Literatür Eczacılık Bilimleri Dergisi

Infusion-Related Reactions with Anti-CD20 Monoclonal Antibody Treatments in Multiple Sclerosis: Traditional Review
Anti-CD20 Monoklonal Antikor Tedavileri ile Görülen İnfüzyon İlişkili Reaksiyonlar: Geleneksel Derleme
Cansu GÖNCÜOĞLUa, Kübra Nur ÖKSÜZOĞLUb, Aygin BAYRAKTAR EKİNCİOĞLUb
aDepartment of Clinical Pharmacy, Selçuk University Faculty of Pharmacy, Konya, Türkiye
bDepartment of Clinical Pharmacy, Hacettepe University Faculty of Pharmacy, Ankara, Türkiye
J Lit Pharm Sci. 2022;11(3):231-40
doi: 10.5336/pharmsci.2022-92927
Makale Dili: EN
Tam Metin
ABSTRACT
 Multiple sclerosis (MS) is a chronic disease that affects the central nervous system. The objective of the treatment of MS is to prevent relapses, to delay disability and loss of brain volume. It has been shown that B cells play an important role in the progression of the disease. B cells carry the CD20 surface marker and anti-CD20 monoclonal antibodies bind to CD20 marker. Therefore, anti-CD20 monoclonal antibodies cause depletion of B cells. Due to their different chemical structures and binding sites, the cell killing mechanisms and cell surface binding rates of monoclonal antibodies also differ. Monoclonal antibody treatments are known as highly effective and well tolerated options in the treatment of MS. Rituximab and ublituximab are chimeric, ocrelizumab is humanized, and ofatumumab is a fully human antibody. The most common and outstanding adverse effect is known as infusion-related reactions, which are most commonly seen with rituximab. Infusion-related reactions observed in about 40-70% of patients receiving rituximab, 20-30% with ocrelizumab, 20-50% with ofatumumab and 40-50% with ublituximab. The grades of infusion-related reactions varies. Although it is possible to prevent certain infusion-related reactions with premedication, it is sometimes necessary to interrupt the infusion or to implement symptomatic treatment. Therefore, patients and healthcare professionals should be aware of the possibility of an infusion-related reaction. This review aims to increase the visibility of infusion-related reactions occurring with monoclonal antibody treatments and to facilitate to prevention.

Keywords: Multiple sclerosis; infusions; monoclonal antibody
ÖZET
 Multipl skleroz (MS), santral sinir sistemini etkileyen kronik bir hastalıktır. MS tedavisinin amacı; atakları önlemek, özürlülüğü ve beyin hacmi kaybını geciktirmektir. B hücrelerinin hastalığın ilerlemesinde önemli bir rol oynadığı gösterilmiştir. B hücreleri, CD20 yüzey proteinini taşımakta ve anti-CD20 monoklonal antikorları da CD20 proteinine bağlanmaktadır. Böylece anti-CD20 monoklonal antikorları B hücrelerinin tükenmesine neden olmaktadır. Farklı kimyasal yapıları ve bağlanma yerleri nedeniyle monoklonal antikorların hücre öldürme mekanizmaları ve hücre yüzeyine bağlanma oranları da farklılık göstermektedir. Monoklonal antikor tedavileri, MS tedavisinde oldukça etkin, sık tercih edilen tedavi seçenekleridir ve tolere edilebilir oldukları bilinmektedir. Rituksimab ve ublituksimab şimerik molekülken; okrelizumab insanlaştırılmış, ofatumumab ise tamamen insan antikorudur. En yaygın görülen advers etki, infüzyon ilişkili reaksiyonlardır. İnfüzyon ilişkili reaksiyonların anti-CD20 monoklonal antikorlarından en sık rituksimab ile görüldüğü bilinmektedir. Rituksimab alan hastaların %40-70'inde, okrelizumab alanların %20-30'unda, ofatumumab alanların %20-50'sinde ve ublituksimab alanların %40-50'sinde infüzyon ilişkili reaksiyonlar bildirilmiştir. Bu antikorların ortaya çıkardığı infüzyon ilişkili reaksiyonların dereceleri ise değişmektedir. Premedikasyon ile infüzyon ilişkili reaksiyonları kısmen önlemek mümkün olsa da bazı durumlarda infüzyona ara vermek veya semptomatik tedavi uygulamak gerekebilmektedir. Bu nedenle hastalar ve sağlık çalışanlarının, infüzyon ilişkili reaksiyonların farkında olması önerilmektedir. Bu derleme, monoklonal antikor tedavileri ile oluşan infüzyon ilişkili reaksiyonların görünürlüğünü artırmayı ve bu reaksiyonların önlenmesini kolaylaştırmayı amaçlamaktadır.

Anahtar Kelimeler: Multipl skleroz; infüzyonlar; monoklonal antikor
REFERANSLAR:
  1. Walton C, King R, Rechtman L, Kaye W, Leray E, Marrie RA, et al. Rising prevalence of multiple sclerosis worldwide: Insights from the Atlas of MS, third edition. Mult Scler. 2020;26(14):1816-21. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  2. Garg N, Smith TW. An update on immunopathogenesis, diagnosis, and treatment of multiple sclerosis. Brain Behav. 2015;5(9):e00362. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  3. De Angelis F, John NA, Brownlee WJ. Disease-modifying therapies for multiple sclerosis. BMJ. 2018;363:k4674. [Crossref]  [PubMed] 
  4. Parnell GP, Booth DR. The multiple sclerosis (MS) genetic risk factors indicate both acquired and innate immune cell subsets contribute to MS pathogenesis and identify novel therapeutic opportunities. Front Immunol. 2017;8:425. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  5. Akaishi T, Nakashima I. Efficiency of antibody therapy in demyelinating diseases. Int Immunol. 2017;29(7):327-35. [Crossref]  [PubMed] 
  6. Cartron G, Watier H, Golay J, Solal-Celigny P. From the bench to the bedside: ways to improve rituximab efficacy. Blood. 2004;104(9):2635-42. [Crossref]  [PubMed] 
  7. Efendi H, Yandım Kuşçu D. Multipl Skleroz Tanı ve Tedavi Kılavuzu. İstanbul: Galenos Yayınevi; 2018. p. 9-122.
  8. Doessegger L, Banholzer ML. Clinical development methodology for infusion-related reactions with monoclonal antibodies. Clin Transl Immunology. 2015;4(7):e39. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  9. Hayama T, Miura K, Uchiike A, Nakagawa M, Tsutsumi D, Sakagami M, et al. A clinical prediction model for infusion-related reactions to rituximab in patients with B cell lymphomas. Int J Clin Pharm. 2017;39(2):380-5. [Crossref]  [PubMed] 
  10. Alvarez E, Nair KV, Sillau S, Shelton I, Seale R, Selva S, et al. Tolerability and Safety of Switching from Rituximab to Ocrelizumab: Evaluating Factors Associated with Infusion Related Reactions. Mult Scler J Exp Transl Clin. 2022;8(1):20552173211069359. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  11. Dotson E, Crawford B, Phillips G, Jones J. Sixty-minute infusion rituximab protocol allows for safe and efficient workflow. Support Care Cancer. 2016;24(3):1125-9. [Crossref]  [PubMed] 
  12. Monem EA, Al-Bahrani B, Mehdi I, Nada A. Rapid rituximab infusion, local center experience. Gulf J Oncolog. 2013;1(14):52-6. [PubMed] 
  13. Weiner HL. Immunosuppressive treatment in multiple sclerosis. J Neurol Sci. 2004;223(1):1-11. [Crossref]  [PubMed] 
  14. Honce JM, Nagae L, Nyberg E. Neuroimaging of natalizumab complications in multiple sclerosis: PML and other associated entities. Mult Scler Int. 2015;2015:809252. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  15. Ruck T, Bittner S, Wiendl H, Meuth SG. Alemtuzumab in multiple sclerosis: mechanism of action and beyond. Int J Mol Sci. 2015;16(7):16414-39. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  16. Sellner J, Rommer PS. Immunological consequences of "immune reconstitution therapy" in multiple sclerosis: a systematic review. Autoimmun Rev. 2020;19(4):102492. [Crossref]  [PubMed] 
  17. Kang SP, Saif MW. Infusion-related and hypersensitivity reactions of monoclonal antibodies used to treat colorectal cancer--identification, prevention, and management. J Support Oncol. 2007;5(9):451-7. [PubMed] 
  18. Gelfand JM, Cree BAC, Hauser SL. Ocrelizumab and other CD20+ B-cell-depleting therapies in multiple sclerosis. Neurotherapeutics. 2017;14(4):835-41. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  19. Hanif N, Anwer F. Rituximab. StatPearls. StatPearls Publishing; 2022. [Link] 
  20. National Cancer Institute. Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) Version 5.0. [Cited: July 06, 2022]. Available from: [Link] 
  21. Dillman RO. Infusion reactions associated with the therapeutic use of monoclonal antibodies in the treatment of malignancy. Cancer Metastasis Rev. 1999;18(4):465-71. [Crossref]  [PubMed] 
  22. Vogel WH. Infusion reactions: diagnosis, assessment, and management. Clin J Oncol Nurs. 2010;14(2):E10-21. [Crossref]  [PubMed] 
  23. Hartung HP, Berger T, Bermel RA, Brochet B, Carroll WM, Holmøy T, et al. Shorter infusion time of ocrelizumab: Results from the randomized, double-blind ENSEMBLE PLUS substudy in patients with relapsing-remitting multiple sclerosis. Mult Scler Relat Disord. 2020;46:102492. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  24. Bermel RA, Waubant E, Pardo G, Bass A, Repovic P, Newsome S, et al. Safety evaluation of shorter infusion for ocrelizumab in a substudy of the Phase IIIb CHORDS trial. Ann Clin Transl Neurol. 2021;8(3):711-5. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  25. Fox E, Lovett-Racke AE, Gormley M, Liu Y, Petracca M, Cocozza S, et al. A phase 2 multicenter study of ublituximab, a novel glycoengineered anti-CD20 monoclonal antibody, in patients with relapsing forms of multiple sclerosis. Mult Scler. 2021;27(3):420-9. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  26. Cáceres MC, Guerrero-Martín J, Pérez-Civantos D, Palomo-López P, Delgado-Mingorance JI, Durán-Gómez N. The importance of early identification of infusion-related reactions to monoclonal antibodies. Ther Clin Risk Manag. 2019;15:965-77. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  27. Joshi SR, Khan DA. Non-IgE-mediated drug hypersensitivity reactions. Curr Allergy Asthma Rep. 2021;21(7):41. [Crossref]  [PubMed] 
  28. Hauser SL, Waubant E, Arnold DL, Vollmer T, Antel J, Fox RJ, et al; HERMES Trial Group. B-cell depletion with rituximab in relapsing-remitting multiple sclerosis. N Engl J Med. 2008;358(7):676-88. [Crossref]  [PubMed] 
  29. Hawker K, O'Connor P, Freedman MS, Calabresi PA, Antel J, Simon J, et al; OLYMPUS trial group. Rituximab in patients with primary progressive multiple sclerosis: results of a randomized double-blind placebo-controlled multicenter trial. Ann Neurol. 2009;66(4):460-71. [Crossref]  [PubMed] 
  30. Vo KH, Waddell JA, Suda KJ. Rapid development of infusion-related severe hypotension during rituximab therapy. Ann Pharmacother. 2011;45(5):e29. [Crossref]  [PubMed] 
  31. Larsen JL, Jacobsen S. Rapid infusion with rituximab: short term safety in systemic autoimmune diseases. Rheumatol Int. 2013;33(2):529-33. [Crossref]  [PubMed] 
  32. Syed YY. Ocrelizumab: a review in multiple sclerosis. CNS Drugs. 2018;32(9):883-90. [Crossref]  [PubMed] 
  33. Hauser SL, Bar-Or A, Comi G, Giovannoni G, Hartung HP, Hemmer B, et al; OPERA I and OPERA II Clinical Investigators. Ocrelizumab versus interferon Beta-1a in relapsing multiple sclerosis. N Engl J Med. 2017;376(3):221-34. [Crossref]  [PubMed] 
  34. Montalban X, Hauser SL, Kappos L, Arnold DL, Bar-Or A, Comi G, et al; ORATORIO Clinical Investigators. Ocrelizumab versus placebo in primary progressive multiple sclerosis. N Engl J Med. 2017;376(3):209-20. [Crossref]  [PubMed] 
  35. Stahnke AM, Holt KM. Ocrelizumab: a new B-cell therapy for relapsing remitting and primary progressive multiple sclerosis. Ann Pharmacother. 2018;52(5):473-83. [Crossref]  [PubMed] 
  36. O'Nell-Meyer H, Wei OE, Ruiz JA, Wade PB, Neto LO, Gromisch ES. Risk factors for infusion-related reactions following Ocrelizumab infusion in a community setting: Development of an electronic medical record-based explanatory model. Mult Scler Relat Disord. 2021;48:102700. [Crossref]  [PubMed] 
  37. Hartung HP; ENSEMBLE Steering Committee members and study investigators. Ocrelizumab shorter infusion: Primary results from the ENSEMBLE PLUS substudy in patients with MS. Neurol Neuroimmunol Neuroinflamm. 2020;7(5):e807. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  38. Kang C, Blair HA. Ofatumumab: a review in relapsing forms of multiple sclerosis. Drugs. 2022;82(1):55-62. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  39. Sorensen PS, Lisby S, Grove R, Derosier F, Shackelford S, Havrdova E, et al. Safety and efficacy of ofatumumab in relapsing-remitting multiple sclerosis: a phase 2 study. Neurology. 2014;82(7):573-81. [Crossref]  [PubMed] 
  40. Hauser SL, Bar-Or A, Cohen JA, Comi G, Correale J, Coyle PK, et al; ASCLEPIOS I and ASCLEPIOS II Trial Groups. Ofatumumab versus teriflunomide in multiple sclerosis. N Engl J Med. 2020;383(6):546-57. [Crossref]  [PubMed] 
  41. Bar-Or A, Grove RA, Tolson JM, Derosier FJ, Lopez MC, Kavanagh ST, et al. Author response: Subcutaneous ofatumumab in patients with relapsing-remitting multiple sclerosis: The MIRROR study. Neurology. 2019;92(11):543. [PubMed] 
  42. Ali SB, Yuson C, Hissaria P. Rituximab hypersensitivity reactions and tolerance of ofatumumab therapy. Clin Exp Rheumatol. 202;39(3):648-50. [Crossref]  [PubMed] 
  43. Chen LY, Shah R, Cwynarski K, Lambert J, McNamara C, Mohamedbhai SG, et al. Ofatumumab is a feasible alternative anti-CD20 therapy in patients intolerant of rituximab. Br J Haematol. 2019;184(3):462-5. [Crossref]  [PubMed] 
  44. Quattrocchi E, Østergaard M, Taylor PC, van Vollenhoven RF, Chu M, Mallett S, et al. Safety of repeated open-label treatment courses of intravenous ofatumumab, a human anti-CD20 Monoclonal antibody, in rheumatoid arthritis: results from three clinical trials. PLoS One. 2016;11(6):e0157961. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  45. Donnellan W, Berdeja JG, Shipley D, Arrowsmith ER, Wright D, Lunin S, et al. A phase II trial evaluating the safety of rapid infusion of ofatumumab in patients with previously treated chronic lymphocytic leukemia. Oncologist. 2017;22(10):1156-e111. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  46. Sawas A, Farber CM, Schreeder MT, Khalil MY, Mahadevan D, Deng C, et al. A phase 1/2 trial of ublituximab, a novel anti-CD20 monoclonal antibody, in patients with B-cell non-Hodgkin lymphoma or chronic lymphocytic leukaemia previously exposed to rituximab. Br J Haematol. 2017;177(2):243-53. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  47. Cox JM, van Doorn L, Malmberg R, Oomen-de Hoop E, Bosch TM, van den Bemt PMLA, et al. The added value of H2 antagonists in premedication regimens during paclitaxel treatment. Br J Cancer. 2021;124(10):1647-52. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  48. Conte WL, Arndt N, Cipriani VP, Dellaria A, Javed A. Reduction in ocrelizumab-induced infusion reactions by a modified premedication protocol. Mult Scler Relat Disord. 2019;27:397-9. [Crossref]  [PubMed] 
  49. Salles G, Barrett M, Foà R, Maurer J, O'Brien S, Valente N, et al. Rituximab in B-cell hematologic malignancies: a review of 20 years of clinical experience. Adv Ther. 2017;34(10):2232-73. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  50. Carlson GS, Wong PH, White KM, Quinn JM. Evaluation of angiotensin-converting enzyme inhibitor and angiotensin receptor blocker therapy in immunotherapy-associated systemic reactions. J Allergy Clin Immunol Pract. 2017;5(5):1430-2. [Crossref]  [PubMed] 
  51. Coop CA, Schapira RS, Freeman TM. Are ACE inhibitors and beta-blockers dangerous in patients at risk for anaphylaxis? J Allergy Clin Immunol Pract. 2017;5(5):1207-11. [Crossref]  [PubMed] 
  52. Carlson G, Coop C. Evaluation of antihypertensive therapies in immunotherapy-associated systemic reactions. Ann Allergy Asthma Immunol. 2020;124(2):200-1. [Crossref]  [PubMed] 
  53. Bar-Or A, Grove RA, Austin DJ, Tolson JM, VanMeter SA, Lewis EW, et al. Subcutaneous ofatumumab in patients with relapsing-remitting multiple sclerosis: The MIRROR study. Neurology. 2018;90(20):e1805-14. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 

.: Güncel

Giriş

 Parolanızı mı unuttunuz?

 Yeni Kullanıcı  

İletişim

Ortadoğu Reklam Tanıtım Yayıncılık Turizm Eğitim İnşaat Sanayi ve Ticaret A.Ş.

.: Adres

Türkocağı Caddesi No:30 06520 Balgat / ANKARA
Telefon: +90 312 286 56 56
Faks: +90 312 220 04 70
E-posta: info@turkiyeklinikleri.com

.: Yazı İşleri Servisi

Telefon: +90 312 286 56 56/ 2
E-posta: yaziisleri@turkiyeklinikleri.com

.: İngilizce Dil Redaksiyonu

Telefon: +90 312 286 56 56/ 145
E-posta: tkyayindestek@turkiyeklinikleri.com

.: Reklam Servisi

Telefon: +90 312 286 56 56/ 142
E-posta: reklam@turkiyeklinikleri.com

.: Abone ve Halkla İlişkiler Servisi

Telefon: +90 312 286 56 56/ 118
E-posta: abone@turkiyeklinikleri.com

.: Müşteri Hizmetleri

Telefon: +90 312 286 56 56/ 118
E-posta: satisdestek@turkiyeklinikleri.com

1. KULLANIM KOŞULLARI

1.1. http://www.turkiyeklinikleri.com alan adından veya bu alan adına bağlı alt alan adlarından ulaşılan internet sayfalarını (Hepsi birden kısaca "SİTE" olarak anılacaktır) kullanmak için lütfen aşağıda yazılı koşulları okuyunuz. Bu koşulları kabul etmediğiniz takdirde "SİTE"yi kullanmaktan vazgeçiniz. "SİTE" sahibi bu "SİTE"de yer alan veya alacak olan bilgileri, formları, içeriği, "SİTE"'yi, "SİTE" kullanma koşullarını dilediği zaman değiştirme hakkını saklı tutmaktadır.

1.2. Bu "SİTE"'nin sahibi Türkocağı cad. No:30, 06520 Balgat Ankara adresinde ikamet eden Ortadoğu Reklam Tanıtım Yayıncılık Turizm Eğitim İnşaat Sanayi ve Ticaret A.Ş.'dir (bundan böyle kısaca "Türkiye Klinikleri" olarak anılacaktır). "SİTE"'de sunulan hizmetler "Türkiye Klinikleri" tarafından sağlanmaktadır.

1.3. Bu "SİTE"'de sunulan hizmetlerden belirli bir bedel ödeyerek ya da bedelsiz olarak yararlananlar veya herhangi bir şekilde "SİTE"ye erişim sağlayan her gerçek ve tüzel kişi aşağıdaki kullanım koşullarını kabul etmiş sayılmaktadır. İşbu sözleşme içinde belirtilen koşulları "Türkiye Klinikleri" dilediği zaman değiştirebilir. Bu değişiklikler periyodik olarak "SİTE"'da yayınlanacak ve yayınlandığı tarihte geçerli olacaktır. "Türkiye Klinikleri" tarafından işbu sözleşme hükümlerinde yapılan her değişikliği "SİTE" hizmetlerinden yararlanan ve "SİTE"ye erişim sağlayan her gerçek ve tüzel kişi önceden kabul etmiş sayılmaktadır.

1.4. İşbu "SİTE Kullanım Koşulları" 30.03.2014 tarihinde en son değişiklik yapılarak ve web sitesi üzerinden yayınlanarak; "SİTE"yi kullanan her kişi tarafından erişimi mümkün kılınıp yürürlülüğe konmuştur. İşbu "SİTE Kullanım Koşulları" ayrıca, "Türkiye Klinikleri" hizmetlerinden belli bir bedel ödeyerek veya ödemeden yararlanacak olan kullanıcılarla yapılmış ve/veya yapılacak olan her türlü "KULLANICI Sözleşmesi"nin de ayrılmaz bir parçasıdır.

2. TANIMLAR

2.1. "SİTE" : "Türkiye Klinikleri" tarafından belirlenen çerçeve içerisinde çeşitli hizmetlerin ve içeriklerin sunulduğu çevrimiçi (on-line) ortamdan http://www.turkiyeklinikleri.com alan adından ve/veya bu alan adına bağlı alt alan adlarından erişimi mümkün olan web sitesi.

2.2. KULLANICI : "SİTE"ye çevrimiçi (on-line) ortamdan erişen her gerçek ve tüzel kişi.

2.3. LİNK : "SİTE" üzerinden bir başka web sitesine, dosyalara, içeriğe veya başka bir web sitesinden "SİTE"ye, dosyalara ve içeriğe erişimi mümkün kılan bağlantı.

2.4. İÇERİK : "Türkiye Klinikleri" "SİTE"yi ve/veya herhangi bir web sitesinden yayınlanan veya erişimi mümkün olan her türlü bilgi, dosya, resim, rakam, fiyat v.b görsel, yazınsal ve işitsel imgeler.

2.5. "KULLANICI SÖZLEŞMESİ" : "Türkiye Klinikleri"nin sunacağı özel nitelikteki hizmetlerden yararlanacak olan gerçek ve/veya tüzel kişilerle "Türkiye Klinikleri" arasında elektronik ortamda akdedilen sözleşme.

3. HİZMETLERİN KAPSAMI

3.1. "Türkiye Klinikleri", "SİTE" üzerinden sunacağı hizmetlerin kapsamını ve niteliğini belirlemekte tamamen serbesttir.

3.2. "Türkiye Klinikleri" "SİTE" bünyesinde sunulacak servislerden yararlanabilmek için, "KULLANICI"nın "Türkiye Klinikleri" tarafından belirlenecek özellikleri taşıması gereklidir. "Türkiye Klinikleri", bu gerekliliği tek taraflı olarak dilediği zaman değiştirebilir.

3.3. "Türkiye Klinikleri"nin "SİTE" üzerinden belirli bir ücret karşılığı veya ücretsiz olarak vereceği hizmetler sınırlı sayıda olmamak üzere;

- Sağlık sektörüne yönelik bilimsel makaleler, kitaplar ve bilgilendirici yayınları sağlamak.

- - Bilimsel dergilere yönelik makale hazırlama aşamasında biçimsel, istatistikî ve editöryal destek sağlamak.

4. GENEL HÜKÜMLER

4.1. "Türkiye Klinikleri", "SİTE" dâhilinde erişime açtığı hizmetler ve içeriklerden hangisinin ücrete tabi olacağını belirlemekte tamamen serbesttir.

4.2. "Türkiye Klinikleri"'nin sunduğu hizmetlerden yararlananlar ve siteyi kullananlar, yalnızca hukuka uygun ve şahsi amaçlarla "SİTE" üzerinde işlem yapabilirler. Kullanıcıların, "SİTE" dâhilinde yaptığı her işlem ve eylemdeki hukuki ve cezai sorumluluk kendilerine aittir. Her KULLANICI, "Türkiye Klinikleri"nin ve/veya başka bir üçüncü şahsın haklarına tecavüz teşkil edecek nitelikteki herhangi bir iş ve eylemde bulunmayacağını; yazılı, görsel ve işitsel bilgileri açıklamayacağını, "Türkiye Klinikleri"ne açıkladığı ve/veya "SİTE"ye gönderdiği her türlü yazılı, görsel ve işitsel bilginin "Türkiye Klinikleri"ne açıkladığı ve/veya "SİTE"ye gönderdiği sırada her türlü biçimde kullanılması, işlenmesi, saklanması, açıklanması ve üçüncü kişilere karşı ifşa edilmesi konusunda münhasır hak sahibi olduğunu kabul, beyan ve taahhüt eder. "KULLANICI" "SİTE" dâhilinde bulunan resimleri, metinleri, görsel ve işitsel imgeleri, video klipleri, dosyaları, veritabanları, katalogları ve listeleri çoğaltmayacağı, kopyalamayacağı, dağıtmayacağı, işlemeyeceğini, gerek bu eylemleri ile gerekse de başka yollarla "Türkiye Klinikleri" ile doğrudan ve/veya dolaylı olarak rekabete girmeyeceğini kabul ve taahhüt etmektedir.

4.3. "SİTE" dâhilinde üçüncü kişiler tarafından sağlanan hizmetlerden ve yayınlanan içeriklerden dolayı "Türkiye Klinikleri"nin, işbirliği içinde bulunduğu kurumların, "Türkiye Klinikleri" çalışanlarının ve yöneticilerinin, "Türkiye Klinikleri" yetkili satıcılarının sorumluluğu bulunmamaktadır. Herhangi bir üçüncü kişi tarafından sağlanan ve yayınlanan bilgilerin, içeriklerin, görsel ve işitsel imgelerin doğruluğu ve hukuka uygunluğunun taahhüdü bütünüyle bu eylemleri gerçekleştiren üçüncü kişilerin sorumluluğundadır. "Türkiye Klinikleri", üçüncü kişiler tarafından sağlanan hizmetlerin ve içeriklerin güvenliğini, doğruluğunu ve hukuka uygunluğunu taahhüt ve garanti etmemektedir.

4.4. "KULLANICI"lar, "SİTE"yi kullanarak, "Türkiye Klinikleri"nin, diğer "KULLANICI"ların ve üçüncü kişilerin aleyhine hiçbir faaliyette bulunamazlar. "KULLANICI"ların işbu "SİTE Kullanım Koşulları" hükümlerine ve hukuka aykırı olarak gerçekleştirdikleri "SİTE" üzerindeki faaliyetler nedeniyle üçüncü kişilerin uğradıkları veya uğrayabilecekleri zararlardan dolayı "Türkiye Klinikleri"nin doğrudan ve/veya dolaylı hiçbir sorumluluğu yoktur.

4.5. "KULLANICI"lar, "SİTE" dâhilinde kendileri tarafından sağlanan bilgilerin ve içeriklerin doğru ve hukuka uygun olduğunu kabul ve taahhüt etmektedirler. "Türkiye Klinikleri", "KULLANICI"lar tarafından "Türkiye Klinikleri"ne iletilen veya "SİTE" üzerinden kendileri tarafından yüklenen, değiştirilen ve sağlanan bilgilerin ve içeriklerin doğruluğunu araştırma; bu bilgi ve içeriklerin güvenli, doğru ve hukuka uygun olduğunu taahhüt ve garanti etmekle yükümlü ve sorumlu değildir.

4.6. "KULLANICI"lar, "SİTE" dâhilinde Türk Ticaret Kanunu hükümleri uyarınca haksız rekabete yol açacak faaliyetlerde bulunmayacağını, "Türkiye Klinikleri"nin ve üçüncü kişilerin şahsi ve ticari itibarı sarsacak, kişilik haklarına tecavüz ve taarruz edecek fiilleri gerçekleştirmeyeceğini kabul ve taahhüt etmektedir.

4.7. "Türkiye Klinikleri", "SİTE" dâhilinde sunulan hizmetleri ve içerikleri her zaman değiştirebilme hakkını saklı tutmaktadır. "Türkiye Klinikleri", bu hakkını hiçbir bildirimde bulunmadan ve önel vermeden kullanabilir. "KULLANICI"lar, "Türkiye Klinikleri"nin talep ettiği değişiklik ve/veya düzeltmeleri ivedi olarak yerine getirmek zorundadırlar. "Türkiye Klinikleri" tarafından talep edilen değişiklik ve/veya düzeltme istekleri gerekli görüldüğü takdirde "Türkiye Klinikleri" tarafından yapılabilir. "Türkiye Klinikleri" tarafından talep edilen değişiklik ve/veya düzeltme taleplerinin, "KULLANICI"lar tarafından zamanında yerine getirilmemesi sebebiyle doğan veya doğabilecek zararlar, hukuki ve cezai sorumluluklar tamamen kullanıcılara aittir.

4.8. "SİTE" üzerinden, "Türkiye Klinikleri"nin kendi kontrolünde olmayan ve başkaca üçüncü kişilerin sahip olduğu ve işlettiği başka web sitelerine ve/veya "İÇERİK"lere ve/veya dosyalara link verebilir. Bu link'ler sadece referans kolaylığı nedeniyle sağlanmış olup ilgili web sitesini veya işleten kişiyi desteklemek amacıyla veya web sitesi veya içerdiği bilgilere yönelik herhangi bir türde bir beyan veya garanti niteliği taşımamaktadır. "SİTE" üzerindeki linkler vasıtasıyla erişilen web siteleri, dosyalar ve içerikler, bu linkler vasıtasıyla erişilen web sitelerinden sunulan hizmetler veya ürünler veya bunların içeriği hakkında "Türkiye Klinikleri"nin herhangi bir sorumluluğu yoktur.

4.9. "Türkiye Klinikleri", "SİTE" üzerinden "KULLANICILAR" tarafından kendisine iletilen bilgileri "Gizlilik Politikası" ve "KULLANICI Sözleşmesi" hükümleri doğrultusunda kullanabilir. Bu bilgileri işleyebilir, bir veritabanı üzerinde tasnif edip muhafaza edebilir. "Türkiye Klinikleri" aynı zamanda; KULLANICI veya ziyaret edenin kimliği, adresi, elektronik posta adresi, telefonu, IP adresi, "SİTE"nin hangi bölümlerini ziyaret ettiği, domain tipi, tarayıcı (browser) tipi, tarih ve saat gibi bilgileri de istatistiki değerlendirme ve kişiye yönelik hizmetler sunma gibi amaçlarla kullanabilir.

5. FİKRİ MÜLKİYET HAKLARI

5.1. Bu "SİTE" dâhilinde erişilen veya hukuka uygun olarak kullanıcılar tarafından sağlanan bilgiler ve bu "SİTE"nin (sınırlı olmamak kaydıyla tasarım, metin, imge, html kodu ve diğer kodlar) tüm elemanları (Hepsi birden "Türkiye Klinikleri"nin telif haklarına tabi çalışmaları olarak anılacaktır) "Türkiye Klinikleri"ne aittir. Kullanıcılar, "Türkiye Klinikleri" hizmetlerini, "Türkiye Klinikleri" bilgilerini ve "Türkiye Klinikleri"nin telif haklarına tabi çalışmalarını yeniden satmak, işlemek, paylaşmak, dağıtmak, sergilemek veya başkasının "Türkiye Klinikleri"nin hizmetlerine erişmesi veya kullanmasına izin vermek hakkına sahip değildirler. İşbu "SİTE Kullanım Koşulları" dâhilinde "Türkiye Klinikleri" tarafından sarahaten izin verilen durumlar haricinde "Türkiye Klinikleri"nin telif haklarına tabi çalışmalarını çoğaltamaz, işleyemez, dağıtamaz veya bunlardan türemiş çalışmalar yapamaz veya hazırlayamaz.

5.2. İşbu "SİTE Kullanım Koşulları" dâhilinde "Türkiye Klinikleri" tarafından sarahaten yetki verilmediği hallerde "Türkiye Klinikleri"; "Türkiye Klinikleri" hizmetleri, "Türkiye Klinikleri" bilgileri, "Türkiye Klinikleri" telif haklarına tabi çalışmaları, "Türkiye Klinikleri" ticari markaları, "Türkiye Klinikleri" ticari görünümü veya bu SİTE vasıtasıyla sağladığı başkaca varlık ve bilgilere yönelik tüm haklarını saklı tutmaktadır.

6. SİTE KULLANIM KOŞULLARINDA DEĞİŞİKLİKLER

"Türkiye Klinikleri", tamamen kendi takdirine bağlı olarak işbu "SİTE Kullanım Koşulları"nı herhangi bir zamanda "SİTE"'da ilan ederek değiştirebilir. İşbu "SİTE Kullanım Koşulları"nın değişen hükümleri, ilan edildikleri tarihte geçerlilik kazanacaktır. İşbu "SİTE Kullanım Koşulları" kullanıcının tek taraflı beyanları ile değiştirilemez.

7. MUCBİR SEBEPLER

Hukuken mücbir sebep sayılan tüm durumlarda, "Türkiye Klinikleri" işbu "SİTE Kullanım Koşulları", gizlilik politikası ve "KULLANICI Sözleşmesi"nden herhangi birini geç ifa etme veya ifa etmeme nedeniyle yükümlü değildir. Bu ve bunun gibi durumlar, "Türkiye Klinikleri" açısından, gecikme veya ifa etmeme veya temerrüt addedilmeyecek veya bu durumlar için "Türkiye Klinikleri"nin herhangi bir tazminat yükümlülüğü doğmayacaktır. "Mücbir sebep" terimi, ilgili tarafın makul kontrolü haricinde ve "Türkiye Klinikleri"nin gerekli özeni göstermesine rağmen önleyemediği olaylar olarak yorumlanacaktır. Bunu yanında sınırlı olmamak koşuluyla, doğal afet, isyan, savaş, grev, iletişim sorunları, altyapı ve internet arızaları, elektrik kesintisi ve kötü hava koşulları gibi durumlar mücbir sebep olaylarına dâhildir.

8. UYGULANACAK HUKUK VE YETKİ

İşbu "SİTE Kullanım Koşulları" uygulanmasında, yorumlanmasında ve bu "SİTE Kullanım Koşulları" dâhilinde doğan hukuki ilişkilerin yönetiminde yabancılık unsuru bulunması durumunda Türk kanunlar ihtilafı kuralları hariç olmak üzere Türk Hukuku uygulanacaktır. İşbu sözleşmeden dolayı doğan veya doğabilecek her türlü ihtilafın hallinde Ankara Mahkemeleri ve İcra Daireleri yetkilidir.

9. YÜRÜRLÜLÜK VE KABUL

İşbu "SİTE Kullanım Koşulları" "Türkiye Klinikleri" tarafından "SİTE" içersinde ilan edildiği tarihte yürürlülük kazanır. Kullanıcılar, işbu sözleşme hükümlerini "SİTE"yi kullanmakla kabul etmiş olmaktadırlar. "Türkiye Klinikleri", dilediği zaman iş bu sözleşme hükümlerinde değişikliğe gidebilir ve değişiklikler sürüm numarası ve değişiklik tarihi belirtilerek "SİTE" üzerinde yayınlandığı tarihte yürürlülüğe girer.

30.03.2014

Gizlilik Bildirimi

→  Sitemizi ziyaret etmeden önce aşağıda yazılı kullanım ilkelerini mutlaka okumanızı öneririz. Bu şartları kabul etmeniz halinde sitemizden faydalanırken kurallarımıza uymanız yararınıza olacaktır. Lütfen Kullanım İlkelerimizin tamamını okuyunuz.

→  www.turkiyeklinikleri.com Ortadoğu Reklam Tanıtım Yayıncılık Turizm Eğitim İnşaat Sanayi ve Ticaret A.Ş.'ye ait hekimleri sağlık alanında bilgilendirmeye yönelik hazırlanmış bir web sitesidir.

→  www.turkiyeklinikleri.com kullanıcılarının kimliklerine, adreslerine, hizmet sağlayıcılarına ve benzeri bilgilerine erişemez. Bu bilgileri kullanıcılar isterse formlar yoluyla siteye gönderebilirler. Ancak, www.turkiyeklinikleri.com donanım ve yazılım bilgilerinizi toplayabilir. Bu bilgiler arasında şunlar yer alır: IP adresiniz, tarayıcı türü, işletim sistemi, etki alan adı, erişim süreleri ve ilgili web adresleri. www.turkiyeklinikleri.com kullanıcılardan aldığı kişisel bilgileri (isminiz, elektronik posta adresiniz, ev ve iş adresiniz, telefon numaranız, vb.) üçüncü bir kuruma satamaz, kamuoyuna yayınlayamaz, site içinde tutamaz. Alınan bilgiler sitenin ziyaretçi profili, raporlama ve hizmetlerin tanıtımına kaynak olması için yönlendirici özellik taşır.

→  www.turkiyeklinikleri.com sizden aldığı bilgileri şu amaçlar için kullanır:

-Web sitesini iyileştirmek,geliştirmek ve kaliteyi korumak,

-Ziyaretçi profili ve genel istatistik veriler oluşturmak,

-Ziyaretçilerin sitemizi nasıl kullandığı ile ilgili eğilimlerini belirlemek,

-Asılı yayınlar/yazışmalar göndermek,

-Elektronik posta yoluyla basın bültenleri veya bildirimler göndermek,

-Etkinlik ya da yarışma için liste oluşturmak.

→  www.turkiyeklinikleri.com adresini kullanmakla;

-Herhangi bir kullanıcının yasal ve ahlaki olmayan davranışlarından Ortadoğu Reklam Tanıtım Yayıncılık Turizm Eğitim İnşaat Sanayi ve Ticaret A.Ş.'nin sorumlu tutulamayacağını,

-Kullanım ilkelerinin zaman zaman değiştirebileceğini,

-Diğer bağlantı sağladığı ama denetleyemediği sitelerin içeriklerinden veya bilgisayarınıza verecek zararlardan sorumlu olmadığını kabul etmiş sayılırsınız.

→  Aşağıda belirtilen durumlarda Ortadoğu Reklam Tanıtım Yayıncılık Turizm Eğitim İnşaat Sanayi ve Ticaret A.Ş. sitesini kullanıcılara kapatabilir:

-Yanlış, eksik, yanıltıcı ve genel ahlak kurallarına uygun olmayan ifadeleri içeren bilgilerin siteye kaydedilmesi durumunda,

-İstenilen bilgilerin içine ilan, reklam, duyuru, özel veya tüzel kişiliklere hakaret içeren ifadeler kullanıldığında,

-Çeşitli yollarla siteye yapılan saldırılar sırasında

-Virüs nedeniyle sitenin yapısının bozulması durumunda.

→  Kod ve yazılım da dahil, sitede yer alan yazılı, görüntülü ve sesli fikir ürünleri Telif Hakları ile ilgili yasal mevzuat uyarınca güvence altındadır.

→  Ortadoğu Reklam Tanıtım Yayıncılık Turizm Eğitim İnşaat Sanayi ve Ticaret A.Ş.in yazılı izni olmadığı sürece sitede yer alan bilgiler; başka bir bilgisayara yüklenemez, değiştirilemez, çoğaltılamaz, kopyalanamaz, yeniden yayınlanamaz, postalanamaz, dağıtılamaz.

→  Sitede bulunan yazılım ve tasarımların her hakkı Ortadoğu Reklam Tanıtım Yayıncılık Turizm Eğitim İnşaat Sanayi ve Ticaret A.Ş.’ye aittir.

→  Ortadoğu Reklam Tanıtım Yayıncılık Turizm Eğitim İnşaat Sanayi ve Ticaret A.Ş. kullanım ilkelerimizle ilgili yorumlarınızı almaktan memnuniyet duyacaktır. Sitemizi zenginleştirebileceğini düşündüğünüz konuları ya da sitemizle ilgili yaşadığınız bir problem olursa lütfen bizimle paylaşın.

info@turkiyeklinikleri.com

04.04.2014