Türkiye Klinikleri Tıp Bilimleri Dergisi

.: DERLEME
Importance of Non-HLA Antibodies in Solid Organ Transplantations
Solid Organ Transplantasyonunda Non-HLA Antikorlarının Önemi
Burcu ÇERÇİa,b, Mustafa SOYÖZa,b, Tülay KILIÇASLAN AYNAa,b, İbrahim PİRİMa,b
aDepartment of Medical Biology and Genetics, İzmir Katip Çelebi University Faculty of Medicine,
bTissue Typing Laboratory, Health Sciences University Tepecik Training and Research Hospital, İzmir, TURKEY
Turkiye Klinikleri J Med Sci. 2019;39(3):336-44
doi: 10.5336/medsci.2019-65080
Makale Dili: EN
Tam Metin
ABSTRACT
 The development of surgical techniques and the use of immunosuppressive agents can increase the lifespan of the graft in organ transplants. Nonetheless, donor specific and non-specific antibodies produced prior to transplantation cause both acute and chronic rejection and, consequently, graft damage. Non-HLA antibodies have started to attract attention as a result of the observation of rejections in patients whose cross match test results were negative and didn't have antibodies produced against donor specific and HLA panel. It has been determined that non-HLA antibodies cause both acute and chronic rejections, and may have different effects on the organ they target. These antibodies were first identified in 1995. Vascular receptors, adhesion molecules and intermediate filaments are among the targets of non-HLA antibodies. Many studies are available in literature investigating angiotensin type 1 receptor (AT1R), endothelin type A receptor (ETAR), collagen-V (Kol-V), K-alpha 1 tubulin (KA1T), perlecan (LG3) C-terminal fragment, associated with MHC class I polypeptide A and B. In addition, more non-HLA antibody targets can be identified and organ transplantation and graft survival studies can be developed. In this review, antigenic targets, treatment strategies and detection methods of non-HLA antibodies will be discussed.

Keywords: Transplantation; rejection; antibodies
ÖZET
 Cerrahi tekniklerin gelişmesi ve immünsupresif ajanların kullanımı, organ nakillerinde greftin yaşam ömrünü arttırılabilmektedir. Buna rağmen nakil öncesinde oluşmuş donöre özgü ve özgü olmayan antikorlar nakil sonrasında hem akut hem de kronik redde ve dolayısıyla greft hasarına sebep olmaktadır. Hem donöre özgü hem de belirli bir insan lökosit antijen (HLA) paneline karşı üretilen antikorları olmayan ve çapraz uyum testleri de negatif olarak belirlenen hastalarda da organ redlerinin gözlenmesi sonucunda, HLA dışı antikorları ilgi çekmeye başlamıştır. HLA-dışı antikorların hem akut hem de kronik redlere sebep olduğu, hedef aldıkları organa göre farklı etkilerinin olabileceği belirlenmiştir. Bu antikorlar ilk olarak 1995 yılında tespit edilmiştir. Vasküler reseptörler, adezyon moleküleri ve ara filamentler HLA dışı antikorlarının hedefleri arasındadır. Angiotensin tip 1 reseptörü (AT1R), endotelin tip A reseptörü (ETAR), kollajen-V (Kol-V), K-alfa 1 tubulin (KA1T), perlekan (LG3) C terminal fragmanı, MHC sınıf I polipeptidi ile ilişkili A ve B antijenlerine karşı tanımlanan antikorlarla ilgili birçok çalışma bulunmaktadır. Ayrıca daha fazla HLA dışı antikor hedefleri belirlenerek, organ nakli ve greft sağkalım çalışmaları geliştirilebilir. Bu derlemede, HLA dışı antikorların antijenik hedefleri, tedavi stratejileri ve tespit yöntemleri tartışılacaktır.

Anahtar Kelimeler: Transplantasyon; organ reddi; antikorlar
REFERANSLAR:
  1. Michielsen LA, van Zuilen AD, Krebber MM, Verhaar MC, Otten HG. Clinical value of non-HLA antibodies in kidney transplantation: still an enigma? Transplant Rev (Orlando). 2016;30(4):195-202. [Crossref]  [PubMed] 
  2. Wiwattanathum P, Ingsathit A, Thammanichanond D, Worawichawong S. Successful treatment of anti-angiotensin II type 1 receptor antibody-associated rejection in kidney transplantation: a case report. Transplant Proc. 2018;50(3):877-80. [Crossref]  [PubMed] 
  3. Valenzuela NM, Reed EF. Antibodies in transplantation: the effects of HLA and non-HLA antibody binding and mechanisms of injury. In: Zachary AA, Leffell MS, eds. Transplantation Immunology Methods and Protocols. 2nd ed. New York: Humana Press; 2013. p.41-71. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  4. Sigdel TK, Sarwal MM. Moving beyond HLA: a review of nHLA antibodies in organ transplantation. Hum Immunol. 2013;74(11):1486-90. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  5. Terasaki PI, Ozawa M, Castro R. Four-year follow-up of a prospective trial of HLA and MICA antibodies on kidney graft survival. Am J Transplant. 2007;7(2):408-15. [Crossref]  [PubMed] 
  6. Reinsmoen NL, Lai CH, Heidecke H, Haas M, Cao K, Ong G, et al. Anti-angiotensin type 1 receptor antibodies associated with antibody mediated rejection in donor HLA antibody negative patients. Transplantation. 2010;90(12): 1473-7. [Crossref]  [PubMed] 
  7. Dragun D, Catar R, Philippe A. Non-HLA antibodies against endothelial targets bridging allo-and autoimmunity. Kidney Int. 2016;90(2): 280-8. [Crossref]  [PubMed] 
  8. Banasik M, Jabłecki J, Boratyńska M, Kamińska D, Kościelska-Kasprzak K, Bartoszek D, et al. Humoral immunity in hand transplantation: anti-HLA and non-HLA response. Hum Immunol. 2014;75(8):859-62. [Crossref]  [PubMed] 
  9. Zhang Q, Reed EF. The importance of non-HLA antibodies in transplantation. Nat Rev Nephrol. 2016;12(8):484-95. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  10. Brasile L, Rodman E, Shield CF 3rd, Clarke J, Cerilli J. The association of antivascular endothelial cell antibody with hyperacute rejection: a case report. Surgery. 1986;99(5): 637-40.
  11. Zhang Z, Li M, Lu R, Alioua A, Stefani E, Toro L. The angiotensin II type 1 receptor (AT1R) closely ınteracts with large conductance voltage- and Ca2+-activated K+ (BK) channels and inhibits their activity ındependent of G-protein activation. J Biol Chem. 2014;289(37): 25678-89. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  12. Lim MA, Palmer M, Trofe-Clark J, Bloom RD, Jackson A, Philogene MC, et al. Histopathologic changes in anti-angiotensin II type 1 receptor antibody-positive kidney transplant recipients with acute rejection and no donor specific HLA antibodies. Hum Immunol. 2017;78(4):350-6. [Crossref]  [PubMed] 
  13. Lee J, Park Y, Kim BS, Lee JG, Kim HJ, Kim YS, et al. Clinical implications of angiotensin II type 1 receptor antibodies in antibody-mediated rejection without detectable donor-specific HLA antibodies after renal transplantation. Transplant Proc. 2015;47(3):649-52. [Crossref]  [PubMed] 
  14. Banasik M, Boratńyska M, Kościelska-Kasprzak K, Kamińska D, Zmonarski S, Mazanowska O, et al. Non-HLA antibodies: angiotensin II type 1 receptor (Anti-AT1R) and endothelin-1 type a receptor (anti-ETAR) are associated with renal allograft injury and graft loss. Transplant Proc. 2014;26(21): 2618-21. [Crossref]  [PubMed] 
  15. Dragun D, Catar R, Philippe A. Non-HLA antibodies in solid organ transplantation: recent concepts and clinical relevance. Curr Opin Organ Transplant. 2013;18(4):430-5. [Crossref]  [PubMed] 
  16. Alberts B, Johnson A, Lewis J, Morgan D, Raff M, Roberts K, et al. The innate and adaptive immune systems. Molecular Biology of the Cell. 6th ed. New York: Garland Science, Taylor & Francis Group; 2015. p.1297-347. [Crossref] 
  17. Yoshida S, Haque A, Mizobuchi T, Iwata T, Chiyo M, Webb TJ, et al. Anti-type V collagen lymphocytes that express IL-17 and IL-23 induce rejection pathology in fresh and well-healed lung transplants. Am J Transplant. 2006;6(4):724-35. [Crossref]  [PubMed] 
  18. Wu P, Ren Y, Ma Y, Wang Y, Jiang H, Chaudhari S, et al. Negative regulation of Smad1 pathway and collagen IV expression by store-operated Ca2+ entry in glomerular mesangial cells. Am J Physiol Renal Physiol. 2017; 312(6):F1090-F100. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  19. Angaswamy N, Klein C, Tiriveedhi V, Gaut J, Anwar S, Rossi A, et al. Immune responses to collagen-IV and fibronectin in renal transplant recipients with transplant glomerulopathy. Am J Transplant. 2014;14(3):685-93. [Crossref]  [PubMed] 
  20. Hachem RR, Tiriveedhi V, Patterson GA, Aloush A, Trulock EP, Mohanakumar T. Antibodies to K- a 1 tubulin and collagen v are associated with chronic rejection after lung transplantation. Am J Transplant. 2012;12(8):2164-71. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  21. Golocheikine A, Nath DS, Basha HI, Saini D, Phelan D, Aloush A, et al. Increased erythrocyte c4d ıs associated with known alloantibody and autoantibody markers of antibody mediated rejection in human lung transplant recipients. J Heart Lung Transplant. 2010;29(4):410-6. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  22. Delville M, Charreau B, Rabant M, Legendre C, Anglicheau D. Pathogenesis of non-HLA antibodies in solid organ transplantation: where do we stand? Hum Immunol. 2016; 77(11):1055-62. [Crossref]  [PubMed] 
  23. Sigdel TK, Sarwal MM. Moving beyond HLA: a review of nHLA antibodies in organ transplantation. Hum Immunol. 2013;74(11):1486-90. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  24. Gubbiotti MA, Neill T, Iozzo RV. A current view of perlecan in physiology and pathology: a mosaic of functions. Matrix Biol. 2016;57-58:285-98. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  25. Katta K, Boersema M, Adepu S, Rienstra H, Celie JWAM, Mencke R, et al. Renal heparan sulfate proteoglycans modulate fibroblast growth factor 2 signaling in experimental chronic transplant dysfunction. Am J Pathol. 2013;183(5):1571-84. [Crossref]  [PubMed] 
  26. Celie JW, Rutjes NW, Keuning ED, Soininen R, Heljasvaara R, Pihlajaniemi T, et al. Subendothelial heparan sulfate proteoglycans become major L-selectin and monocyte chemoattractant protein-1 ligands upon renal ischemia/reperfusion. Am J Pathol. 2007;170(6):1865-78. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  27. Hönger G, Cardinal H, Dieudé M, Buser A, Hösli I, Dragun D, et al. Human pregnancy and generation of anti-angiotensin receptor and anti-perlecan antibodies. Transpl Int. 2014;27(5):467-74. [Crossref]  [PubMed] 
  28. Pilon EA, Dieudé M, Qi S, Hamelin K, Pomerleau L, Beillevaire D, et al. The perlecan fragment LG3 regulates homing of mesenchymal stem cells and neointima formation during vascular rejection. Am J Transplant. 2015;15(5):1205-18. [Crossref]  [PubMed] 
  29. Riesco L, Irure J, Rodrigo E, Guiral S, Ruiz JC, Gómez J, et al. Anti-perlecan antibodies and acute humoral rejection in hypersensitized patients without forbidden HLA specificities after kidney transplantation. Transpl Immunol. 2019;52:53-6. [Crossref]  [PubMed] 
  30. Cardinal H, Dieudé M, Brassard N, Qi S, Patey N, Soulez M, et al. Antiperlecan antibodies are novel accelerators of immune-mediated vascular injury. Am J Transplant. 2013;13(4):861-74. [Crossref]  [PubMed] 
  31. Padet L, Dieudé M, Karakeussian-Rimbaud A, Yang, B, Turgeon J, Cailhier JF, et al. New insights into immune mechanisms of antiperlecan/LG3 antibody production: importance of T cells and innate B1 cells. Am J Transplant. 2019;19(3):699-712. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  32. Sumitran-Holgersson S. Relevance of MICA and other non-HLA antibodies in clinical transplantation. Curr Opin Immunol. 2008;20(5): 607-13. [Crossref]  [PubMed] 
  33. Panigrahi A, Gupta N, Siddiqui JA, Margoob A, Bhowmik D, Guleria S, et al. Post transplant development of MICA and anti-HLA antibodies is associated with acute rejection episodes and renal allograft loss. Hum Immunol. 2007;68(5):362-7. [Crossref]  [PubMed] 
  34. Zwirner NW, Marcos CY, Mirbaha F, Zou Y, Stastny P. Identification of MICA as a new polymorphic alloantigen recognized by antibodies in sera of organ transplant recipients. Hum Immunol. 2000;61(9):917-24. [Crossref] 
  35. Li L, Chen A, Chaudhuri A, Kambham N, Sigdel T, Chen R, et al. Compartmental localization and clinical relevance of MICA antibodies after renal transplantation. Transplantation. 2010;89(3):312-9. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  36. Mizutani K, Terasaki PI, Shih RN, Pei R, Ozawa M, Lee J. Frequency of MIC antibody in rejected renal transplant patients without HLA antibody. Hum Immunol. 2006;67(3):223-9. [Crossref]  [PubMed] 
  37. Terasaki PI, Ozawa M, Castro R. Four-year follow-up of a prospective trial of HLA and MICA antibodies on kidney graft survival. Am J Transplant. 2007;7(2):408-15. [Crossref]  [PubMed] 
  38. Rose ML. Role of anti-vimentin antibodies in allograft rejection. Hum Immunol. 2013;74(11):1459-62. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  39. Mor-Vaknin N, Punturieri A, Sitwala K, Markovitz DM. Vimentin is secreted by activated macrophages. Nat Cell Biol. 2003;5(1):59-63. [Crossref]  [PubMed] 
  40. Carter V, Shenton BK, Jaques B, Turner D, Talbot D, Gupta A, et al. Vimentin antibodies: a non-HLA antibody as a potential risk factor in renal transplantation. Transplant Proc. 2005;37(2):654-7. [Crossref]  [PubMed] 
  41. Lopez-Soler RI, Borgia JA, Kanangat S, Fhied CL, Conti DJ, Constantino D, et al. Anti-vimentin antibodies present at the time of transplantation may predict early development of interstitial fibrosis/tubular atrophy. Transplant Proc. 2016;48(6):2023-33. [Crossref]  [PubMed] 
  42. Gunasekaran M, Maw TT, Santos RD, Shenoy S, Wellen J, Mohanakumar T. Immunoglobulin isotype switching of antibodies to vimentin is associated with development of transplant glomerulopathy following human renal transplantation. Transplant Immunol. 2017;45:42-7. [Crossref]  [PubMed] 
  43. Carter V, Howell WM. Vimentin antibody production in transplant patients and immunomodulatory effects of vimentin in-vitro. Hum Immunol. 2013;74(11):1463-9. [Crossref]  [PubMed] 
  44. O'Donohoe TJ, Schrale RG, Ketheesan N. The role of anti-myosin antibodies in perpetuating cardiac damage following myocardial infarction. Int J Cardiol. 2016;209:226-33. [Crossref]  [PubMed] 
  45. O'Donohoe TJ, Schrale RG, Sikder S, Surve N, Rudd D, Ketheesan N. Significance of anti-myosin antibody formation in patients with myocardial infarction: a prospective observational study. Heart Lung Circ. 2019;28(4):583-90. [Crossref]  [PubMed] 
  46. Nath DS, Ilias Basha H, Tiriveedhi V, Alur C, Phelan D, Ewald GA, et al. Characterization of immune responses to cardiac self- antigens myosin and vimentin in human cardiac allograft recipients with antibody-mediated rejection and cardiac allograft vasculopathy. J Heart Lung Transplant. 2010;29(11):1277-85. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  47. Morgun A, Shulzhenko N, Unterkircher CS, Diniz RV, Pereira AB, Silva MS, et al. Pre-and post-trasnplant anti myosin and anti-heat shock protein antibodies and cardiac transplant. J Heart Lung Transplant. 2004; 2498(3):204-9. [Crossref] 
  48. Dzierzak-Mietla M, Markiewicz M, Siekiera U, Mizia S, Koclega A, Zielinska P, et al. Occurrence and impact of minor histocompatibility antigens' disparities on outcomes of hematopoietic stem cell transplantation from HLA-matched sibling donors. Bone Marrow Res. 2012;2012:257086. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  49. Miklos DB, Kim HT, Miller KH, Guo L, Zorn E, Lee SJ, et al. Antibody responses to H-Y minor histocompatibility antigens correlate with chronic graft-versus-host disease and disease remission. Blood. 2005;105(7):2973-8. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  50. Dierselhuis M, Goulmy E. The relevance of minor histocompatibility antigens in solid organ transplantation. Curr Opin Organ Transplant. 2009;14(4):419-25. [Crossref]  [PubMed] 
  51. Tait BD, Süsal C, Gebel HM, Nickerson PW, Zachary AA, Claas FH, et al. Consensus guidelines on the testing and clinical management issues associated with HLA and non-HLA antibodies in transplantation. Transplantation. 2013;95(1):19-47. [Crossref]  [PubMed] 
  52. Zitzner JR, Shah S, Jie C, Wegner W, Tambur AR, Friedewald JJ. A prospective study evaluating the role of donor-specific anti-endothelial crossmatch (XM-ONE assay) in predicting living donor kidney transplant outcome. Hum Immunol. 2013;74(11):1431-6. [Crossref]  [PubMed] 
  53. Dib H, Tamby MC, Bussone G, Regent A, Berezné A, Lafine C, et al. Targets of anti-endothelial cell antibodies in pulmonary hypertension and scleroderma. Eur Respir J. 2012;39(6):1405-14. [Crossref]  [PubMed] 
  54. Barber LD, Whitelegg A, Madrigal JA, Banner NR, Rose ML. Detection of vimentin- specific autoreactive CD8+ T cells in cardiac transplant patients. Transplantation. 2004;77(10): 1604-9. [Crossref]  [PubMed] 
  55. Nath DS, Tiriveedhi V, Basha HI, Phelan D, Moazami N, Ewald GA, et al. A role for antibodies to human leukocyte antigens, collagen-V, and K-alpha1-tubulin in antibodymediated rejection and cardiac allograft vasculopathy. Transplantation. 2011;91(9):1036-43. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  56. Saini D, Weber J, Ramachandran S, Phelan D, Tiriveedhi V, Liu M, et al. Alloimmunity-induced autoimmunity as a potential mechanism in the pathogenesis of chronic rejection of human lung allografts. J Heart Lung Transplant. 2011;30(6):624-31. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  57. Fhied C, Kanangat S, Borgia JA. Development of a bead-based immunoassay to routinely measure vimentin autoantibodies in the clinical setting. J Immunol Methods. 2014;407:9-14. [Crossref]  [PubMed] 
  58. Riesco L, Irure J, Rodrigo E, Guiral S, Ruiz JC, Gómez J, et al. Anti-perlecan antibodies and acute humoral rejection in hypersensitized patients without forbidden HLA specificities after kidney transplantation. Transpl Immunol. 2019;52:53-6. [Crossref]  [PubMed] 
  59. Dragun D, Catar R, Kusch A, Heidecke H, Philippe A. Non-HLA-antibodies targeting angiotensin type 1 receptor and antibody mediated rejection. Hum Immunol. 2012;73(12): 1282-6. [Crossref]  [PubMed] 
  60. Lemy A, Andrien M, Wissing KM, Ryhahi K, Vandersarren A, Racapé J, et al. Major histocompatibility complex class 1 chain-related antigen a antibodies: Sensitizing events and impact on renal graft outcomes. Transplantation. 2010;90(2):168-74. [Crossref]  [PubMed] 
  61. Pearl MH, Leuchter RK, Reed EF, Zhang Q, Ettenger RB, Tsai EW. Accelerated rejection, thrombosis, and graft failure with angiotensin II type 1 receptor antibodies. Pediatr Nephrol. 2015;30(8):1371-4. [Crossref]  [PubMed] 
  62. Guzzo I, Morolli F, Camassei FD, Piazza A, Poggi E, Dello Strologo L. Acute kidney transplant rejection mediated by angiotensin II type 1 receptor antibodies in a pediatric hyperimmune patient. Pediatr Nephrol. 2017;32(1): 185-8. [Crossref]  [PubMed] 
  63. Kelsch R, Everding AS, Kuwertz-Bröking E, Brand E, Spriewald BM, Sibrowski W, et al. Accelerated kidney transplant rejection and hypertensive encephalopathy in a pediatric patient associated with antibodies against angiotensin type 1 receptor and HLA class II. Transplantation. 2011;92(10):e57-9. [Crossref]  [PubMed] 
  64. Jobert A, Rao N, Deayton S, Bennett GD, Brealey J, Nolan J, et al. Angiotensin II type 1 receptor antibody precipitating acute vascular rejection in kidney transplantation. Nephrology (Carlton). 2015;20 Suppl 1:10-2. [Crossref]  [PubMed] 
  65. Lee J, Kim BS, Park Y, Lee JG, Lim BJ, Jeong HJ, et al. The effect of Bortezomib on antibody-mediated rejection after kidney transplantation. Yonsei Med J. 2015;56(6):1638-42. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  66. Narayan S, Tsai EW, Zhang Q, Wallace WD, Reed EF, Ettenger RB. Acute rejection associated with donor-specific anti-MICA antibody in a highly sensitized pediatric renal transplant recipient. Pediatr Transplant. 2011;15(1):E1-7. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  67. Scornik JC, Guerra G, Schold JD, Srinivas TR, Dragun D, Meier-Kriesche HU. Value of posttransplant antibody tests in the evaluation of patients with renal graft dysfunction. Am J Transplant. 2007;7(7):1808-14. [Crossref]  [PubMed] 
  68. Rose ML, Smith J, Dureau G, Keogh A, Kobashigowa J. Mycophenolate mofetil decreases antibody production after cardiac transplantation. J Heart Lung Transplant. 2002;21(2):282-5. [Crossref] 

.: Güncel

Giriş

 Parolanızı mı unuttunuz?

 Yeni Kullanıcı  

İletişim

Ortadoğu Reklam Tanıtım Yayıncılık Turizm Eğitim İnşaat Sanayi ve Ticaret A.Ş.

.: Adres

Türkocağı Caddesi No:30 06520 Balgat / ANKARA
Telefon: +90 312 286 56 56
Faks: +90 312 220 04 70
E-posta: info@turkiyeklinikleri.com

.: Yazı İşleri Servisi

Telefon: +90 312 286 56 56/ 2
E-posta: yaziisleri@turkiyeklinikleri.com

.: İngilizce Dil Redaksiyonu

Telefon: +90 312 286 56 56/ 145
E-posta: tkyayindestek@turkiyeklinikleri.com

.: Reklam Servisi

Telefon: +90 312 286 56 56/ 142
E-posta: reklam@turkiyeklinikleri.com

.: Abone ve Halkla İlişkiler Servisi

Telefon: +90 312 286 56 56/ 118
E-posta: abone@turkiyeklinikleri.com

.: Müşteri Hizmetleri

Telefon: +90 312 286 56 56/ 118
E-posta: satisdestek@turkiyeklinikleri.com

1. KULLANIM KOŞULLARI

1.1. http://www.turkiyeklinikleri.com alan adından veya bu alan adına bağlı alt alan adlarından ulaşılan internet sayfalarını (Hepsi birden kısaca "SİTE" olarak anılacaktır) kullanmak için lütfen aşağıda yazılı koşulları okuyunuz. Bu koşulları kabul etmediğiniz takdirde "SİTE"yi kullanmaktan vazgeçiniz. "SİTE" sahibi bu "SİTE"de yer alan veya alacak olan bilgileri, formları, içeriği, "SİTE"'yi, "SİTE" kullanma koşullarını dilediği zaman değiştirme hakkını saklı tutmaktadır.

1.2. Bu "SİTE"'nin sahibi Türkocağı cad. No:30, 06520 Balgat Ankara adresinde ikamet eden Ortadoğu Reklam Tanıtım Yayıncılık Turizm Eğitim İnşaat Sanayi ve Ticaret A.Ş.'dir (bundan böyle kısaca "Türkiye Klinikleri" olarak anılacaktır). "SİTE"'de sunulan hizmetler "Türkiye Klinikleri" tarafından sağlanmaktadır.

1.3. Bu "SİTE"'de sunulan hizmetlerden belirli bir bedel ödeyerek ya da bedelsiz olarak yararlananlar veya herhangi bir şekilde "SİTE"ye erişim sağlayan her gerçek ve tüzel kişi aşağıdaki kullanım koşullarını kabul etmiş sayılmaktadır. İşbu sözleşme içinde belirtilen koşulları "Türkiye Klinikleri" dilediği zaman değiştirebilir. Bu değişiklikler periyodik olarak "SİTE"'da yayınlanacak ve yayınlandığı tarihte geçerli olacaktır. "Türkiye Klinikleri" tarafından işbu sözleşme hükümlerinde yapılan her değişikliği "SİTE" hizmetlerinden yararlanan ve "SİTE"ye erişim sağlayan her gerçek ve tüzel kişi önceden kabul etmiş sayılmaktadır.

1.4. İşbu "SİTE Kullanım Koşulları" 30.03.2014 tarihinde en son değişiklik yapılarak ve web sitesi üzerinden yayınlanarak; "SİTE"yi kullanan her kişi tarafından erişimi mümkün kılınıp yürürlülüğe konmuştur. İşbu "SİTE Kullanım Koşulları" ayrıca, "Türkiye Klinikleri" hizmetlerinden belli bir bedel ödeyerek veya ödemeden yararlanacak olan kullanıcılarla yapılmış ve/veya yapılacak olan her türlü "KULLANICI Sözleşmesi"nin de ayrılmaz bir parçasıdır.

2. TANIMLAR

2.1. "SİTE" : "Türkiye Klinikleri" tarafından belirlenen çerçeve içerisinde çeşitli hizmetlerin ve içeriklerin sunulduğu çevrimiçi (on-line) ortamdan http://www.turkiyeklinikleri.com alan adından ve/veya bu alan adına bağlı alt alan adlarından erişimi mümkün olan web sitesi.

2.2. KULLANICI : "SİTE"ye çevrimiçi (on-line) ortamdan erişen her gerçek ve tüzel kişi.

2.3. LİNK : "SİTE" üzerinden bir başka web sitesine, dosyalara, içeriğe veya başka bir web sitesinden "SİTE"ye, dosyalara ve içeriğe erişimi mümkün kılan bağlantı.

2.4. İÇERİK : "Türkiye Klinikleri" "SİTE"yi ve/veya herhangi bir web sitesinden yayınlanan veya erişimi mümkün olan her türlü bilgi, dosya, resim, rakam, fiyat v.b görsel, yazınsal ve işitsel imgeler.

2.5. "KULLANICI SÖZLEŞMESİ" : "Türkiye Klinikleri"nin sunacağı özel nitelikteki hizmetlerden yararlanacak olan gerçek ve/veya tüzel kişilerle "Türkiye Klinikleri" arasında elektronik ortamda akdedilen sözleşme.

3. HİZMETLERİN KAPSAMI

3.1. "Türkiye Klinikleri", "SİTE" üzerinden sunacağı hizmetlerin kapsamını ve niteliğini belirlemekte tamamen serbesttir.

3.2. "Türkiye Klinikleri" "SİTE" bünyesinde sunulacak servislerden yararlanabilmek için, "KULLANICI"nın "Türkiye Klinikleri" tarafından belirlenecek özellikleri taşıması gereklidir. "Türkiye Klinikleri", bu gerekliliği tek taraflı olarak dilediği zaman değiştirebilir.

3.3. "Türkiye Klinikleri"nin "SİTE" üzerinden belirli bir ücret karşılığı veya ücretsiz olarak vereceği hizmetler sınırlı sayıda olmamak üzere;

- Sağlık sektörüne yönelik bilimsel makaleler, kitaplar ve bilgilendirici yayınları sağlamak.

- - Bilimsel dergilere yönelik makale hazırlama aşamasında biçimsel, istatistikî ve editöryal destek sağlamak.

4. GENEL HÜKÜMLER

4.1. "Türkiye Klinikleri", "SİTE" dâhilinde erişime açtığı hizmetler ve içeriklerden hangisinin ücrete tabi olacağını belirlemekte tamamen serbesttir.

4.2. "Türkiye Klinikleri"'nin sunduğu hizmetlerden yararlananlar ve siteyi kullananlar, yalnızca hukuka uygun ve şahsi amaçlarla "SİTE" üzerinde işlem yapabilirler. Kullanıcıların, "SİTE" dâhilinde yaptığı her işlem ve eylemdeki hukuki ve cezai sorumluluk kendilerine aittir. Her KULLANICI, "Türkiye Klinikleri"nin ve/veya başka bir üçüncü şahsın haklarına tecavüz teşkil edecek nitelikteki herhangi bir iş ve eylemde bulunmayacağını; yazılı, görsel ve işitsel bilgileri açıklamayacağını, "Türkiye Klinikleri"ne açıkladığı ve/veya "SİTE"ye gönderdiği her türlü yazılı, görsel ve işitsel bilginin "Türkiye Klinikleri"ne açıkladığı ve/veya "SİTE"ye gönderdiği sırada her türlü biçimde kullanılması, işlenmesi, saklanması, açıklanması ve üçüncü kişilere karşı ifşa edilmesi konusunda münhasır hak sahibi olduğunu kabul, beyan ve taahhüt eder. "KULLANICI" "SİTE" dâhilinde bulunan resimleri, metinleri, görsel ve işitsel imgeleri, video klipleri, dosyaları, veritabanları, katalogları ve listeleri çoğaltmayacağı, kopyalamayacağı, dağıtmayacağı, işlemeyeceğini, gerek bu eylemleri ile gerekse de başka yollarla "Türkiye Klinikleri" ile doğrudan ve/veya dolaylı olarak rekabete girmeyeceğini kabul ve taahhüt etmektedir.

4.3. "SİTE" dâhilinde üçüncü kişiler tarafından sağlanan hizmetlerden ve yayınlanan içeriklerden dolayı "Türkiye Klinikleri"nin, işbirliği içinde bulunduğu kurumların, "Türkiye Klinikleri" çalışanlarının ve yöneticilerinin, "Türkiye Klinikleri" yetkili satıcılarının sorumluluğu bulunmamaktadır. Herhangi bir üçüncü kişi tarafından sağlanan ve yayınlanan bilgilerin, içeriklerin, görsel ve işitsel imgelerin doğruluğu ve hukuka uygunluğunun taahhüdü bütünüyle bu eylemleri gerçekleştiren üçüncü kişilerin sorumluluğundadır. "Türkiye Klinikleri", üçüncü kişiler tarafından sağlanan hizmetlerin ve içeriklerin güvenliğini, doğruluğunu ve hukuka uygunluğunu taahhüt ve garanti etmemektedir.

4.4. "KULLANICI"lar, "SİTE"yi kullanarak, "Türkiye Klinikleri"nin, diğer "KULLANICI"ların ve üçüncü kişilerin aleyhine hiçbir faaliyette bulunamazlar. "KULLANICI"ların işbu "SİTE Kullanım Koşulları" hükümlerine ve hukuka aykırı olarak gerçekleştirdikleri "SİTE" üzerindeki faaliyetler nedeniyle üçüncü kişilerin uğradıkları veya uğrayabilecekleri zararlardan dolayı "Türkiye Klinikleri"nin doğrudan ve/veya dolaylı hiçbir sorumluluğu yoktur.

4.5. "KULLANICI"lar, "SİTE" dâhilinde kendileri tarafından sağlanan bilgilerin ve içeriklerin doğru ve hukuka uygun olduğunu kabul ve taahhüt etmektedirler. "Türkiye Klinikleri", "KULLANICI"lar tarafından "Türkiye Klinikleri"ne iletilen veya "SİTE" üzerinden kendileri tarafından yüklenen, değiştirilen ve sağlanan bilgilerin ve içeriklerin doğruluğunu araştırma; bu bilgi ve içeriklerin güvenli, doğru ve hukuka uygun olduğunu taahhüt ve garanti etmekle yükümlü ve sorumlu değildir.

4.6. "KULLANICI"lar, "SİTE" dâhilinde Türk Ticaret Kanunu hükümleri uyarınca haksız rekabete yol açacak faaliyetlerde bulunmayacağını, "Türkiye Klinikleri"nin ve üçüncü kişilerin şahsi ve ticari itibarı sarsacak, kişilik haklarına tecavüz ve taarruz edecek fiilleri gerçekleştirmeyeceğini kabul ve taahhüt etmektedir.

4.7. "Türkiye Klinikleri", "SİTE" dâhilinde sunulan hizmetleri ve içerikleri her zaman değiştirebilme hakkını saklı tutmaktadır. "Türkiye Klinikleri", bu hakkını hiçbir bildirimde bulunmadan ve önel vermeden kullanabilir. "KULLANICI"lar, "Türkiye Klinikleri"nin talep ettiği değişiklik ve/veya düzeltmeleri ivedi olarak yerine getirmek zorundadırlar. "Türkiye Klinikleri" tarafından talep edilen değişiklik ve/veya düzeltme istekleri gerekli görüldüğü takdirde "Türkiye Klinikleri" tarafından yapılabilir. "Türkiye Klinikleri" tarafından talep edilen değişiklik ve/veya düzeltme taleplerinin, "KULLANICI"lar tarafından zamanında yerine getirilmemesi sebebiyle doğan veya doğabilecek zararlar, hukuki ve cezai sorumluluklar tamamen kullanıcılara aittir.

4.8. "SİTE" üzerinden, "Türkiye Klinikleri"nin kendi kontrolünde olmayan ve başkaca üçüncü kişilerin sahip olduğu ve işlettiği başka web sitelerine ve/veya "İÇERİK"lere ve/veya dosyalara link verebilir. Bu link'ler sadece referans kolaylığı nedeniyle sağlanmış olup ilgili web sitesini veya işleten kişiyi desteklemek amacıyla veya web sitesi veya içerdiği bilgilere yönelik herhangi bir türde bir beyan veya garanti niteliği taşımamaktadır. "SİTE" üzerindeki linkler vasıtasıyla erişilen web siteleri, dosyalar ve içerikler, bu linkler vasıtasıyla erişilen web sitelerinden sunulan hizmetler veya ürünler veya bunların içeriği hakkında "Türkiye Klinikleri"nin herhangi bir sorumluluğu yoktur.

4.9. "Türkiye Klinikleri", "SİTE" üzerinden "KULLANICILAR" tarafından kendisine iletilen bilgileri "Gizlilik Politikası" ve "KULLANICI Sözleşmesi" hükümleri doğrultusunda kullanabilir. Bu bilgileri işleyebilir, bir veritabanı üzerinde tasnif edip muhafaza edebilir. "Türkiye Klinikleri" aynı zamanda; KULLANICI veya ziyaret edenin kimliği, adresi, elektronik posta adresi, telefonu, IP adresi, "SİTE"nin hangi bölümlerini ziyaret ettiği, domain tipi, tarayıcı (browser) tipi, tarih ve saat gibi bilgileri de istatistiki değerlendirme ve kişiye yönelik hizmetler sunma gibi amaçlarla kullanabilir.

5. FİKRİ MÜLKİYET HAKLARI

5.1. Bu "SİTE" dâhilinde erişilen veya hukuka uygun olarak kullanıcılar tarafından sağlanan bilgiler ve bu "SİTE"nin (sınırlı olmamak kaydıyla tasarım, metin, imge, html kodu ve diğer kodlar) tüm elemanları (Hepsi birden "Türkiye Klinikleri"nin telif haklarına tabi çalışmaları olarak anılacaktır) "Türkiye Klinikleri"ne aittir. Kullanıcılar, "Türkiye Klinikleri" hizmetlerini, "Türkiye Klinikleri" bilgilerini ve "Türkiye Klinikleri"nin telif haklarına tabi çalışmalarını yeniden satmak, işlemek, paylaşmak, dağıtmak, sergilemek veya başkasının "Türkiye Klinikleri"nin hizmetlerine erişmesi veya kullanmasına izin vermek hakkına sahip değildirler. İşbu "SİTE Kullanım Koşulları" dâhilinde "Türkiye Klinikleri" tarafından sarahaten izin verilen durumlar haricinde "Türkiye Klinikleri"nin telif haklarına tabi çalışmalarını çoğaltamaz, işleyemez, dağıtamaz veya bunlardan türemiş çalışmalar yapamaz veya hazırlayamaz.

5.2. İşbu "SİTE Kullanım Koşulları" dâhilinde "Türkiye Klinikleri" tarafından sarahaten yetki verilmediği hallerde "Türkiye Klinikleri"; "Türkiye Klinikleri" hizmetleri, "Türkiye Klinikleri" bilgileri, "Türkiye Klinikleri" telif haklarına tabi çalışmaları, "Türkiye Klinikleri" ticari markaları, "Türkiye Klinikleri" ticari görünümü veya bu SİTE vasıtasıyla sağladığı başkaca varlık ve bilgilere yönelik tüm haklarını saklı tutmaktadır.

6. SİTE KULLANIM KOŞULLARINDA DEĞİŞİKLİKLER

"Türkiye Klinikleri", tamamen kendi takdirine bağlı olarak işbu "SİTE Kullanım Koşulları"nı herhangi bir zamanda "SİTE"'da ilan ederek değiştirebilir. İşbu "SİTE Kullanım Koşulları"nın değişen hükümleri, ilan edildikleri tarihte geçerlilik kazanacaktır. İşbu "SİTE Kullanım Koşulları" kullanıcının tek taraflı beyanları ile değiştirilemez.

7. MUCBİR SEBEPLER

Hukuken mücbir sebep sayılan tüm durumlarda, "Türkiye Klinikleri" işbu "SİTE Kullanım Koşulları", gizlilik politikası ve "KULLANICI Sözleşmesi"nden herhangi birini geç ifa etme veya ifa etmeme nedeniyle yükümlü değildir. Bu ve bunun gibi durumlar, "Türkiye Klinikleri" açısından, gecikme veya ifa etmeme veya temerrüt addedilmeyecek veya bu durumlar için "Türkiye Klinikleri"nin herhangi bir tazminat yükümlülüğü doğmayacaktır. "Mücbir sebep" terimi, ilgili tarafın makul kontrolü haricinde ve "Türkiye Klinikleri"nin gerekli özeni göstermesine rağmen önleyemediği olaylar olarak yorumlanacaktır. Bunu yanında sınırlı olmamak koşuluyla, doğal afet, isyan, savaş, grev, iletişim sorunları, altyapı ve internet arızaları, elektrik kesintisi ve kötü hava koşulları gibi durumlar mücbir sebep olaylarına dâhildir.

8. UYGULANACAK HUKUK VE YETKİ

İşbu "SİTE Kullanım Koşulları" uygulanmasında, yorumlanmasında ve bu "SİTE Kullanım Koşulları" dâhilinde doğan hukuki ilişkilerin yönetiminde yabancılık unsuru bulunması durumunda Türk kanunlar ihtilafı kuralları hariç olmak üzere Türk Hukuku uygulanacaktır. İşbu sözleşmeden dolayı doğan veya doğabilecek her türlü ihtilafın hallinde Ankara Mahkemeleri ve İcra Daireleri yetkilidir.

9. YÜRÜRLÜLÜK VE KABUL

İşbu "SİTE Kullanım Koşulları" "Türkiye Klinikleri" tarafından "SİTE" içersinde ilan edildiği tarihte yürürlülük kazanır. Kullanıcılar, işbu sözleşme hükümlerini "SİTE"yi kullanmakla kabul etmiş olmaktadırlar. "Türkiye Klinikleri", dilediği zaman iş bu sözleşme hükümlerinde değişikliğe gidebilir ve değişiklikler sürüm numarası ve değişiklik tarihi belirtilerek "SİTE" üzerinde yayınlandığı tarihte yürürlülüğe girer.

30.03.2014

Gizlilik Bildirimi

→  Sitemizi ziyaret etmeden önce aşağıda yazılı kullanım ilkelerini mutlaka okumanızı öneririz. Bu şartları kabul etmeniz halinde sitemizden faydalanırken kurallarımıza uymanız yararınıza olacaktır. Lütfen Kullanım İlkelerimizin tamamını okuyunuz.

→  www.turkiyeklinikleri.com Ortadoğu Reklam Tanıtım Yayıncılık Turizm Eğitim İnşaat Sanayi ve Ticaret A.Ş.'ye ait hekimleri sağlık alanında bilgilendirmeye yönelik hazırlanmış bir web sitesidir.

→  www.turkiyeklinikleri.com kullanıcılarının kimliklerine, adreslerine, hizmet sağlayıcılarına ve benzeri bilgilerine erişemez. Bu bilgileri kullanıcılar isterse formlar yoluyla siteye gönderebilirler. Ancak, www.turkiyeklinikleri.com donanım ve yazılım bilgilerinizi toplayabilir. Bu bilgiler arasında şunlar yer alır: IP adresiniz, tarayıcı türü, işletim sistemi, etki alan adı, erişim süreleri ve ilgili web adresleri. www.turkiyeklinikleri.com kullanıcılardan aldığı kişisel bilgileri (isminiz, elektronik posta adresiniz, ev ve iş adresiniz, telefon numaranız, vb.) üçüncü bir kuruma satamaz, kamuoyuna yayınlayamaz, site içinde tutamaz. Alınan bilgiler sitenin ziyaretçi profili, raporlama ve hizmetlerin tanıtımına kaynak olması için yönlendirici özellik taşır.

→  www.turkiyeklinikleri.com sizden aldığı bilgileri şu amaçlar için kullanır:

-Web sitesini iyileştirmek,geliştirmek ve kaliteyi korumak,

-Ziyaretçi profili ve genel istatistik veriler oluşturmak,

-Ziyaretçilerin sitemizi nasıl kullandığı ile ilgili eğilimlerini belirlemek,

-Asılı yayınlar/yazışmalar göndermek,

-Elektronik posta yoluyla basın bültenleri veya bildirimler göndermek,

-Etkinlik ya da yarışma için liste oluşturmak.

→  www.turkiyeklinikleri.com adresini kullanmakla;

-Herhangi bir kullanıcının yasal ve ahlaki olmayan davranışlarından Ortadoğu Reklam Tanıtım Yayıncılık Turizm Eğitim İnşaat Sanayi ve Ticaret A.Ş.'nin sorumlu tutulamayacağını,

-Kullanım ilkelerinin zaman zaman değiştirebileceğini,

-Diğer bağlantı sağladığı ama denetleyemediği sitelerin içeriklerinden veya bilgisayarınıza verecek zararlardan sorumlu olmadığını kabul etmiş sayılırsınız.

→  Aşağıda belirtilen durumlarda Ortadoğu Reklam Tanıtım Yayıncılık Turizm Eğitim İnşaat Sanayi ve Ticaret A.Ş. sitesini kullanıcılara kapatabilir:

-Yanlış, eksik, yanıltıcı ve genel ahlak kurallarına uygun olmayan ifadeleri içeren bilgilerin siteye kaydedilmesi durumunda,

-İstenilen bilgilerin içine ilan, reklam, duyuru, özel veya tüzel kişiliklere hakaret içeren ifadeler kullanıldığında,

-Çeşitli yollarla siteye yapılan saldırılar sırasında

-Virüs nedeniyle sitenin yapısının bozulması durumunda.

→  Kod ve yazılım da dahil, sitede yer alan yazılı, görüntülü ve sesli fikir ürünleri Telif Hakları ile ilgili yasal mevzuat uyarınca güvence altındadır.

→  Ortadoğu Reklam Tanıtım Yayıncılık Turizm Eğitim İnşaat Sanayi ve Ticaret A.Ş.in yazılı izni olmadığı sürece sitede yer alan bilgiler; başka bir bilgisayara yüklenemez, değiştirilemez, çoğaltılamaz, kopyalanamaz, yeniden yayınlanamaz, postalanamaz, dağıtılamaz.

→  Sitede bulunan yazılım ve tasarımların her hakkı Ortadoğu Reklam Tanıtım Yayıncılık Turizm Eğitim İnşaat Sanayi ve Ticaret A.Ş.’ye aittir.

→  Ortadoğu Reklam Tanıtım Yayıncılık Turizm Eğitim İnşaat Sanayi ve Ticaret A.Ş. kullanım ilkelerimizle ilgili yorumlarınızı almaktan memnuniyet duyacaktır. Sitemizi zenginleştirebileceğini düşündüğünüz konuları ya da sitemizle ilgili yaşadığınız bir problem olursa lütfen bizimle paylaşın.

info@turkiyeklinikleri.com

04.04.2014