klinikleri" tarafından sarahaten izin verilen durumlar haricinde "Türkiye Klinikleri"nin telif haklarına tabi çalışmalarını çoğaltamaz, işleyemez, dağıtamaz veya bunlardan türemiş çalışmalar yapamaz veya hazırlayamaz.

5.2. İşbu "SİTE Kullanım Koşulları" dâhilinde "Türkiye Klinikleri" tarafından sarahaten yetki verilmediği hallerde "Türkiye Klinikleri"; "Türkiye Klinikleri" hizmetleri, "Türkiye Klinikleri" bilgileri, "Türkiye Klinikleri" telif haklarına tabi çalışmaları, "Türkiye Klinikleri" ticari markaları, "Türkiye Klinikleri" ticari görünümü veya bu SİTE vasıtasıyla sağladığı başkaca varlık ve bilgilere yönelik tüm haklarını saklı tutmaktadır.

6. SİTE KULLANIM KOŞULLARINDA DEĞİŞİKLİKLER

"Türkiye Klinikleri", tamamen kendi takdirine bağlı olarak işbu "SİTE Kullanım Koşulları"nı herhangi bir zamanda "SİTE"'da ilan ederek değiştirebilir. İşbu "SİTE Kullanım Koşulları"nın değişen hükümleri, ilan edildikleri tarihte geçerlilik kazanacaktır. İşbu "SİTE Kullanım Koşulları" kullanıcının tek taraflı beyanları ile değiştirilemez.

7. MUCBİR SEBEPLER

Hukuken mücbir sebep sayılan tüm durumlarda, "Türkiye Klinikleri" işbu "SİTE Kullanım Koşulları", gizlilik politikası ve "KULLANICI Sözleşmesi"nden herhangi birini geç ifa etme veya ifa etmeme nedeniyle yükümlü değildir. Bu ve bunun gibi durumlar, "Türkiye Klinikleri" açısından, gecikme veya ifa etmeme veya temerrüt addedilmeyecek veya bu durumlar için "Türkiye Klinikleri"nin herhangi bir tazminat yükümlülüğü doğmayacaktır. "Mücbir sebep" terimi, ilgili tarafın makul kontrolü haricinde ve "Türkiye Klinikleri"nin gerekli özeni göstermesine rağmen önleyemediği olaylar olarak yorumlanacaktır. Bunu yanında sınırlı olmamak koşuluyla, doğal afet, isyan, savaş, grev, iletişim sorunları, altyapı ve internet arızaları, elektrik kesintisi ve kötü hava koşulları gibi durumlar mücbir sebep olaylarına dâhildir.

8. UYGULANACAK HUKUK VE YETKİ

İşbu "SİTE Kullanım Koşulları" uygulanmasında, yorumlanmasında ve bu "SİTE Kullanım Koşulları" dâhilinde doğan hukuki ilişkilerin yönetiminde yabancılık unsuru bulunması durumunda Türk kanunlar ihtilafı kuralları hariç olmak üzere Türk Hukuku uygulanacaktır. İşbu sözleşmeden dolayı doğan veya doğabilecek her türlü ihtilafın hallinde Ankara Mahkemeleri ve İcra Daireleri yetkilidir.

9. YÜRÜRLÜLÜK VE KABUL

İşbu "SİTE Kullanım Koşulları" "Türkiye Klinikleri" tarafından "SİTE" içersinde ilan edildiği tarihte yürürlülük kazanır. Kullanıcılar, işbu sözleşme hükümlerini "SİTE"yi kullanmakla kabul etmiş olmaktadırlar. "Türkiye Klinikleri", dilediği zaman iş bu sözleşme hükümlerinde değişikliğe gidebilir ve değişiklikler sürüm numarası ve değişiklik tarihi belirtilerek "SİTE" üzerinde yayınlandığı tarihte yürürlülüğe girer.

30.03.2014

Gizlilik Bildirimi

→  Sitemizi ziyaret etmeden önce aşağıda yazılı kullanım ilkelerini mutlaka okumanızı öneririz. Bu şartları kabul etmeniz halinde sitemizden faydalanırken kurallarımıza uymanız yararınıza olacaktır. Lütfen Kullanım İlkelerimizin tamamını okuyunuz.

→  www.turkiyeklinikleri.com Ortadoğu Reklam Tanıtım Yayıncılık Turizm Eğitim İnşaat Sanayi ve Ticaret A.Ş.'ye ait hekimleri sağlık alanında bilgilendirmeye yönelik hazırlanmış bir web sitesidir.

→  www.turkiyeklinikleri.com kullanıcılarının kimliklerine, adreslerine, hizmet sağlayıcılarına ve benzeri bilgilerine erişemez. Bu bilgileri kullanıcılar isterse formlar yoluyla siteye gönderebilirler. Ancak, www.turkiyeklinikleri.com donanım ve yazılım bilgilerinizi toplayabilir. Bu bilgiler arasında şunlar yer alır: IP adresiniz, tarayıcı türü, işletim sistemi, etki alan adı, erişim süreleri ve ilgili web adresleri. www.turkiyeklinikleri.com kullanıcılardan aldığı kişisel bilgileri (isminiz, elektronik posta adresiniz, ev ve iş adresiniz, telefon numaranız, vb.) üçüncü bir kuruma satamaz, kamuoyuna yayınlayamaz, site içinde tutamaz. Alınan bilgiler sitenin ziyaretçi profili, raporlama ve hizmetlerin tanıtımına kaynak olması için yönlendirici özellik taşır.

→  www.turkiyeklinikleri.com sizden aldığı bilgileri şu amaçlar için kullanır:

-Web sitesini iyileştirmek,geliştirmek ve kaliteyi korumak,

-Ziyaretçi profili ve genel istatistik veriler oluşturmak,

-Ziyaretçilerin sitemizi nasıl kullandığı ile ilgili eğilimlerini belirlemek,

-Asılı yayınlar/yazışmalar göndermek,

-Elektronik posta yoluyla basın bültenleri veya bildirimler göndermek,

-Etkinlik ya da yarışma için liste oluşturmak.

→  www.turkiyeklinikleri.com adresini kullanmakla;

-Herhangi bir kullanıcının yasal ve ahlaki olmayan davranışlarından Ortadoğu Reklam Tanıtım Yayıncılık Turizm Eğitim İnşaat Sanayi ve Ticaret A.Ş.'nin sorumlu tutulamayacağını,

-Kullanım ilkelerinin zaman zaman değiştirebileceğini,

-Diğer bağlantı sağladığı ama denetleyemediği sitelerin içeriklerinden veya bilgisayarınıza verecek zararlardan sorumlu olmadığını kabul etmiş sayılırsınız.

→  Aşağıda belirtilen durumlarda Ortadoğu Reklam Tanıtım Yayıncılık Turizm Eğitim İnşaat Sanayi ve Ticaret A.Ş. sitesini kullanıcılara kapatabilir:

-Yanlış, eksik, yanıltıcı ve genel ahlak kurallarına uygun olmayan ifadeleri içeren bilgilerin siteye kaydedilmesi durumunda,

-İstenilen bilgilerin içine ilan, reklam, duyuru, özel veya tüzel kişiliklere hakaret içeren ifadeler kullanıldığında,

-Çeşitli yollarla siteye yapılan saldırılar sırasında

-Virüs nedeniyle sitenin yapısının bozulması durumunda.

→  Kod ve yazılım da dahil, sitede yer alan yazılı, görüntülü ve sesli fikir ürünleri Telif Hakları ile ilgili yasal mevzuat uyarınca güvence altındadır.

→  Ortadoğu Reklam Tanıtım Yayıncılık Turizm Eğitim İnşaat Sanayi ve Ticaret A.Ş.in yazılı izni olmadığı sürece sitede yer alan bilgiler; başka bir bilgisayara yüklenemez, değiştirilemez, çoğaltılamaz, kopyalanamaz, yeniden yayınlanamaz, postalanamaz, dağıtılamaz.

→  Sitede bulunan yazılım ve tasarımların her hakkı Ortadoğu Reklam Tanıtım Yayıncılık Turizm Eğitim İnşaat Sanayi ve Ticaret A.Ş.’ye aittir.

→  Ortadoğu Reklam Tanıtım Yayıncılık Turizm Eğitim İnşaat Sanayi ve Ticaret A.Ş. kullanım ilkelerimizle ilgili yorumlarınızı almaktan memnuniyet duyacaktır. Sitemizi zenginleştirebileceğini düşündüğünüz konuları ya da sitemizle ilgili yaşadığınız bir problem olursa lütfen bizimle paylaşın.

info@turkiyeklinikleri.com

04.04.2014