.: DERLEME
Histonların Asetilasyonu ve Histon Deasetilaz İnhibitörleri
Acetylation of Histones and Histone Deacetylase Inhibitors: Review
Turkiye Klinikleri J Pharm Sci. 2013;2(2):55-73
Makale Dili: TR
Tam Metin
ÖZET
Kromatin ve DNA modifikasyonları ile transkripsiyonel düzeydeki gen ifadesinin kontrolü sağlanmaktadır. Histon yapılarındaki amino kuyruklarında oluşan çeşitli posttranslasyonel modifikasyonlar vasıtasıyla birçok biyolojik olay kontrol edilmektedir. Kimyasal kromatin modifikasyonlarının en önemlilerinden biri histon asetilasyonudur. Asetilasyon ile histonların amino ucunda bulunan lizin aminoasitlerine asetil grubu takılmakta ve elektrostatik yükü değişen histonun DNA'ya ilgisi azalmaktadır. Bu asetilasyon, diğer proteinler için bağlanma bölgeleri oluşturarak protein-protein bağlantılarına olanak sağlamaktadır. Histon asetilasyonunun, lizin aminoasidinin pozitif yükünü nötralize ederek DNA'ya ilgisini azalttığı, böylece transkripsiyon faktörlerinin DNA'ya bağlanmasını kolaylaştırdığı ve transkripsiyonu aktive ettiği bilinmektedir. Histonların asetilasyon durumu, histon asetil transferaz (HAT) ve histon deasetilaz (HDAC) enzim aileleri arasındaki dinamik/geri dönüşebilir bir denge ile belirlenmektedir. HDAC enzimleri önemli hücresel olayları etkilemeleri nedeni ile potansiyel ilaçların hedefi olmuş ve bu enzimleri inhibe edebilen bileşikler tanımlanmıştır. HDAC inhibitörleri olarak adlandırılan bu bileşikler, söz konusu enzimlerin aktif bölgelerine bağlanırlar, böylece histonlar asetile formda kalır ve gen ifadeleri değişir. HDAC inhibitörleri hücre bölünmesi, apoptoz ve farklılaşma gibi temel hücresel süreçler üzerinde etkiye sahip olup, çeşitli hastalıkların tedavisinde kullanılmak üzere araştırılmaktadır. HDAC inhibitörleri başta kanser olmak üzere, spinal musküler atrofi, Alzheimer hastalığı, diyabet, psikiyatrik hastalıklar ve paraziter enfeksiyonlar gibi değişik hastalık gruplarının tedavilerine yönelik çalışmalarda ön plana çıkmıştır. Bu bileşiklerin pan-HDAC inhibisyon aktivitelerinin araştırılmasının yanı sıra son yıllarda, tek bir HDAC enzimine etkili inhibitörlerin geliştirilmesi hedeflenmiş; böylece hem etkinliğin arttırılması hem de diğer HDAC enzimlerinin inhibisyonu ile ortaya çıkan toksik etkilerin azaltılması amaçlanmıştır. Bu çalışmada, özellikle son yıllarda yayımlanmış makaleler incelenmiş ve HDAC enzimleri, inhibitörleri, inhibitörlerin mekanizmaları, kullanım alanları ve kimyasal yapıları ile ilgili bilgiler derlenmiştir.
Anahtar Kelimeler: HDAC enzimleri; HDAC inhibitörleri; histon; asetilasyon
Kromatin ve DNA modifikasyonları ile transkripsiyonel düzeydeki gen ifadesinin kontrolü sağlanmaktadır. Histon yapılarındaki amino kuyruklarında oluşan çeşitli posttranslasyonel modifikasyonlar vasıtasıyla birçok biyolojik olay kontrol edilmektedir. Kimyasal kromatin modifikasyonlarının en önemlilerinden biri histon asetilasyonudur. Asetilasyon ile histonların amino ucunda bulunan lizin aminoasitlerine asetil grubu takılmakta ve elektrostatik yükü değişen histonun DNA'ya ilgisi azalmaktadır. Bu asetilasyon, diğer proteinler için bağlanma bölgeleri oluşturarak protein-protein bağlantılarına olanak sağlamaktadır. Histon asetilasyonunun, lizin aminoasidinin pozitif yükünü nötralize ederek DNA'ya ilgisini azalttığı, böylece transkripsiyon faktörlerinin DNA'ya bağlanmasını kolaylaştırdığı ve transkripsiyonu aktive ettiği bilinmektedir. Histonların asetilasyon durumu, histon asetil transferaz (HAT) ve histon deasetilaz (HDAC) enzim aileleri arasındaki dinamik/geri dönüşebilir bir denge ile belirlenmektedir. HDAC enzimleri önemli hücresel olayları etkilemeleri nedeni ile potansiyel ilaçların hedefi olmuş ve bu enzimleri inhibe edebilen bileşikler tanımlanmıştır. HDAC inhibitörleri olarak adlandırılan bu bileşikler, söz konusu enzimlerin aktif bölgelerine bağlanırlar, böylece histonlar asetile formda kalır ve gen ifadeleri değişir. HDAC inhibitörleri hücre bölünmesi, apoptoz ve farklılaşma gibi temel hücresel süreçler üzerinde etkiye sahip olup, çeşitli hastalıkların tedavisinde kullanılmak üzere araştırılmaktadır. HDAC inhibitörleri başta kanser olmak üzere, spinal musküler atrofi, Alzheimer hastalığı, diyabet, psikiyatrik hastalıklar ve paraziter enfeksiyonlar gibi değişik hastalık gruplarının tedavilerine yönelik çalışmalarda ön plana çıkmıştır. Bu bileşiklerin pan-HDAC inhibisyon aktivitelerinin araştırılmasının yanı sıra son yıllarda, tek bir HDAC enzimine etkili inhibitörlerin geliştirilmesi hedeflenmiş; böylece hem etkinliğin arttırılması hem de diğer HDAC enzimlerinin inhibisyonu ile ortaya çıkan toksik etkilerin azaltılması amaçlanmıştır. Bu çalışmada, özellikle son yıllarda yayımlanmış makaleler incelenmiş ve HDAC enzimleri, inhibitörleri, inhibitörlerin mekanizmaları, kullanım alanları ve kimyasal yapıları ile ilgili bilgiler derlenmiştir.
Anahtar Kelimeler: HDAC enzimleri; HDAC inhibitörleri; histon; asetilasyon
ABSTRACT
The control of gene expression at the transcriptional level is provided via the modifications of chromatin and DNA. Many biological processes are controlled by a variety of posttranslational modifications formed in amino tails of histone structures. One of the most important chemical modifications of chromatin is histone acetylation. During acetylation process, an acetyl group is attached to the lysine amino acids in the amino terminal of the histones, through which the affinity of histone to DNA decreases as a result of the change in its electrostatic charge. This acetylation allows protein-protein links by creating binding sites for other proteins. Histone acetylation, by neutralizing the positive charge of the lysine amino acid and decreased the interest for DNA, thus it is known that binding of transcription factors to DNA facilitate and transcription activates. Acetylation state of histones, is determined with a dynamic/recyclable balance in histone acetyl transferase (HAT) and histone deacetylase (HDAC) enzyme families. Since HDAC enzymes affect significant cellular processes, they have become targets for potential drugs and compounds that inhibit these enzymes have been defined. These compounds called HDAC inhibitors bind to the active sites of these enzymes so histones remain acetylated forms and change gene expression. HDAC inhibitors have control over basic cellular processes, such as proliferation, apoptosis and differentiation and they have been investigated for using in treating various diseases. HDAC inhibitors came to the fore for the studies in treatment of various disease groups particularly in cancer such as spinal muscular atrophy, Alzheimer's disease, diabetes, pysciatric disorders and parasitic infections. Recently, besides the investigation of pan-HDAC inhibition activities of these compounds; developing inhibitors that target a single HDAC isoform, intend to develop for both increasing the efficiency and also decreasing the toxic effect resulting from inhibition of many isoforms. In this study, scientific journals which have been published in recent years especially has been examined and informations about HDAC enzymes, inhibitors, their mechanisms, using areas, and chemical structures have been reviewed.
Keywords: HDAC enzymes; HDAC inhibitors; histone; acetylation
The control of gene expression at the transcriptional level is provided via the modifications of chromatin and DNA. Many biological processes are controlled by a variety of posttranslational modifications formed in amino tails of histone structures. One of the most important chemical modifications of chromatin is histone acetylation. During acetylation process, an acetyl group is attached to the lysine amino acids in the amino terminal of the histones, through which the affinity of histone to DNA decreases as a result of the change in its electrostatic charge. This acetylation allows protein-protein links by creating binding sites for other proteins. Histone acetylation, by neutralizing the positive charge of the lysine amino acid and decreased the interest for DNA, thus it is known that binding of transcription factors to DNA facilitate and transcription activates. Acetylation state of histones, is determined with a dynamic/recyclable balance in histone acetyl transferase (HAT) and histone deacetylase (HDAC) enzyme families. Since HDAC enzymes affect significant cellular processes, they have become targets for potential drugs and compounds that inhibit these enzymes have been defined. These compounds called HDAC inhibitors bind to the active sites of these enzymes so histones remain acetylated forms and change gene expression. HDAC inhibitors have control over basic cellular processes, such as proliferation, apoptosis and differentiation and they have been investigated for using in treating various diseases. HDAC inhibitors came to the fore for the studies in treatment of various disease groups particularly in cancer such as spinal muscular atrophy, Alzheimer's disease, diabetes, pysciatric disorders and parasitic infections. Recently, besides the investigation of pan-HDAC inhibition activities of these compounds; developing inhibitors that target a single HDAC isoform, intend to develop for both increasing the efficiency and also decreasing the toxic effect resulting from inhibition of many isoforms. In this study, scientific journals which have been published in recent years especially has been examined and informations about HDAC enzymes, inhibitors, their mechanisms, using areas, and chemical structures have been reviewed.
Keywords: HDAC enzymes; HDAC inhibitors; histone; acetylation
.: İşlem Listesi