Hepatoselüler Kanser Özel Sayısı
.: DERLEME
Hepatoselüler Karsinomanın Moleküler Patogenezi
Molecular Pathogenesis of Hepatocellular Carcinoma
Turkiye Klinikleri J Gastroenterohepatol-Special Topics. 2014;7(2):7-13
Makale Dili: TR
ÖZET
Hepatoselüler Karsinoma (HCC) dünya genelinde temel sağlık sorunlarından biri olup yılda 700 000'den daha çok yeni HCC olgusu bildirilmektedir. HCC, kansere-bağlı ölümlerin temel nedenlerinden birini oluşturur. Sirozlu hastalarda major ölüm nedenidir. Moleküler patogenezi oldukça kompleks ve heterojendir. Kronik hepatit B virus (HBV) enfefeksiyonu, kronik hepatit C virus (HCV) enfeksiyonu ve alkole-bağlı karaciğer sirozu HCC'nin gelişmesinde major risk faktörleridir. Yakın zamanda, non-alkolik steatohepatit önemli bir risk faktörü olarak ortaya çıkmaktadır. HBV'ü hepatokarsinogeneze doğrudan ya da dolaylı olarak katılır. HBV DNA'nın konak genomuna entegrasyonu klonal tümör ekspansiyonunun erken döneminde olur ve hem genomik instabiliteye hem de kanser-ilgili genlerde mutasyona neden olur. HBx proteini ve geniş HBsAg proteininin uzun sureli ekspresyonu hücresel transkripsiyon programını ve hücre kontrol programını bozar ve hepatositi karsinojenik faktörlere duyarlı hale getirirler. HBV'ye bağlı hepatokarsinogenezde temel oyuncu HBx proteinidir. HCV proteinleri konağın gen ekspresyonunu ve hücresel fenotipini değiştirir. Bu değişiklikler growth faktör-bağımsız proliferasyonu, growth inhibisyonuna direnci doku invazyonunu ve metastazı, anjiogenezi, enerji metabolizmasının yeniden programlanmasını ve apoptozise direnci tetiklemektedir Kronik inflamasyon da tümör hücrelerinde genetik instabiliteyi indüklemektedir. HCV'ünün core proteini ile NS3 ve NS5A proteinleri onkojenik transformasyona katkıda bulunurlar. HCC metabolic sendromlu ve histolojik non-alkolik steatohepatit'li hastalarda da gelişebilir. Bu hastalarda temel moleküler mekanizmalar; insulin direnci ve hiperinsülinemi, TNF sinyal yolağının aktivasyonu, ve hücreiçi lipid metabolizmasında değişikliktir.
Anahtar Kelimeler: Karsinoma, karaciğer hücresi; hepatit B virüsü; hepatit C virüsü; non-alkolik yağlı karaciğer hastalığı
Hepatoselüler Karsinoma (HCC) dünya genelinde temel sağlık sorunlarından biri olup yılda 700 000'den daha çok yeni HCC olgusu bildirilmektedir. HCC, kansere-bağlı ölümlerin temel nedenlerinden birini oluşturur. Sirozlu hastalarda major ölüm nedenidir. Moleküler patogenezi oldukça kompleks ve heterojendir. Kronik hepatit B virus (HBV) enfefeksiyonu, kronik hepatit C virus (HCV) enfeksiyonu ve alkole-bağlı karaciğer sirozu HCC'nin gelişmesinde major risk faktörleridir. Yakın zamanda, non-alkolik steatohepatit önemli bir risk faktörü olarak ortaya çıkmaktadır. HBV'ü hepatokarsinogeneze doğrudan ya da dolaylı olarak katılır. HBV DNA'nın konak genomuna entegrasyonu klonal tümör ekspansiyonunun erken döneminde olur ve hem genomik instabiliteye hem de kanser-ilgili genlerde mutasyona neden olur. HBx proteini ve geniş HBsAg proteininin uzun sureli ekspresyonu hücresel transkripsiyon programını ve hücre kontrol programını bozar ve hepatositi karsinojenik faktörlere duyarlı hale getirirler. HBV'ye bağlı hepatokarsinogenezde temel oyuncu HBx proteinidir. HCV proteinleri konağın gen ekspresyonunu ve hücresel fenotipini değiştirir. Bu değişiklikler growth faktör-bağımsız proliferasyonu, growth inhibisyonuna direnci doku invazyonunu ve metastazı, anjiogenezi, enerji metabolizmasının yeniden programlanmasını ve apoptozise direnci tetiklemektedir Kronik inflamasyon da tümör hücrelerinde genetik instabiliteyi indüklemektedir. HCV'ünün core proteini ile NS3 ve NS5A proteinleri onkojenik transformasyona katkıda bulunurlar. HCC metabolic sendromlu ve histolojik non-alkolik steatohepatit'li hastalarda da gelişebilir. Bu hastalarda temel moleküler mekanizmalar; insulin direnci ve hiperinsülinemi, TNF sinyal yolağının aktivasyonu, ve hücreiçi lipid metabolizmasında değişikliktir.
Anahtar Kelimeler: Karsinoma, karaciğer hücresi; hepatit B virüsü; hepatit C virüsü; non-alkolik yağlı karaciğer hastalığı
ABSTRACT
Hepatocellular carcinoma (HCC) is a major health problem worldwide, as more than 700 000 patients are reported yearly. HCC is also one of the leading causes of cancer-related death and is currently the main reason leading to death in patients with cirrhosis. The molecular pathogenesis of HCC is extremely complex and heterogenous. Hepatitis B virus (HBV) infection, hepatitis C virus (HCV) infection, and alcohol-related liver cirrhosis are the major risk factors for the development of HCC. Recently, non-alcoholic steatohepatitis (NASH) has emerged as a relevant risk factor. HBV contributes to HCC development through direct and indirect mechanisms. HBV DNA integration into the host genome occurs at early stage of clonal tumor expansion and induces both genomic instability and direct insertional mutagenesis of diverse cancer-related genes. Prolonged expression of the viral regulatory protein HBx and the large envelope protein deregulate the cellular transcription program and proliferation control and sensitize liver cells to carcinogenic factors. HBx protein has a major role in the development of HCC in patients with HBV infection that is recruited on cellular chromatin and modulates chromotin dynamics at specific gene loci. HCV proteins alter gene expression of host and cell phenotype. These alterations trigger gowth factor-independent proliferations, resistant to growth inhibition , tissue invasion and metastasis, angiogenesis, resistance to apoptosis, and rearrangement of energy metabolism. Chronic inflammation promotes genetic instability in tumor cells. HCV core, and NS3, NS5A proteins contribute to oncogenic transformation. In the setting of NASH-associated HCC, molecular mechanisms include insulin resistance and hyperinsulinemia, activation of tumor necros factor (TNF) signal pathway and alterations in cellular lipid methobolism.
Keywords: Carcinoma, hepatocellular; hepatitis B virus; hepatitis C virus; non-alcoholic fatty liver disease
Hepatocellular carcinoma (HCC) is a major health problem worldwide, as more than 700 000 patients are reported yearly. HCC is also one of the leading causes of cancer-related death and is currently the main reason leading to death in patients with cirrhosis. The molecular pathogenesis of HCC is extremely complex and heterogenous. Hepatitis B virus (HBV) infection, hepatitis C virus (HCV) infection, and alcohol-related liver cirrhosis are the major risk factors for the development of HCC. Recently, non-alcoholic steatohepatitis (NASH) has emerged as a relevant risk factor. HBV contributes to HCC development through direct and indirect mechanisms. HBV DNA integration into the host genome occurs at early stage of clonal tumor expansion and induces both genomic instability and direct insertional mutagenesis of diverse cancer-related genes. Prolonged expression of the viral regulatory protein HBx and the large envelope protein deregulate the cellular transcription program and proliferation control and sensitize liver cells to carcinogenic factors. HBx protein has a major role in the development of HCC in patients with HBV infection that is recruited on cellular chromatin and modulates chromotin dynamics at specific gene loci. HCV proteins alter gene expression of host and cell phenotype. These alterations trigger gowth factor-independent proliferations, resistant to growth inhibition , tissue invasion and metastasis, angiogenesis, resistance to apoptosis, and rearrangement of energy metabolism. Chronic inflammation promotes genetic instability in tumor cells. HCV core, and NS3, NS5A proteins contribute to oncogenic transformation. In the setting of NASH-associated HCC, molecular mechanisms include insulin resistance and hyperinsulinemia, activation of tumor necros factor (TNF) signal pathway and alterations in cellular lipid methobolism.
Keywords: Carcinoma, hepatocellular; hepatitis B virus; hepatitis C virus; non-alcoholic fatty liver disease
.: İşlem Listesi