Türkiye Klinikleri İç Hastalıkları Dergisi

.: DERLEME
Kanser Yönetiminde Yeni Yöntemler: Likid Biyopsi Tekniği ve Biyobelirteçleri
New Methods in Cancer Management: Liquid Biopsy Technique and Biomarkers
Arta FEJZULLAHUa, A.İlter GÜNEYb
aMarmara Üniversitesi Tıp Fakültesi, Tıbbi Biyoloji ve Genetik ABD, İstanbul, TÜRKİYE
bMarmara Üniversitesi, Tıp Fakültesi, Tıbbi Genetik ABD, İstanbul, TÜRKİYE
Turkiye Klinikleri J Intern Med. 2020;5(2):74-87
doi: 10.5336/intermed.2019-71942
Makale Dili: TR
Tam Metin
Ücretsiz Erişim
ÖZET
 Günümüzde kanser tanısı için gerekli yöntem, cerrahi işlem gerektiren doku biyopsi tekniğinin uygulanmasıdır. Yöntemin cerrahi işlem gerektirmesi, tümör heterojenite ve mekânsal gibi sınırlamaları olması nedeni ile kanserin erken tanısı, takibi ve hedefe yönelik tedavi ile birlikte bireysel tıp alanındaki ilerlemelere yönelik hastaya kolaylık sağlayan noninvaziv tekniklere ihtiyaç vardır. Bu doğrultuda, son yıl- larda noninvaziv bir yöntem olan 'likid biyopsi (LB)' tekniği hızla gelişmeye başlamış ve kanser tanısı, tedavi planlaması, kanserin gerçek zamanlı takibi ilaç direnci tespiti için alternatif bir yöntem olabileceğine inanılmaktadır. LB tekniği, kanda dolaşan tümör hücrelerini veya tümör hücrelerinin DNA parçalarını tespit etmek amacıyla kan örneği üzerinde yapılan test olarak tanımlanmaktadır. Bu durumda dolaşımdaki kan kullanılıp klinik açıdan önemli olan genetik biyobelirteçler tespit edilebilir ve moleküler analizlerde detaylı olarak incelenebilir. Dahası tüm hastalık bölgelerinden gelen genetik materyal dolaşımda serbest olarak bulunduğundan, kan örneklemesi vücutta gelişen kanserin gerçek zamanlı, temsili bir görüntüsünü sağlayabilir. Teknik kanda apoptoz veya nekroz yoluyla kana salınan CTC, ctDNA ve hücre dışı veziküller bileşenlerin analizini kapsamaktadır. Bu derlemede, kanser tedavilerine yardımcı olacağına inandığımız, LB tekniğinin yeteneğine ve bileşenlerine odaklanılacaktır.

Anahtar Kelimeler: Kanser; likid biyopsi; CTC; ctDNA; eksozomlar; miRNA
ABSTRACT
 The traditional method necessary for the diagnosis of cancer is the application of tissue biopsy technique that requires surgical procedure. However, due to surgical procedures and tumor heterogeneity and spatial limitations, there is a need for noninvasive techniques that facilitate the patient for early diagnosis, follow-up and targeted treatment together with advances in personalized medicine. In this respect, liquid biopsy (LB) technique, which is a noninvasive method, has started to develop rapidly in recent years and it is believed that it can be used as an alternative method for cancer diagnosis, treatment planning, real time monitoring of cancer and drug resistance detection. LB is defined as a test performed on a blood sample to detect circulating tumor cells or DNA fragments of tumor cells. In this case, circulating blood can be used for detection of clinically important genetic biomarkers and analyzed in details for molecular analysis. Moreover, since genetic material from all disease sites is freely available in the circulation, blood sampling can provide a real time, representative image of cancer developing in the body. The technique involves the analysis of CTC, ctDNA and extracellular vesicles compounds that are released into the blood via apoptosis or necrosis in the blood. In this review, we will focus on the capability and components of the LB technique that we believe will help cancer treatments in more advence.

Keywords: Cancer; liquid biopsy; CTCs; ctDNA; exosomes; miRNA
REFERANSLAR:
  1. National Cancer Institute. NCI Dictionary of Cancer Terms. https://www.cancer.gov/publications/dictionaries/cancer-terms/def/liquid-biopsy#targetText=The NCI Dictionary of Cancer, that are in the blood. Accessed October 10, 2019.
  2. Stratton MR, Campbell PJ, Futreal PA. The cancer genome. Nature. 2009;458(7239):719-24. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  3. Russo A, Rolfo C, Passiglia F, Rosell R. Current clinical pathology targeted therapies for solid tumors. 1st ed. Targeted Therapies for Non-Small Cell Lung Cancer. New York: Humana; 2015. p.89-101. [Crossref] 
  4. Arneth B. Update on the types and usage of liquid biopsies in the clinical setting: a systematic review. BMC Cancer. 2018;18(1):527. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  5. Rorke LB. Pathologic diagnosis as the gold standard. Cancer. 1997;79(4):665-7. [Crossref] 
  6. McLarty JL, Yeh CH. Circulating cell-free DNA: the blood biopsy in cancer management. Cell Sci Rep. 2015;2(2):27-9. [Crossref] 
  7. Pantel K and Alix-Panabières C. Circulating tumour cells in cancer patients: challenges and perspectives. Trends Mol Med. 2010;16(9):398-406. [Crossref]  [PubMed] 
  8. Riva F, Dronov OI, Khomenko DI, Huguet F, Louvet C, Mariani P, et al. Clinical applications of circulating tumor DNA and circulating tumor cells in pancreatic cancer. Mol Oncol. 2016;10(3):481-93. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  9. Neumann MHD, Bender S, Krahn T, Schlange T. ctDNA and CTCs in liquid biopsy - current status and where we need to progress. Comput Struct Biotechnol J. 2018;16:190-5. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  10. Elazezy M. and Joosse SA. Techniques of using circulating tumor DNA as a liquid biopsy component in cancer management. Comput Struct Biotechnol J. 2018;16:370-8. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  11. Yu M, Stott S, Toner M, Maheswaran S, Haber DA. Circulating tumor cells: approaches to isolation and characterization. J. Cell Biol. 2011;192(3):373-82. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  12. Alix-Panabières C, Pantel K. Circulating tumor cells: liquid biopsy of cancer. Clin Chem. 2013;59(1):110-8. [Crossref]  [PubMed] 
  13. Récamier JCA. Recherches Sur Le Traitement Du Cancer Sur La Compression Méthodique Simple Ou Combinee Et Sur l'histoire Générale De La Méme Maladie. 2nd ed. Paris: Gabon; 1829. p.716.
  14. Ashworth TR. A case of cancer in which cells similar to those in the tumors were seen in the blood after death. The Medical Journal of Australia. 1869;14:146-7.
  15. Salgado I, Hopkirk JF, Long RC, Ritchie AC, Ritchie S, Webster DR. Tumour cells in the blood. Can Med Assoc J. 1959;81(8):619-22. [PubMed] 
  16. Alexander RF, Spriggs AI. The differential diagnosis of tumour cells in circulating blood. J Clin Pathol. 1960;13(5):414-24. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  17. Racila E, Euhus D, Weiss AJ, Rao C, McConnell J, Terstappen LW, et al. Detection and characterization of carcinoma cells in the blood. Proc Natl Acad Sci USA. 1998;95(8):4589-94. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  18. Allard WJ, Matera J, Miller MC, Repollet M, Connelly MC, Rao C, et al. Tumor cells circulate in the peripheral blood of all major carcinomas but not in healthy subjects or patients with nonmalignant diseases. Clin Cancer Res. 2004;10(20):6897-904. [Crossref]  [PubMed] 
  19. Nagrath S, Sequist LV, Maheswaran S, Bell DW, Irimia D, Ulkus L, et al. Isolation of rare circulating tumour cells in cancer patients by microchip technology. Nature. 2007;450(7173):1235-9. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  20. Danila DC, Heller G, Gignac GA, Gonzales-Espinoza R, Anans A, Tanaka E, et al. Circulating tumor cell number and prognosis in progressive castration-resistant prostate cancer. Clin Cancer Res. 2007;13(23):7053-8. [Crossref]  [PubMed] 
  21. Cristofanilli M, Hayes DF, Budd GT, Ellis MJ, Stopeck A, Reuben JM, et al. Circulating tumor cells: a novel prognostic factor for newly diagnosed metastatic breast cancer. J Clin Oncol. 2005;23(7):1420-30. [Crossref]  [PubMed] 
  22. Nelson NJ. Circulating tumor cells: will they be clinically useful? J Natl Cancer Inst. 2010;102(3):146-8. [Crossref]  [PubMed] 
  23. Hou HW, Warkiani ME, Khoo BL, Li ZR, Soo RA, Tan DSW, et al. Isolation and retrieval of circulating tumor cells using centrifugal forces. Sci Rep. 2013;3:1259. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  24. Ozkumur E, Shah AM, Ciciliano JC, Emmink BL, Miyamoto DT, Brachtel E, et al. Inertial focusing for tumor antigen-dependent and -independent sorting of rare circulating tumor cells. Sci Transl Med. 2013;5(179):179ra47. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  25. Tian F, Cai L, Chang J, Li S, Liu C, Li T, et al. Label-free isolation of rare tumor cells from untreated whole blood by interfacial viscoelastic microfluidics. Lab Chip. 2018;18(22):3436-45. [Crossref]  [PubMed] 
  26. Chen XX, Bai F. Single-cell analyses of circulating tumor cells. Cancer Biol Med. 2015;12(3):184-92. [PubMed] 
  27. Krebs MG, Metcalf RL, Carter L, et al. Molecular analysis of circulating tumour cells-biology and biomarkers. Nat Rev Clin Oncol. 2014;11:129-44. [Crossref]  [PubMed] 
  28. Lianidou ES, Strati A, Markou A. Circulating tumor cells as promising novel biomarkers in solid cancers. Crit Rev Clin Lab Sci. 2014;51(3):160-71. [Crossref]  [PubMed] 
  29. Pantel K, Alix-Panabières C. Detection methods of circulating tumor cells. J Thorac Dis. 2012;4(5):446-7. [PubMed] 
  30. Park Y, Kitahara T, Urita T, Yoshida Y, Kato R. Expected clinical applications of circulating tumor cells in breast cancer. World J Clin Oncol. 2011;2(8):303-10. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  31. What is the CELLSEARCH® System? (n.d.). Retrieved Sep 20, 2019, from https://www.cellsearchctc.com/product-systems-overview/cellsearch-system-overview
  32. Brock G, Castellanos-Rizaldos E, Hu L, Coticchia C, Skog J. Liquid biopsy for cancer screening, patient stratification and monitoring. TCR. 2015;4(3):280-90.
  33. Pantel K, Alix-Panabières C. Cell lines from circulating tumor cells. Oncoscience. 2015;2(10):815-6. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  34. Kolostova K, Spicka J, Matkowski R, Bobek V. Isolation, primary culture, morphological and molecular characterization of circulating tumor cells in gynecological cancers. Am J Transl Res. 2015;7(7):1203-13. [PubMed] 
  35. Kolostova K, Zhang Y, Hoffman RM, Bobek V. In vitro culture and characterization of human lung cancer circulating tumor cells isolated by size exclusion from an orthotopic nude-mouse model expressing fluorescent protein. J Fluoresc. 2014; 24(5):1531-6. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  36. Maheswaran S, Haber DA. Ex vivo culture of CTCs: An emerging resource to guide cancer therapy. Cancer Res. 2015;75(12):2411-5. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  37. Mandel P, Metais P. Les acides nucléiques du plasma sanguin chez l'homme. Article in French. C R Seances Soc Biol Fil. 1948;142(3-4):241-3. [PubMed] 
  38. Koffler D, Agnello V, Winchester R, Kunkel HG. The occurrence of single-stranded DNA in the serum of patients with systemic lupus erythematosus and other diseases. J Clin Invest. 1973;52(1):198-204. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  39. Anker P, Stroun M and Maurice PA. Spontaneous release of DNA by human blood lymphocytes as shown in an in vitro system. Cancer Res. 1975;35(9):2375-82. [PubMed] 
  40. Chomczynski P, Sacchi N. Single-step method of RNA isolation by acid guanidinium thiocyanate-phenol-chloroform extraction. Anal Biochem. 1987;162(1):156-9. [Crossref]  [PubMed] 
  41. Leon SA, Shapiro B, Sklaroff DM, Yaros MJ. Free DNA in the serum of cancer patients and the effect of therapy. Cancer Res. 1977;37(3):646-50. [PubMed] 
  42. Diehl F, Li M, Dressman D, He Y, Shen D, Szabo S, et al. Detection and quantificationof mutations in the plasma of patients with colorectal tumors. Proc Natl Acad Sci U S A. 2005;102(45):16368-73. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  43. Cheng H, Liu C, Jiang J, Luo G, Lu Y, Jin K, et al. Analysis of ctDNA to predict prognosis and monitor treatment responses in metastatic pancreatic cancer patients. Int J Cancer. 2017;140(10):2344-50. [Crossref]  [PubMed] 
  44. Diehl F, Schmidt K, Choti MA, Romans K, Googman S, Li M, et al. Circulating mutant DNA to assess tumor dynamics. Nat Med. 2008;14(9):985-90. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  45. Newman AM, Bratman SV, To J, Wynne JF, Eclov NCW, Modlin LA, et al. An ultrasensitive method for quantitating circulating tumor DNA with broad patient coverage. Nat Med. 2014;20(5):548-54. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  46. Roschewski M, Dunleavy K, Pittaluga S, Moorhead M, Pepin F, Kong K, et al. Circulating tumour DNA and CT monitoring in patients with untreated diffuse large B-cell lymphoma: a correlative biomarker study. Lancet Oncol. 2015;16(5):541-9. [Crossref]  [PubMed] 
  47. Stroun M, Maurice P, Vasioukhin V, Lyautey J, Lederrey C, Lefort F, et al. The origin and mechanism of circulating DNA. Ann N Y Acad Sci. 2000;906:161-8. [Crossref]  [PubMed] 
  48. Nawroz H, Koch W, Anker P, Stroun M, Sidransky D. Microsatellite alterations in serum DNA of head and neck cancer patients. Nat Med. 1996;2(9):1035-7. [Crossref]  [PubMed] 
  49. Lo YM, Corbetta N, Chamberlain PF, Rai V, Sargent IL, Redman CW, et al. Presence of fetal DNA in maternal plasma and serum. Lancet. 1997;350(9067):485-7. [Crossref]  [PubMed] 
  50. Chiu RWK, Lo YMD. Noninvasive prenatal diagnosis empowered by high-throughput sequencing. Prenat Diagn. 2012;32(4):401-6. [Crossref]  [PubMed] 
  51. Osborne CM, Hardisty E, Devers P, Kaiser-Rogers K, Hayden MA, Goodnight W, et al. Discordant noninvasive prenatal testing results in a patient subsequently diagnosed with metastatic disease. Prenat Diagn. 2013;33(6):609-11. [Crossref]  [PubMed] 
  52. Diaz LA, Bardelli A. Liquid biopsies: Genotyping circulating tumor DNA. J Clin Oncol. 2014;32(6):579-86. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  53. Dawson SJ, Tsui DWY, Murtaza M, Biggs H, Rueda OM, Chin SF, et al. Analysis of circulating tumor DNA to monitor metastatic breast cancer. N Engl J Med. 2013;368(13):1199-209. [Crossref]  [PubMed] 
  54. Bettegowda C, Sausen M, Leary RJ, Kinde I, Wang Y, Agrawal N, et al. Detection of circulating tumor DNA in early- and late-stage human malignancies. Sci Transl Med. 2014;6(224):224ra24. [PubMed] 
  55. Messaoudi SE, Rolet F, Mouliere F, Thierry AR. Circulating cell free DNA: Preanalytical considerations. Clin Chim Acta. 2013;424:222-30. [Crossref]  [PubMed] 
  56. Gormally E, Hainaut P, Caboux E, et al. Amount of DNA in plasma and cancer risk: a prospective study. Int J Cancer. 2004;111(5):746-9. [Crossref]  [PubMed] 
  57. Frenel JS, Carreira S, Goodall J, Roda D, Perez-Lopez R, Tunariu N, et al. Serial next-generation sequencing of circulating cell-free DNA evaluating tumor clone response to molecularly targeted drug administration. Clin Cancer Res. 2015;21(20):4586-96. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  58. Li J, Dittmar RL, Xia S, Zhang H, Du M, Huang CC, et al. Cell-free DNA copy number variations in plasma from colorectal cancer patients. Mol Oncol. 2017;11(8):1099-111. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  59. Uchida J, Kato K, Kukita Y, Kumagai T, Nishino K, Daga H, et al. Diagnostic accuracy of noninvasive genotyping of EGFR in lung cancer patients by deep sequencing of plasma cell-free DNA. Clin Chem. 2015;61(9):1191-6. [Crossref]  [PubMed] 
  60. Théry C, Ostrowski M, Segura E. Membrane vesicles as conveyors of immune responses. Nat Rev Immunol. 2009;9(8):581-93. [Crossref]  [PubMed] 
  61. Valadi H, Ekström K, Bossios A, Sjöstrand M, Lee JJ, Lötvall JO. Exosome-mediated transfer of mRNAs and microRNAs is a novel mechanism of genetic exchange between cells. Nat Cell Biol. 2007;9(6):654-9. [Crossref]  [PubMed] 
  62. Couzin J. Cell biology: The ins and outs of exosomes. Science. 2005;308(5730):1862-3. [Crossref]  [PubMed] 
  63. Trams EG, Lauter CJ, Salem Jr N, Heine U. Exfoliation of membrane ecto-enzymes in the form of micro-vesicles. Biochim Biophys Acta. 1981;645(1):63-70. [Crossref]  [PubMed] 
  64. Harding C, Heuser J, Stahl P. Receptor-mediated endocytosis of transferrin and recycling of the transferrin receptor in rat reticulocytes. J Cell Biol. 1983;97(2):329-39. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  65. Pan BT, Johnstone RM. Fate of the transferrin receptor during maturation of sheep reticulocytes in vitro: selective externalization of the receptor. Cell. 1983;33(3):967-78. [Crossref]  [PubMed] 
  66. Johnstone RM, Adam M, Hammond JR, Orr L, Turbide C. Vesicle formation during reticulocyte maturation. association of plasma membrane activities with released vesicles (exosomes). J Biol Chem. 1987;262(19):9412-20. [PubMed] 
  67. Raposo G, Nijman HW, Stoorvogel W, Liejendekker R, Harding CV, Melief CJ, et al. B lymphocytes secrete antigen-presenting vesicles. J Exp Med. 1996;183(3):1161-72. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  68. Taylor DD, Gercel-Taylor C. MicroRNA signatures of tumor-derived exosomes as diagnostic biomarkers of ovarian cancer. Gynecol Oncol. 2008;110(1):13-21. [Crossref]  [PubMed] 
  69. De Vrij J, Maas SLN, Van Nispen M, Sena-Esteves M, Limpens RWA, Koster AJ, et al. Quantification of nanosized extracellular membrane vesicles with scanning ion occlusion sensing. Nanomedicine (Lond). 2013;8(9):1443-58. [Crossref]  [PubMed] 
  70. Domínguez-Vigil IG, Moreno-Martínez AK, Wang JY, Roehrl MHA, Barrera-Salda-a HA. The dawn of the liquid biopsy in the fight against cancer. Oncotarget. 2017;9(2):2912-22. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  71. Pantel K, Alix-Panabières C. Real-time liquid biopsy in cancer patients: fact or fiction? Cancer Res. 2013;73(21):6384-8. [Crossref]  [PubMed] 
  72. Schwarzenbach H, Hoon DSB, Pantel K. Cell-free nucleic acids as biomarkers in cancer patients. Nat Rev Cancer. 2011;11(6):426-37. [Crossref]  [PubMed] 
  73. Cristofanilli M, Budd GT, Ellis MJ, Stopeck A, Matera J, Miller MC, et al. Circulating tumor cells, disease progression, and survival in metastatic breast cancer. N Engl J Med. 2004;351(8):781-91. [Crossref]  [PubMed] 
  74. Antonarakis ES, Lu C, Wang H, Luber B, Nakazawa M, Roeser JC, et al. AR-V7 and resistance to enzalutamide and abiraterone in prostate cancer. N Engl J Med. 2014;371(11):1028-38. [PubMed] 
  75. Miyamoto DT, Zheng Y, Wittner BS, Lee RJ, Zhu H, Broderick KT, et al. RNA-Seq of single prostate CTCs implicates noncanonical Wnt signaling in antiandrogen resistance. Science. 2015;349(6254):1351-6. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  76. Keller S, Sanderson MP, Stoeck A, Altevogt P. Exosomes: from biogenesis and secretion to biological function. Immunol Lett. 2006;107(2):102-8. [Crossref]  [PubMed] 
  77. Zeringer E, Barta T, Li M, Vlassov AV. Strategies for isolation of exosomes. Cold Spring Harb Protoc. 2015;(4):319-23. [Crossref]  [PubMed] 
  78. Li P, Kaslan M, Lee SH, Yao J, Gao Z. Progress in exosome isolation techniques. Theranostics. 2017;7(3):789-804. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  79. McDowell S. Liquid biopsies: past, present, and future. American Cancer Society. Shared on June 27, 2019. https://www.cancer.org/latest-news/liquid-biopsies-past-present-future.html
  80. Syn NL, Wang L, Chow EKH, Lim CT, Goh BC. Exosomes in cancer nanomedicine and immunotherapy: prospects and challenges. Trends Biotechnol. 2017;35(7):665-76. [Crossref]  [PubMed] 
  81. Heidary M, Auer M, Ulz P, Heitzer E, Petru E, Gasch C, et al. The dynamic range of circulating tumor DNA in metastatic breast cancer. Breast Cancer Res. 2014;16(4):421. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  82. Khoo BL, Grenci G, Lim YB, Lee SC, Han J, Lim CT. Expansion of patient-derived circulating tumor cells from liquid biopsies using a CTC microfluidic culture device. Nat Protoc. 2017;13(1):34-58. [Crossref]  [PubMed] 
  83. Khoo BL, Grenci G, Jing T, Lim YB, Lee SC, Thiery JP, et al. Liquid biopsy and therapeutic response: circulating tumor cell cultures for evaluation of anticancer treatment. Sci Adv. 2016;2(7):e1600274. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  84. Hodgkinson CL, Morrow CJ, Li Y, Metcalf RL, Rothwell DG, Trapani F, et al. Tumorigenicity and genetic profiling of circulating tumor cells in small-cell lung cancer. Nat Med. 2014;20(8):897-903. [Crossref]  [PubMed] 

.: Güncel

Giriş

 Parolanızı mı unuttunuz?

 Yeni Kullanıcı  

İletişim

Ortadoğu Reklam Tanıtım Yayıncılık Turizm Eğitim İnşaat Sanayi ve Ticaret A.Ş.

.: Adres

Türkocağı Caddesi No:30 06520 Balgat / ANKARA
Telefon: +90 312 286 56 56
Faks: +90 312 220 04 70
E-posta: info@turkiyeklinikleri.com

.: Yazı İşleri Servisi

Telefon: +90 312 286 56 56/ 2
E-posta: yaziisleri@turkiyeklinikleri.com

.: İngilizce Dil Redaksiyonu

Telefon: +90 312 286 56 56/ 145
E-posta: tkyayindestek@turkiyeklinikleri.com

.: Reklam Servisi

Telefon: +90 312 286 56 56/ 142
E-posta: reklam@turkiyeklinikleri.com

.: Abone ve Halkla İlişkiler Servisi

Telefon: +90 312 286 56 56/ 118
E-posta: abone@turkiyeklinikleri.com

.: Müşteri Hizmetleri

Telefon: +90 312 286 56 56/ 118
E-posta: satisdestek@turkiyeklinikleri.com

1. KULLANIM KOŞULLARI

1.1. http://www.turkiyeklinikleri.com alan adından veya bu alan adına bağlı alt alan adlarından ulaşılan internet sayfalarını (Hepsi birden kısaca "SİTE" olarak anılacaktır) kullanmak için lütfen aşağıda yazılı koşulları okuyunuz. Bu koşulları kabul etmediğiniz takdirde "SİTE"yi kullanmaktan vazgeçiniz. "SİTE" sahibi bu "SİTE"de yer alan veya alacak olan bilgileri, formları, içeriği, "SİTE"'yi, "SİTE" kullanma koşullarını dilediği zaman değiştirme hakkını saklı tutmaktadır.

1.2. Bu "SİTE"'nin sahibi Türkocağı cad. No:30, 06520 Balgat Ankara adresinde ikamet eden Ortadoğu Reklam Tanıtım Yayıncılık Turizm Eğitim İnşaat Sanayi ve Ticaret A.Ş.'dir (bundan böyle kısaca "Türkiye Klinikleri" olarak anılacaktır). "SİTE"'de sunulan hizmetler "Türkiye Klinikleri" tarafından sağlanmaktadır.

1.3. Bu "SİTE"'de sunulan hizmetlerden belirli bir bedel ödeyerek ya da bedelsiz olarak yararlananlar veya herhangi bir şekilde "SİTE"ye erişim sağlayan her gerçek ve tüzel kişi aşağıdaki kullanım koşullarını kabul etmiş sayılmaktadır. İşbu sözleşme içinde belirtilen koşulları "Türkiye Klinikleri" dilediği zaman değiştirebilir. Bu değişiklikler periyodik olarak "SİTE"'da yayınlanacak ve yayınlandığı tarihte geçerli olacaktır. "Türkiye Klinikleri" tarafından işbu sözleşme hükümlerinde yapılan her değişikliği "SİTE" hizmetlerinden yararlanan ve "SİTE"ye erişim sağlayan her gerçek ve tüzel kişi önceden kabul etmiş sayılmaktadır.

1.4. İşbu "SİTE Kullanım Koşulları" 30.03.2014 tarihinde en son değişiklik yapılarak ve web sitesi üzerinden yayınlanarak; "SİTE"yi kullanan her kişi tarafından erişimi mümkün kılınıp yürürlülüğe konmuştur. İşbu "SİTE Kullanım Koşulları" ayrıca, "Türkiye Klinikleri" hizmetlerinden belli bir bedel ödeyerek veya ödemeden yararlanacak olan kullanıcılarla yapılmış ve/veya yapılacak olan her türlü "KULLANICI Sözleşmesi"nin de ayrılmaz bir parçasıdır.

2. TANIMLAR

2.1. "SİTE" : "Türkiye Klinikleri" tarafından belirlenen çerçeve içerisinde çeşitli hizmetlerin ve içeriklerin sunulduğu çevrimiçi (on-line) ortamdan http://www.turkiyeklinikleri.com alan adından ve/veya bu alan adına bağlı alt alan adlarından erişimi mümkün olan web sitesi.

2.2. KULLANICI : "SİTE"ye çevrimiçi (on-line) ortamdan erişen her gerçek ve tüzel kişi.

2.3. LİNK : "SİTE" üzerinden bir başka web sitesine, dosyalara, içeriğe veya başka bir web sitesinden "SİTE"ye, dosyalara ve içeriğe erişimi mümkün kılan bağlantı.

2.4. İÇERİK : "Türkiye Klinikleri" "SİTE"yi ve/veya herhangi bir web sitesinden yayınlanan veya erişimi mümkün olan her türlü bilgi, dosya, resim, rakam, fiyat v.b görsel, yazınsal ve işitsel imgeler.

2.5. "KULLANICI SÖZLEŞMESİ" : "Türkiye Klinikleri"nin sunacağı özel nitelikteki hizmetlerden yararlanacak olan gerçek ve/veya tüzel kişilerle "Türkiye Klinikleri" arasında elektronik ortamda akdedilen sözleşme.

3. HİZMETLERİN KAPSAMI

3.1. "Türkiye Klinikleri", "SİTE" üzerinden sunacağı hizmetlerin kapsamını ve niteliğini belirlemekte tamamen serbesttir.

3.2. "Türkiye Klinikleri" "SİTE" bünyesinde sunulacak servislerden yararlanabilmek için, "KULLANICI"nın "Türkiye Klinikleri" tarafından belirlenecek özellikleri taşıması gereklidir. "Türkiye Klinikleri", bu gerekliliği tek taraflı olarak dilediği zaman değiştirebilir.

3.3. "Türkiye Klinikleri"nin "SİTE" üzerinden belirli bir ücret karşılığı veya ücretsiz olarak vereceği hizmetler sınırlı sayıda olmamak üzere;

- Sağlık sektörüne yönelik bilimsel makaleler, kitaplar ve bilgilendirici yayınları sağlamak.

- - Bilimsel dergilere yönelik makale hazırlama aşamasında biçimsel, istatistikî ve editöryal destek sağlamak.

4. GENEL HÜKÜMLER

4.1. "Türkiye Klinikleri", "SİTE" dâhilinde erişime açtığı hizmetler ve içeriklerden hangisinin ücrete tabi olacağını belirlemekte tamamen serbesttir.

4.2. "Türkiye Klinikleri"'nin sunduğu hizmetlerden yararlananlar ve siteyi kullananlar, yalnızca hukuka uygun ve şahsi amaçlarla "SİTE" üzerinde işlem yapabilirler. Kullanıcıların, "SİTE" dâhilinde yaptığı her işlem ve eylemdeki hukuki ve cezai sorumluluk kendilerine aittir. Her KULLANICI, "Türkiye Klinikleri"nin ve/veya başka bir üçüncü şahsın haklarına tecavüz teşkil edecek nitelikteki herhangi bir iş ve eylemde bulunmayacağını; yazılı, görsel ve işitsel bilgileri açıklamayacağını, "Türkiye Klinikleri"ne açıkladığı ve/veya "SİTE"ye gönderdiği her türlü yazılı, görsel ve işitsel bilginin "Türkiye Klinikleri"ne açıkladığı ve/veya "SİTE"ye gönderdiği sırada her türlü biçimde kullanılması, işlenmesi, saklanması, açıklanması ve üçüncü kişilere karşı ifşa edilmesi konusunda münhasır hak sahibi olduğunu kabul, beyan ve taahhüt eder. "KULLANICI" "SİTE" dâhilinde bulunan resimleri, metinleri, görsel ve işitsel imgeleri, video klipleri, dosyaları, veritabanları, katalogları ve listeleri çoğaltmayacağı, kopyalamayacağı, dağıtmayacağı, işlemeyeceğini, gerek bu eylemleri ile gerekse de başka yollarla "Türkiye Klinikleri" ile doğrudan ve/veya dolaylı olarak rekabete girmeyeceğini kabul ve taahhüt etmektedir.

4.3. "SİTE" dâhilinde üçüncü kişiler tarafından sağlanan hizmetlerden ve yayınlanan içeriklerden dolayı "Türkiye Klinikleri"nin, işbirliği içinde bulunduğu kurumların, "Türkiye Klinikleri" çalışanlarının ve yöneticilerinin, "Türkiye Klinikleri" yetkili satıcılarının sorumluluğu bulunmamaktadır. Herhangi bir üçüncü kişi tarafından sağlanan ve yayınlanan bilgilerin, içeriklerin, görsel ve işitsel imgelerin doğruluğu ve hukuka uygunluğunun taahhüdü bütünüyle bu eylemleri gerçekleştiren üçüncü kişilerin sorumluluğundadır. "Türkiye Klinikleri", üçüncü kişiler tarafından sağlanan hizmetlerin ve içeriklerin güvenliğini, doğruluğunu ve hukuka uygunluğunu taahhüt ve garanti etmemektedir.

4.4. "KULLANICI"lar, "SİTE"yi kullanarak, "Türkiye Klinikleri"nin, diğer "KULLANICI"ların ve üçüncü kişilerin aleyhine hiçbir faaliyette bulunamazlar. "KULLANICI"ların işbu "SİTE Kullanım Koşulları" hükümlerine ve hukuka aykırı olarak gerçekleştirdikleri "SİTE" üzerindeki faaliyetler nedeniyle üçüncü kişilerin uğradıkları veya uğrayabilecekleri zararlardan dolayı "Türkiye Klinikleri"nin doğrudan ve/veya dolaylı hiçbir sorumluluğu yoktur.

4.5. "KULLANICI"lar, "SİTE" dâhilinde kendileri tarafından sağlanan bilgilerin ve içeriklerin doğru ve hukuka uygun olduğunu kabul ve taahhüt etmektedirler. "Türkiye Klinikleri", "KULLANICI"lar tarafından "Türkiye Klinikleri"ne iletilen veya "SİTE" üzerinden kendileri tarafından yüklenen, değiştirilen ve sağlanan bilgilerin ve içeriklerin doğruluğunu araştırma; bu bilgi ve içeriklerin güvenli, doğru ve hukuka uygun olduğunu taahhüt ve garanti etmekle yükümlü ve sorumlu değildir.

4.6. "KULLANICI"lar, "SİTE" dâhilinde Türk Ticaret Kanunu hükümleri uyarınca haksız rekabete yol açacak faaliyetlerde bulunmayacağını, "Türkiye Klinikleri"nin ve üçüncü kişilerin şahsi ve ticari itibarı sarsacak, kişilik haklarına tecavüz ve taarruz edecek fiilleri gerçekleştirmeyeceğini kabul ve taahhüt etmektedir.

4.7. "Türkiye Klinikleri", "SİTE" dâhilinde sunulan hizmetleri ve içerikleri her zaman değiştirebilme hakkını saklı tutmaktadır. "Türkiye Klinikleri", bu hakkını hiçbir bildirimde bulunmadan ve önel vermeden kullanabilir. "KULLANICI"lar, "Türkiye Klinikleri"nin talep ettiği değişiklik ve/veya düzeltmeleri ivedi olarak yerine getirmek zorundadırlar. "Türkiye Klinikleri" tarafından talep edilen değişiklik ve/veya düzeltme istekleri gerekli görüldüğü takdirde "Türkiye Klinikleri" tarafından yapılabilir. "Türkiye Klinikleri" tarafından talep edilen değişiklik ve/veya düzeltme taleplerinin, "KULLANICI"lar tarafından zamanında yerine getirilmemesi sebebiyle doğan veya doğabilecek zararlar, hukuki ve cezai sorumluluklar tamamen kullanıcılara aittir.

4.8. "SİTE" üzerinden, "Türkiye Klinikleri"nin kendi kontrolünde olmayan ve başkaca üçüncü kişilerin sahip olduğu ve işlettiği başka web sitelerine ve/veya "İÇERİK"lere ve/veya dosyalara link verebilir. Bu link'ler sadece referans kolaylığı nedeniyle sağlanmış olup ilgili web sitesini veya işleten kişiyi desteklemek amacıyla veya web sitesi veya içerdiği bilgilere yönelik herhangi bir türde bir beyan veya garanti niteliği taşımamaktadır. "SİTE" üzerindeki linkler vasıtasıyla erişilen web siteleri, dosyalar ve içerikler, bu linkler vasıtasıyla erişilen web sitelerinden sunulan hizmetler veya ürünler veya bunların içeriği hakkında "Türkiye Klinikleri"nin herhangi bir sorumluluğu yoktur.

4.9. "Türkiye Klinikleri", "SİTE" üzerinden "KULLANICILAR" tarafından kendisine iletilen bilgileri "Gizlilik Politikası" ve "KULLANICI Sözleşmesi" hükümleri doğrultusunda kullanabilir. Bu bilgileri işleyebilir, bir veritabanı üzerinde tasnif edip muhafaza edebilir. "Türkiye Klinikleri" aynı zamanda; KULLANICI veya ziyaret edenin kimliği, adresi, elektronik posta adresi, telefonu, IP adresi, "SİTE"nin hangi bölümlerini ziyaret ettiği, domain tipi, tarayıcı (browser) tipi, tarih ve saat gibi bilgileri de istatistiki değerlendirme ve kişiye yönelik hizmetler sunma gibi amaçlarla kullanabilir.

5. FİKRİ MÜLKİYET HAKLARI

5.1. Bu "SİTE" dâhilinde erişilen veya hukuka uygun olarak kullanıcılar tarafından sağlanan bilgiler ve bu "SİTE"nin (sınırlı olmamak kaydıyla tasarım, metin, imge, html kodu ve diğer kodlar) tüm elemanları (Hepsi birden "Türkiye Klinikleri"nin telif haklarına tabi çalışmaları olarak anılacaktır) "Türkiye Klinikleri"ne aittir. Kullanıcılar, "Türkiye Klinikleri" hizmetlerini, "Türkiye Klinikleri" bilgilerini ve "Türkiye Klinikleri"nin telif haklarına tabi çalışmalarını yeniden satmak, işlemek, paylaşmak, dağıtmak, sergilemek veya başkasının "Türkiye Klinikleri"nin hizmetlerine erişmesi veya kullanmasına izin vermek hakkına sahip değildirler. İşbu "SİTE Kullanım Koşulları" dâhilinde "Türkiye Klinikleri" tarafından sarahaten izin verilen durumlar haricinde "Türkiye Klinikleri"nin telif haklarına tabi çalışmalarını çoğaltamaz, işleyemez, dağıtamaz veya bunlardan türemiş çalışmalar yapamaz veya hazırlayamaz.

5.2. İşbu "SİTE Kullanım Koşulları" dâhilinde "Türkiye Klinikleri" tarafından sarahaten yetki verilmediği hallerde "Türkiye Klinikleri"; "Türkiye Klinikleri" hizmetleri, "Türkiye Klinikleri" bilgileri, "Türkiye Klinikleri" telif haklarına tabi çalışmaları, "Türkiye Klinikleri" ticari markaları, "Türkiye Klinikleri" ticari görünümü veya bu SİTE vasıtasıyla sağladığı başkaca varlık ve bilgilere yönelik tüm haklarını saklı tutmaktadır.

6. SİTE KULLANIM KOŞULLARINDA DEĞİŞİKLİKLER

"Türkiye Klinikleri", tamamen kendi takdirine bağlı olarak işbu "SİTE Kullanım Koşulları"nı herhangi bir zamanda "SİTE"'da ilan ederek değiştirebilir. İşbu "SİTE Kullanım Koşulları"nın değişen hükümleri, ilan edildikleri tarihte geçerlilik kazanacaktır. İşbu "SİTE Kullanım Koşulları" kullanıcının tek taraflı beyanları ile değiştirilemez.

7. MUCBİR SEBEPLER

Hukuken mücbir sebep sayılan tüm durumlarda, "Türkiye Klinikleri" işbu "SİTE Kullanım Koşulları", gizlilik politikası ve "KULLANICI Sözleşmesi"nden herhangi birini geç ifa etme veya ifa etmeme nedeniyle yükümlü değildir. Bu ve bunun gibi durumlar, "Türkiye Klinikleri" açısından, gecikme veya ifa etmeme veya temerrüt addedilmeyecek veya bu durumlar için "Türkiye Klinikleri"nin herhangi bir tazminat yükümlülüğü doğmayacaktır. "Mücbir sebep" terimi, ilgili tarafın makul kontrolü haricinde ve "Türkiye Klinikleri"nin gerekli özeni göstermesine rağmen önleyemediği olaylar olarak yorumlanacaktır. Bunu yanında sınırlı olmamak koşuluyla, doğal afet, isyan, savaş, grev, iletişim sorunları, altyapı ve internet arızaları, elektrik kesintisi ve kötü hava koşulları gibi durumlar mücbir sebep olaylarına dâhildir.

8. UYGULANACAK HUKUK VE YETKİ

İşbu "SİTE Kullanım Koşulları" uygulanmasında, yorumlanmasında ve bu "SİTE Kullanım Koşulları" dâhilinde doğan hukuki ilişkilerin yönetiminde yabancılık unsuru bulunması durumunda Türk kanunlar ihtilafı kuralları hariç olmak üzere Türk Hukuku uygulanacaktır. İşbu sözleşmeden dolayı doğan veya doğabilecek her türlü ihtilafın hallinde Ankara Mahkemeleri ve İcra Daireleri yetkilidir.

9. YÜRÜRLÜLÜK VE KABUL

İşbu "SİTE Kullanım Koşulları" "Türkiye Klinikleri" tarafından "SİTE" içersinde ilan edildiği tarihte yürürlülük kazanır. Kullanıcılar, işbu sözleşme hükümlerini "SİTE"yi kullanmakla kabul etmiş olmaktadırlar. "Türkiye Klinikleri", dilediği zaman iş bu sözleşme hükümlerinde değişikliğe gidebilir ve değişiklikler sürüm numarası ve değişiklik tarihi belirtilerek "SİTE" üzerinde yayınlandığı tarihte yürürlülüğe girer.

30.03.2014

Gizlilik Bildirimi

→  Sitemizi ziyaret etmeden önce aşağıda yazılı kullanım ilkelerini mutlaka okumanızı öneririz. Bu şartları kabul etmeniz halinde sitemizden faydalanırken kurallarımıza uymanız yararınıza olacaktır. Lütfen Kullanım İlkelerimizin tamamını okuyunuz.

→  www.turkiyeklinikleri.com Ortadoğu Reklam Tanıtım Yayıncılık Turizm Eğitim İnşaat Sanayi ve Ticaret A.Ş.'ye ait hekimleri sağlık alanında bilgilendirmeye yönelik hazırlanmış bir web sitesidir.

→  www.turkiyeklinikleri.com kullanıcılarının kimliklerine, adreslerine, hizmet sağlayıcılarına ve benzeri bilgilerine erişemez. Bu bilgileri kullanıcılar isterse formlar yoluyla siteye gönderebilirler. Ancak, www.turkiyeklinikleri.com donanım ve yazılım bilgilerinizi toplayabilir. Bu bilgiler arasında şunlar yer alır: IP adresiniz, tarayıcı türü, işletim sistemi, etki alan adı, erişim süreleri ve ilgili web adresleri. www.turkiyeklinikleri.com kullanıcılardan aldığı kişisel bilgileri (isminiz, elektronik posta adresiniz, ev ve iş adresiniz, telefon numaranız, vb.) üçüncü bir kuruma satamaz, kamuoyuna yayınlayamaz, site içinde tutamaz. Alınan bilgiler sitenin ziyaretçi profili, raporlama ve hizmetlerin tanıtımına kaynak olması için yönlendirici özellik taşır.

→  www.turkiyeklinikleri.com sizden aldığı bilgileri şu amaçlar için kullanır:

-Web sitesini iyileştirmek,geliştirmek ve kaliteyi korumak,

-Ziyaretçi profili ve genel istatistik veriler oluşturmak,

-Ziyaretçilerin sitemizi nasıl kullandığı ile ilgili eğilimlerini belirlemek,

-Asılı yayınlar/yazışmalar göndermek,

-Elektronik posta yoluyla basın bültenleri veya bildirimler göndermek,

-Etkinlik ya da yarışma için liste oluşturmak.

→  www.turkiyeklinikleri.com adresini kullanmakla;

-Herhangi bir kullanıcının yasal ve ahlaki olmayan davranışlarından Ortadoğu Reklam Tanıtım Yayıncılık Turizm Eğitim İnşaat Sanayi ve Ticaret A.Ş.'nin sorumlu tutulamayacağını,

-Kullanım ilkelerinin zaman zaman değiştirebileceğini,

-Diğer bağlantı sağladığı ama denetleyemediği sitelerin içeriklerinden veya bilgisayarınıza verecek zararlardan sorumlu olmadığını kabul etmiş sayılırsınız.

→  Aşağıda belirtilen durumlarda Ortadoğu Reklam Tanıtım Yayıncılık Turizm Eğitim İnşaat Sanayi ve Ticaret A.Ş. sitesini kullanıcılara kapatabilir:

-Yanlış, eksik, yanıltıcı ve genel ahlak kurallarına uygun olmayan ifadeleri içeren bilgilerin siteye kaydedilmesi durumunda,

-İstenilen bilgilerin içine ilan, reklam, duyuru, özel veya tüzel kişiliklere hakaret içeren ifadeler kullanıldığında,

-Çeşitli yollarla siteye yapılan saldırılar sırasında

-Virüs nedeniyle sitenin yapısının bozulması durumunda.

→  Kod ve yazılım da dahil, sitede yer alan yazılı, görüntülü ve sesli fikir ürünleri Telif Hakları ile ilgili yasal mevzuat uyarınca güvence altındadır.

→  Ortadoğu Reklam Tanıtım Yayıncılık Turizm Eğitim İnşaat Sanayi ve Ticaret A.Ş.in yazılı izni olmadığı sürece sitede yer alan bilgiler; başka bir bilgisayara yüklenemez, değiştirilemez, çoğaltılamaz, kopyalanamaz, yeniden yayınlanamaz, postalanamaz, dağıtılamaz.

→  Sitede bulunan yazılım ve tasarımların her hakkı Ortadoğu Reklam Tanıtım Yayıncılık Turizm Eğitim İnşaat Sanayi ve Ticaret A.Ş.’ye aittir.

→  Ortadoğu Reklam Tanıtım Yayıncılık Turizm Eğitim İnşaat Sanayi ve Ticaret A.Ş. kullanım ilkelerimizle ilgili yorumlarınızı almaktan memnuniyet duyacaktır. Sitemizi zenginleştirebileceğini düşündüğünüz konuları ya da sitemizle ilgili yaşadığınız bir problem olursa lütfen bizimle paylaşın.

info@turkiyeklinikleri.com

04.04.2014