.: DERLEME
Keratokonus Etiyopatogenezinde Güncel Gelişmeler: Oksidatif Stres, İnflamasyon ve Apoptoz
New Developments in the Etiopathogenesis of Keratoconus: Oxidative Stress, Inflammation and Apoptosis
Turkiye Klinikleri J Ophthalmol. 2018;27(2):140-7
doi: 10.5336/ophthal.2017-55982
Makale Dili: TR
Tam Metin
ÖZET
Keratokonusun etiyolojisi bugün için hâlâ tam olarak aydınlatılamamış olmakla birlikte; keratokonus gelişiminde heredite, mekanik travma, korneada enzim değişiklikleri ve keratosit apoptozunun rolü son yıllarda yapılan çalışmalarla gösterilmiştir. Keratokonik kornealarda lipit peroksidasyonu ve/veya nitrik oksit yolunda görevli enzimlerin anormal veya hasarlı olması oksidatif strese yola açarak, oksidatif ve sitotoksik yan ürünlerin birikimine ve kornea proteinlerinde yapısal değişime neden olmaktadır. Artmış oksidatif stres keratokonusta proteinaz inhibitörlerinin azalmasına ve matriks metalloproteinazlar (MMP) gibi proteinazların aktivitesinin ise artmasına neden olmaktadır. Bu olayların sonucunda apoptoz, enzim aktivitelerinde değişim ve fibroz gelişebilmektedir. Korneadaki kollajenin üretimi ve yapılanmasından sorumlu keratositlerdeki apoptoz korneadaki incelmenin nedenlerinden biri olarak gösterilmektedir. Ayrıca, apoptoz ile ilişkili lökosit ortak antijeni ile ilişkili protein, SFRP1, TIMP-3/TIMP-1 oranı ve katepsin seviyelerinin keratokonusta arttığı gösterilmiştir. Ek olarak, keratokonuslu gözlerde gözyaşı ve oküler yüzeyde inflamatuar mediyatörler sağlıklı gözlere göre anlamlı oranda yüksek, antiinflamatuar mediyatörler ise düşük bulunmaktadır. İnflamatuar mediyatörlerden interlökin (IL)-1, IL-4, IL-5, IL-6, IL-8, IL-17, tümör nekrozis faktör alfa ve tümör nekrozis faktör beta keratokonus hastalarının gözyaşlarında sağlıklı gözlere göre yüksek oranlarda bulunmuştur. Antiinflamatuar mediyatörlerden lipofilin A ve C ise keratokonuslu hastaların gözyaşlarında normal gözlere göre daha düşük seviyelerdedir. Bu bulgular keratokonus etiyopatogenezinde inflamasyonun yerinin de oldukça önemli olduğunu göstermektedir. Bu nedenle keratokonus hastalığının tanımını yapar iken, inflamatuar olmayan terimini kullanmak günümüzde pek de doğru olmayacaktır. Tüm bu bulgular ışığında, keratokonusun artan oksidatif strese bağlı olarak gelişen apoptotik, yarı inflamatuar bir hastalık olduğu söylenebilmektedir. Ancak günümüzde hâlâ hastalığı önlemek veya yeni tedavi seçenekleri geliştirmek açısından keratokonus patofizyolojisinde yanıtlanmayı bekleyen birçok soru mevcuttur.
Anahtar Kelimeler: Keratokonus; oksidatif stres; inflamasyon; apoptoz
Keratokonusun etiyolojisi bugün için hâlâ tam olarak aydınlatılamamış olmakla birlikte; keratokonus gelişiminde heredite, mekanik travma, korneada enzim değişiklikleri ve keratosit apoptozunun rolü son yıllarda yapılan çalışmalarla gösterilmiştir. Keratokonik kornealarda lipit peroksidasyonu ve/veya nitrik oksit yolunda görevli enzimlerin anormal veya hasarlı olması oksidatif strese yola açarak, oksidatif ve sitotoksik yan ürünlerin birikimine ve kornea proteinlerinde yapısal değişime neden olmaktadır. Artmış oksidatif stres keratokonusta proteinaz inhibitörlerinin azalmasına ve matriks metalloproteinazlar (MMP) gibi proteinazların aktivitesinin ise artmasına neden olmaktadır. Bu olayların sonucunda apoptoz, enzim aktivitelerinde değişim ve fibroz gelişebilmektedir. Korneadaki kollajenin üretimi ve yapılanmasından sorumlu keratositlerdeki apoptoz korneadaki incelmenin nedenlerinden biri olarak gösterilmektedir. Ayrıca, apoptoz ile ilişkili lökosit ortak antijeni ile ilişkili protein, SFRP1, TIMP-3/TIMP-1 oranı ve katepsin seviyelerinin keratokonusta arttığı gösterilmiştir. Ek olarak, keratokonuslu gözlerde gözyaşı ve oküler yüzeyde inflamatuar mediyatörler sağlıklı gözlere göre anlamlı oranda yüksek, antiinflamatuar mediyatörler ise düşük bulunmaktadır. İnflamatuar mediyatörlerden interlökin (IL)-1, IL-4, IL-5, IL-6, IL-8, IL-17, tümör nekrozis faktör alfa ve tümör nekrozis faktör beta keratokonus hastalarının gözyaşlarında sağlıklı gözlere göre yüksek oranlarda bulunmuştur. Antiinflamatuar mediyatörlerden lipofilin A ve C ise keratokonuslu hastaların gözyaşlarında normal gözlere göre daha düşük seviyelerdedir. Bu bulgular keratokonus etiyopatogenezinde inflamasyonun yerinin de oldukça önemli olduğunu göstermektedir. Bu nedenle keratokonus hastalığının tanımını yapar iken, inflamatuar olmayan terimini kullanmak günümüzde pek de doğru olmayacaktır. Tüm bu bulgular ışığında, keratokonusun artan oksidatif strese bağlı olarak gelişen apoptotik, yarı inflamatuar bir hastalık olduğu söylenebilmektedir. Ancak günümüzde hâlâ hastalığı önlemek veya yeni tedavi seçenekleri geliştirmek açısından keratokonus patofizyolojisinde yanıtlanmayı bekleyen birçok soru mevcuttur.
Anahtar Kelimeler: Keratokonus; oksidatif stres; inflamasyon; apoptoz
ABSTRACT
Although the exact ethiology of keratoconus has not been clarified yet, recent studies have shown the roles of hereditary factors, mechanical trauma, corneal enzyme alterations, and keratocyte apoptosis in the development of keratoconus. In keratoconic corneas, the alterations in the lipid peroxidation and/or nitric oxide pathway enzymes cause oxidative stress, which results in the accumulation of oxidative and cytotoxic side products and changes in the structure of corneal proteins. Damage or abnormality of enzymes in lipid peroxidation or nitric oxide pathways in keratoconic corneas causes oxidative stress, which further leads to accumulation of oxidative and cytotoxic byproducts, which then leads to structural changes in corneal proteins. Increased oxidative stress in keratoconus causes downregulation of proteinase inhibitors and upregulation of proteinases such as matrix metalloproteinases (MMP). After these events, apoptosis, altered enzymatic activities, and fibrosis may occur. Apoptosis of keratocytes which are responsible from production and remodelling of corneal collagen has been indicated as one of the reasons of corneal thinning. Besides, leukocyte antigen related protein, SFRP1, TIMP-3/TIMP-1 and cathepsin levels, all of which are related with apoptosis, have been shown to increase in keratoconus. Additionally, the inflammatory mediators on the ocular surface and in tearfilm of keratoconic eyes are significantly higher and antiinflammatory mediators are lower when compared to healthy eyes. Inflammatory mediators interleukin (IL)-1, IL-4, IL-5, IL-6, IL-8, IL-17, tumor necrosis factor alpha and tumor necrosis factor beta have been found at high levels in tears of keratoconus patients. Antiinflammatory mediators lipophilin A and C were found to be lower than normal in tears of keratoconus patients. These findings revealed the importance of inflammation in the ethiopathogenesis of keratoconus. For this reason, it is not proper to use the term ''non-inflammatory'' when defining keratoconus. Considering present findings in the literature, it can be defined as a semi-inflammatory, apoptotic disease which develops due to increased oxidative stress. However, there are still many questions remaining to be answered in order to prevent its development or offer new treatment options.
Keywords: Keratoconus; oxidative stress; inflammation; apoptosis
Although the exact ethiology of keratoconus has not been clarified yet, recent studies have shown the roles of hereditary factors, mechanical trauma, corneal enzyme alterations, and keratocyte apoptosis in the development of keratoconus. In keratoconic corneas, the alterations in the lipid peroxidation and/or nitric oxide pathway enzymes cause oxidative stress, which results in the accumulation of oxidative and cytotoxic side products and changes in the structure of corneal proteins. Damage or abnormality of enzymes in lipid peroxidation or nitric oxide pathways in keratoconic corneas causes oxidative stress, which further leads to accumulation of oxidative and cytotoxic byproducts, which then leads to structural changes in corneal proteins. Increased oxidative stress in keratoconus causes downregulation of proteinase inhibitors and upregulation of proteinases such as matrix metalloproteinases (MMP). After these events, apoptosis, altered enzymatic activities, and fibrosis may occur. Apoptosis of keratocytes which are responsible from production and remodelling of corneal collagen has been indicated as one of the reasons of corneal thinning. Besides, leukocyte antigen related protein, SFRP1, TIMP-3/TIMP-1 and cathepsin levels, all of which are related with apoptosis, have been shown to increase in keratoconus. Additionally, the inflammatory mediators on the ocular surface and in tearfilm of keratoconic eyes are significantly higher and antiinflammatory mediators are lower when compared to healthy eyes. Inflammatory mediators interleukin (IL)-1, IL-4, IL-5, IL-6, IL-8, IL-17, tumor necrosis factor alpha and tumor necrosis factor beta have been found at high levels in tears of keratoconus patients. Antiinflammatory mediators lipophilin A and C were found to be lower than normal in tears of keratoconus patients. These findings revealed the importance of inflammation in the ethiopathogenesis of keratoconus. For this reason, it is not proper to use the term ''non-inflammatory'' when defining keratoconus. Considering present findings in the literature, it can be defined as a semi-inflammatory, apoptotic disease which develops due to increased oxidative stress. However, there are still many questions remaining to be answered in order to prevent its development or offer new treatment options.
Keywords: Keratoconus; oxidative stress; inflammation; apoptosis
.: İşlem Listesi