.: DERLEME
Kemik İliği Kök Hücreleri ve Bu Hücrelerde Yapılmış Genotoksisite Çalışmaları
Bone Marrow Stem Cells and Genotoxicity Studies in These Cells: Review
Turkiye Klinikleri J Pharm Sci. 2017;6(1):15-24
doi: 10.5336/pharmsci.2016-52573
Makale Dili: TR
Tam Metin
ÖZET
Kök hücreler; uzun süre bölünebilme, kendini yenileme ve farklılaşma özellikleri nedeni ile kimyasal maddelerin insan üzerindeki olası toksik etkilerinin değerlendirilmesinde alternatif bir çalışma alanı hâline gelmiştir. Kemik iliği, hematopoietik ve mezenkimal kök hücreleri tedavisindeki kullanımlarının yanı sıra ilaç geliştirme ve toksikolojik analizler açısından da önemli bir yere sahiptir. Çeşitli kemik iliği hastalıklarının mekanizmalarının anlaşılması, kimyasal maddelerin toksik etkilerinin belirlenmesi ve ilaç etkinliğinin uygun mikroçevrelerde incelenmesi amacıyla hematopoietik ve mezenkimal kök hücrelerde gerçekleştirilmiş çok sayıda genotoksisite çalışması bulunmaktadır. Hematopoietik kök hücrelerde yapılmış çalışmalarda çoğunlukla, katekol ve kinon gibi metabolitleri aracılığıyla hematopoietik dokulara zarar verdiği bilinen benzenin toksik etkileri incelenmiştir. Bu çalışmalarda, DNA hasarı ve apoptoz belirteci genlerin ekspresyonlarında artış olduğu ve p53/p21 hiperaktivasyonunun DNA hasar mekanizmasından sorumlu olduğu belirlenmiştir. Kemoterapide kullanılan melfalan ve Sisplatinin hematopoietik kök hücrelerdeki etkileri incelendiğinde, CD34+ hücrelerinde CD34- hücrelerine kıyasla daha fazla DNA tek zincir kırıkları gözlenmiştir. Hücre kültür ortamının etkileri mezenkimal kök hücreleri kullanılan çalışmalarda incelenmiş, geç dönem pasajlarında artan atipik ve apoptotik hücreler, DNA bütünlüğünün korunmasında kültür koşullarının önemini göstermiştir. Mezenkimal kök hücrelerinde yapılan diğer çalışmalarda, demir oksit nanopartikülleri ve kobalt çinko ferrit nanopartikülleri DNA hasarına yol açar iken SiO2 nanopartikülleri sitotoksik ve genotoksik etkiler göstermiştir. Ancak, kök hücrelerle gerçekleştirilen az sayıda genotoksisite çalışması bulunmaktadır. Genotoksik maddelerin sebep olduğu DNA hasar mekanizmalarının aydınlatılması ve kemik iliği kök hücrelerinin toksikoloji alanındaki in vitro/in vivo yöntemlere geçerli ve güvenilir alternatif olabilmesi için ileri çalışmalara ihtiyaç vardır.
Anahtar Kelimeler: Kök hücreler; hematopoietik kök hücreler; mutajenlik testleri
Kök hücreler; uzun süre bölünebilme, kendini yenileme ve farklılaşma özellikleri nedeni ile kimyasal maddelerin insan üzerindeki olası toksik etkilerinin değerlendirilmesinde alternatif bir çalışma alanı hâline gelmiştir. Kemik iliği, hematopoietik ve mezenkimal kök hücreleri tedavisindeki kullanımlarının yanı sıra ilaç geliştirme ve toksikolojik analizler açısından da önemli bir yere sahiptir. Çeşitli kemik iliği hastalıklarının mekanizmalarının anlaşılması, kimyasal maddelerin toksik etkilerinin belirlenmesi ve ilaç etkinliğinin uygun mikroçevrelerde incelenmesi amacıyla hematopoietik ve mezenkimal kök hücrelerde gerçekleştirilmiş çok sayıda genotoksisite çalışması bulunmaktadır. Hematopoietik kök hücrelerde yapılmış çalışmalarda çoğunlukla, katekol ve kinon gibi metabolitleri aracılığıyla hematopoietik dokulara zarar verdiği bilinen benzenin toksik etkileri incelenmiştir. Bu çalışmalarda, DNA hasarı ve apoptoz belirteci genlerin ekspresyonlarında artış olduğu ve p53/p21 hiperaktivasyonunun DNA hasar mekanizmasından sorumlu olduğu belirlenmiştir. Kemoterapide kullanılan melfalan ve Sisplatinin hematopoietik kök hücrelerdeki etkileri incelendiğinde, CD34+ hücrelerinde CD34- hücrelerine kıyasla daha fazla DNA tek zincir kırıkları gözlenmiştir. Hücre kültür ortamının etkileri mezenkimal kök hücreleri kullanılan çalışmalarda incelenmiş, geç dönem pasajlarında artan atipik ve apoptotik hücreler, DNA bütünlüğünün korunmasında kültür koşullarının önemini göstermiştir. Mezenkimal kök hücrelerinde yapılan diğer çalışmalarda, demir oksit nanopartikülleri ve kobalt çinko ferrit nanopartikülleri DNA hasarına yol açar iken SiO2 nanopartikülleri sitotoksik ve genotoksik etkiler göstermiştir. Ancak, kök hücrelerle gerçekleştirilen az sayıda genotoksisite çalışması bulunmaktadır. Genotoksik maddelerin sebep olduğu DNA hasar mekanizmalarının aydınlatılması ve kemik iliği kök hücrelerinin toksikoloji alanındaki in vitro/in vivo yöntemlere geçerli ve güvenilir alternatif olabilmesi için ileri çalışmalara ihtiyaç vardır.
Anahtar Kelimeler: Kök hücreler; hematopoietik kök hücreler; mutajenlik testleri
ABSTRACT
Stem cells has become an alternative field of study to assess possible toxic effects of chemicals on human with long term division, self renewal and multi-lineage differentation properties. Bone marrow hematopoietic and mesenchymal stem cells as well as their use for medical treatment, also have an important place in drug development and toxicological analyzes. There are many genotoxicity studies performed with the purpose of understanding the bone marrow disease mechanisms, determining toxic effects of chemicals and investigating drug efficiency in suitable microenvironment. In studies performed in hematopoietic stem cells ordinarily toxic effects of benzene were examined, such as catechol and quinone which known to cause damage to the hematopoietic tissue through metabolites. In these studies, the expression of DNA damage and apoptosis marker genes are increased and p53/p21 activation was found to be responsible for DNA damage mechanism. When, hematopoietic effects of chemotherapy used melphalan and cisplatin on stem cells investigated, more DNA single strand breaks were observed in CD34+ cells compared to CD34- cells. The effects of cell culture environment are investigated in the studies which are used mesenchymal stem cells, increase of atypic and apoptotic cells in late term passages indicated the importance of cell culture environment for DNA integrity. In other studies of mesenchymal stem cells, iron oxide nanoparticles and cobalt-zinc ferrite nanoparticles led to DNA damage, but SiO2 nanoparticles have revealed that the cytotoxic and genotoxic effects. But, there are few genotoxicity studies conducted in stem cells, so future studies are needed to elucidate genotoxic substances based DNA damage mechanisms and use the bone marrow stem cells as valid and reliable alternatives of in vivo/in vitro toxicological methods.
Keywords: Stem cells; hematopoietic stem cells; mutagenicity tests
Stem cells has become an alternative field of study to assess possible toxic effects of chemicals on human with long term division, self renewal and multi-lineage differentation properties. Bone marrow hematopoietic and mesenchymal stem cells as well as their use for medical treatment, also have an important place in drug development and toxicological analyzes. There are many genotoxicity studies performed with the purpose of understanding the bone marrow disease mechanisms, determining toxic effects of chemicals and investigating drug efficiency in suitable microenvironment. In studies performed in hematopoietic stem cells ordinarily toxic effects of benzene were examined, such as catechol and quinone which known to cause damage to the hematopoietic tissue through metabolites. In these studies, the expression of DNA damage and apoptosis marker genes are increased and p53/p21 activation was found to be responsible for DNA damage mechanism. When, hematopoietic effects of chemotherapy used melphalan and cisplatin on stem cells investigated, more DNA single strand breaks were observed in CD34+ cells compared to CD34- cells. The effects of cell culture environment are investigated in the studies which are used mesenchymal stem cells, increase of atypic and apoptotic cells in late term passages indicated the importance of cell culture environment for DNA integrity. In other studies of mesenchymal stem cells, iron oxide nanoparticles and cobalt-zinc ferrite nanoparticles led to DNA damage, but SiO2 nanoparticles have revealed that the cytotoxic and genotoxic effects. But, there are few genotoxicity studies conducted in stem cells, so future studies are needed to elucidate genotoxic substances based DNA damage mechanisms and use the bone marrow stem cells as valid and reliable alternatives of in vivo/in vitro toxicological methods.
Keywords: Stem cells; hematopoietic stem cells; mutagenicity tests
.: İşlem Listesi