Türkiye Klinikleri İç Hastalıkları Dergisi

.: DERLEME
Kanser Kaşeksisi: Etiyopatogenez ve Klinikte Az Bilinen Komplikasyonlar: Sistematik Derleme
Cancer Cachexia: Etiopathogenesis & Clinically Ignored Complications: Systematic Review
Onur Yazdan BALÇIKa, Sabri BARUTCAa
aAydın Adnan Menderes Üniversitesi Tıp Fakültesi, Tıbbi Onkoloji BD, Aydın, TÜRKİYE
Turkiye Klinikleri J Intern Med. 2021;6(3):117-23
doi: 10.5336/intermed.2021-83221
Makale Dili: TR
Tam Metin
Ücretsiz Erişim
ÖZET
 Kaşeksi, kanser hastalarında yüksek oranda morbidite ve mortaliteye sebep olan karmaşık bir metabolik sendromdur. Kaşeksi, çok sayıda fonksiyonel, metabolik ve immünolojik bozukluklarla seyretmekle kalmayıp tedavi toleransı ve toksisitesini de olumsuz etkilemektedir. Kanser kaşeksisinin oluşumunda interlökin-1 (IL-1), IL-6, tümör nekrozis faktörü-alfa (TNF-α) gibi proinflamatuar sitokinler ve TNF ile ilişkili zayıf apoptoz indükleyicisi reseptörü Fn14 rol oynamaktadır. Tümör hücrelerince üretilen lipid mobilize edici faktör, yağ dokusunu azaltırken, kas kaybından ise ubikuitin ve Januskinaz-sinyal translasyon ve transkripsiyon yolağı ve kemik metastazlarında salgılanan transforme edici büyüme faktörü betanın katkısının olduğu düşünülmektedir. Bağırsak mikrobiyotasının da kaşeksi gelişiminde rol oynayabileceği düşünülmektedir. Kaşekside serotonin, dopamin, histamin ve kalsitonin gen-ilişkili peptid gibi nörotransmitterlerin ve ghrelin, leptin, kortikotropin salıcı faktör, nöropeptid Y, alfa-melanosit uyarıcı hormon gibi hormonların artışı sonucunda anoreksiye yatkınlık oluşmaktadır. Kanser kaşeksisinde kas kaybının yanında göz ardı edilen birçok klinik etki vardır. Kalp yetersizliği, trombositoz ve endotel geçirgenliğinde artış sonucunda oluşan koagülasyona yatkınlık mortaliteye sebep olabilmektedir. Kanser hastalarında artan glukoneogenez, artmış ghrelin üretimi, testosteron eksikliği ve düşük D vitamini seviyeleri glukoz metabolizmasının değişmesine katkıda bulunabilir. Kaşekside nöropati ve otonomik disfonksiyon da oluşabilir. Kaşekside hepatosteatoz ve psikososyal problemler de ortaya çıkabilmektedir. Kanser kaşeksisi patogenezi konusunda daha fazla araştırmaya ihtiyaç duyulmaktadır. Özellikle kanser hastalarını takip eden klinisyen hekimler bu süreci daha doğru yönetebilmek için kaşeksi etiyopatogenezi ve göz ardı edilen klinik bulgular konusunda bilgi sahibi olmalıdır.

Anahtar Kelimeler: Kanser; kaşeksi; etiyopatogenez; komplikasyonlar
ABSTRACT
 Cachexia is a complicated metabolic syndrome, characterized by increased morbidity and mortality in cancer patients. Many functional, metabolic and immunological disorders accompany, and also the tolerance and toxicities of treatments are negatively affected in cancer cachexia. Proinflammatory cytokines such as interleukin-1 (IL-1), IL-6, tumor necrosis factor-alpha (TNF-α) and TNF-related weak apoptosis inducer receptor Fn14 play a role in the formation of cancer cachexia. While lipid mobilizing factor produced by tumor cells reduces adipose tissue, it is thought that ubiquitin and Janus kinase-signal translation and transcription pathway and transforming growth factor beta secreted in bone metastases contribute to muscle loss. Intestinal microbiata mat also have a role in the etiopathogenesis of cachexia. In cachexia, a predisposition to anorexia occurs as a result of the increase in neurotransmitters such as serotonin, dopamine, histamine and calcitonin gene-related peptide, and hormones such as ghrelin, leptin, corticotropin-releasing factor, neuropeptide Y, alpha-melanocyte stimulating hormone. Among many ignored clinical effects of cancer cachexia, cardiac insufficiency, hypercoagulation secondary to thrombocytosis and increased endothelial permeability can be mentioned. Increased gluconeogenesis, increased ghrelin production, testosterone deficiency, and low vitamin D levels in cancer patients may contribute to altered glucose metabolism. In cachexia, neuropathy and autonomic dysfunction can emerge hepatosteatosis as psychosocial problems can be seen in cachectic patients. Especially the clinicians who treat and follow the cancer patients should be more acknowledged on the etiopathogenesis and clinically ignored complications of cachexia for better management of this process.

Keywords: Cancer; cachexia; ethiopathogenesis; clinical complications
REFERANSLAR:
  1. Kotler DP. Cachexia. Ann Intern Med. 2000; 133(8):622-34. [Crossref]  [PubMed] 
  2. Davis MP, Dickerson D. Cachexia and anorexia: cancer's covert killer. Support Care Cancer. 2000;8(3):180-7. [Crossref]  [PubMed] 
  3. Fearon K, Strasser F, Anker SD, Bosaeus I, Bruera E, Fainsinger RL, et al. Definition and classification of cancer cachexia: an international consensus. Lancet Oncol. 2011;12(5): 489-95. [Crossref]  [PubMed] 
  4. Blum D, Strasser F. Cachexia assessment tools. Curr Opin Support Palliat Care. 2011;5(4):350-5. [Crossref]  [PubMed] 
  5. Evans WJ, Morley JE, Argilés J, Bales C, Baracos V, Guttridge D, et al. Cachexia: a new definition. Clin Nutr. 2008;27(6):793-9. [Crossref]  [PubMed] 
  6. Baracos VE, Martin L, Korc M, Guttridge DC, Fearon KCH. Cancer-associated cachexia. Nat Rev Dis Primers. 2018;4:17105. [Crossref]  [PubMed] 
  7. Tisdale MJ. Cachexia in cancer patients. Nat Rev Cancer. 2002;2(11):862-71. [Crossref]  [PubMed] 
  8. Leibel RL, Rosenbaum M, Hirsch J. Changes in energy expenditure resulting from altered body weight. N Engl J Med. 1995;332(10): 621-8. Erratum in: N Engl J Med 1995;333(6): 399. [Crossref]  [PubMed] 
  9. Fredrix EW, Wouters EF, Soeters PB, van der Aalst AC, Kester AD, von Meyenfeldt MF, et al. Resting energy expenditure in patients with non-small cell lung cancer. Cancer. 1991; 68(7):1616-21. [Crossref]  [PubMed] 
  10. Staal-van den Brekel AJ, Schols AM, ten Velde GP, Buurman WA, Wouters EF. Analysis of the energy balance in lung cancer patients. Cancer Res. 1994;54(24):6430-3. Erratum in: Cancer Res 1995;55(8):1809. [PubMed] 
  11. Tocco-Bradley R, Georgieff M, Jones CT, Moldawer LL, Dinarello CA, Blackburn GL, et al. Changes in energy expenditure and fat metabolism in rats infused with interleukin-1. Eur J Clin Invest. 1987;17(6):504-10. [Crossref]  [PubMed] 
  12. Van der Poll T, Romijn JA, Endert E, Borm JJ, Büller HR, Sauerwein HP. Tumor necrosis factor mimics the metabolic response to acute infection in healthy humans. Am J Physiol. 1991;261(4 Pt 1):E457-65. [Crossref]  [PubMed] 
  13. Hellerstein MK, Meydani SN, Meydani M, Wu K, Dinarello CA. Interleukin-1-induced anorexia in the rat. Influence of prostaglandins. J Clin Invest. 1989;84(1):228-35. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  14. Sonti G, Ilyin SE, Plata-Salamán CR. Anorexia induced by cytokine interactions at pathophysiological concentrations. Am J Physiol. 1996;270(6 Pt 2):R1394-402. [Crossref]  [PubMed] 
  15. Davis MP, Dreicer R, Walsh D, Lagman R, LeGrand SB. Appetite and cancer-associated anorexia: a review. J Clin Oncol. 2004;22(8):1510-7. [Crossref]  [PubMed] 
  16. Walsh D, Mahmoud F, Barna B. Assessment of nutritional status and prognosis in advanced cancer: interleukin-6, C-reactive protein, and the prognostic and inflammatory nutritional index. Support Care Cancer. 2003;11(1):60-2. [Crossref]  [PubMed] 
  17. Zeisler H, Tempfer C, Joura EA, Sliutz G, Koelbl H, Wagner O, et al. Serum interleukin 1 in ovarian cancer patients. Eur J Cancer. 1998;34(6):931-3. [Crossref]  [PubMed] 
  18. Mantovani G, Macciò A, Mura L, Massa E, Mudu MC, Mulas C, et al. Serum levels of leptin and proinflammatory cytokines in patients with advanced-stage cancer at different sites. J Mol Med (Berl). 2000;78(10):554-61. [Crossref]  [PubMed] 
  19. Staal-van den Brekel AJ, Dentener MA, Schols AM, Buurman WA, Wouters EF. Increased resting energy expenditure and weight loss are related to a systemic inflammatory response in lung cancer patients. J Clin Oncol. 1995; 13(10):2600-5. [Crossref]  [PubMed] 
  20. Falconer JS, Fearon KC, Plester CE, Ross JA, Carter DC. Cytokines, the acute-phase response, and resting energy expenditure in cachectic patients with pancreatic cancer. Ann Surg. 1994;219(4):325-31. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  21. Kuroda K, Nakashima J, Kanao K, Kikuchi E, Miyajima A, Horiguchi Y, et al. Interleukin 6 is associated with cachexia in patients with prostate cancer. Urology. 2007;69(1):113-7. [Crossref]  [PubMed] 
  22. Johnston AJ, Murphy KT, Jenkinson L, Laine D, Emmrich K, Faou P, et al. Targeting of Fn14 prevents cancer-induced cachexia and prolongs survival. Cell. 2015;162(6):1365-78. [Crossref]  [PubMed] 
  23. Llovera M, García-Martínez C, López-Soriano J, Carbó N, Agell N, López-Soriano FJ, et al. Role of TNF receptor 1 in protein turnover during cancer cachexia using gene knockout mice. Mol Cell Endocrinol. 1998;142(1-2):183-9. [Crossref]  [PubMed] 
  24. Guttridge DC, Mayo MW, Madrid LV, Wang CY, Baldwin AS Jr. NF-kappaB-induced loss of MyoD messenger RNA: possible role in muscle decay and cachexia. Science. 2000;289(5488):2363-6. [Crossref]  [PubMed] 
  25. Khan S, Tisdale MJ. Catabolism of adipose tissue by a tumour-produced lipid-mobilising factor. Int J Cancer. 1999;80(3):444-7. [Crossref]  [PubMed] 
  26. Todorov PT, McDevitt TM, Meyer DJ, Ueyama H, Ohkubo I, Tisdale MJ. Purification and characterization of a tumor lipid-mobilizing factor. Cancer Res. 1998;58(11):2353-8. [PubMed] 
  27. Islam-Ali B, Khan S, Price SA, Tisdale MJ. Modulation of adipocyte G-protein expression in cancer cachexia by a lipid-mobilizing factor (LMF). Br J Cancer. 2001;85(5):758-63. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  28. Bing C, Russell S, Becket E, Pope M, Tisdale MJ, Trayhurn P, et al. Adipose atrophy in cancer cachexia: morphologic and molecular analysis of adipose tissue in tumour-bearing mice. Br J Cancer. 2006;95(8):1028-37. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  29. Rydén M, Agustsson T, Laurencikiene J, Britton T, Sjölin E, Isaksson B, et al. Lipolysis--not inflammation, cell death, or lipogenesis--is invol ved in adipose tissue loss in cancer cac hexia. Cancer. 2008;113(7):1695-704. [Crossref]  [PubMed] 
  30. Das SK, Eder S, Schauer S, Diwoky C, Temmel H, Guertl B, et al. Adipose triglyceride lipase contributes to cancer-associated cac hexia. Science. 2011;333(6039):233-8. Erratum in: Science. 2011;333(6049):1576. [Crossref]  [PubMed] 
  31. Llovera M, Garcia-Martinez C, Agell N, Lopez-Soriano FJ, Argiles JM. Muscle wasting associated with cancer cachexia is linked to an important activation of the ATP-dependent ubiquitin-mediated proteolysis. Int J Cancer. 1995;61(1):138-41. [Crossref]  [PubMed] 
  32. Baracos VE, DeVivo C, Hoyle DH, Goldberg AL. Activation of the ATP-ubiquitin-proteasome pathway in skeletal muscle of cachectic rats bearing a hepatoma. Am J Physiol. 1995; 268(5 Pt 1):E996-1006. [Crossref]  [PubMed] 
  33. Llovera M, García-Martínez C, Agell N, López-Soriano FJ, Argilés JM. TNF can directly induce the expression of ubiquitin-dependent proteolytic system in rat soleus muscles. Biochem Biophys Res Commun. 1997;230(2): 238-41. [Crossref]  [PubMed] 
  34. Zhang L, Tang H, Kou Y, Li R, Zheng Y, Wang Q, et al. MG132-mediated inhibition of the ubiquitin-proteasome pathway ameliorates cancer cachexia. J Cancer Res Clin Oncol. 2013;139(7):1105-15. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  35. Quintás-Cardama A, Verstovsek S. Molecular pathways: Jak/STAT pathway: mutations, inhibitors, and resistance. Clin Cancer Res. 2013;19(8):1933-40. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  36. Bonetto A, Aydogdu T, Jin X, Zhang Z, Zhan R, Puzis L, et al. JAK/STAT3 pathway inhibition blocks skeletal muscle wasting downstream of IL-6 and in experimental cancer cachexia. Am J Physiol Endocrinol Metab. 2012;303(3): E410-21. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  37. Stephens NA, Gallagher IJ, Rooyackers O, Skipworth RJ, Tan BH, Marstrand T, et al. Using transcriptomics to identify and validate novel biomarkers of human skeletal muscle cancer cachexia. Genome Med. 2010;2(1):1. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  38. Murphy KT. The pathogenesis and treatment of cardiac atrophy in cancer cachexia. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2016;310(4):H466-77. [Crossref]  [PubMed] 
  39. Kazemi-Bajestani SM, Becher H, Fassbender K, Chu Q, Baracos VE. Concurrent evolution of cancer cachexia and heart failure: bilateral effects exist. J Cachexia Sarcopenia Muscle. 2014;5(2):95-104. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  40. Martignoni ME, Kunze P, Hildebrandt W, Künzli B, Berberat P, Giese T, et al. Role of mononuclear cells and inflammatory cytokines in pancreatic cancer-related cachexia. Clin Cancer Res. 2005;11(16):5802-8. [Crossref]  [PubMed] 
  41. Kalantar-Zadeh K, Rhee C, Sim JJ, Stenvinkel P, Anker SD, Kovesdy CP. Why cachexia kills: examining the causality of poor outcomes in wasting conditions. J Cachexia Sarcopenia Muscle. 2013;4(2):89-94. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  42. Reddel CJ, Allen JD, Ehteda A, Taylor R, Chen VM, Curnow JL, et al. Increased thrombin generation in a mouse model of cancer cachexia is partially interleukin-6 dependent. J Thromb Haemost. 2017;15(3):477-86. [Crossref]  [PubMed] 
  43. Gros A, Ollivier V, Ho-Tin-Noé B. Platelets in inflammation: regulation of leukocyte activities and vascular repair. Front Immunol. 2015;5:678. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  44. Kolka CM, Bergman RN. The barrier within: endothelial transport of hormones. Physiology (Bethesda). 2012;27(4):237-47. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  45. Friesen DE, Baracos VE, Tuszynski JA. Modeling the energetic cost of cancer as a result of altered energy metabolism: implications for cachexia. Theor Biol Med Model. 2015; 12:17. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  46. Goncalves MD, Hwang SK, Pauli C, Murphy CJ, Cheng Z, Hopkins BD, et al. Fenofibrate prevents skeletal muscle loss in mice with lung cancer. Proc Natl Acad Sci U S A. 2018; 115(4):E743-E752. Erratum in: Proc Natl Acad Sci U S A. 2018;: [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  47. Burfeind KG, Michaelis KA, Marks DL. The central role of hypothalamic inflammation in the acute illness response and cachexia. Semin Cell Dev Biol. 2016;54:42-52. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  48. Campos CA, Bowen AJ, Han S, Wisse BE, Palmiter RD, Schwartz MW. Cancer-induced anorexia and malaise are mediated by CGRP neurons in the parabrachial nucleus. Nat Neurosci. 2017;20(7):934-42. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  49. Cone RD. The central melanocortin system and energy homeostasis. Trends Endocrinol Metab. 1999;10(6):211-6. [Crossref]  [PubMed] 
  50. Elmquist JK. Anatomic basis of leptin action in the hypothalamus. Front Horm Res. 2000; 26:21-41. [Crossref]  [PubMed] 
  51. Sleeman MW, Anderson KD, Lambert PD, Yancopoulos GD, Wiegand SJ. The ciliary neurotrophic factor and its receptor, CNTFR alpha. Pharm Acta Helv. 2000;74(2-3):265-72. [Crossref]  [PubMed] 
  52. Williams G, Harrold JA, Cutler DJ. The hypothalamus and the regulation of energy homeostasis: lifting the lid on a black box. Proc Nutr Soc. 2000;59(3):385-96. [Crossref]  [PubMed] 
  53. Woods SC, Schwartz MW, Baskin DG, Seeley RJ. Food intake and the regulation of body weight. Annu Rev Psychol. 2000;51:255-77. [Crossref]  [PubMed] 
  54. Nakazato M, Murakami N, Date Y, Kojima M, Matsuo H, Kangawa K, et al. A role for ghrelin in the central regulation of feeding. Nature. 2001;409(6817):194-8. [Crossref]  [PubMed] 
  55. Tschöp M, Smiley DL, Heiman ML. Ghrelin induces adiposity in rodents. Nature. 2000; 407(6806):908-13. [Crossref]  [PubMed] 
  56. Ahima RS, Qi Y, Singhal NS, Jackson MB, Scherer PE. Brain adipocytokine action and metabolic regulation. Diabetes. 2006;55 Suppl 2:S145-54. [Crossref]  [PubMed] 
  57. Friedman JM, Halaas JL. Leptin and the regulation of body weight in mammals. Nature. 1998;395(6704):763-70. [Crossref]  [PubMed] 
  58. Lau LHS, Wong SH. Microbiota, obesity and NAFLD. Adv Exp Med Biol. 2018;1061:111-25. [Crossref]  [PubMed] 
  59. Schieber AM, Lee YM, Chang MW, Leblanc M, Collins B, Downes M, et al. Disease tolerance mediated by microbiome E. coli involves inflammasome and IGF-1 signaling. Science. 2015;350(6260):558-63. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  60. Choi E, Carruthers K, Zhang L, Thomas N, Battaglino RA, Morse LR, et al. Concurrent muscle and bone deterioration in a murine model of cancer cachexia. Physiol Rep. 2013;1(6):e00144. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  61. Waning DL, Mohammad KS, Reiken S, Xie W, Andersson DC, John S, et al. Excess TGF-β mediates muscle weakness associated with bone metastases in mice. Nat Med. 2015; 21(11):1262-71. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  62. White JP, Puppa MJ, Narsale A, Carson JA. Characterization of the male ApcMin/+ mouse as a hypogonadism model related to cancer cachexia. Biol Open. 2013;2(12): 1346-53. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  63. Hetzler KL, Hardee JP, LaVoie HA, Murphy EA, Carson JA. Ovarian function's role during cancer cachexia progression in the female mouse. Am J Physiol Endocrinol Metab. 2017;312(5):E447-E459. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  64. Hundsberger T, Omlin A, Haegele-Link S, Vehoff J, Strasser F. Autonomic dysfunction in cancer cachexia coincides with large fiber polyneuropathy. J Pain Symptom Manage. 2014;48(4):611-8.e1. [Crossref]  [PubMed] 
  65. Dev R, Bruera E, Dalal S. Insulin resistance and body composition in cancer patients. Ann Oncol. 2018;29(suppl_2):ii18-ii26. [Crossref]  [PubMed] 
  66. Nagaya N, Uematsu M, Kojima M, Date Y, Nakazato M, Okumura H, et al. Elevated circulating level of ghrelin in cachexia associated with chronic heart failure: relationships between ghrelin and anabolic/catabolic factors. Circulation. 2001;104(17):2034-8. [Crossref]  [PubMed] 
  67. Oberholzer R, Hopkinson JB, Baumann K, Omlin A, Kaasa S, Fearon KC, et al. Psychosocial effects of cancer cachexia: a systematic literature search and qualitative analysis. J Pain Symptom Manage. 2013;46(1):77-95. [Crossref]  [PubMed] 

.: Güncel

Giriş

 Parolanızı mı unuttunuz?

 Yeni Kullanıcı  

İletişim

Ortadoğu Reklam Tanıtım Yayıncılık Turizm Eğitim İnşaat Sanayi ve Ticaret A.Ş.

.: Adres

Türkocağı Caddesi No:30 06520 Balgat / ANKARA
Telefon: +90 312 286 56 56
Faks: +90 312 220 04 70
E-posta: info@turkiyeklinikleri.com

.: Yazı İşleri Servisi

Telefon: +90 312 286 56 56/ 2
E-posta: yaziisleri@turkiyeklinikleri.com

.: İngilizce Dil Redaksiyonu

Telefon: +90 312 286 56 56/ 145
E-posta: tkyayindestek@turkiyeklinikleri.com

.: Reklam Servisi

Telefon: +90 312 286 56 56/ 142
E-posta: reklam@turkiyeklinikleri.com

.: Abone ve Halkla İlişkiler Servisi

Telefon: +90 312 286 56 56/ 118
E-posta: abone@turkiyeklinikleri.com

.: Müşteri Hizmetleri

Telefon: +90 312 286 56 56/ 118
E-posta: satisdestek@turkiyeklinikleri.com

1. KULLANIM KOŞULLARI

1.1. http://www.turkiyeklinikleri.com alan adından veya bu alan adına bağlı alt alan adlarından ulaşılan internet sayfalarını (Hepsi birden kısaca "SİTE" olarak anılacaktır) kullanmak için lütfen aşağıda yazılı koşulları okuyunuz. Bu koşulları kabul etmediğiniz takdirde "SİTE"yi kullanmaktan vazgeçiniz. "SİTE" sahibi bu "SİTE"de yer alan veya alacak olan bilgileri, formları, içeriği, "SİTE"'yi, "SİTE" kullanma koşullarını dilediği zaman değiştirme hakkını saklı tutmaktadır.

1.2. Bu "SİTE"'nin sahibi Türkocağı cad. No:30, 06520 Balgat Ankara adresinde ikamet eden Ortadoğu Reklam Tanıtım Yayıncılık Turizm Eğitim İnşaat Sanayi ve Ticaret A.Ş.'dir (bundan böyle kısaca "Türkiye Klinikleri" olarak anılacaktır). "SİTE"'de sunulan hizmetler "Türkiye Klinikleri" tarafından sağlanmaktadır.

1.3. Bu "SİTE"'de sunulan hizmetlerden belirli bir bedel ödeyerek ya da bedelsiz olarak yararlananlar veya herhangi bir şekilde "SİTE"ye erişim sağlayan her gerçek ve tüzel kişi aşağıdaki kullanım koşullarını kabul etmiş sayılmaktadır. İşbu sözleşme içinde belirtilen koşulları "Türkiye Klinikleri" dilediği zaman değiştirebilir. Bu değişiklikler periyodik olarak "SİTE"'da yayınlanacak ve yayınlandığı tarihte geçerli olacaktır. "Türkiye Klinikleri" tarafından işbu sözleşme hükümlerinde yapılan her değişikliği "SİTE" hizmetlerinden yararlanan ve "SİTE"ye erişim sağlayan her gerçek ve tüzel kişi önceden kabul etmiş sayılmaktadır.

1.4. İşbu "SİTE Kullanım Koşulları" 30.03.2014 tarihinde en son değişiklik yapılarak ve web sitesi üzerinden yayınlanarak; "SİTE"yi kullanan her kişi tarafından erişimi mümkün kılınıp yürürlülüğe konmuştur. İşbu "SİTE Kullanım Koşulları" ayrıca, "Türkiye Klinikleri" hizmetlerinden belli bir bedel ödeyerek veya ödemeden yararlanacak olan kullanıcılarla yapılmış ve/veya yapılacak olan her türlü "KULLANICI Sözleşmesi"nin de ayrılmaz bir parçasıdır.

2. TANIMLAR

2.1. "SİTE" : "Türkiye Klinikleri" tarafından belirlenen çerçeve içerisinde çeşitli hizmetlerin ve içeriklerin sunulduğu çevrimiçi (on-line) ortamdan http://www.turkiyeklinikleri.com alan adından ve/veya bu alan adına bağlı alt alan adlarından erişimi mümkün olan web sitesi.

2.2. KULLANICI : "SİTE"ye çevrimiçi (on-line) ortamdan erişen her gerçek ve tüzel kişi.

2.3. LİNK : "SİTE" üzerinden bir başka web sitesine, dosyalara, içeriğe veya başka bir web sitesinden "SİTE"ye, dosyalara ve içeriğe erişimi mümkün kılan bağlantı.

2.4. İÇERİK : "Türkiye Klinikleri" "SİTE"yi ve/veya herhangi bir web sitesinden yayınlanan veya erişimi mümkün olan her türlü bilgi, dosya, resim, rakam, fiyat v.b görsel, yazınsal ve işitsel imgeler.

2.5. "KULLANICI SÖZLEŞMESİ" : "Türkiye Klinikleri"nin sunacağı özel nitelikteki hizmetlerden yararlanacak olan gerçek ve/veya tüzel kişilerle "Türkiye Klinikleri" arasında elektronik ortamda akdedilen sözleşme.

3. HİZMETLERİN KAPSAMI

3.1. "Türkiye Klinikleri", "SİTE" üzerinden sunacağı hizmetlerin kapsamını ve niteliğini belirlemekte tamamen serbesttir.

3.2. "Türkiye Klinikleri" "SİTE" bünyesinde sunulacak servislerden yararlanabilmek için, "KULLANICI"nın "Türkiye Klinikleri" tarafından belirlenecek özellikleri taşıması gereklidir. "Türkiye Klinikleri", bu gerekliliği tek taraflı olarak dilediği zaman değiştirebilir.

3.3. "Türkiye Klinikleri"nin "SİTE" üzerinden belirli bir ücret karşılığı veya ücretsiz olarak vereceği hizmetler sınırlı sayıda olmamak üzere;

- Sağlık sektörüne yönelik bilimsel makaleler, kitaplar ve bilgilendirici yayınları sağlamak.

- - Bilimsel dergilere yönelik makale hazırlama aşamasında biçimsel, istatistikî ve editöryal destek sağlamak.

4. GENEL HÜKÜMLER

4.1. "Türkiye Klinikleri", "SİTE" dâhilinde erişime açtığı hizmetler ve içeriklerden hangisinin ücrete tabi olacağını belirlemekte tamamen serbesttir.

4.2. "Türkiye Klinikleri"'nin sunduğu hizmetlerden yararlananlar ve siteyi kullananlar, yalnızca hukuka uygun ve şahsi amaçlarla "SİTE" üzerinde işlem yapabilirler. Kullanıcıların, "SİTE" dâhilinde yaptığı her işlem ve eylemdeki hukuki ve cezai sorumluluk kendilerine aittir. Her KULLANICI, "Türkiye Klinikleri"nin ve/veya başka bir üçüncü şahsın haklarına tecavüz teşkil edecek nitelikteki herhangi bir iş ve eylemde bulunmayacağını; yazılı, görsel ve işitsel bilgileri açıklamayacağını, "Türkiye Klinikleri"ne açıkladığı ve/veya "SİTE"ye gönderdiği her türlü yazılı, görsel ve işitsel bilginin "Türkiye Klinikleri"ne açıkladığı ve/veya "SİTE"ye gönderdiği sırada her türlü biçimde kullanılması, işlenmesi, saklanması, açıklanması ve üçüncü kişilere karşı ifşa edilmesi konusunda münhasır hak sahibi olduğunu kabul, beyan ve taahhüt eder. "KULLANICI" "SİTE" dâhilinde bulunan resimleri, metinleri, görsel ve işitsel imgeleri, video klipleri, dosyaları, veritabanları, katalogları ve listeleri çoğaltmayacağı, kopyalamayacağı, dağıtmayacağı, işlemeyeceğini, gerek bu eylemleri ile gerekse de başka yollarla "Türkiye Klinikleri" ile doğrudan ve/veya dolaylı olarak rekabete girmeyeceğini kabul ve taahhüt etmektedir.

4.3. "SİTE" dâhilinde üçüncü kişiler tarafından sağlanan hizmetlerden ve yayınlanan içeriklerden dolayı "Türkiye Klinikleri"nin, işbirliği içinde bulunduğu kurumların, "Türkiye Klinikleri" çalışanlarının ve yöneticilerinin, "Türkiye Klinikleri" yetkili satıcılarının sorumluluğu bulunmamaktadır. Herhangi bir üçüncü kişi tarafından sağlanan ve yayınlanan bilgilerin, içeriklerin, görsel ve işitsel imgelerin doğruluğu ve hukuka uygunluğunun taahhüdü bütünüyle bu eylemleri gerçekleştiren üçüncü kişilerin sorumluluğundadır. "Türkiye Klinikleri", üçüncü kişiler tarafından sağlanan hizmetlerin ve içeriklerin güvenliğini, doğruluğunu ve hukuka uygunluğunu taahhüt ve garanti etmemektedir.

4.4. "KULLANICI"lar, "SİTE"yi kullanarak, "Türkiye Klinikleri"nin, diğer "KULLANICI"ların ve üçüncü kişilerin aleyhine hiçbir faaliyette bulunamazlar. "KULLANICI"ların işbu "SİTE Kullanım Koşulları" hükümlerine ve hukuka aykırı olarak gerçekleştirdikleri "SİTE" üzerindeki faaliyetler nedeniyle üçüncü kişilerin uğradıkları veya uğrayabilecekleri zararlardan dolayı "Türkiye Klinikleri"nin doğrudan ve/veya dolaylı hiçbir sorumluluğu yoktur.

4.5. "KULLANICI"lar, "SİTE" dâhilinde kendileri tarafından sağlanan bilgilerin ve içeriklerin doğru ve hukuka uygun olduğunu kabul ve taahhüt etmektedirler. "Türkiye Klinikleri", "KULLANICI"lar tarafından "Türkiye Klinikleri"ne iletilen veya "SİTE" üzerinden kendileri tarafından yüklenen, değiştirilen ve sağlanan bilgilerin ve içeriklerin doğruluğunu araştırma; bu bilgi ve içeriklerin güvenli, doğru ve hukuka uygun olduğunu taahhüt ve garanti etmekle yükümlü ve sorumlu değildir.

4.6. "KULLANICI"lar, "SİTE" dâhilinde Türk Ticaret Kanunu hükümleri uyarınca haksız rekabete yol açacak faaliyetlerde bulunmayacağını, "Türkiye Klinikleri"nin ve üçüncü kişilerin şahsi ve ticari itibarı sarsacak, kişilik haklarına tecavüz ve taarruz edecek fiilleri gerçekleştirmeyeceğini kabul ve taahhüt etmektedir.

4.7. "Türkiye Klinikleri", "SİTE" dâhilinde sunulan hizmetleri ve içerikleri her zaman değiştirebilme hakkını saklı tutmaktadır. "Türkiye Klinikleri", bu hakkını hiçbir bildirimde bulunmadan ve önel vermeden kullanabilir. "KULLANICI"lar, "Türkiye Klinikleri"nin talep ettiği değişiklik ve/veya düzeltmeleri ivedi olarak yerine getirmek zorundadırlar. "Türkiye Klinikleri" tarafından talep edilen değişiklik ve/veya düzeltme istekleri gerekli görüldüğü takdirde "Türkiye Klinikleri" tarafından yapılabilir. "Türkiye Klinikleri" tarafından talep edilen değişiklik ve/veya düzeltme taleplerinin, "KULLANICI"lar tarafından zamanında yerine getirilmemesi sebebiyle doğan veya doğabilecek zararlar, hukuki ve cezai sorumluluklar tamamen kullanıcılara aittir.

4.8. "SİTE" üzerinden, "Türkiye Klinikleri"nin kendi kontrolünde olmayan ve başkaca üçüncü kişilerin sahip olduğu ve işlettiği başka web sitelerine ve/veya "İÇERİK"lere ve/veya dosyalara link verebilir. Bu link'ler sadece referans kolaylığı nedeniyle sağlanmış olup ilgili web sitesini veya işleten kişiyi desteklemek amacıyla veya web sitesi veya içerdiği bilgilere yönelik herhangi bir türde bir beyan veya garanti niteliği taşımamaktadır. "SİTE" üzerindeki linkler vasıtasıyla erişilen web siteleri, dosyalar ve içerikler, bu linkler vasıtasıyla erişilen web sitelerinden sunulan hizmetler veya ürünler veya bunların içeriği hakkında "Türkiye Klinikleri"nin herhangi bir sorumluluğu yoktur.

4.9. "Türkiye Klinikleri", "SİTE" üzerinden "KULLANICILAR" tarafından kendisine iletilen bilgileri "Gizlilik Politikası" ve "KULLANICI Sözleşmesi" hükümleri doğrultusunda kullanabilir. Bu bilgileri işleyebilir, bir veritabanı üzerinde tasnif edip muhafaza edebilir. "Türkiye Klinikleri" aynı zamanda; KULLANICI veya ziyaret edenin kimliği, adresi, elektronik posta adresi, telefonu, IP adresi, "SİTE"nin hangi bölümlerini ziyaret ettiği, domain tipi, tarayıcı (browser) tipi, tarih ve saat gibi bilgileri de istatistiki değerlendirme ve kişiye yönelik hizmetler sunma gibi amaçlarla kullanabilir.

5. FİKRİ MÜLKİYET HAKLARI

5.1. Bu "SİTE" dâhilinde erişilen veya hukuka uygun olarak kullanıcılar tarafından sağlanan bilgiler ve bu "SİTE"nin (sınırlı olmamak kaydıyla tasarım, metin, imge, html kodu ve diğer kodlar) tüm elemanları (Hepsi birden "Türkiye Klinikleri"nin telif haklarına tabi çalışmaları olarak anılacaktır) "Türkiye Klinikleri"ne aittir. Kullanıcılar, "Türkiye Klinikleri" hizmetlerini, "Türkiye Klinikleri" bilgilerini ve "Türkiye Klinikleri"nin telif haklarına tabi çalışmalarını yeniden satmak, işlemek, paylaşmak, dağıtmak, sergilemek veya başkasının "Türkiye Klinikleri"nin hizmetlerine erişmesi veya kullanmasına izin vermek hakkına sahip değildirler. İşbu "SİTE Kullanım Koşulları" dâhilinde "Türkiye Klinikleri" tarafından sarahaten izin verilen durumlar haricinde "Türkiye Klinikleri"nin telif haklarına tabi çalışmalarını çoğaltamaz, işleyemez, dağıtamaz veya bunlardan türemiş çalışmalar yapamaz veya hazırlayamaz.

5.2. İşbu "SİTE Kullanım Koşulları" dâhilinde "Türkiye Klinikleri" tarafından sarahaten yetki verilmediği hallerde "Türkiye Klinikleri"; "Türkiye Klinikleri" hizmetleri, "Türkiye Klinikleri" bilgileri, "Türkiye Klinikleri" telif haklarına tabi çalışmaları, "Türkiye Klinikleri" ticari markaları, "Türkiye Klinikleri" ticari görünümü veya bu SİTE vasıtasıyla sağladığı başkaca varlık ve bilgilere yönelik tüm haklarını saklı tutmaktadır.

6. SİTE KULLANIM KOŞULLARINDA DEĞİŞİKLİKLER

"Türkiye Klinikleri", tamamen kendi takdirine bağlı olarak işbu "SİTE Kullanım Koşulları"nı herhangi bir zamanda "SİTE"'da ilan ederek değiştirebilir. İşbu "SİTE Kullanım Koşulları"nın değişen hükümleri, ilan edildikleri tarihte geçerlilik kazanacaktır. İşbu "SİTE Kullanım Koşulları" kullanıcının tek taraflı beyanları ile değiştirilemez.

7. MUCBİR SEBEPLER

Hukuken mücbir sebep sayılan tüm durumlarda, "Türkiye Klinikleri" işbu "SİTE Kullanım Koşulları", gizlilik politikası ve "KULLANICI Sözleşmesi"nden herhangi birini geç ifa etme veya ifa etmeme nedeniyle yükümlü değildir. Bu ve bunun gibi durumlar, "Türkiye Klinikleri" açısından, gecikme veya ifa etmeme veya temerrüt addedilmeyecek veya bu durumlar için "Türkiye Klinikleri"nin herhangi bir tazminat yükümlülüğü doğmayacaktır. "Mücbir sebep" terimi, ilgili tarafın makul kontrolü haricinde ve "Türkiye Klinikleri"nin gerekli özeni göstermesine rağmen önleyemediği olaylar olarak yorumlanacaktır. Bunu yanında sınırlı olmamak koşuluyla, doğal afet, isyan, savaş, grev, iletişim sorunları, altyapı ve internet arızaları, elektrik kesintisi ve kötü hava koşulları gibi durumlar mücbir sebep olaylarına dâhildir.

8. UYGULANACAK HUKUK VE YETKİ

İşbu "SİTE Kullanım Koşulları" uygulanmasında, yorumlanmasında ve bu "SİTE Kullanım Koşulları" dâhilinde doğan hukuki ilişkilerin yönetiminde yabancılık unsuru bulunması durumunda Türk kanunlar ihtilafı kuralları hariç olmak üzere Türk Hukuku uygulanacaktır. İşbu sözleşmeden dolayı doğan veya doğabilecek her türlü ihtilafın hallinde Ankara Mahkemeleri ve İcra Daireleri yetkilidir.

9. YÜRÜRLÜLÜK VE KABUL

İşbu "SİTE Kullanım Koşulları" "Türkiye Klinikleri" tarafından "SİTE" içersinde ilan edildiği tarihte yürürlülük kazanır. Kullanıcılar, işbu sözleşme hükümlerini "SİTE"yi kullanmakla kabul etmiş olmaktadırlar. "Türkiye Klinikleri", dilediği zaman iş bu sözleşme hükümlerinde değişikliğe gidebilir ve değişiklikler sürüm numarası ve değişiklik tarihi belirtilerek "SİTE" üzerinde yayınlandığı tarihte yürürlülüğe girer.

30.03.2014

Gizlilik Bildirimi

→  Sitemizi ziyaret etmeden önce aşağıda yazılı kullanım ilkelerini mutlaka okumanızı öneririz. Bu şartları kabul etmeniz halinde sitemizden faydalanırken kurallarımıza uymanız yararınıza olacaktır. Lütfen Kullanım İlkelerimizin tamamını okuyunuz.

→  www.turkiyeklinikleri.com Ortadoğu Reklam Tanıtım Yayıncılık Turizm Eğitim İnşaat Sanayi ve Ticaret A.Ş.'ye ait hekimleri sağlık alanında bilgilendirmeye yönelik hazırlanmış bir web sitesidir.

→  www.turkiyeklinikleri.com kullanıcılarının kimliklerine, adreslerine, hizmet sağlayıcılarına ve benzeri bilgilerine erişemez. Bu bilgileri kullanıcılar isterse formlar yoluyla siteye gönderebilirler. Ancak, www.turkiyeklinikleri.com donanım ve yazılım bilgilerinizi toplayabilir. Bu bilgiler arasında şunlar yer alır: IP adresiniz, tarayıcı türü, işletim sistemi, etki alan adı, erişim süreleri ve ilgili web adresleri. www.turkiyeklinikleri.com kullanıcılardan aldığı kişisel bilgileri (isminiz, elektronik posta adresiniz, ev ve iş adresiniz, telefon numaranız, vb.) üçüncü bir kuruma satamaz, kamuoyuna yayınlayamaz, site içinde tutamaz. Alınan bilgiler sitenin ziyaretçi profili, raporlama ve hizmetlerin tanıtımına kaynak olması için yönlendirici özellik taşır.

→  www.turkiyeklinikleri.com sizden aldığı bilgileri şu amaçlar için kullanır:

-Web sitesini iyileştirmek,geliştirmek ve kaliteyi korumak,

-Ziyaretçi profili ve genel istatistik veriler oluşturmak,

-Ziyaretçilerin sitemizi nasıl kullandığı ile ilgili eğilimlerini belirlemek,

-Asılı yayınlar/yazışmalar göndermek,

-Elektronik posta yoluyla basın bültenleri veya bildirimler göndermek,

-Etkinlik ya da yarışma için liste oluşturmak.

→  www.turkiyeklinikleri.com adresini kullanmakla;

-Herhangi bir kullanıcının yasal ve ahlaki olmayan davranışlarından Ortadoğu Reklam Tanıtım Yayıncılık Turizm Eğitim İnşaat Sanayi ve Ticaret A.Ş.'nin sorumlu tutulamayacağını,

-Kullanım ilkelerinin zaman zaman değiştirebileceğini,

-Diğer bağlantı sağladığı ama denetleyemediği sitelerin içeriklerinden veya bilgisayarınıza verecek zararlardan sorumlu olmadığını kabul etmiş sayılırsınız.

→  Aşağıda belirtilen durumlarda Ortadoğu Reklam Tanıtım Yayıncılık Turizm Eğitim İnşaat Sanayi ve Ticaret A.Ş. sitesini kullanıcılara kapatabilir:

-Yanlış, eksik, yanıltıcı ve genel ahlak kurallarına uygun olmayan ifadeleri içeren bilgilerin siteye kaydedilmesi durumunda,

-İstenilen bilgilerin içine ilan, reklam, duyuru, özel veya tüzel kişiliklere hakaret içeren ifadeler kullanıldığında,

-Çeşitli yollarla siteye yapılan saldırılar sırasında

-Virüs nedeniyle sitenin yapısının bozulması durumunda.

→  Kod ve yazılım da dahil, sitede yer alan yazılı, görüntülü ve sesli fikir ürünleri Telif Hakları ile ilgili yasal mevzuat uyarınca güvence altındadır.

→  Ortadoğu Reklam Tanıtım Yayıncılık Turizm Eğitim İnşaat Sanayi ve Ticaret A.Ş.in yazılı izni olmadığı sürece sitede yer alan bilgiler; başka bir bilgisayara yüklenemez, değiştirilemez, çoğaltılamaz, kopyalanamaz, yeniden yayınlanamaz, postalanamaz, dağıtılamaz.

→  Sitede bulunan yazılım ve tasarımların her hakkı Ortadoğu Reklam Tanıtım Yayıncılık Turizm Eğitim İnşaat Sanayi ve Ticaret A.Ş.’ye aittir.

→  Ortadoğu Reklam Tanıtım Yayıncılık Turizm Eğitim İnşaat Sanayi ve Ticaret A.Ş. kullanım ilkelerimizle ilgili yorumlarınızı almaktan memnuniyet duyacaktır. Sitemizi zenginleştirebileceğini düşündüğünüz konuları ya da sitemizle ilgili yaşadığınız bir problem olursa lütfen bizimle paylaşın.

info@turkiyeklinikleri.com

04.04.2014