Türkiye Klinikleri Tıp Bilimleri Dergisi

.: DERLEME
Kardiyovasküler Sistemde Karaciğer X Reseptörleri
Liver X Receptors in the Cardiovascular System
Nur Banu BALa, Mecit Orhan ULUDAĞa, Emine DEMİREL YILMAZb
aFarmakoloji ABD, Gazi Üniversitesi Eczacılık Fakültesi,
bTıbbi Farmakoloji ABD, Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi, Ankara, TÜRKİYE
Turkiye Klinikleri J Med Sci. 2019;39(4):430-43
doi: 10.5336/medsci.2019-70199
Makale Dili: TR
Tam Metin
ÖZET
 Karaciğer X reseptörleri (LXR), hücre çekirdeğinde bulunan ve 'çekirdek reseptörleri' olarak sınıflandırılan reseptörlerdir. Bu reseptörlerin LXR alfa ve LXR beta olmak üzere iki alt tipi bulunmaktadır. LXR alfa başlıca karaciğer, kalp, damarlar, böbrek, adipoz doku ve makrofajlarda eksprese olurken, LXR beta yaygın olarak birçok dokuda eksprese edilmektedir. Bu reseptörler kolesterol ve yağ asidi metabolizmasının en önemli düzenleyicileridirler. LXR endojen (oksisteroller) veya ekzojen (T0901317, GW3965 gibi) ligandlarla uyarıldığında, retinoid X reseptörü (RXR) ile heterodimer oluşturur ve hedef genin özel DNA dizisine (LXRE; LXR yanıt elemanı) bağlanarak; kolesterolün hücre dışına atılmasında, ince bağırsaklardan emilmesinde, periferden karaciğere geri gönderilmesinde ve safra içine itrahında rol alan, birçok işlevsel proteinin gen ifadelerini değiştirerek, kolesterol homeostazını düzenlerler. Ayrıca LXR agonistleri, lipogenezde rol alan transkripsiyon faktörlerinin ekspresyonunu uyararak yağ asidi sentezini tetikler ve plazma trigliserid seviyelerinin yükselmesine ve karaciğer yağlanmasına neden olurlar. Son yıllarda LXR'lerin bu işlevlerinin yanında, farklı hedef genlerin transkripsiyonunu düzenleyerek, kalp ve damar patolojilerinde yararlı etkilerinin olduğu da ortaya konmuştur. LXR'lerin ateroskleroz, hipertansiyon, kardiyak hipertrofi, diyabet ve diyabetle ilişkili kardiyovasküler patolojilerdeki rollerini incelemek için kapsamlı araştırmalar yapılmıştır. Bu derlemede, LXR'lerin kardiyovasküler hastalıklardaki rolleri ve bu hastalıkların tedavisinde ilaç hedefi olarak önemleri ele alınmıştır.

Anahtar Kelimeler: Karaciğer X reseptörleri; kardiyovasküler sistem; ateroskleroz; hipertansiyon; miyokard iskemisi; hipertrofi; fibrozis; diyabetik kardiyomiyopati; kalp; kan damarları
ABSTRACT
 The liver X receptors (LXRs) are ligand-activated transcription factors belonging to the nuclear hormone receptor superfamily. There are two subtypes as LXR alpha and beta. LXR alpha is primarily expressed in liver, heart, vessels, kidney, intestine, adipose tissue and macrophages, whereas LXR beta is widely expressed. These receptors are master regulators of cholesterol and lipid metabolism. When LXRs are stimulated with endogenous (oxysterols) or exogenous ligands (T0901317, GW3965 etc), they form heterodimer with retinoid X receptors and LXR-RXR heterodimers bind to their target DNA sequences (LXR response element; LXRE). In this way, LXRs regulate the cholesterol homeostasis through modulating the expression of multiple genes involved in the efflux and absorption of the cholesterol, transfer of the cholesterol from non-hepatic cells to the liver and cholesterol excretion into the bile. LXR agonists also trigger de novo fatty acid synthesis by stimulating the expression of lipogenic transcription factors and cause the elevation of plasma triglycerides and liver steatosis. In addition to these functions, it has been shown that LXRs have beneficial effects in the pathologies occurring in the heart and vessel bed through regulating the transcription of different target genes. Comprehensive researchs have been carried out to examine the roles of LXR in atherosclerosis, hypertension, cardiac hypertrophy, diabetes and diabetes-associated cardiovascular pathologies. In this review, the important roles of LXRs in cardiovascular diseases and their potential use as drug target for the treatment were summarized.

Keywords: Liver X receptors; cardiovascular system; atherosclerosis; hypertension; myocardial ischemia; hypertrophy, fibrosis, diabetic cardiomyopathy; heart; blood vessels
REFERANSLAR:
  1. Mangelsdorf DJ, Thummel C, Beato M, Herrlich P, Schutz G, Umesono K, et al. The nuclear receptor superfamily: the second decade. Cell. 1995;83(6):835-9. [Crossref] 
  2. McKenna NJ. Research resources for nuclear receptor signaling pathways. Mol Pharmacol. 2016;90(2):153-9. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  3. Hansen MK, Connolly TM. Nuclear receptors as drug targets in obesity, dyslipidemia and atherosclerosis. Curr Opin Investig Drugs. 2008;9(3):247-55.
  4. Geyeregger R, Zeyda M, Stulnig TM. Liver X receptors in cardiovascular and metabolic disease. Cell Mol Life Sci. 2006;63(5):524-39. [Crossref]  [PubMed] 
  5. Ma Z, Deng C, Hu W, Zhou J, Fan C, Di S, et al. Liver X receptors and their agonists: targeting for cholesterol homeostasis and cardiovascular diseases. Curr Issues Mol Biol. 2017;22:41-64. [Crossref]  [PubMed] 
  6. Tontonoz P, Mangelsdorf DJ. Liver X receptor signaling pathways in cardiovascular disease. Mol Endocrinol. 2003;17(6):985-93. [Crossref]  [PubMed] 
  7. Korach-Andre M, Gustafsson JA. Liver X receptors as regulators of metabolism. Biomol Concepts. 2015;6(3):177-90. [Crossref]  [PubMed] 
  8. Wang B, Tontonoz P. Liver X receptors in lipid signalling and membrane homeostasis. Nat Rev Endocrinol. 2018;14(8):452-63. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  9. Willy PJ, Umesono K, Ong ES, Evans RM, Heyman RA, Mangelsdorf DJ. LXR, a nuclear receptor that defines a distinct retinoid response pathway. Genes Dev. 1995;9(9):1033-45. [Crossref]  [PubMed] 
  10. Joseph SB, Castrillo A, Laffitte BA, Mangelsdorf DJ, Tontonoz P. Reciprocal regulation of inflammation and lipid metabolism by liver X receptors. Nat Med. 2003;9(2):213-9. [Crossref]  [PubMed] 
  11. Repa JJ, Turley S, Lobaccaro JA, Medina J, Li L, Lustig K, et al. Regulation of absorption and ABC1-mediated efflux of cholesterol by RXR heterodimers. Science. 2000;289(5484):1524-9. [Crossref]  [PubMed] 
  12. Venkateswaran A, Repa JJ, Lobaccaro JM, Bronson A, Mangelsdorf DJ, Edwards PA. Human white/murine ABC8 mRNA levels are highly induced in lipid-loaded macrophages. A transcriptional role for specific oxysterols. J Biol Chem. 2000;275(19):14700-7. [Crossref]  [PubMed] 
  13. Zhang L, Reue K, Fong LG, Young SG, Tontonoz P. Feedback regulation of cholesterol uptake by the LXR-IDOL-LDLR axis. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2012;32(11):2541-6. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  14. Venkateswaran A, Laffitte BA, Joseph SB, Mak PA, Wilpitz DC, Edwards PA, et al. Control of cellular cholesterol efflux by the nuclear oxysterol receptor LXR alpha. Proc Natl Acad Sci U S A. 2000;97(22):12097-102. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  15. Repa JJ, Berge KE, Pomajzl C, Richardson JA, Hobbs H, Mangelsdorf DJ. Regulation of ATP-binding cassette sterol transporters ABCG5 and ABCG8 by the liver X receptors alpha and beta. J Biol Chem. 2002;277(21):18793-800. [Crossref]  [PubMed] 
  16. Brunham LR, Kruit JK, Pape TD, Parks JS, Kuipers F, Hayden MR. Tissue-specific induction of intestinal ABCA1 expression with a liver X receptor agonist raises plasma HDL cholesterol levels. Circ Res. 2006;29;99(7):672-4. [Crossref]  [PubMed] 
  17. Duval C, Touche V, Tailleux A, Fruchart JC, Fievet C, Clavey V, et al. Niemann-Pick C1 like 1 gene expression is down-regulated by LXR activators in the intestine. Biochem Biophys Res Commun. 2006;340(4):1259-63. [Crossref]  [PubMed] 
  18. Calkin AC, Tontonoz P. Liver X receptor signaling pathways and atherosclerosis. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2010;30(8):1513-8. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  19. Guo S, Li L, Yin H. Cholesterol homeostasis and Liver X Receptor (LXR) in atherosclerosis. Cardiovasc Hematol Disord Drug Targets. 2018;18(1):27-33. [Crossref]  [PubMed] 
  20. Shimomura I, Shimano H, Korn BS, Bashmakov Y, Horton JD. Nuclear sterol regulatory element-binding proteins activate genes responsible for the entire program of unsaturated fatty acid biosynthesis in transgenic mouse liver. J Biol Chem. 1998;273(52):35299-306. [Crossref]  [PubMed] 
  21. Repa JJ, Liang G, Ou J, Bashmakov Y, Lobaccaro JA, Shimomura I, et al. Regulation of mouse sterol regulatory element-binding protein-1c gene (SREBP-1c) by oxysterol receptors, LXRalpha and LXRbeta. Genes Dev. 2000;14(22):2819-30. [Crossref]  [PubMed] 
  22. Schultz JR, Tu H, Luk A, Repa JJ, Medina JC, Li L, et al. Role of LXRs in control of lipogenesis. Genes Dev. 2000;14(22):2831-8. [Crossref]  [PubMed] 
  23. Joseph SB, McKilligin E, Pei L, Watson MA, Alan R, Collins AR, et al. Synthetic LXR ligand inhibits the development of atherosclerosis in mice. Proc Natl Acad Sci U S A. 2002;99(11):7604-9. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  24. Collins JL, Fivush AM, Watson MA, Galardi CM, Lewis MC, Moore LB, et al. Identification of a nonsteroidal liver X receptor agonist through parallel array synthesis of tertiary amines. J Med Chem. 2002;45(10):1963-6. [Crossref]  [PubMed] 
  25. Hong C, Tontonoz P. Liver X receptors in lipid metabolism: opportunities for drug discovery. Nat Rev Drug Discov. 2014;13(6):433-44. [Crossref]  [PubMed] 
  26. Katz A, Udata C, Ott E, Hickey L, Burczynski ME, Burghart P, et al. Safety, pharmacokinetics, and pharmacodynamics of single doses of LXR-623, a novel liver X receptor agonist, in healthy participants. J Clin Pharmacol. 2009;49(6):643-9. [Crossref]  [PubMed] 
  27. Li X, Yeh V, Molteni V. Liver X receptor modulators: a review of recently patented compounds (2007-2009). Expert Opin Ther Pat. 2010;20(4):535-62. [Crossref]  [PubMed] 
  28. Cannon MV, Yu H, Candido WM, Dokter M, Lindstedt EL, Sillje HH, et al. The liver X receptor agonist AZ876 protects against pathological cardiac hypertrophy and fibrosis without lipogenic side effects. Eur J Heart Fail. 2015;17(3):273-82. [Crossref]  [PubMed] 
  29. van der Hoorn J, Linden D, Lindahl U, Bekkers M, Voskuilen M, Nilsson R, et al. Low dose of the liver X receptor agonist, AZ876, reduces atherosclerosis in APOE*3 Leiden mice without affecting liver or plasma triglyceride levels. Br J Pharmacol. 2011;162(7):1553-63. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  30. Yasuda T, Grillot D, Billheimer JT, Briand F, Delerive P, Huet S, et al. Tissue-specific liver X receptor activation promotes macrophage reverse cholesterol transport in vivo. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2010;30(4):781-6. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  31. He Q, Pu J, Yuan A, Lau WB, Gao E, Koch WJ, et al. Activation of liver-X-receptor ? but not liver-X-receptor β protects against myocardial ischemia/reperfusion injury. Circ Heart Fail. 2014;7(6):1032-41. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  32. He Q, Pu J, Yuan A, Yao T, Ying X, Zhao Y, et al. Liver X receptor agonist treatment attenuates cardiac dysfunction in type 2 diabetic db/db mice. Cardiovasc Diabetol. 2014;13:149. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  33. Kuipers I, Li J, Vreeswijk-Baudoin I, Koster J, van der Harst P, Sillje HH, et al. Activation of liver X receptors with T0901317 attenuates cardiac hypertrophy in vivo. Eur J Heart Fail. 2010;12(10):1042-50. [Crossref]  [PubMed] 
  34. Schuster GU, Parini P, Wang L, Alberti S, Steffensen KR, Hansson GK, et al. Accumulation of foam cells in liver X receptor-deficient mice. Circulation. 2002;106(9):1147-53. [Crossref]  [PubMed] 
  35. Repa JJ, Mangelsdorf DJ. The liver X receptor gene team: potential new players in atherosclerosis. Nat Med. 2002;8(11):1243-8. [Crossref]  [PubMed] 
  36. Terasaka N, Hiroshima A, Koieyama T, Ubukataa N, Morikawaa Y, Nakaib D, et al. T-0901317, a synthetic liver X receptor ligand, inhibits development of atherosclerosis in LDL receptordeficient mice. FEBS Lett. 2003;536(1-3):6-11. [Crossref] 
  37. Verschuren L, de Vries-van der Weij J, Zadelaar S, Kleemann R, Kooistra T. LXR agonist suppresses atherosclerotic lesion growth and promotes lesion regression in apoE*3Leiden mice: time course and mechanisms. J Lipid Res. 2009;50(2):301-11. [Crossref]  [PubMed] 
  38. Li G, Biju KC, Xu X, Zhou Q, Chen C, Valente AJ, et al. Macrophage LXR? gene therapy ameliorates atherosclerosis as well as hypertriglyceridemia in LDLR(-/-) mice. Gene Ther. 2011;18(8):835-41. [Crossref]  [PubMed] 
  39. Gao M, Zeng Y, Guan Y, Hu Z, Zhong D, Shen X, et al. Activation of liver X receptor attenuates endothelin-1 expression in vascular endothelial cells. Int J Biochem Cell Biol. 2012;44(12):2299-307. [Crossref]  [PubMed] 
  40. Zhu M, Fu Y, Hou Y, Wang N, Guan Y, Tang C, et al. Laminar shear stress regulates liver X receptor in vascular endothelial cells. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2008;28(3):527-33. [Crossref]  [PubMed] 
  41. Blaschke F, Leppanen O, Takata Y, Caglayan E, Liu J, Fishbein MC, et al. Liver X receptor agonists suppress vascular smooth muscle cell proliferation and inhibit neointima formation in balloon-injured rat carotid arteries. Circ Res. 2004;95(12):e110-23. [Crossref]  [PubMed] 
  42. Yu J, Wang Q, Wang H, Lu W, Li W, Qin Z, et al. Activation of liver X receptor enhances the proliferation and migration of endothelial progenitor cells and promotes vascular repair through PI3 K/Akt/eNOS signaling pathway activation. Vascul Pharmacol. 2014;62(3):150-61. [Crossref]  [PubMed] 
  43. Spillmann F, Van Linthout S, Miteva K, Lorenz M, Stangl V, Schultheiss HP, et al. LXR agonism improves TNF-?-induced endothelial dysfunction in the absence of its cholesterol-modulating effects. Atherosclerosis. 2014;232(1):1-9. [Crossref]  [PubMed] 
  44. Chen J, Zhao L, Sun D, Narsinh K, Li C, Zhang Z, et al. Liver X receptor activation attenuates plaque formation and improves vasomotor function of the aortic artery in atherosclerotic ApoE(-/-) mice. Inflamm Res. 2012;61(12):1299-307. [Crossref]  [PubMed] 
  45. Poulter NR, Prabhakaran D, Caulfield M. Hypertension. Lancet. 2015;386(9995):801-12. [Crossref] 
  46. Morello F, de Boer RA, Steffensen KR, Gnecchi M, Chisholm JW, Boomsma F, et al. Liver X receptors alpha and beta regulate renin expression in vivo. J Clin Invest. 2005;115(7):1913-22. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  47. Kuipers I, van der Harst P, Kuipers F, van Genne L, Goris M, Lehtonen JY, et al. Activation of liver X receptor-alpha reduces activation of the renal and cardiac renin-angiotensin-aldosterone system. Lab Invest. 2010;90(4):630-6. [Crossref]  [PubMed] 
  48. Leik CE, Carson NL, Hennan JK, Basso MD, Liu QY, Crandall DL, et al. GW3965, a synthetic liver X receptor (LXR) agonist, reduces angiotensin II-mediated pressor responses in Sprague-Dawley rats. Br J Pharmacol. 2007;151(4):450-6. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  49. Imayama I, Ichiki T, Patton D, Inanaga K, Miyazaki R, Ohtsubo H, et al. Liver X receptor activator downregulates angiotensin II type 1 receptor expression through dephosphorylation of Sp1. Hypertension. 2008;51(6):1631-6. [Crossref]  [PubMed] 
  50. Han S, Bal NB, Sadi G, Usanmaz SE, Uludag MO, Demirel-Yilmaz E. The effects of LXR agonist GW3965 on vascular reactivity and inflammation in hypertensive rat aorta. Life Sci. 2018;213:287-93. [Crossref]  [PubMed] 
  51. Bal NB, Han S, Usanmaz SE, Kiremitci S, Sadi G, Uludag O, et al. Activation of Liver X Receptors by GW3965 Attenuated Deoxycorticosterone Acetate-Salt Hypertension-Induced Cardiac Functional and Structural Changes. J Cardiovasc Pharmacol. 2019;74(2):105-17. [Crossref] 
  52. Pu J, Mintz GS, Brilakis ES, Banerjee S, Abdel-Karim AR, Maini B, et al. In vivo characterization of coronary plaques: novel findings from comparing greyscale and virtual histology intravascular ultrasound and near-infrared spectroscopy. Eur Heart J. 2012;33(3):372-83. [Crossref]  [PubMed] 
  53. Lei P, Baysa A, Nebb HI, Valen G, Skomedal T, Osnes JB, et al. Activation of Liver X receptors in the heart leads to accumulation of intracellular lipids and attenuation of ischemia-reperfusion injury. Basic Res Cardiol. 2013;108(1):323. [Crossref]  [PubMed] 
  54. Cannon MV, Sillje HH, Sijbesma JW, Vreeswijk-Baudoin I, Ciapaite J, van der Sluis B, et al. Cardiac LXR? protects against pathological cardiac hypertrophy and dysfunction by enhancing glucose uptake and utilization. EMBO Mol Med. 2015;7(9):1229-43. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  55. Wu S, Yin R, Ernest R, Li Y, Zhelyabovska O, Lu J, et al. Liver X receptors are negative regulators of cardiac hypertrophy via suppressing NF-kappaB signalling. Cardiovasc Res. 2009;84(1):119-26. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  56. Castrillo A, Joseph SB, Marathe C, Mangelsdorf DJ, Tontonoz P. Liver X receptor-dependent repression of matrix metalloproteinase-9 expression in macrophages. J Biol Chem. 2003;278(12):10443-9. [Crossref]  [PubMed] 
  57. Konstantinidis K, Whelan RS, Kitsis RN. Mechanisms of cell death in heart disease. Arterioscler Throm Vasc Biol. 2012;32(7):1552-62. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  58. Cheng Y, Feng Y, Zhu M, Yan B, Fu S, Guo J, et al. Synthetic liver X receptor agonist T0901317 attenuates high glucose-induced oxidative stress, mitochondrial damage and apoptosis in cardiomyocytes. Acta Histochem. 2014;116(1):214-21. [Crossref]  [PubMed] 
  59. He Q, Wang F, Fan Y, Wang C, Zhang J. Differential effects of and mechanisms underlying the protection of cardiomyocytes by liver-X-receptor subtypes against high glucose stress-induced injury. Biochem Biophys Res Commun. 2018;503(3):1372-7. [Crossref]  [PubMed] 
  60. Agonzalez N, Bensinger SJ, Hong C, Beceiro S, Bradley MN, Zelcer N, et al. Apoptotic cells promote their own clearance and immune tolerance through activation of the nuclear receptor LXR. Immunity. 2009;31(2):245-58. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  61. Rebe C, Raveneau M, Chevriaux A, Lakomy D, Sberna AL, Costa A, et al. Induction of transglutaminase 2 by a liver X receptor/retinoic acid receptor alpha pathway increases the clearance of apoptotic cells by human macrophages. Circ Res. 2009;105(4):393-401. [Crossref]  [PubMed] 
  62. Cao G, Liang Y, Broderick CL, Oldham BA, Beyer TP, Schmidt RJ, et al. Antidiabetic action of a liver x receptor agonist mediated by inhibition of hepatic gluconeogenesis. J Biol Chem. 2003;278(2):1131-6. [Crossref]  [PubMed] 
  63. Grefhorst A, van Dijk TH, Hammer A, van der Sluijs FH, Havinga R, Havekes LM, et al. Differential effects of pharmacological liver X receptor activation on hepatic and peripheral insulin sensitivity in lean and ob/ob mice. Am J Physiol Endocrinol Metab. 2005;289(5): E829-38. [Crossref]  [PubMed] 
  64. Laffitte BA, Chao LC, Li J, Walczak R, Hummasti S, Joseph SB, et al. Activation of liver X receptor improves glucose tolerance through coordinate regulation of glucose metabolism in liver and adipose tissue. Proc Natl Acad Sci USA. 2003;100(9):5419-24. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  65. Baranowski M, Zabielski P, Blachnio-Zabielska AU, Harasim E, Chabowski A, Gorski J. Insulin-sensitizing effect of LXR agonist T0901317 in high-fat fed rats is associated with restored muscle GLUT4 expression and insulin-stimulated AS160 phosphorylation. Cell Physiol Biochem. 2014;33(4):1047-57. [Crossref]  [PubMed] 
  66. Gerin I, Dolinsky VW, Shackman JG, Kennedy RT, Chiang SH, Burant CF, et al. LXRbeta is required for adipocyte growth, glucose homeostasis, and beta cell function. J Biol Chem. 2005;280(24):23024-31. [Crossref]  [PubMed] 
  67. Huynh K, Bernardo BC, McMullen JR, Ritchie RH. Diabetic cardiomyopath: mechanisms and new treatment strategies targeting antioxidant signaling pathways. Pharmacol Ther. 2014;142(3):375-415. [Crossref]  [PubMed] 
  68. Cheng Y, Liu G, Pan Q, Guo S, Yang X. Elevated expression of liver X receptor alpha (LXRalpha) in myocardium of streptozotocin-induced diabetic rats. Inflammation. 2011;34(6):698-706. [Crossref]  [PubMed] 
  69. Joseph S, Laffitte BA, Patel PH, Watson MA, Matsukuma KE, Walczak R, et al. Direct and indirect mechanisms for regulation of fatty acid synthase gene expression by liver X receptors. J Biol Chem. 2002;277(13):11019-25. [Crossref]  [PubMed] 
  70. Lund EG, Peterson LB, Adams AD, Lam MH, Burton CA, Chin J, et al. Different roles of liver X receptor alpha and beta in lipid metabolism: effects of an alpha-selective and a dual agonist in mice deficient in each subtype. Biochem Pharmacol. 2006;71(4):453-63. [Crossref]  [PubMed] 
  71. Calkin AC, Tontonoz P. Transcriptional integration of metabolism by the nuclear sterol-activated receptors LXR and FXR. Nat Rev Mol Cell Biol. 2012;13(4):213-24. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  72. Rani H, Blum-Kaelin D, Dehmlow H, Hartman P, Jablonski P, Masciadri R, et al. Discovery of tetrahydro-cyclopenta[b]indole as selective LXRs modulator. Bioorg Med Chem Lett. 2009;19(6):1654-57. [Crossref]  [PubMed] 
  73. Kirchgessner TG, Martin R, Sleph P, Grimm D, Liu X, Lupisella J, et al. Pharmacological characterization of a novel liver x receptor agonist with partial LXRalpha activity and a favorable window in nonhuman primates. J Pharmacol Exp Ther. 2015;352(2):305-14. [Crossref]  [PubMed] 
  74. Zhang XQ, Even-Or O, Xu X, van Rosmalen M, Lim L, Gadde S, et al. Nanoparticles containing a liver X receptor agonist inhibit inflammation and atherosclerosis. Adv Healthc Mater. 2015;4(2):228-36. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  75. Guo Y, Yuan W, Yu B, Kuai R, Hu W, Morin EE, et al. Synthetic high-density lipoprotein-mediated targeted delivery of liver X receptors agonist promotes atherosclerosis regression. EBioMedicine. 2018;28:225-33. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  76. Wouters K, van Bilsen M, van Gorp PJ, Bieghs V, Lutjohann D, Kerksiek A, et al. Intrahepatic cholesterol influences progression, inhibition and reversal of non-alcoholic steatohepatitis in hyperlipidemic mice. FEBS Lett. 2010;584(5):1001-5. [Crossref]  [PubMed] 
  77. Griffett K, Welch RD, Flaveny CA, Kolar GR, Neuscwander-Tetri BA, Burris TP. The LXR inverse agonist SR9238 suppresses fibrosis in a model of nonalcoholic steatohepatitis. Mol Metab. 2015;4(4):353-7. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  78. Huang P, Kaluba B, Jiang XL, Chang S, Tang XF, Mao L, et al. Liver X receptor inverse agonist SR9243 suppresses nonalcoholic steatohepatitis intrahepatic inflammation and fibrosis. Biomed Res Int. 2018;2018:8071093. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  79. Loren J, Huang Z, Laffitte BA, Molteni V. Liver X receptor modulators: a review of recently patented compounds (2009-2012). Expert Opin Ther Pat. 2013;23(10):1317-35. [Crossref]  [PubMed] 

.: Güncel

Giriş

 Parolanızı mı unuttunuz?

 Yeni Kullanıcı  

İletişim

Ortadoğu Reklam Tanıtım Yayıncılık Turizm Eğitim İnşaat Sanayi ve Ticaret A.Ş.

.: Adres

Türkocağı Caddesi No:30 06520 Balgat / ANKARA
Telefon: +90 312 286 56 56
Faks: +90 312 220 04 70
E-posta: info@turkiyeklinikleri.com

.: Yazı İşleri Servisi

Telefon: +90 312 286 56 56/ 2
E-posta: yaziisleri@turkiyeklinikleri.com

.: İngilizce Dil Redaksiyonu

Telefon: +90 312 286 56 56/ 145
E-posta: tkyayindestek@turkiyeklinikleri.com

.: Reklam Servisi

Telefon: +90 312 286 56 56/ 142
E-posta: reklam@turkiyeklinikleri.com

.: Abone ve Halkla İlişkiler Servisi

Telefon: +90 312 286 56 56/ 118
E-posta: abone@turkiyeklinikleri.com

.: Müşteri Hizmetleri

Telefon: +90 312 286 56 56/ 118
E-posta: satisdestek@turkiyeklinikleri.com

1. KULLANIM KOŞULLARI

1.1. http://www.turkiyeklinikleri.com alan adından veya bu alan adına bağlı alt alan adlarından ulaşılan internet sayfalarını (Hepsi birden kısaca "SİTE" olarak anılacaktır) kullanmak için lütfen aşağıda yazılı koşulları okuyunuz. Bu koşulları kabul etmediğiniz takdirde "SİTE"yi kullanmaktan vazgeçiniz. "SİTE" sahibi bu "SİTE"de yer alan veya alacak olan bilgileri, formları, içeriği, "SİTE"'yi, "SİTE" kullanma koşullarını dilediği zaman değiştirme hakkını saklı tutmaktadır.

1.2. Bu "SİTE"'nin sahibi Türkocağı cad. No:30, 06520 Balgat Ankara adresinde ikamet eden Ortadoğu Reklam Tanıtım Yayıncılık Turizm Eğitim İnşaat Sanayi ve Ticaret A.Ş.'dir (bundan böyle kısaca "Türkiye Klinikleri" olarak anılacaktır). "SİTE"'de sunulan hizmetler "Türkiye Klinikleri" tarafından sağlanmaktadır.

1.3. Bu "SİTE"'de sunulan hizmetlerden belirli bir bedel ödeyerek ya da bedelsiz olarak yararlananlar veya herhangi bir şekilde "SİTE"ye erişim sağlayan her gerçek ve tüzel kişi aşağıdaki kullanım koşullarını kabul etmiş sayılmaktadır. İşbu sözleşme içinde belirtilen koşulları "Türkiye Klinikleri" dilediği zaman değiştirebilir. Bu değişiklikler periyodik olarak "SİTE"'da yayınlanacak ve yayınlandığı tarihte geçerli olacaktır. "Türkiye Klinikleri" tarafından işbu sözleşme hükümlerinde yapılan her değişikliği "SİTE" hizmetlerinden yararlanan ve "SİTE"ye erişim sağlayan her gerçek ve tüzel kişi önceden kabul etmiş sayılmaktadır.

1.4. İşbu "SİTE Kullanım Koşulları" 30.03.2014 tarihinde en son değişiklik yapılarak ve web sitesi üzerinden yayınlanarak; "SİTE"yi kullanan her kişi tarafından erişimi mümkün kılınıp yürürlülüğe konmuştur. İşbu "SİTE Kullanım Koşulları" ayrıca, "Türkiye Klinikleri" hizmetlerinden belli bir bedel ödeyerek veya ödemeden yararlanacak olan kullanıcılarla yapılmış ve/veya yapılacak olan her türlü "KULLANICI Sözleşmesi"nin de ayrılmaz bir parçasıdır.

2. TANIMLAR

2.1. "SİTE" : "Türkiye Klinikleri" tarafından belirlenen çerçeve içerisinde çeşitli hizmetlerin ve içeriklerin sunulduğu çevrimiçi (on-line) ortamdan http://www.turkiyeklinikleri.com alan adından ve/veya bu alan adına bağlı alt alan adlarından erişimi mümkün olan web sitesi.

2.2. KULLANICI : "SİTE"ye çevrimiçi (on-line) ortamdan erişen her gerçek ve tüzel kişi.

2.3. LİNK : "SİTE" üzerinden bir başka web sitesine, dosyalara, içeriğe veya başka bir web sitesinden "SİTE"ye, dosyalara ve içeriğe erişimi mümkün kılan bağlantı.

2.4. İÇERİK : "Türkiye Klinikleri" "SİTE"yi ve/veya herhangi bir web sitesinden yayınlanan veya erişimi mümkün olan her türlü bilgi, dosya, resim, rakam, fiyat v.b görsel, yazınsal ve işitsel imgeler.

2.5. "KULLANICI SÖZLEŞMESİ" : "Türkiye Klinikleri"nin sunacağı özel nitelikteki hizmetlerden yararlanacak olan gerçek ve/veya tüzel kişilerle "Türkiye Klinikleri" arasında elektronik ortamda akdedilen sözleşme.

3. HİZMETLERİN KAPSAMI

3.1. "Türkiye Klinikleri", "SİTE" üzerinden sunacağı hizmetlerin kapsamını ve niteliğini belirlemekte tamamen serbesttir.

3.2. "Türkiye Klinikleri" "SİTE" bünyesinde sunulacak servislerden yararlanabilmek için, "KULLANICI"nın "Türkiye Klinikleri" tarafından belirlenecek özellikleri taşıması gereklidir. "Türkiye Klinikleri", bu gerekliliği tek taraflı olarak dilediği zaman değiştirebilir.

3.3. "Türkiye Klinikleri"nin "SİTE" üzerinden belirli bir ücret karşılığı veya ücretsiz olarak vereceği hizmetler sınırlı sayıda olmamak üzere;

- Sağlık sektörüne yönelik bilimsel makaleler, kitaplar ve bilgilendirici yayınları sağlamak.

- - Bilimsel dergilere yönelik makale hazırlama aşamasında biçimsel, istatistikî ve editöryal destek sağlamak.

4. GENEL HÜKÜMLER

4.1. "Türkiye Klinikleri", "SİTE" dâhilinde erişime açtığı hizmetler ve içeriklerden hangisinin ücrete tabi olacağını belirlemekte tamamen serbesttir.

4.2. "Türkiye Klinikleri"'nin sunduğu hizmetlerden yararlananlar ve siteyi kullananlar, yalnızca hukuka uygun ve şahsi amaçlarla "SİTE" üzerinde işlem yapabilirler. Kullanıcıların, "SİTE" dâhilinde yaptığı her işlem ve eylemdeki hukuki ve cezai sorumluluk kendilerine aittir. Her KULLANICI, "Türkiye Klinikleri"nin ve/veya başka bir üçüncü şahsın haklarına tecavüz teşkil edecek nitelikteki herhangi bir iş ve eylemde bulunmayacağını; yazılı, görsel ve işitsel bilgileri açıklamayacağını, "Türkiye Klinikleri"ne açıkladığı ve/veya "SİTE"ye gönderdiği her türlü yazılı, görsel ve işitsel bilginin "Türkiye Klinikleri"ne açıkladığı ve/veya "SİTE"ye gönderdiği sırada her türlü biçimde kullanılması, işlenmesi, saklanması, açıklanması ve üçüncü kişilere karşı ifşa edilmesi konusunda münhasır hak sahibi olduğunu kabul, beyan ve taahhüt eder. "KULLANICI" "SİTE" dâhilinde bulunan resimleri, metinleri, görsel ve işitsel imgeleri, video klipleri, dosyaları, veritabanları, katalogları ve listeleri çoğaltmayacağı, kopyalamayacağı, dağıtmayacağı, işlemeyeceğini, gerek bu eylemleri ile gerekse de başka yollarla "Türkiye Klinikleri" ile doğrudan ve/veya dolaylı olarak rekabete girmeyeceğini kabul ve taahhüt etmektedir.

4.3. "SİTE" dâhilinde üçüncü kişiler tarafından sağlanan hizmetlerden ve yayınlanan içeriklerden dolayı "Türkiye Klinikleri"nin, işbirliği içinde bulunduğu kurumların, "Türkiye Klinikleri" çalışanlarının ve yöneticilerinin, "Türkiye Klinikleri" yetkili satıcılarının sorumluluğu bulunmamaktadır. Herhangi bir üçüncü kişi tarafından sağlanan ve yayınlanan bilgilerin, içeriklerin, görsel ve işitsel imgelerin doğruluğu ve hukuka uygunluğunun taahhüdü bütünüyle bu eylemleri gerçekleştiren üçüncü kişilerin sorumluluğundadır. "Türkiye Klinikleri", üçüncü kişiler tarafından sağlanan hizmetlerin ve içeriklerin güvenliğini, doğruluğunu ve hukuka uygunluğunu taahhüt ve garanti etmemektedir.

4.4. "KULLANICI"lar, "SİTE"yi kullanarak, "Türkiye Klinikleri"nin, diğer "KULLANICI"ların ve üçüncü kişilerin aleyhine hiçbir faaliyette bulunamazlar. "KULLANICI"ların işbu "SİTE Kullanım Koşulları" hükümlerine ve hukuka aykırı olarak gerçekleştirdikleri "SİTE" üzerindeki faaliyetler nedeniyle üçüncü kişilerin uğradıkları veya uğrayabilecekleri zararlardan dolayı "Türkiye Klinikleri"nin doğrudan ve/veya dolaylı hiçbir sorumluluğu yoktur.

4.5. "KULLANICI"lar, "SİTE" dâhilinde kendileri tarafından sağlanan bilgilerin ve içeriklerin doğru ve hukuka uygun olduğunu kabul ve taahhüt etmektedirler. "Türkiye Klinikleri", "KULLANICI"lar tarafından "Türkiye Klinikleri"ne iletilen veya "SİTE" üzerinden kendileri tarafından yüklenen, değiştirilen ve sağlanan bilgilerin ve içeriklerin doğruluğunu araştırma; bu bilgi ve içeriklerin güvenli, doğru ve hukuka uygun olduğunu taahhüt ve garanti etmekle yükümlü ve sorumlu değildir.

4.6. "KULLANICI"lar, "SİTE" dâhilinde Türk Ticaret Kanunu hükümleri uyarınca haksız rekabete yol açacak faaliyetlerde bulunmayacağını, "Türkiye Klinikleri"nin ve üçüncü kişilerin şahsi ve ticari itibarı sarsacak, kişilik haklarına tecavüz ve taarruz edecek fiilleri gerçekleştirmeyeceğini kabul ve taahhüt etmektedir.

4.7. "Türkiye Klinikleri", "SİTE" dâhilinde sunulan hizmetleri ve içerikleri her zaman değiştirebilme hakkını saklı tutmaktadır. "Türkiye Klinikleri", bu hakkını hiçbir bildirimde bulunmadan ve önel vermeden kullanabilir. "KULLANICI"lar, "Türkiye Klinikleri"nin talep ettiği değişiklik ve/veya düzeltmeleri ivedi olarak yerine getirmek zorundadırlar. "Türkiye Klinikleri" tarafından talep edilen değişiklik ve/veya düzeltme istekleri gerekli görüldüğü takdirde "Türkiye Klinikleri" tarafından yapılabilir. "Türkiye Klinikleri" tarafından talep edilen değişiklik ve/veya düzeltme taleplerinin, "KULLANICI"lar tarafından zamanında yerine getirilmemesi sebebiyle doğan veya doğabilecek zararlar, hukuki ve cezai sorumluluklar tamamen kullanıcılara aittir.

4.8. "SİTE" üzerinden, "Türkiye Klinikleri"nin kendi kontrolünde olmayan ve başkaca üçüncü kişilerin sahip olduğu ve işlettiği başka web sitelerine ve/veya "İÇERİK"lere ve/veya dosyalara link verebilir. Bu link'ler sadece referans kolaylığı nedeniyle sağlanmış olup ilgili web sitesini veya işleten kişiyi desteklemek amacıyla veya web sitesi veya içerdiği bilgilere yönelik herhangi bir türde bir beyan veya garanti niteliği taşımamaktadır. "SİTE" üzerindeki linkler vasıtasıyla erişilen web siteleri, dosyalar ve içerikler, bu linkler vasıtasıyla erişilen web sitelerinden sunulan hizmetler veya ürünler veya bunların içeriği hakkında "Türkiye Klinikleri"nin herhangi bir sorumluluğu yoktur.

4.9. "Türkiye Klinikleri", "SİTE" üzerinden "KULLANICILAR" tarafından kendisine iletilen bilgileri "Gizlilik Politikası" ve "KULLANICI Sözleşmesi" hükümleri doğrultusunda kullanabilir. Bu bilgileri işleyebilir, bir veritabanı üzerinde tasnif edip muhafaza edebilir. "Türkiye Klinikleri" aynı zamanda; KULLANICI veya ziyaret edenin kimliği, adresi, elektronik posta adresi, telefonu, IP adresi, "SİTE"nin hangi bölümlerini ziyaret ettiği, domain tipi, tarayıcı (browser) tipi, tarih ve saat gibi bilgileri de istatistiki değerlendirme ve kişiye yönelik hizmetler sunma gibi amaçlarla kullanabilir.

5. FİKRİ MÜLKİYET HAKLARI

5.1. Bu "SİTE" dâhilinde erişilen veya hukuka uygun olarak kullanıcılar tarafından sağlanan bilgiler ve bu "SİTE"nin (sınırlı olmamak kaydıyla tasarım, metin, imge, html kodu ve diğer kodlar) tüm elemanları (Hepsi birden "Türkiye Klinikleri"nin telif haklarına tabi çalışmaları olarak anılacaktır) "Türkiye Klinikleri"ne aittir. Kullanıcılar, "Türkiye Klinikleri" hizmetlerini, "Türkiye Klinikleri" bilgilerini ve "Türkiye Klinikleri"nin telif haklarına tabi çalışmalarını yeniden satmak, işlemek, paylaşmak, dağıtmak, sergilemek veya başkasının "Türkiye Klinikleri"nin hizmetlerine erişmesi veya kullanmasına izin vermek hakkına sahip değildirler. İşbu "SİTE Kullanım Koşulları" dâhilinde "Türkiye Klinikleri" tarafından sarahaten izin verilen durumlar haricinde "Türkiye Klinikleri"nin telif haklarına tabi çalışmalarını çoğaltamaz, işleyemez, dağıtamaz veya bunlardan türemiş çalışmalar yapamaz veya hazırlayamaz.

5.2. İşbu "SİTE Kullanım Koşulları" dâhilinde "Türkiye Klinikleri" tarafından sarahaten yetki verilmediği hallerde "Türkiye Klinikleri"; "Türkiye Klinikleri" hizmetleri, "Türkiye Klinikleri" bilgileri, "Türkiye Klinikleri" telif haklarına tabi çalışmaları, "Türkiye Klinikleri" ticari markaları, "Türkiye Klinikleri" ticari görünümü veya bu SİTE vasıtasıyla sağladığı başkaca varlık ve bilgilere yönelik tüm haklarını saklı tutmaktadır.

6. SİTE KULLANIM KOŞULLARINDA DEĞİŞİKLİKLER

"Türkiye Klinikleri", tamamen kendi takdirine bağlı olarak işbu "SİTE Kullanım Koşulları"nı herhangi bir zamanda "SİTE"'da ilan ederek değiştirebilir. İşbu "SİTE Kullanım Koşulları"nın değişen hükümleri, ilan edildikleri tarihte geçerlilik kazanacaktır. İşbu "SİTE Kullanım Koşulları" kullanıcının tek taraflı beyanları ile değiştirilemez.

7. MUCBİR SEBEPLER

Hukuken mücbir sebep sayılan tüm durumlarda, "Türkiye Klinikleri" işbu "SİTE Kullanım Koşulları", gizlilik politikası ve "KULLANICI Sözleşmesi"nden herhangi birini geç ifa etme veya ifa etmeme nedeniyle yükümlü değildir. Bu ve bunun gibi durumlar, "Türkiye Klinikleri" açısından, gecikme veya ifa etmeme veya temerrüt addedilmeyecek veya bu durumlar için "Türkiye Klinikleri"nin herhangi bir tazminat yükümlülüğü doğmayacaktır. "Mücbir sebep" terimi, ilgili tarafın makul kontrolü haricinde ve "Türkiye Klinikleri"nin gerekli özeni göstermesine rağmen önleyemediği olaylar olarak yorumlanacaktır. Bunu yanında sınırlı olmamak koşuluyla, doğal afet, isyan, savaş, grev, iletişim sorunları, altyapı ve internet arızaları, elektrik kesintisi ve kötü hava koşulları gibi durumlar mücbir sebep olaylarına dâhildir.

8. UYGULANACAK HUKUK VE YETKİ

İşbu "SİTE Kullanım Koşulları" uygulanmasında, yorumlanmasında ve bu "SİTE Kullanım Koşulları" dâhilinde doğan hukuki ilişkilerin yönetiminde yabancılık unsuru bulunması durumunda Türk kanunlar ihtilafı kuralları hariç olmak üzere Türk Hukuku uygulanacaktır. İşbu sözleşmeden dolayı doğan veya doğabilecek her türlü ihtilafın hallinde Ankara Mahkemeleri ve İcra Daireleri yetkilidir.

9. YÜRÜRLÜLÜK VE KABUL

İşbu "SİTE Kullanım Koşulları" "Türkiye Klinikleri" tarafından "SİTE" içersinde ilan edildiği tarihte yürürlülük kazanır. Kullanıcılar, işbu sözleşme hükümlerini "SİTE"yi kullanmakla kabul etmiş olmaktadırlar. "Türkiye Klinikleri", dilediği zaman iş bu sözleşme hükümlerinde değişikliğe gidebilir ve değişiklikler sürüm numarası ve değişiklik tarihi belirtilerek "SİTE" üzerinde yayınlandığı tarihte yürürlülüğe girer.

30.03.2014

Gizlilik Bildirimi

→  Sitemizi ziyaret etmeden önce aşağıda yazılı kullanım ilkelerini mutlaka okumanızı öneririz. Bu şartları kabul etmeniz halinde sitemizden faydalanırken kurallarımıza uymanız yararınıza olacaktır. Lütfen Kullanım İlkelerimizin tamamını okuyunuz.

→  www.turkiyeklinikleri.com Ortadoğu Reklam Tanıtım Yayıncılık Turizm Eğitim İnşaat Sanayi ve Ticaret A.Ş.'ye ait hekimleri sağlık alanında bilgilendirmeye yönelik hazırlanmış bir web sitesidir.

→  www.turkiyeklinikleri.com kullanıcılarının kimliklerine, adreslerine, hizmet sağlayıcılarına ve benzeri bilgilerine erişemez. Bu bilgileri kullanıcılar isterse formlar yoluyla siteye gönderebilirler. Ancak, www.turkiyeklinikleri.com donanım ve yazılım bilgilerinizi toplayabilir. Bu bilgiler arasında şunlar yer alır: IP adresiniz, tarayıcı türü, işletim sistemi, etki alan adı, erişim süreleri ve ilgili web adresleri. www.turkiyeklinikleri.com kullanıcılardan aldığı kişisel bilgileri (isminiz, elektronik posta adresiniz, ev ve iş adresiniz, telefon numaranız, vb.) üçüncü bir kuruma satamaz, kamuoyuna yayınlayamaz, site içinde tutamaz. Alınan bilgiler sitenin ziyaretçi profili, raporlama ve hizmetlerin tanıtımına kaynak olması için yönlendirici özellik taşır.

→  www.turkiyeklinikleri.com sizden aldığı bilgileri şu amaçlar için kullanır:

-Web sitesini iyileştirmek,geliştirmek ve kaliteyi korumak,

-Ziyaretçi profili ve genel istatistik veriler oluşturmak,

-Ziyaretçilerin sitemizi nasıl kullandığı ile ilgili eğilimlerini belirlemek,

-Asılı yayınlar/yazışmalar göndermek,

-Elektronik posta yoluyla basın bültenleri veya bildirimler göndermek,

-Etkinlik ya da yarışma için liste oluşturmak.

→  www.turkiyeklinikleri.com adresini kullanmakla;

-Herhangi bir kullanıcının yasal ve ahlaki olmayan davranışlarından Ortadoğu Reklam Tanıtım Yayıncılık Turizm Eğitim İnşaat Sanayi ve Ticaret A.Ş.'nin sorumlu tutulamayacağını,

-Kullanım ilkelerinin zaman zaman değiştirebileceğini,

-Diğer bağlantı sağladığı ama denetleyemediği sitelerin içeriklerinden veya bilgisayarınıza verecek zararlardan sorumlu olmadığını kabul etmiş sayılırsınız.

→  Aşağıda belirtilen durumlarda Ortadoğu Reklam Tanıtım Yayıncılık Turizm Eğitim İnşaat Sanayi ve Ticaret A.Ş. sitesini kullanıcılara kapatabilir:

-Yanlış, eksik, yanıltıcı ve genel ahlak kurallarına uygun olmayan ifadeleri içeren bilgilerin siteye kaydedilmesi durumunda,

-İstenilen bilgilerin içine ilan, reklam, duyuru, özel veya tüzel kişiliklere hakaret içeren ifadeler kullanıldığında,

-Çeşitli yollarla siteye yapılan saldırılar sırasında

-Virüs nedeniyle sitenin yapısının bozulması durumunda.

→  Kod ve yazılım da dahil, sitede yer alan yazılı, görüntülü ve sesli fikir ürünleri Telif Hakları ile ilgili yasal mevzuat uyarınca güvence altındadır.

→  Ortadoğu Reklam Tanıtım Yayıncılık Turizm Eğitim İnşaat Sanayi ve Ticaret A.Ş.in yazılı izni olmadığı sürece sitede yer alan bilgiler; başka bir bilgisayara yüklenemez, değiştirilemez, çoğaltılamaz, kopyalanamaz, yeniden yayınlanamaz, postalanamaz, dağıtılamaz.

→  Sitede bulunan yazılım ve tasarımların her hakkı Ortadoğu Reklam Tanıtım Yayıncılık Turizm Eğitim İnşaat Sanayi ve Ticaret A.Ş.’ye aittir.

→  Ortadoğu Reklam Tanıtım Yayıncılık Turizm Eğitim İnşaat Sanayi ve Ticaret A.Ş. kullanım ilkelerimizle ilgili yorumlarınızı almaktan memnuniyet duyacaktır. Sitemizi zenginleştirebileceğini düşündüğünüz konuları ya da sitemizle ilgili yaşadığınız bir problem olursa lütfen bizimle paylaşın.

info@turkiyeklinikleri.com

04.04.2014